Flizasertib

iStock, coffeekai Eli Lilly and Rigel Pharmaceuticals partnered in February 2021 to advance a pair of RIPK1 blockers, but the pharma in October last year pulled the plug on one of these programs for central nervous system indications. Eli Lilly is walking away from RIPK1 partner Rigel Pharmaceuticals, turning its back on a pair of investigational assets—and dealing the already-beleaguered modality another blow. The termination will take effect on June 15, according to an SEC filing from Rigel that is dated April 16 but was posted on Tuesday. After that date, Lilly will hand back rights to two investigational RIPK1 inhibitors and will no longer be on the hook for milestones or other payments to Rigel. The Delaware biotech has not specified plans for the RIPK assets moving forward. In the SEC document, Rigel said only that the company “expects to regain full rights to the licensed compounds and related programs” after the partnership formally ends. Rigel will also assess the financial impacts of Lilly’s withdrawal. Lilly and Rigel linked up in February 2021, with the pharma putting forward $125 million to license two RIPK1 blockers, a drug class that works by regulating inflammation and cell death . Rigel was eligible for up to $835 million in milestones plus tiered royalties on any products that reached the market. The partners’ progress throughout the years has been largely quiet, but in October 2025, Lilly called off their central nervous system program, Rigel announced in its third-quarter 2025 earnings report . The biotech did not reveal Lilly’s reasoning for ending the program, but the pharma’s decision brought the partners down to just one remaining asset: ocadusertib. Designed to be orally available, ocadusertib is in a mid-stage trial for rheumatoid arthritis. It is unclear how the partnership termination will affect this study, but the trial is listed as “recruiting” on the federal clinical trials database and completion is set for July this year. Lilly’s decision to step away from Rigel continues the years-long losing streak in the RIPK space, with many of the industry’s biggest players moving away from the modality. In October 2024, for instance, Sanofi and development partner Denali Therapeutics cut a Phase 2 multiple