Flizasertib

远鉴 BioInsight 读完需要 13分钟 速读仅需 5 分钟/20 亿美元的 RIPK1，教会了我们什么/ 核心判断：2026 年 6 月，随着 Eli Lilly 终止与 Rigel 的最后一个 RIPK1 合作协议，全球六大顶级 MNC 已全部撤出 RIPK1 小分子抑制剂赛道——12 年、6 家 MNC、超过 16 个临床项目、估算超过 20 亿美元投入，没有一个药物获批，没有一个适应症推进到 Phase 3。这不是某家公司的执行问题，是整个行业被同一个假说蒙蔽的系统性失败。失败背后有三个投研盲点，在当下中国 Biotech 的融资决策里仍然活跃。认清这三个盲点，是 2026 年投研能力升级最直接的切入点。 1    先把时间线摆出来 2026 年 6 月，Eli Lilly 正式通知 Rigel Pharmaceuticals，终止双方全部 RIPK1 合作协议，生效日期 6 月 15 日。Lilly 发言人的原话是："Ocadusertib 未能达到我们继续开发的高标准。" 这句话出现的背景是：在此之前不到两年，RIPK1 赛道的几家 MNC 已经一家接一家地撤了出来。 把时间线摆出来，失败的密度会让人意识到这不是运气问题： 2019 年 10 月：GSK 率先出局。GSK2982772 在类风湿关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎三个适应症的 Phase 2 研究中均未能显示有意义的临床疗效——包括银屑病试验中 RIPK1 靶点参与率接近 100%，但 PASI 评分改善与安慰剂组无显著差异。GSK 宣布将该程序"移回研究阶段"。与此同时，GSK 另一个 RIPK1 项目（前列腺癌适应症）也于当年停止开发。这是第一块多米诺骨牌，但当时行业几乎没有公开讨论——每家公司都认为自己的分子比 GSK 的更好。UC 研究的论文直到 2021 年 8 月才在 BMJ Open Gastroenterology 上正式发表，失败细节才被外界广泛知晓，但 GSK 内部的程序决策早在两年前就已做出。 2024 年 2 月 14 日：Sanofi/Denali 的 oditrasertib 在 HIMALAYA 试验失败。这项 2:1 随机对照试验共纳入 305 名 ALS 患者，设有两个共同主要终点——第 24 周 ALSFRS-R 评分（功能量表）和第 52 周 CAFS（合并功能与生存综合评估）——两者均未达到统计学显著性。Denali 通过 SEC Filing 于当日正式公告。这是当时最大规模的 RIPK1 临床试验。Sanofi 在 2018 年签署合作协议时承诺了 1.25 亿美元前期付款、潜在超过 10 亿美元里程碑，HIMALAYA 是这笔赌注最重要的人体验证。8 个月后，2024 年 10 月，同一个分子在多发性硬化症中期研究因"数据令人失望"提前终止。 2026 年 1 月：Sanofi 放弃与 Denali 合作中最后剩余的 RIPK1 项目（eclitasertib），双方 6 年合作结束。但值得注意的是，就在 eclitasertib 被降级的同时，Sanofi 科学家在 Journal of Crohn's and Colitis 上发表了离体人类 IBD 肠道组织的抗炎数据——在溃疡性结肠炎和克罗恩病的炎症人源组织中，eclitasertib 显示出强效且广谱的抗炎作用。这意味着 Sanofi 内部对 RIPK1 靶点的判断不是铁板一块：人类离体数据有信号，但已不足以说服决策层继续押注。 2026 年 3 月：Genentech（Roche 子公司）的 flizasertib（GDC-8264）在心脏手术相关急性肾损伤 Phase 2 研究中，仅纳入 67 名患者便因"不太可能取得统计学显著获益"提前终止。