A Phase II, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of the Efficacy and Safety of GDC-8264 in Preventing Cardiac Surgery-Associated Acute Kidney Injury and Major Adverse Kidney Events

The aim of this study is to evaluate the efficacy and safety of GDC-8264 compared with placebo in participants undergoing cardiac surgery who are determined to be at moderate to high risk of developing AKI and subsequent MAKE at 90 days after surgery (MAKE90). The study will be performed in two parts- Part 1 and Part 2.

开始日期2025-01-17

申办/合作机构

Genentech, Inc.

NCT05673876

/ Completed临床1期

A Phase Ib, Open-label, Randomized, Dose-finding, Multicenter Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics, and Efficacy of GDC-8264 in Combination With Standard of Care in the Treatment of Acute Graft-versus-Host Disease in Patients Who Have Undergone Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation

The primary purpose of the study is to assess the safety and pharmacokinetics (PK) of GDC-8264 in participants with acute graft-versus-host disease (aGVHD).

开始日期2023-04-06

申办/合作机构

Genentech, Inc.

NL-OMON55161

/ CompletedN/A

A PHASE I, RANDOMIZED, DOUBLE BLINDED, PLACEBO CONTROLLED STUDY TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY, AND PHARMACOKINETICS OF SINGLE AND MULTIPLE ASCENDING DOSES OF ORAL GDC-8264 AND THE EFFECT OF FOOD ON THE PHARMACOKINETICS OF GDC-8264 IN HEALTHY VOLUNTEERS - GDC-8264 SAD/MAD/FE Study

开始日期2019-12-20

申办/合作机构

Genentech, Inc.

100 项与 Flizasertib 相关的临床结果

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2025-11-13·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Discovery of Clinical Candidate GDC-8264, a Novel, Potent and Selective RIP1 Inhibitor for Amelioration of Tissue Damage and the Treatment of Inflammatory Diseases

Article

作者: Mao, Jialin ; Rothenberg, Michael E. ; Vucic, Domagoj ; Santagostino, Sara F. ; Lupardus, Patrick ; Siu, Michael ; Mohanan, Vishnu ; Johnson, Adam ; Patel, Snahel ; Webster, Joshua D. ; Hamilton, Gregory L. ; Varfolomeev, Eugene ; Kwon, Youngsu ; Chen, Yuan ; Adedeji, Adeyemi O. ; Demircioglu, F. Esra ; Fong, Rina ; Kohli, Pawan Bir ; Stivala, Craig ; Quinn, John G. ; McKenzie, Brent ; Maher, Jonathan ; Chen, Huifen ; Ramaswamy, Sreemathy ; Sujatha-Bhaskar, Swathi

Receptor-interacting protein 1 (RIP1) is a critical regulator of inflammatory cell death induced by diverse stimuli including TNF family ligands and ischemic injury. As such, the inhibition of RIP1 with small molecule kinase inhibitors is predicted to ameliorate tissue damage and associated inflammation. A novel ketone class of RIP1 inhibitors was identified via a high-throughput screen followed by structure-based scaffold hopping. Subsequent optimization yielded clinical molecule GDC-8264 (compound 19), which has excellent target selectivity and druglike attributes for once-daily oral dosing. GDC-8264 is currently being tested in a Phase 2 trial for the prevention of cardiac surgery-associated acute kidney injury (CSA-AKI) in hopes of providing benefit for patients requiring cardio-pulmonary bypass at medium to high risk of developing CSA-AKI.