sclerosis study after the RIPK1 inhibitor oditrasertib failed to significantly improve serum levels of neurofilament light chain, a key disease biomarker. In April that year, Sanofi scrapped another mid-stage study of oditrasertib in amyotrophic lateral sclerosis, likewise due to disappointing results. Roche also added to the RIPK1 scrap heap last month, terminating a mid-stage study for flizasertib in acute kidney injury patients undergoing cardiac surgery. Early findings “indicated that the study was unlikely to demonstrate a significant clinical benefit,” a spokesperson told Fierce Biotech at the time, prompting the discontinuation. Spinal muscular atrophy Roche Ends Run for Muscular Atrophy Drug, Leaving Door Open for Competitors The main beneficiary of Roche’s discontinuation of an investigational spinal muscular atrophy drug is Scholar Rock, which was hobbled by manufacturing concerns at a Novo Nordisk facility last year but is now nearing a potential resolution. March 20, 2026 · 2 min read · Tristan Manalac Read more

2026年3月19日，罗氏旗下基因泰克（Genentech）官网一则简短的更新，为本已寒风凛冽的RIPK1靶点领域，再添一抹冰冷的注脚：其RIPK1抑制剂flizasertib，在一项旨在预防心脏手术相关急性肾损伤（AKI）的II期临床试验中，因中期分析显示"不可能成功"而被提前终止。 这已不是第一家倒下的巨头。自2018年以来，GSK、赛诺菲、BMS等全球顶尖药企，如同遭遇了同一道魔咒，其RIPK1管线在II期临床阶段接连溃败。据不完全统计，全球药企在这一靶点上投入的研发资金总额已高达14亿美元。 一个曾被誉为"下一个重磅炸弹"的明星靶点，为何演变成一场横跨近十二年的系统性研发灾难？当完美的临床前数据与残酷的临床失败形成鲜明反差，我们必须拷问：这场豪赌，究竟是靶点本身存在致命缺陷，还是我们赖以决策的临床前模型，从一开始就"说谎"了？ 十二年、五家巨头、全军覆没：这场溃败有多惨烈？ 图1：RIPK1抑制剂全球临床试验全景图（2014–2026）。各大药企管线布局、试验周期及最终失败状态，揭示了该靶点开发的系统性困境。数据来源：各公司公开披露及FierceBiotech。 ▌GSK：三项II期全线溃败，开创"先例" GSK是RIPK1领域的先行者，也是这场溃败风暴的开端。其候选药物GSK2982772在三项关键的II期临床试验中均宣告失败。在类风湿关节炎（RA）研究中，GSK2982772在DAS28-CRP、ACR20等核心疗效指标上与安慰剂相比均无显著差异，MRI评估的关节炎症指标（Synovitis、Bone Erosion、Osteitis）两组患者的改善趋势几乎完全重叠。在溃疡性结肠炎（UC）研究中，临床缓解率、内镜改善率等关键指标同样未能击败安慰剂。在斑块型银屑病研究中，PASI75应答率也未达标。三个截然不同的适应症，一致性的失败，直接导致GSK在2021年清空了其全部RIPK1管线。 图2A：GSK2982772（60mg，n=33）vs 安慰剂（n=18）在RA II期试验中的关节炎症MRI指标，三项指标均无统计学差异。来源：Weisel et al. (2021) Arthritis Research & Therapy 23:79, CC BY 4.0。 图2B：五大药厂RIPK1抑制剂研发年限与失败阶段对比（左），及GSK2982772 RA II期五项主要终点疗效数据（右）。数据来源：各公司公开披露及已发表文献。 ▌赛诺菲/Denali：七年合作，一场空 2018年，赛诺菲以1.25亿美元首付款+超10亿美元里程碑的总价，与Denali Therapeutics达成重磅合作，核心是开发能够穿透血脑屏障（BBB）的RIPK1抑制剂，攻克ALS、阿尔茨海默病等神经退行性疾病。这场合作历经七年，以三个候选药物的相继失败告终：第一代DNL747因毒性在I期被迫降低剂量；第二代DNL758（SAR443122）在皮肤和肠道炎症适应症中未展现足够疗效；第三代DNL788（SAR443820）在ALS和多发性硬化症中同样失败。