这个试验 2025 年 1 月才刚启动，不到 14 个月就结束了。 2025 年 11 月 / 2026 年 4 月：Lilly 分两步退出——先是终止 CNS 部分，然后是整个协议。这是 Lilly 在 2021 年签下的一笔交易：1.25 亿美元前期付款、潜在高达 8.35 亿美元里程碑。 上面是四位发出过声响的退出者。还有两位安静的：BMS 早已放弃 RIPK1 布局，具体退出时间未公开；AbbVie 的 ABBV-668 曾被内部寄予厚望——原计划覆盖溃疡性结肠炎和克罗恩病——但已在没有任何公告的情况下从管线中悄然移除。完整计数：6 家 MNC 进入，6 家退出。没有一家看到临床获益。 12 年。全部适应症：ALS、多发性硬化症、溃疡性结肠炎、银屑病、急性肾损伤、胰腺癌。全线失败。 这组数据对投研决策的含义是：一个靶点在动物模型中的"完美"，可以在 6 家全球顶级 MNC 的独立团队、16 次以上的独立临床尝试之后，被证明是错的。MNC 的背书不是验证，多家押注不是验证。 2    它为什么看起来无懈可击 RIPK1 在进入临床之前，几乎通过了当时所有的投研筛查标准。 机制层：RIPK1 激酶激活后，通过磷酸化下游 RIPK3 和 MLKL，驱动坏死性凋亡（necroptosis）——一种高度炎症性的细胞死亡，会向周围释放大量促炎因子，形成正反馈炎症环路。在 SOD1 基因突变的 ALS 小鼠模型里，RIPK1/RIPK3/MLKL 的 mRNA 水平显著上调，用遗传手段或小分子抑制剂干预后，运动神经元退化明显减缓。 可成药性：RIPK1 的激酶结构域清晰，适合小分子开发。GSK2982772 的结合模式在晶体结构中已经解析，选择性数据看上去不错。 战略价值：如果 RIPK1 在 ALS、MS、RA、IBD 里都有效，峰值销售在当时的模型里轻松过百亿美元。 科学逻辑自洽，动物数据可重复，多个独立实验室验证，靶点可成药，战略价值巨大。这是一个能通过当时绝大多数投研筛选框架的项目。 问题出在三个地方，当时没人足够认真地追问。 3    三个当时没被追问的问题 这三个问题，是 RIPK1 失败真正的病因。它们今天仍然在其他"热门靶点"的投研决策里没有被认真回答。 3.1    第一个问题：小鼠里死亡的方式，跟人类一样吗？ HIMALAYA 失败后，答案很清楚了：不一样。 2021 年发表在 Cell Death & Differentiation 的研究分析了人类 ALS 患者死后的脊髓样本。结论是：人类 ALS 运动神经元的主要死亡方式是铁死亡（ferroptosis），不是坏死性凋亡。研究者在人类样本里几乎检测不到磷酸化 MLKL（坏死性凋亡的执行标志物），但发现了 GPX4（铁死亡的关键抑制酶）的显著缺失。 换句话说：SOD1 小鼠激活的是 RIPK1 通路，人类 ALS 激活的是另一条路。RIPK1 抑制剂精确地打中了小鼠的靶点，但这个靶点在人类 ALS 里不是主角。 100%的靶点占据，0%的临床获益。这不是药物的问题，是假说的问题。 这个数据在 2021 年就已经公开发表。但 HIMALAYA 的启动是 2022 年。 投资含义：任何依赖单一物种模型（尤其是遗传过表达模型）验证致病机制的靶点，都需要在投研决策中显式问一个问题：人类患者组织里，有没有直接验证过这个机制？ 这一个问题，能过滤掉相当大比例的高风险项目。 根据 2019 年发表在 Journal of Translational Medicine 的系统性综述，动物模型阳性转化为人体临床成功的比率，失败率超过 92%。这个数字在生物医药行业广为人知，但没有从根本上改变投研决策模式——直到 RIPK1 这种规模的失败迫使大家正视它。 3.2    第二个问题：抑制激酶，会不会同时破坏它别的功能？ RIPK1 不只是一个激酶。它同时是一个支架蛋白，通过其非激酶结构募集抑制性复合物，阻止细胞走向凋亡。