项与 Flizasertib 相关的新闻（医药）

2026-04-15

·泽维生物

RIPK1：新药研发史上最昂贵的"物种差异"教训

2026年3月19日，罗氏旗下基因泰克（Genentech）官网一则简短的更新，为本已寒风凛冽的RIPK1靶点领域，再添一抹冰冷的注脚：其RIPK1抑制剂flizasertib，在一项旨在预防心脏手术相关急性肾损伤（AKI）的II期临床试验中，因中期分析显示"不可能成功"而被提前终止。这已不是第一家倒下的巨头。自2018年以来，GSK、赛诺菲、BMS等全球顶尖药企，如同遭遇了同一道魔咒，其RIPK1管线在II期临床阶段接连溃败。据不完全统计，全球药企在这一靶点上投入的研发资金总额已高达14亿美元。一个曾被誉为"下一个重磅炸弹"的明星靶点，为何演变成一场横跨近十二年的系统性研发灾难？当完美的临床前数据与残酷的临床失败形成鲜明反差，我们必须拷问：这场豪赌，究竟是靶点本身存在致命缺陷，还是我们赖以决策的临床前模型，从一开始就"说谎"了？十二年、五家巨头、全军覆没：这场溃败有多惨烈？图1：RIPK1抑制剂全球临床试验全景图（2014–2026）。各大药企管线布局、试验周期及最终失败状态，揭示了该靶点开发的系统性困境。数据来源：各公司公开披露及FierceBiotech。 ▌GSK：三项II期全线溃败，开创"先例" GSK是RIPK1领域的先行者，也是这场溃败风暴的开端。其候选药物GSK2982772在三项关键的II期临床试验中均宣告失败。在类风湿关节炎（RA）研究中，GSK2982772在DAS28-CRP、ACR20等核心疗效指标上与安慰剂相比均无显著差异，MRI评估的关节炎症指标（Synovitis、Bone Erosion、Osteitis）两组患者的改善趋势几乎完全重叠。在溃疡性结肠炎（UC）研究中，临床缓解率、内镜改善率等关键指标同样未能击败安慰剂。在斑块型银屑病研究中，PASI75应答率也未达标。三个截然不同的适应症，一致性的失败，直接导致GSK在2021年清空了其全部RIPK1管线。图2A：GSK2982772（60mg，n=33）vs 安慰剂（n=18）在RA II期试验中的关节炎症MRI指标，三项指标均无统计学差异。来源：Weisel et al. (2021) Arthritis Research & Therapy 23:79, CC BY 4.0。图2B：五大药厂RIPK1抑制剂研发年限与失败阶段对比（左），及GSK2982772 RA II期五项主要终点疗效数据（右）。数据来源：各公司公开披露及已发表文献。 ▌赛诺菲/Denali：七年合作，一场空 2018年，赛诺菲以1.25亿美元首付款+超10亿美元里程碑的总价，与Denali Therapeutics达成重磅合作，核心是开发能够穿透血脑屏障（BBB）的RIPK1抑制剂，攻克ALS、阿尔茨海默病等神经退行性疾病。这场合作历经七年，以三个候选药物的相继失败告终：第一代DNL747因毒性在I期被迫降低剂量；第二代DNL758（SAR443122）在皮肤和肠道炎症适应症中未展现足够疗效；第三代DNL788（SAR443820）在ALS和多发性硬化症中同样失败。2026年1月29日，赛诺菲正式宣布终止整个合作。 ▌罗氏：最新的失败者，最深刻的教训罗氏的flizasertib选择了急性肾损伤（AKI）这个理论上最"对口"的适应症——其核心病理机制正是RIPK1介导的肾小管上皮细胞坏死性凋亡。然而，2026年3月，II期临床被提前终止。AKI的失败，是RIPK1故事中最触目惊心的一笔。如果连这个理论上最完美的适应症都失败了，那么第一代RIPK1抑制剂的命运几乎已经注定。这几乎宣告了整整一代药物的死刑。动物模型"说谎"了吗？三道被系统性忽视的转化之墙面对如此全面的溃败，一个尖锐的问题摆在所有人面前：究竟是RIPK1这个靶点本身"不可成药"，还是我们的研发工具和策略出了根本性问题？答案，藏在三道被系统性忽视的"转化之墙"之中。图3：RIPK1参与的复杂信号通路，揭示了其在细胞存活、凋亡和坏死性凋亡中的核心调控作用，以及其"双面刃"特性的分子基础。来源：Pajulas et al. (2025) Front. Immunol. 16:1642593, CC BY 4.0。 ▌第一道墙：致命的"双面刃"——被忽视的支架功能 RIPK1是一个典型的"双面刃"蛋白。它既有促进细胞死亡的激酶活性（通过激活下游的RIPK3-MLKL通路，诱导坏死性凋亡），又有维持细胞存活的支架功能（通过组装"死亡平台复合物"Complex I，激活NF-κB促炎信号，同时拴住Caspase-8，抑制细胞凋亡）。