2026年1月29日，赛诺菲正式宣布终止整个合作。 ▌罗氏：最新的失败者，最深刻的教训 罗氏的flizasertib选择了急性肾损伤（AKI）这个理论上最"对口"的适应症——其核心病理机制正是RIPK1介导的肾小管上皮细胞坏死性凋亡。然而，2026年3月，II期临床被提前终止。AKI的失败，是RIPK1故事中最触目惊心的一笔。 如果连这个理论上最完美的适应症都失败了，那么第一代RIPK1抑制剂的命运几乎已经注定。这几乎宣告了整整一代药物的死刑。 动物模型"说谎"了吗？三道被系统性忽视的转化之墙 面对如此全面的溃败，一个尖锐的问题摆在所有人面前：究竟是RIPK1这个靶点本身"不可成药"，还是我们的研发工具和策略出了根本性问题？答案，藏在三道被系统性忽视的"转化之墙"之中。 图3：RIPK1参与的复杂信号通路，揭示了其在细胞存活、凋亡和坏死性凋亡中的核心调控作用，以及其"双面刃"特性的分子基础。来源：Pajulas et al. (2025) Front. Immunol. 16:1642593, CC BY 4.0。 ▌第一道墙：致命的"双面刃"——被忽视的支架功能 RIPK1是一个典型的"双面刃"蛋白。它既有促进细胞死亡的激酶活性（通过激活下游的RIPK3-MLKL通路，诱导坏死性凋亡），又有维持细胞存活的支架功能（通过组装"死亡平台复合物"Complex I，激活NF-κB促炎信号，同时拴住Caspase-8，抑制细胞凋亡）。 第一代抑制剂的设计思路非常直接：抑制其激酶活性，从而阻断下游的坏死性凋亡。但这种设计忽略了一个致命问题：过度抑制RIPK1的激酶活性，可能会意外破坏其支架功能对Caspase-8的抑制，从而激活另一条死亡通路——Caspase-8依赖的细胞凋亡。这意味着，RIPK1抑制剂的"治疗窗"极窄：剂量稍低，无法有效抑制坏死性凋亡；剂量稍高，又可能触发凋亡，导致毒性。DNL747的毒性问题，很可能正是这一机制的直接体现。 ▌第二道墙："说谎"的动物模型——最昂贵的物种差异 所有RIPK1抑制剂在小鼠模型中都展现出了惊人的疗效，但在人体内却集体失效。核心问题在于一个关键的氨基酸位点：Ser321。这个位点在人类RIPK1中存在，可以被多种激酶磷酸化，从而精细调控RIPK1的活性状态。但在小鼠RIPK1中，这个位点并不保守，导致小鼠模型从一开始就无法完全模拟人类RIPK1的调控机制。 更深层的问题是，RIPK1的功能具有高度的组织和细胞特异性。在肠道上皮细胞中，RIPK1的支架功能对于维持肠道屏障完整性至关重要；而在免疫细胞中，其激酶活性则主要参与炎症信号的放大。传统的小鼠模型无法捕捉这种细胞类型特异性的功能差异，导致临床前数据对人体反应的预测能力严重失真。我们用一把错误的尺子，量了十二年。 ▌第三道墙：生物标志物的缺位——在黑暗中开枪 在所有已失败的RIPK1临床试验中，几乎没有一项能够真正确认：药物在病灶组织中是否达到了有效浓度并成功与靶点结合（Target Engagement）。更深层的问题是，我们甚至无法确定，在这些所谓的"RIPK1相关疾病"患者体内，RIPK1通路是否真的被异常激活了。深度洞察：靶点假设本身可能是错的 这是整个RIPK1故事中最令人不安的可能性：我们花了十二年和14亿美元，试图抑制一个在大多数患者体内可能根本就没有被异常激活的靶点。RA、UC、银屑病的发病机制极为复杂，RIPK1只是众多参与者之一。在没有CDx伴随诊断工具的情况下，临床试验很可能招募了大量RIPK1通路并未异常激活的患者，疗效被大幅稀释。这不是药物的问题，也不是模型的问题，而是最根本的"靶点假设"本身就可能是错的。 一个被忽视的根本问题：Denali的BBB策略，方向本身就错了吗？ 在所有RIPK1的失败案例中，赛诺菲/Denali的故事有一个特别值得深思的维度。Denali的核心逻辑是：RIPK1在神经元内部被异常激活，是ALS和阿尔茨海默病的核心病理机制，因此需要让药物穿透血脑屏障，直接作用于神经元内的RIPK1。 这个逻辑听起来无懈可击，但它建立在一个至今仍有争议的假设上：RIPK1的病理激活究竟发生在神经元内部，还是发生在外周免疫细胞（如小胶质细胞、单核细胞）中？如果主要的病理激活发生在外周，那么Denali花费大量资源开发的BBB穿透技术，就是一个方向性的错误——不是药物不够好，而是送错了地方。这个问题，需要在患者的神经组织活检中直接检测p-RIPK1的分布，才能真正得到解答。而这，恰恰是整个RIPK1临床开发史中从未被系统性完成的工作。 下一代策略：寻找一把正确的尺子 RIPK1的溃败，并非宣告了该靶点的死刑，而是为下一代药物的开发指明了方向。 ▌PROTAC与变构抑制剂：绕过"双面刃"困境 PROTAC与变构抑制剂：绕过"双面刃"困境。 PROTAC技术通过降解整个RIPK1蛋白，彻底规避"双面刃"效应带来的治疗窗问题。变构抑制剂则通过结合RIPK1的变构位点，选择性地调节其构象，只抑制其致病功能，同时保留其维持细胞存活的生理功能。 ▌精准患者分层：从"广撒网"到"精准打击" 未来的临床试验必须基于可靠的生物标志物进行精准的患者分层。p-RIPK1 (S166)是目前最有前景的PD标志物——它是RIPK1激酶活性被激活时的自磷酸化位点，可以直接反映RIPK1通路的激活状态。