用一句话说：激酶功能让细胞死，支架功能让细胞活。 2026 年发表在 PNAS 的研究进一步阐明了这个矛盾：在成年炎症小鼠中，去除 RIPK1 的泛素化修饰会驱动激酶非依赖的、支架依赖的全身性炎症，通过激活 NLRP3 炎症小体发挥作用。这意味着在某些病理情境下，抑制 RIPK1 激酶——在不动其支架功能的前提下——可能产生与预期完全相反的促炎效果。 小分子激酶抑制剂做不到这种分离。当它压制激酶活性的时候，支架功能同时被干扰，效果在不同组织里充满不确定性。 投资含义：多功能蛋白是一类特殊风险。评估任何激酶靶点时，应该先问：这个蛋白是否同时承担与目标相反的生物学功能？ 如果是，小分子抑制是否能实现功能分离？有没有功能特异性的动物模型数据（比如激酶-dead knock-in，只消除激酶活性、保留支架功能）来验证这种分离？RIPK1 的教训是：没有这个验证就进临床，是在赌一个没有支撑的假设。 3.3    第三个问题：生物标志物的变化，等于患者变好了吗？ HIMALAYA 设有两个共同主要终点：第 24 周的 ALSFRS-R（测量 ALS 患者日常功能的量表）和第 52 周的 CAFS（合并功能与生存综合评估）。问题在于：对于一个可能只对特定细胞死亡机制有影响的药物，24 周足够看到功能量表的改变吗？即便 52 周有信号，这个信号足够临床意义显著吗？ FDA 2024 年更新的加速审批指南在这个问题上划了一条线：替代终点必须有充分科学证据表明能够"reasonably likely to predict"真实临床获益，而不仅仅是生物活性的改变。这不只是监管要求的变化，它是行业对"我们在 Phase 2 测量的，是不是我们真正关心的"这个问题的集体回答。 投资含义：对于 CNS 药物，选择什么终点、这个终点在历史数据中与真实获益的关联有多强，应该成为投研评估的必要项，而不是留给临床团队去决定的"操作细节"。 4    RIPK1 vs TYK2：同一时代，两种命运 把 RIPK1 和 deucravacitinib（TYK2 抑制剂，BMS）放在一起对比，是理解这三个问题的最直接方式。两者都是激酶抑制剂，都在自身免疫/炎症领域，开发时间高度重叠。 维度 RIPK1（oditrasertib 等） TYK2（deucravacitinib） 人类靶点验证 主要依赖 SOD1 小鼠；人类 ALS 样本显示不同机制 强 GWAS 数据支持；银屑病皮肤活检直接验证 IL-23 通路 靶点功能单一性 双功能（激酶致死/支架保护），无法分离 TYK2 在免疫细胞中功能相对单一 药物设计选择性 传统 ATP 竞争性抑制，选择性有限 Allosteric 结合假激酶域（JH2），100-2000 倍 TYK2/JAK 选择性 动物→人体一致性 细胞死亡机制在两个物种中根本不同 IL-23/TYK2 通路在小鼠和人类中高度保守 Clinical POC Phase 1 无明确 CNS 靶点参与证据 Phase 1 显示 IL-12/IL-23 通路明确受到抑制 临床终点 ALSFRS-R，对短期干预不够敏感 PASI 75/90，数十年验证的皮肤科终点 最终结果 0 个批准，全赛道退出 FDA 2022 年批准（银屑病），2026 年再获批（银屑病关节炎）；PASI 75 达 58.4%（POETYK PSO-1 Week 16；vs 安慰剂 12.7%；PSO-2：53.0% vs 9.4%） 这不是说 RIPK1 的团队比 deucravacitinib 团队差。在每个历史节点上，RIPK1 的决策在当时的信息框架里有其逻辑。问题是，如果当初有人在每个关键节点认真追问上面三个问题，这套信息框架本身就应该触发警报。 5    这不是 RIPK1 的个例 RIPK1 是一个最大、最近、最典型的案例，但它不是孤例。 