第一代抑制剂的设计思路非常直接：抑制其激酶活性，从而阻断下游的坏死性凋亡。但这种设计忽略了一个致命问题：过度抑制RIPK1的激酶活性，可能会意外破坏其支架功能对Caspase-8的抑制，从而激活另一条死亡通路——Caspase-8依赖的细胞凋亡。这意味着，RIPK1抑制剂的"治疗窗"极窄：剂量稍低，无法有效抑制坏死性凋亡；剂量稍高，又可能触发凋亡，导致毒性。DNL747的毒性问题，很可能正是这一机制的直接体现。 ▌第二道墙："说谎"的动物模型——最昂贵的物种差异所有RIPK1抑制剂在小鼠模型中都展现出了惊人的疗效，但在人体内却集体失效。核心问题在于一个关键的氨基酸位点：Ser321。这个位点在人类RIPK1中存在，可以被多种激酶磷酸化，从而精细调控RIPK1的活性状态。但在小鼠RIPK1中，这个位点并不保守，导致小鼠模型从一开始就无法完全模拟人类RIPK1的调控机制。更深层的问题是，RIPK1的功能具有高度的组织和细胞特异性。在肠道上皮细胞中，RIPK1的支架功能对于维持肠道屏障完整性至关重要；而在免疫细胞中，其激酶活性则主要参与炎症信号的放大。传统的小鼠模型无法捕捉这种细胞类型特异性的功能差异，导致临床前数据对人体反应的预测能力严重失真。我们用一把错误的尺子，量了十二年。 ▌第三道墙：生物标志物的缺位——在黑暗中开枪在所有已失败的RIPK1临床试验中，几乎没有一项能够真正确认：药物在病灶组织中是否达到了有效浓度并成功与靶点结合（Target Engagement）。更深层的问题是，我们甚至无法确定，在这些所谓的"RIPK1相关疾病"患者体内，RIPK1通路是否真的被异常激活了。深度洞察：靶点假设本身可能是错的这是整个RIPK1故事中最令人不安的可能性：我们花了十二年和14亿美元，试图抑制一个在大多数患者体内可能根本就没有被异常激活的靶点。RA、UC、银屑病的发病机制极为复杂，RIPK1只是众多参与者之一。在没有CDx伴随诊断工具的情况下，临床试验很可能招募了大量RIPK1通路并未异常激活的患者，疗效被大幅稀释。这不是药物的问题，也不是模型的问题，而是最根本的"靶点假设"本身就可能是错的。一个被忽视的根本问题：Denali的BBB策略，方向本身就错了吗？在所有RIPK1的失败案例中，赛诺菲/Denali的故事有一个特别值得深思的维度。Denali的核心逻辑是：RIPK1在神经元内部被异常激活，是ALS和阿尔茨海默病的核心病理机制，因此需要让药物穿透血脑屏障，直接作用于神经元内的RIPK1。这个逻辑听起来无懈可击，但它建立在一个至今仍有争议的假设上：RIPK1的病理激活究竟发生在神经元内部，还是发生在外周免疫细胞（如小胶质细胞、单核细胞）中？如果主要的病理激活发生在外周，那么Denali花费大量资源开发的BBB穿透技术，就是一个方向性的错误——不是药物不够好，而是送错了地方。这个问题，需要在患者的神经组织活检中直接检测p-RIPK1的分布，才能真正得到解答。而这，恰恰是整个RIPK1临床开发史中从未被系统性完成的工作。下一代策略：寻找一把正确的尺子 RIPK1的溃败，并非宣告了该靶点的死刑，而是为下一代药物的开发指明了方向。 ▌PROTAC与变构抑制剂：绕过"双面刃"困境 PROTAC与变构抑制剂：绕过"双面刃"困境。 PROTAC技术通过降解整个RIPK1蛋白，彻底规避"双面刃"效应带来的治疗窗问题。变构抑制剂则通过结合RIPK1的变构位点，选择性地调节其构象，只抑制其致病功能，同时保留其维持细胞存活的生理功能。 ▌精准患者分层：从"广撒网"到"精准打击" 未来的临床试验必须基于可靠的生物标志物进行精准的患者分层。p-RIPK1 (S166)是目前最有前景的PD标志物——它是RIPK1激酶活性被激活时的自磷酸化位点，可以直接反映RIPK1通路的激活状态。只有在患者活检组织中检测到p-RIPK1 (S166)阳性，才能确认该患者的疾病确实由RIPK1通路驱动，才值得入组接受RIPK1抑制剂治疗。中国视角：本土Biotech的弯道超车机会中国的劲方医药（GFH312）和信瑞诺医药（SIR2446M）在早期临床中已经开始将p-RIPK1作为PD标志物，来指导剂量选择和靶点接合评估。这种更注重转化医学的策略，相比于大厂"先打再说"的方式，或许才是RIPK1正确的打开方式，也可能帮助本土Biotech在下一轮竞争中实现弯道超车。三点行业启示 ▌靶点验证≠模型验证在动物模型中证明一个靶点的重要性，与在人体中证明抑制该靶点能够带来临床获益，是两件完全不同的事情。