只有在患者活检组织中检测到p-RIPK1 (S166)阳性，才能确认该患者的疾病确实由RIPK1通路驱动，才值得入组接受RIPK1抑制剂治疗。 中国视角：本土Biotech的弯道超车机会 中国的劲方医药（GFH312）和信瑞诺医药（SIR2446M）在早期临床中已经开始将p-RIPK1作为PD标志物，来指导剂量选择和靶点接合评估。这种更注重转化医学的策略，相比于大厂"先打再说"的方式，或许才是RIPK1正确的打开方式，也可能帮助本土Biotech在下一轮竞争中实现弯道超车。 三点行业启示 ▌靶点验证≠模型验证 在动物模型中证明一个靶点的重要性，与在人体中证明抑制该靶点能够带来临床获益，是两件完全不同的事情。RIPK1在小鼠炎症模型中的功能已经被充分验证，但这并不意味着抑制人类RIPK1能够改善人类的炎症疾病。这两者之间的鸿沟，正是转化医学最核心的挑战。 ▌物种差异是系统性风险，而非个案  Ser321位点的物种差异，只是冰山一角。在人类和小鼠之间，存在数以千计的类似差异，分布在各个信号通路的关键节点上。这意味着，任何依赖小鼠模型进行靶点验证的药物研发策略，都面临着系统性的转化失败风险。 ▌在生物标志物开发上的投入，是最高ROI的研发支出  相比于动辄数亿美元的II期临床试验，开发一个可靠的CDx伴随诊断工具的成本微乎其微。但它能够在临床前阶段就筛选出真正的响应人群，将临床试验的成功率从个位数提升到有意义的水平。RIPK1的失败，很大程度上是因为所有人都跳过了这一步。 结语 RIPK1抑制剂的系统性失败，暴露了传统临床前模型在预测人体反应上的根本缺陷。十二年、14亿美元、全军覆没，这不是个别药厂的失误，而是整个行业在转化医学工具上的系统性欠债。 Solution 泽维生物（TRiCBiO）的全息类器官平台，能够在体外高通量地构建包含多种细胞类型、高度模拟真实病灶微环境的"迷你器官"，为药物筛选和机制研究提供了一把更精准的"尺子"。 Advantage 全息类器官平台的核心优势体现在三个层面：正本清源——直接使用人类细胞，从根本上规避物种差异；精准筛选——通过体外"篮子试验"，快速验证药物在不同患者来源的类器官上的疗效差异，指导患者分层，开发CDx伴随诊断；拯救管线——为那些在动物模型中有效、但在人体内失败的"僵尸管线"提供第二次机会，找到它们真正的响应人群。 Benefit 对于药企而言，这意味着能够在临床前阶段就做出更明智的Go/No-Go决策，显著降低后期临床开发的失败风险，节约数亿美元的研发成本，并加速真正有效的新药上市进程。RIPK1的故事告诉我们：在新药研发中，最昂贵的错误，往往不是用了错误的药物，而是用了错误的尺子。 联系我们 公司名称：南京泽维生物科技有限公司 公司地址：江苏省南京市浦口区新锦湖路3-1号中丹生态生命科学产业园A栋14楼 公司邮箱：info@tricbio.com 公司官网：www.tricbio.com 联系电话：400-880-3160 参考文献 1.Weisel K, et al. (2021). Efficacy and safety of the RIPK1 inhibitor GSK2982772 in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis. Arthritis Research & Therapy, 23(1), 79.  doi:10.1186/s13075-021-02468-0 2.Pajulas A, Sims JT, Hanson EP, Vendel AC. (2025). RIPK1 signaling pathways: implications for autoimmune and neuroinflammatory diseases. Frontiers in Immunology, 16, 1642593. doi:10.3389/fimmu.2025.1642593 3.Newton K, et al. (2019). RIPK1 inhibits ZBP1-driven necroptosis during development. Nature, 574(7776), 118-121.  doi:10.1038/s41586-019-1584-3 4.Degterev A, et al. (2019). Targeting RIPK1 for the treatment of human diseases. PNAS, 116(20), 9714-9722.  doi:10.1073/pnas.1901179116 5.Mifflin L, Ofengeim D, Yuan J. (2020). Receptor-interacting protein kinase 1 (RIPK1) as a therapeutic target. Nature Reviews Drug Discovery, 19(8), 553-571.  doi:10.1038/s41573-020-0071-y 6.FierceBiotech. (2026, March). Genentech shreds RIPK1 inhibitor pipeline after early Ph. 2 failure. fiercebiotech.com 长按扫描二维码 关注公众号