阿尔茨海默症淀粉蛋白假说：25 年，超过 30 个 Phase 3 失败，估算累计临床试验成本约 425 亿美元（PMC 2025 年系统性综述数据）。直到 2022 年 lecanemab 的 CLARITY AD 试验才首次展示统计学显著获益（2023 年获 FDA 完全批准）——减缓了 27%的认知下降速度，但伴随严重脑水肿（ARIA）副作用。和 RIPK1 一样，失败的根源都指向同一件事：动物模型（这里是 APP/PSEN1 基因过表达小鼠）的疾病机制，与占绝大多数的散发性人类患者根本不同。 JAK 抑制剂的心血管阴影：托法替尼（辉瑞）在 ORAL Surveillance 试验中被发现，相比 TNF 抑制剂会显著增加 MACE 和血栓风险。这个风险在机制层面完全可以预判——JAK 激酶在血管内皮细胞中有正常生理功能，广谱 JAK 抑制会影响这些功能。对比之下，deucravacitinib 通过 allosteric 选择性抑制 TYK2，完全回避了这个风险。两者的差距，正好对应"功能选择性"这一个维度。 6    给中国 Biotech 投资人的几个直接判断 这部分不想写成"启示"，因为"启示"是模糊的。以下是基于 RIPK1 案例能得出的几个具体判断： 判断一：在中国的临床前项目投资决策里，缺少人类患者组织验证数据的靶点，其估值应该被打折。这不是"需要关注的风险点"，是应该量化进模型的参数。92%的动物→人体失败率，意味着如果只有动物数据，这个项目的先验成功率需要从基础线大幅下调。 判断二：当一个赛道里有超过 3 家 MNC 同时押注同一靶点时，这件事本身不是验证。RIPK1 赛道前后吸引了 GSK、Sanofi/Denali、Lilly/Rigel、Roche/Genentech、BMS、AbbVie 六家 MNC 入局。这告诉你的不是"这个靶点一定有效"，而是"这个叙事很有传播力"。两件事是不一样的。 判断三：多功能靶点（激酶兼支架、受体兼结构蛋白）在评估时需要专项分析。问题不是"这个靶点能不能成药"，而是"现有的药物设计策略，能不能只动它的有害功能"。如果没有功能分离的实验证据，这个问题的答案是"不知道"，不是"应该可以"。 判断四：2026 年，中国 Biotech 的资本结构正在发生根本变化。Bank AIC 投资上限从 4%提至 10%，可投范围从 18 个试点城市扩展至覆盖 18 个省份——不再是城市级别的点状试验，而是省域级别的系统性推进。但 AIC 的逻辑是产业资本，要求 5-7 年清晰退出路径，对商业模式验证的要求比财务 VC 严格得多。国有资本的决策标准在系统性抬升，港股 Chapter 18A 上市门槛实质性提高（2025 年 13 家 Chapter 18A 公司合计融资 HK$500 亿，但门槛比 2021 年高得多）。在这个环境里，容错率在降低。一个"机制优美但人类验证薄弱"的项目，在 2020 年或许还能找到买家，今天正在越来越难拿到下一轮。 判断五：上面三个盲点——物种转译、多功能靶点、终点选择——不是 RIPK1 独有的。它们是系统性的。下一个"RIPK1"现在已经在某个融资轮次的 PPT 里，背后是漂亮的小鼠数据和完整的机制叙事。区别在于，在那些 PPT 里有没有人在认真追问那三个问题。 7    RIPK1 的结局，和故事的下一章 2026 年 6 月，最后一个 MNC 退出 RIPK1 赛道。但赛道没有完全死亡——而且是在两个方向上同时活着。 一边是中国 Biotech。劲方医药的 GFH312 已完成 Phase 1 并获 FDA 批准进入 Phase 2，百诚医药的 BIOS-0625 于 2025 年 11 月刚在国内拿到 IND 批件，维泰瑞隆的新一代 RIPK1 抑制剂也在临床推进中。MNC 用 12 年和 20 亿美元证明"按原来的方式做"走不通，不等于"永远走不通"——关键是有没有人在进临床之前，认真回答那三个问题。 