RIPK1在小鼠炎症模型中的功能已经被充分验证，但这并不意味着抑制人类RIPK1能够改善人类的炎症疾病。这两者之间的鸿沟，正是转化医学最核心的挑战。 ▌物种差异是系统性风险，而非个案 Ser321位点的物种差异，只是冰山一角。在人类和小鼠之间，存在数以千计的类似差异，分布在各个信号通路的关键节点上。这意味着，任何依赖小鼠模型进行靶点验证的药物研发策略，都面临着系统性的转化失败风险。 ▌在生物标志物开发上的投入，是最高ROI的研发支出相比于动辄数亿美元的II期临床试验，开发一个可靠的CDx伴随诊断工具的成本微乎其微。但它能够在临床前阶段就筛选出真正的响应人群，将临床试验的成功率从个位数提升到有意义的水平。RIPK1的失败，很大程度上是因为所有人都跳过了这一步。结语 RIPK1抑制剂的系统性失败，暴露了传统临床前模型在预测人体反应上的根本缺陷。十二年、14亿美元、全军覆没，这不是个别药厂的失误，而是整个行业在转化医学工具上的系统性欠债。 Solution 泽维生物（TRiCBiO）的全息类器官平台，能够在体外高通量地构建包含多种细胞类型、高度模拟真实病灶微环境的"迷你器官"，为药物筛选和机制研究提供了一把更精准的"尺子"。 Advantage 全息类器官平台的核心优势体现在三个层面：正本清源——直接使用人类细胞，从根本上规避物种差异；精准筛选——通过体外"篮子试验"，快速验证药物在不同患者来源的类器官上的疗效差异，指导患者分层，开发CDx伴随诊断；拯救管线——为那些在动物模型中有效、但在人体内失败的"僵尸管线"提供第二次机会，找到它们真正的响应人群。 Benefit 对于药企而言，这意味着能够在临床前阶段就做出更明智的Go/No-Go决策，显著降低后期临床开发的失败风险，节约数亿美元的研发成本，并加速真正有效的新药上市进程。RIPK1的故事告诉我们：在新药研发中，最昂贵的错误，往往不是用了错误的药物，而是用了错误的尺子。联系我们公司名称：南京泽维生物科技有限公司公司地址：江苏省南京市浦口区新锦湖路3-1号中丹生态生命科学产业园A栋14楼公司邮箱：info@tricbio.com 公司官网：www.tricbio.com 联系电话：400-880-3160 参考文献 1.Weisel K, et al. (2021). Efficacy and safety of the RIPK1 inhibitor GSK2982772 in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis. Arthritis Research & Therapy, 23(1), 79. doi:10.1186/s13075-021-02468-0 2.Pajulas A, Sims JT, Hanson EP, Vendel AC. (2025). RIPK1 signaling pathways: implications for autoimmune and neuroinflammatory diseases. Frontiers in Immunology, 16, 1642593. doi:10.3389/fimmu.2025.1642593 3.Newton K, et al. (2019). RIPK1 inhibits ZBP1-driven necroptosis during development. Nature, 574(7776), 118-121. doi:10.1038/s41586-019-1584-3 4.Degterev A, et al. (2019). Targeting RIPK1 for the treatment of human diseases. PNAS, 116(20), 9714-9722. doi:10.1073/pnas.1901179116 5.Mifflin L, Ofengeim D, Yuan J. (2020). Receptor-interacting protein kinase 1 (RIPK1) as a therapeutic target. Nature Reviews Drug Discovery, 19(8), 553-571. doi:10.1038/s41573-020-0071-y 6.FierceBiotech. (2026, March). Genentech shreds RIPK1 inhibitor pipeline after early Ph. 2 failure. fiercebiotech.com 长按扫描二维码关注公众号

临床2期引进/卖出临床1期临床终止临床3期

2026-03-21

·科学网

罗氏再翻车：RIPK1抑制剂二期失败，烧掉多年研发

药企巨头折戟：Genentech 终止 RIPK1 抑制剂 2 期临床，这个明星靶点为何成了“碎钞机”？欢迎关注公众号：凤凰涅�之路生物医药界有一个令人又爱又恨的靶点――RIPK1。它曾被视为治疗炎症、神经退行性疾病和急性损伤的“万灵丹”，吸引了罗氏（Genentech）、赛诺菲（Sanofi）、葛兰素史克（GSK）和礼来（Eli Lilly）等一众巨头重金布局。然而，这个明星靶点似乎笼罩着一层“失败魔咒”。近日，罗氏旗下的基因泰克（Genentech）正式宣布：终止其 RIPK1 抑制剂 Flizasertib（GDC-8264）的一项 2 期临床试验，并将其从研发管线中剔除。1. 寄予厚望的 GDC-8264，倒在了黎明前Flizasertib（GDC-8264）曾是基因泰克引以为傲的分子。去年秋天，基因泰克科学家还在《药物化学杂志》Journal of Medicinal Chemistry上发表论文，赞誉它具有“极佳的靶点选择性”和“适合每日一次口服的类药属性”。它的任务本是攻克“心脏手术后急性肾损伤（AKI）”。心脏大手术（如搭桥、瓣膜置换）常因血流减少导致肾脏受损，这是一种极其危险且缺乏特效药的并发症。GDC-8264 的原理是通过抑制 RIPK1 调控的细胞死亡（坏死性凋亡），来减轻器官损伤。然而，现实很骨感。在一项针对 67 名患者的中期分析中，数据显示该候选药“不太可能在 90 天内显著改善患者的临床获益”。基因泰克果断止损，宣告该管线终止。2. 什么是 RIPK1？为何巨头们集体“上头”？RIPK1（受体相互作用蛋白激酶 1）是细胞内的“生死开关”。・它是炎症调节者：参与 TNF-α 等促炎信号的传递。・它是死亡指挥官：当细胞面临压力时，RIPK1 会决定细胞是走向“凋亡”（温和死亡）还是“坏死性凋亡”（剧烈死亡并释放炎症信号）。由于阿尔茨海默病、渐冻症（ALS）、多发性硬化症（MS）以及各类炎症性疾病都与 RIPK1 的过度激活有关，药企们曾认为，只要关掉这个开关，就能逆转无数绝症。3. “坟场”里的先行者：RIPK1 失败名单基因泰克不是第一个在 RIPK1 上跌倒的，也不会是最后一个。回顾过去十年，这个靶点几乎成了巨头们的“滑铁卢”：・赛诺菲 & Denali：2018 年，赛诺菲斥资 1.25 亿美元首付与 Denali 合作布局 RIPK1。此后，该靶点多次受挫：主打药 Oditrasertib在 ALS 和 MS 的 2 期临床中接连失败。今年 1 月，赛诺菲进一步将其 RIPK1 项目在溃疡性结肠炎中的开发优先级下调。尽管双方未明确宣布合作终止，但这一系列动作已让市场对其前景明显降温。・ GSK：作为最早布局该领域的公司之一，GSK 曾推进全球首个进入临床阶段的 RIPK1 抑制剂 GSK2982772。然而，该项目在多项适应症中疗效有限，随后被退回研究阶段，相关管线逐渐淡出视野。・礼来： 2021 年，礼来与 Rigel 达成最高 9.6 亿美元的合作协议布局 RIPK1。但在后续评估中，礼来已退出该项目在中枢神经系统（CNS）领域的开发。目前，其候选药物 Ocadusertib（LY3871801）仍在类风湿性关节炎的 2 期临床中推进。・表格全球 RIPK1 抑制剂研发管线进展与现状一览 (截至 2026 Q1)4. RIPK1：失败之后，机会在哪里？尽管坏消息接二连三，但 RIPK1 领域并非全无火种：・礼来的最后一搏：礼来虽然放弃了 CNS 领域，但其与 Rigel 合作的另一款药物 Ocadusertib（LY3871801）目前仍在进行治疗类风湿性关节炎的 2 期临床试验。・老药新用：去年，有研究发现一款已上市的抗癫痫药 Phensuximide（苯琥胺）可抑制 RIPK1 激酶活性，并在细胞及动物模型中阻断坏死性凋亡。这一发现为该靶点提供了新的机制性线索，但仍处于前临床研究阶段，距离临床转化尚有较大距离。・抗癌潜力：近期研究提示，RIPK1 在调控肿瘤微环境和免疫反应中可能发挥作用，或在克服免疫耐药方面具有一定潜力。不过，这一方向仍缺乏临床验证，未来是否能够成为突破口仍有待观察。结语从基因泰克的退场可以看出，RIPK1 靶点的挑战在于：生物学机制极其复杂。仅仅抑制激酶活性是否足够？在不同疾病、不同组织中，RIPK1 的功能是否具有代偿性？这些问题仍待解答。医药研发从来不是坦途。即便强如罗氏、赛诺菲，也要在不断的失败中寻找那 1% 的可能性。RIPK1 到底是“神药摇篮”还是“研发黑洞”？我们拭目以待。转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来自刘玉娥科学网博客。链接地址：https://wap.sciencenet.cn/blog-3592244-1526795.html?mobile=1