另一边是技术路径的迭代。学术界已有通过 PROTAC 降解剂技术靶向 RIPK1 的早期研究发表——LD4172 等化合物在细胞系和小鼠模型中显示了靶蛋白降解活性。底层逻辑是彻底降解 RIPK1 蛋白、而非只抑制激酶活性，理论上可以同时消除激酶和支架这两个功能，从根本上绕开双功能问题。但这些程序目前停留在学术临床前阶段，尚无公开信息显示有临床阶段公司在此方向获得重要融资，距离人体验证还有数年时间。 两边的共同点是：机制层面的进步是真实的；但历史已经告诉我们，机制上的进步不等于临床上的成功——尤其是当物种转译问题和人类患者组织验证这两个核心问题还没有答案的时候。 这就是 RIPK1 教会我们的那件事。不是"不要押注复杂靶点"，不是"不要跟 MNC 做同样的事"。而是：在每一个优美的机制假说面前，问出那三个问题，并要求用人类数据来回答，而不是用小鼠数据来代替回答。 12 年后，这件事做起来比说起来还是更难。但账单已经列明了沉默的代价。 本文为"中国 Biotech 投研生态系列"第一篇。第二篇提供可操作的投研检查清单，第三篇探讨行业范式转变的深层逻辑。 一手数据来源： Fierce Biotech：Lilly/Rigel 终止公告（2026 年 4 月/6 月）；Genentech flizasertib 终止报道（2026 年 3 月）；Sanofi HIMALAYA 失败报道（2024 年 2 月） SEC Filing（EDGAR）：Rigel 8-K（2026-04-16），协议终止通知原文 Cell Death & Differentiation：Ferroptosis mediates selective motor neuron death in ALS（2021） PNAS：RIPK1 ubiquitination regulates kinase-independent scaffold function（2026） Journal of Translational Medicine：Animal to human translation systematic scoping review（2019） PMC：Amyloid hypothesis 20 years of failure in Alzheimer's research（2025） MIT/Citeline：Phase I-Approval likelihood of approval data 2014-2023 BMS Press Release：Sotyktu（deucravacitinib）FDA approval for PsA（2026 年 3 月） PMC / PRNEWSWIRE：GenFleet GFH312 Phase 1 完成；FDA 批准 Phase 2 IND（2022 年 8 月）；aGVHD 适应症推进中 百诚医药公告：BIOS-0625 获 NMPA IND 批准（2025 年 11 月 7 日）

做创新药靶点研究久了，会发现一个很扎心的规律：越是基础理论完美、机制图画得漂亮的靶点，临床翻车的概率往往越高。RIPK1就是最典型的例子。 十年前，RIPK1绝对是生物医药圈的顶流靶点。依托细胞坏死性凋亡的机制研究突破，它被行业视作能同时打通自身免疫炎症、神经退行性疾病、脓毒症甚至肿瘤免疫的“万能钥匙”。赛诺菲、礼来、GSK这些顶级跨国制药企业（MNC）扎堆重仓入局，两笔核心合作交易总额突破20亿美元，把整个赛道的预期拉到了顶峰。 但现实的临床研发，从来不会为理论红利买单。从2020年首款核心管线爆出长期毒性隐患开始，RIPK1的行业泡沫就开始逐步破裂。截至2026年上半年，所有跨国药企的相关管线全部停摆退场，十余款进入临床阶段的抑制剂接连终止，数十亿的研发投入基本打了水漂。 很多人把这场溃败简单归结为“靶点不行”或者“药物有毒”，但在我看来，这是一次非常典型的行业群体性试错翻车。