2026-03-20

·凤凰涅槃之路

罗氏又翻车：这个热门抗炎靶点为何接连失灵？

【合作窗口】2026年3月20日需求 NO.27｜欧美公司寻纳米抗体平台及项目欧美公司寻找纳米抗体的研发平台，包括纳米抗体的项目，肿瘤、自身免疫、代谢领域都可以，接受PCC阶段。需求 NO.28｜欧美公司引进双抗TCE 欧美公司希望引进dual targeted TCES for lymphoma, noval approaches in MM, dual targets, co-stim, etc.最好是临床阶段。【联系我们】商务合作/资产发布，请添加微信号：15901988028（备注：公司+姓名+BD合作）。中国资产出海发布在Linkedin, 欧美采购信息发布在公众号。罗氏又翻车：这个热门抗炎靶点为何接连失灵？ 01 明星靶点的“失败魔咒” 生物医药界有一个让人又爱又恨的靶点——RIPK1。它曾被寄予厚望，被认为有潜力同时撬动炎症、神经退行性疾病以及急性损伤等多个领域，几乎一度被视为“万灵钥匙”。罗氏（Genentech）、赛诺菲（Sanofi）、葛兰素史克（GSK）和礼来（Eli Lilly）等一众药企巨头也纷纷重金押注。但现实却截然不同。这个明星靶点，似乎始终笼罩在一层“失败魔咒”之下。近日，罗氏旗下的基因泰克（Genentech）正式宣布：终止其 RIPK1 抑制剂 Flizasertib（GDC-8264）的一项 II 期临床试验，并将该项目从研发管线中剔除。 02 寄予厚望的 GDC-8264，倒在了黎明前 Flizasertib（GDC-8264）曾是基因泰克引以为傲的分子。去年秋天，基因泰克科学家还在《药物化学杂志》Journal of Medicinal Chemistry上发表论文，赞誉它具有“极佳的靶点选择性”和“适合每日一次口服的类药属性”。它的任务本是攻克“心脏手术后急性肾损伤（AKI）”。心脏大手术（如搭桥、瓣膜置换）常因血流减少导致肾脏受损，这是一种极其危险且缺乏特效药的并发症。GDC-8264 的原理是通过抑制 RIPK1 调控的细胞死亡（坏死性凋亡），来减轻器官损伤。然而，现实很骨感。在一项针对 67 名患者的中期分析中，数据显示该候选药“不太可能在 90 天内显著改善患者的临床获益”。基因泰克果断止损，宣告该管线终止。 03 什么是 RIPK1？为何巨头们集体“上头”？ RIPK1（受体相互作用蛋白激酶 1）是细胞内的“生死开关”。 · 它是炎症调节者：参与 TNF-α 等促炎信号的传递。 · 它是死亡指挥官：当细胞面临压力时，RIPK1 会决定细胞是走向“凋亡”（温和死亡）还是“坏死性凋亡”（剧烈死亡并释放炎症信号）。由于阿尔茨海默病、渐冻症（ALS）、多发性硬化症（MS）以及各类炎症性疾病都与 RIPK1 的过度激活有关，药企们曾认为，只要关掉这个开关，就能逆转无数绝症。 04 “坟场”里的先行者：RIPK1 失败名单基因泰克不是第一个在 RIPK1 上跌倒的，也不会是最后一个。回顾过去十年，这个靶点几乎成了巨头们的“滑铁卢”： · 赛诺菲 & Denali：2018 年，赛诺菲斥资 1.25 亿美元首付与 Denali 合作布局 RIPK1。此后，该靶点多次受挫：主打药 Oditrasertib在 ALS 和 MS 的 2 期临床中接连失败。今年 1 月，赛诺菲进一步将其 RIPK1 项目在溃疡性结肠炎中的开发优先级下调。尽管双方未明确宣布合作终止，但这一系列动作已让市场对其前景明显降温。 · GSK：作为最早布局该领域的公司之一，GSK 曾推进全球首个进入临床阶段的 RIPK1 抑制剂 GSK2982772。然而，该项目在多项适应症中疗效有限，随后被退回研究阶段，相关管线逐渐淡出视野。 · 礼来： 2021 年，礼来与 Rigel 达成最高 9.6 亿美元的合作协议布局 RIPK1。但在后续评估中，礼来已退出该项目在中枢神经系统（CNS）领域的开发。目前，其候选药物 Ocadusertib（LY3871801）仍在类风湿性关节炎的 2 期临床中推进。表一 RIPK1 主要抑制剂全球管线全景梳理（2026） 05 RIPK1：失败之后，机会在哪里？尽管坏消息接二连三，但 RIPK1 领域并非全无火种： · 礼来的最后一搏：礼来虽然放弃了 CNS 领域，但其与 Rigel 合作的另一款药物 Ocadusertib（LY3871801）目前仍在进行治疗类风湿性关节炎的 2 期临床试验。 · 老药新用：去年，有研究发现一款已上市的抗癫痫药 Phensuximide（苯琥胺）可抑制 RIPK1 激酶活性，并在细胞及动物模型中阻断坏死性凋亡。这一发现为该靶点提供了新的机制性线索，但仍处于前临床研究阶段，距离临床转化尚有较大距离。 · 抗癌潜力：近期研究提示，RIPK1 在调控肿瘤微环境和免疫反应中可能发挥作用，或在克服免疫耐药方面具有一定潜力。不过，这一方向仍缺乏临床验证，未来是否能够成为突破口仍有待观察。 06 结语从基因泰克的退场可以看出，RIPK1 靶点的挑战在于：生物学机制极其复杂。仅仅抑制激酶活性是否足够？在不同疾病、不同组织中，RIPK1 的功能是否具有代偿性？这些问题仍待解答。 END 往期推荐 2026年美国“专利悬崖”：十大重磅药物失守，谁在收割战场？不运动也能瘦？礼来盯上“冬眠基因” TCE卖不掉，艾科联却融了6870万 7750万美金A轮：三次转手的药，凭什么被资本下注？ 16亿美元合作终止：安斯泰来为何抛弃CytomX 礼来35亿美元落子亚洲：韩国搞创新，中国造减肥药 3.08亿押注癫痫新药，元羿生物看中了什么？ $11.3亿：Alnylam杀入心血管赛道，RNAi的新战场来了？ 5亿美元下注TCE：免疫治疗真的进入“重置时代”了吗？ 8.85亿ADC交易：药明合联卖的是什么？ 17亿美元押注前列腺癌：安斯泰来为何选择Vir的双掩蔽TCE？诺华 17 亿美元砸向“口服生物药”：为什么是宏环肽？凤凰涅槃 · 春节特辑 | “马”上有项目：2026全球大药企（MNC）求购意向清单为什么 90% 的初创公司死于融资？关于「凤凰涅槃之路」拆解全球 Biotech BD交易｜投融资逻辑｜技术路线。欢迎关注公众号。