是资本过热、机制认知片面、研发策略浮躁、临床转化体系不成熟等一系列问题叠加的结果。本文结合这几年RIPK1赛道的真实演进过程，跳出网上千篇一律的模板化复盘，从产业实操和临床落地的真实角度，拆解这个明星靶点从爆红到遇冷的完整逻辑，同时聊聊它现阶段真正值得保留的研发价值。一、机制认知片面：行业亲手制造了RIPK1的靶点泡沫 RIPK1赛道的崩塌，根源从一开始就埋下了。早期学术界和产业界都有意无意地简化了这个靶点的生物学功能，只放大它的致病作用，选择性忽略了它维持机体稳态的核心价值，这种片面认知直接催生了整个赛道的虚假繁荣。 熟悉基础研究的人都清楚，RIPK1绝非单纯的“致病开关”。它在人体细胞内具备完全双向的功能属性，且两种功能深度绑定、无法简单切割。依靠N端激酶结构域，异常激活的RIPK1会持续触发细胞坏死性凋亡，释放大量炎症因子，加剧局部组织损伤和炎症风暴；但同时，它的支架结构又能激活NF-κB信号通路，保障细胞正常存活，抑制炎症反应过度失控。 这种“亦正亦邪”的双重属性，决定了RIPK1绝对不能用简单的“抑制即可治病”的逻辑去开发药物。但在赛道爆发的初期，整个行业都陷入了投机式认知：只要开发小分子抑制剂，阻断它的激酶活性，就能压制炎症、阻止细胞坏死，进而覆盖类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、脓毒症等一大堆疑难适应症。 现在回头看，这种想法完全是实验室理想主义。临床落地后我们能清晰看到，不同疾病、不同组织、不同病程中，RIPK1的功能状态天差地别。在急性炎症、短期组织损伤场景下，抑制它的激酶活性确实能起到抗炎修复的效果；但在慢性神经退变、长期脏器损伤的场景中，盲目抑制RIPK1会直接破坏细胞稳态，不仅没有治疗收益，反而会引发未知的安全性问题。 图1 翻译后修饰在 RIPK1 激活中的调控作用 说白了，RIPK1从不是适配全病种的超级靶点。前期行业吹出来的百亿赛道价值，本质是基础研究红利叠加资本炒作形成的估值泡沫，并不是真实的临床需求支撑起来的。二、资本跟风内卷：重管线布局，轻底层验证的行业通病 如果说认知偏差是底层内因，那资本驱动下的盲目跟风，就是把RIPK1赛道推向崩盘的直接推手。2018到2021年，是全球炎症与神经疾病靶点的布局热潮期，RIPK1凭借新颖、完整、好看的机制通路，瞬间成为资本和药企的扎堆标的，整个赛道的研发逻辑彻底从“技术驱动”变成了“热度驱动”。 2018年赛诺菲与Denali的合作，是整个赛道的引爆点。11.25亿美元的重磅交易，主打可穿透血脑屏障的RIPK1抑制剂，精准瞄准神经退行性疾病无特效药的市场空白。这笔交易让全行业默认，RIPK1是可以诞生重磅炸弹的优质靶点。2021年礼来跟进布局，9.6亿美元拿下Ocadusertib的研发权益，彻底把赛道热度推至顶峰。 在两大巨头的示范效应下，GSK、罗氏、艾伯维、BMS等头部药企几乎没有做深度的自主机制验证，纷纷快速入场，通过授权、自研的方式快速搭建管线。当时行业的心态非常浮躁：热门靶点先占坑、先落地管线，深耕机制、验证风险都是后话。短短三年时间，全球快速落地16款临床阶段抑制剂，看似赛道百花齐放，实则同质化极其严重。 我复盘过这一阶段的所有管线，跨国药企的研发思路几乎完全雷同：合成小分子化合物、做完基础抗炎和细胞死亡实验、快速申报临床、广谱叠加适应症。没有企业针对RIPK1的双重功能做结构优化，没有人区分不同适应症的靶点依赖度，更没有人提前布局长期毒性的前置筛选。 这种“重速度、轻质量，重布局、轻验证”的内卷模式，让整个赛道从一开始就根基悬空。所有项目都在赌临床能创造惊喜，却忽略了最基本的研发逻辑，最终批量翻车也是意料之中。 图2 RIPK1 抑制药物研发的里程碑三、临床全面折戟：传统小分子路径的彻底失效 2020年之后，RIPK1赛道的前期隐患集中爆发，各大药企的临床管线陆续爆出问题，且失败原因高度趋同，不存在偶然的单药失误，而是整条技术路径的系统性失效。