临床终止临床2期

100 项与 Flizasertib 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性肾损伤	临床2期	美国	Genentech, Inc.	2025-01-17
急性肾损伤	临床2期	澳大利亚	Genentech, Inc.	2025-01-17
急性肾损伤	临床2期	比利时	Genentech, Inc.	2025-01-17
急性肾损伤	临床2期	加拿大	Genentech, Inc.	2025-01-17
急性肾损伤	临床2期	捷克	Genentech, Inc.	2025-01-17
急性肾损伤	临床2期	法国	Genentech, Inc.	2025-01-17
急性肾损伤	临床2期	德国	Genentech, Inc.	2025-01-17
急性肾损伤	临床2期	荷兰	Genentech, Inc.	2025-01-17
急性肾损伤	临床2期	新西兰	Genentech, Inc.	2025-01-17
急性肾损伤	临床2期	韩国	Genentech, Inc.	2025-01-17

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05673876 (CTgov)	临床1期	急性移植物抗宿主病	7	GDC-8264 (GDC-8264 35 mg)	遞膚製鑰鏇積鑰糧鏇鹹 = 構糧憲衊簾範壓壓艱衊齋膚廠繭窪鑰壓鏇顧獵 (夢憲襯鏇鹹獵廠鹽蓋淵, 網齋蓋鹽願範築願願鬱 ~ 廠夢選衊獵廠繭繭構鏇) 更多	-	2025-04-24
				GDC-8264 (GDC-8264 75 mg)	遞膚製鑰鏇積鑰糧鏇鹹 = 鏇願選夢範願簾製齋鏇齋膚廠繭窪鑰壓鏇顧獵 (夢憲襯鏇鹹獵廠鹽蓋淵, 蓋憲蓋選艱夢築餘鏇築 ~ 積觸觸觸鹹積簾獵簾鑰) 更多