截至2026年6月，全球16款临床管线已有9款彻底停滞，所有跨国药企的布局全部退场，无一款药物推进至III期临床，正式宣告传统RIPK1小分子抑制路径走到了尽头。 赛诺菲的全线溃败最具代表性，也最让人惋惜。其核心合作管线DNL747，在早期长期给药试验中曝出不明系统性毒性，风险不可控，还未进入中后期临床就直接叫停，暴露了传统小分子抑制剂的天然短板。另一款核心药物Oditrasertib，主攻ALS、多发性硬化两大疑难神经疾病，本是赛道最大看点，但II期临床数据显示，药物对患者核心症状无明显改善，疗效和安慰剂基本持平，直接错失临床终点。最后的管线Eclitasertib，虽然体外实验抗炎效果亮眼，但落地到溃疡性结肠炎患者体内，临床收益极其有限，最终被下调开发优先级、终止核心临床推进，超11亿美元的合作投入彻底付诸东流。 礼来的退场，则彻底为MNC的RIPK1布局画上句号。其实礼来很早就察觉到了风险，2024年就主动砍掉了Ocadusertib的中枢神经管线，只保留炎症领域布局试图止损。但经过一年的临床验证，这款药物在自身免疫性炎症疾病中依旧疗效不稳定、获益不明确，最终在2026年6月正式终止全部合作，近10亿美元的权益投入彻底作废。 除此之外，GSK的老牌抑制剂GSK2982772、罗氏的Flizasertib、艾伯维的ABBV-668等一众核心管线，均围绕疗效不足、安全性隐患两大核心问题陆续退市。梳理所有失败案例不难发现，传统小分子抑制剂的缺陷无法规避：只能单一阻断RIPK1的激酶活性，无法调控其支架功能，功能失衡直接导致疗效飘忽不定、副作用频发；同时行业长期缺乏成熟的生物标志物，没法精准筛选靶点真正激活的患者，临床试验入组人群混杂，有效疗效信号被彻底稀释，最终几乎所有项目都无法通过临床验证。 表1 MNC RIPK1研发管线终止情况 四、深度复盘：RIPK1溃败的核心本质 抛开网上泛滥的“靶点复杂、缺乏标志物”的套话，结合这几年的产业落地经验，我认为RIPK1赛道集体溃败，是行业研发思维、策略、认知的三重系统性错误，也是复杂靶点研发最值得警惕的坑。 首先，研发逻辑完全本末倒置。创新药研发的核心一定是机制先行，临床跟进。但RIPK1赛道完全反过来，在靶点在不同组织、不同细胞、不同病程的功能差异完全没摸清的情况下，全行业急于推进临床，想用临床试错替代基础研究。对于RIPK1这种双向功能、多通路交叉调控的复杂靶点，粗放式的临床推进注定只会收获失败。 其次，适应症布局贪多求全，不懂取舍。企业为了最大化商业化价值，无脑堆砌所有潜在适应症，完全没有区分“靶点驱动型疾病”和“靶点关联型疾病”。事实上，RIPK1只在急性炎症、短期组织损伤中是核心致病因子，具备明确的治疗价值；但在慢性神经退变、长期肿瘤病变中，它只是辅助调控因子，并非疾病核心驱动，这类适应症的布局从根源上就不成立，临床失败是必然结果。 最后，行业陷入严重的技术路径依赖。全行业扎堆小分子激酶抑制这一条路，所有人都在跟风复刻同类化合物、同类机制、同类研发方案，没有任何人针对RIPK1的双重功能特性做技术革新。单一激酶抑制的天然缺陷无法突破，安全和疗效的瓶颈自然永远无法解开。五、赛道并未死亡：洗牌后留存的真实破局机会 很多人看到巨头集体退场，就断言RIPK1靶点彻底失效，这其实是另一种认知误区。巨头放弃的，是老旧、粗放、单一的小分子抑制研发路径，而非靶点本身的临床价值。经过这一轮行业大洗牌，RIPK1的研发逻辑已经彻底重构，国内药企和全新技术路径，正在撑起赛道新的发展空间。 和国企巨头追求大适应症、重磅收益的浮躁思路不同，国内劲方药业、维泰瑞隆、爱科诺等企业，走的是精准细分、安全优先的差异化路线，目前管线数据非常扎实。维泰瑞隆的SIR-9900针对性优化了化合物结构，解决了传统药物代谢不稳定、毒性高的问题，32-38小时的长半衰期可以实现每日一次给药，依从性更高，同时兼顾优秀的靶点结合率和血脑屏障穿透能力，精准聚焦中枢神经细分赛道，避开了广谱布局的弊端。劲方药业的GF-107则主打快速起效、高安全性，给药两小时即可实现有效靶点抑制，76例受试者无三级以上不良事件，在长期给药的炎症疾病场景中优势明显。这些实打实的临床数据，足以证明RIPK1的治疗价值真实存在，只是需要适配的研发策略。 更关键的是，全新技术路径正在打破传统研发瓶颈。老药新用是目前性价比最高的破局方式，已上市抗癫痫药物苯琥胺被证实可靶向抑制RIPK1激酶活性，在脓毒症模型中保护效果明确，依托其成熟的人体安全性数据，能极大降低研发风险、缩短转化周期。在肿瘤领域，行业也挖掘出了新的价值空间，RIPK1介导的免疫原性细胞死亡，能够和PD-1免疫治疗形成协同效应，为三阴性乳腺癌等难治性肿瘤提供了新的联合治疗方向。 其中最具颠覆性的，是PROTAC蛋白降解技术。不同于小分子抑制剂的单一功能阻断，新型RIPK1降解剂可以直接降解完整靶点蛋白，同时消除激酶和支架的双重功能，从根源上解决传统药物功能串扰、疗效失衡、毒性高发的难题，实现长效精准调控，为整个赛道提供了全新的研发范式。六、结语 RIPK1这十年的潮起潮落，是中国创新药行业最生动、最深刻的一堂复盘课。它让我们看清了一个最朴素的真相：实验室里完美的机制通路，不等于临床上可行的治疗方案；资本的狂热追捧、巨头的重金布局，从来都不是一个靶点价值的评判标准。 过去几年，行业太热衷于追逐风口、扎堆热门靶点、比拼管线数量，却忽略了创新药最核心的本质——尊重生物学规律、贴合真实临床需求、深耕底层技术创新。RIPK1赛道的百亿翻车，看似是靶点的失利，实则是浮躁研发思维的失利。 如今赛道洗牌落地，劣质、粗放、跟风的老旧管线被彻底淘汰，留下来的是精准、创新、贴合临床的优质布局。对于行业而言，RIPK1的故事远未结束。它的溃败警示我们，创新不能跟风内卷；它的新生也告诉我们，复杂靶点永远有深挖的价值。未来，摒弃模板化研发思维、立足靶点真实特性、坚持差异化技术创新，才是创新药突破研发困境的唯一出路。 参考文献： [1] Chen L, Zhang X, Ou Y, Liu M, Yu D, Song Z, Niu L, Zhang L, Shi J. Advances in RIPK1 kinase inhibitors. Front Pharmacol. 2022 Sep 28;13:976435. doi: 10.3389/fphar.2022.976435. Erratum in: Front Pharmacol. 2023 Jan 09;13:1123234. doi: 10.3389/fphar.2022.1123234. PMID: 36249746; PMCID: PMC9554302. [2] https://www.biospace.com/drug-development/sanofi-denali-abandon-mid-stage-multiple-sclerosis-study-on-disappointing-data [3] https://www.alzforum.org/therapeutics/dnl788 [4] Yao K, Shi Z, Zhao F, Tan C, Zhang Y, Fan H, Wang Y, Li X, Kong J, Wang Q, Li D. RIPK1 in necroptosis and recent progress in related pharmaceutics. Front Immunol. 2025 Feb 11;16:1480027. doi: 10.3389/fimmu.2025.1480027. PMID: 40007541; PMCID: PMC11850271. 立即扫码加入药事纵横交流群