Flizasertib

远鉴 BioInsight 读完需要 13分钟 速读仅需 5 分钟/20 亿美元的 RIPK1，教会了我们什么/ 核心判断：2026 年 6 月，随着 Eli Lilly 终止与 Rigel 的最后一个 RIPK1 合作协议，全球六大顶级 MNC 已全部撤出 RIPK1 小分子抑制剂赛道——12 年、6 家 MNC、超过 16 个临床项目、估算超过 20 亿美元投入，没有一个药物获批，没有一个适应症推进到 Phase 3。这不是某家公司的执行问题，是整个行业被同一个假说蒙蔽的系统性失败。失败背后有三个投研盲点，在当下中国 Biotech 的融资决策里仍然活跃。认清这三个盲点，是 2026 年投研能力升级最直接的切入点。 1    先把时间线摆出来 2026 年 6 月，Eli Lilly 正式通知 Rigel Pharmaceuticals，终止双方全部 RIPK1 合作协议，生效日期 6 月 15 日。Lilly 发言人的原话是："Ocadusertib 未能达到我们继续开发的高标准。" 这句话出现的背景是：在此之前不到两年，RIPK1 赛道的几家 MNC 已经一家接一家地撤了出来。 把时间线摆出来，失败的密度会让人意识到这不是运气问题： 2019 年 10 月：GSK 率先出局。GSK2982772 在类风湿关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎三个适应症的 Phase 2 研究中均未能显示有意义的临床疗效——包括银屑病试验中 RIPK1 靶点参与率接近 100%，但 PASI 评分改善与安慰剂组无显著差异。GSK 宣布将该程序"移回研究阶段"。与此同时，GSK 另一个 RIPK1 项目（前列腺癌适应症）也于当年停止开发。这是第一块多米诺骨牌，但当时行业几乎没有公开讨论——每家公司都认为自己的分子比 GSK 的更好。UC 研究的论文直到 2021 年 8 月才在 BMJ Open Gastroenterology 上正式发表，失败细节才被外界广泛知晓，但 GSK 内部的程序决策早在两年前就已做出。 2024 年 2 月 14 日：Sanofi/Denali 的 oditrasertib 在 HIMALAYA 试验失败。这项 2:1 随机对照试验共纳入 305 名 ALS 患者，设有两个共同主要终点——第 24 周 ALSFRS-R 评分（功能量表）和第 52 周 CAFS（合并功能与生存综合评估）——两者均未达到统计学显著性。Denali 通过 SEC Filing 于当日正式公告。这是当时最大规模的 RIPK1 临床试验。Sanofi 在 2018 年签署合作协议时承诺了 1.25 亿美元前期付款、潜在超过 10 亿美元里程碑，HIMALAYA 是这笔赌注最重要的人体验证。8 个月后，2024 年 10 月，同一个分子在多发性硬化症中期研究因"数据令人失望"提前终止。 2026 年 1 月：Sanofi 放弃与 Denali 合作中最后剩余的 RIPK1 项目（eclitasertib），双方 6 年合作结束。但值得注意的是，就在 eclitasertib 被降级的同时，Sanofi 科学家在 Journal of Crohn's and Colitis 上发表了离体人类 IBD 肠道组织的抗炎数据——在溃疡性结肠炎和克罗恩病的炎症人源组织中，eclitasertib 显示出强效且广谱的抗炎作用。这意味着 Sanofi 内部对 RIPK1 靶点的判断不是铁板一块：人类离体数据有信号，但已不足以说服决策层继续押注。 2026 年 3 月：Genentech（Roche 子公司）的 flizasertib（GDC-8264）在心脏手术相关急性肾损伤 Phase 2 研究中，仅纳入 67 名患者便因"不太可能取得统计学显著获益"提前终止。这个试验 2025 年 1 月才刚启动，不到 14 个月就结束了。 2025 年 11 月 / 2026 年 4 月：Lilly 分两步退出——先是终止 CNS 部分，然后是整个协议。这是 Lilly 在 2021 年签下的一笔交易：1.25 亿美元前期付款、潜在高达 8.35 亿美元里程碑。 上面是四位发出过声响的退出者。还有两位安静的：BMS 早已放弃 RIPK1 布局，具体退出时间未公开；AbbVie 的 ABBV-668 曾被内部寄予厚望——原计划覆盖溃疡性结肠炎和克罗恩病——但已在没有任何公告的情况下从管线中悄然移除。完整计数：6 家 MNC 进入，6 家退出。没有一家看到临床获益。 12 年。全部适应症：ALS、多发性硬化症、溃疡性结肠炎、银屑病、急性肾损伤、胰腺癌。全线失败。 这组数据对投研决策的含义是：一个靶点在动物模型中的"完美"，可以在 6 家全球顶级 MNC 的独立团队、16 次以上的独立临床尝试之后，被证明是错的。MNC 的背书不是验证，多家押注不是验证。 2    它为什么看起来无懈可击 RIPK1 在进入临床之前，几乎通过了当时所有的投研筛查标准。 机制层：RIPK1 激酶激活后，通过磷酸化下游 RIPK3 和 MLKL，驱动坏死性凋亡（necroptosis）——一种高度炎症性的细胞死亡，会向周围释放大量促炎因子，形成正反馈炎症环路。在 SOD1 基因突变的 ALS 小鼠模型里，RIPK1/RIPK3/MLKL 的 mRNA 水平显著上调，用遗传手段或小分子抑制剂干预后，运动神经元退化明显减缓。 可成药性：RIPK1 的激酶结构域清晰，适合小分子开发。GSK2982772 的结合模式在晶体结构中已经解析，选择性数据看上去不错。 战略价值：如果 RIPK1 在 ALS、MS、RA、IBD 里都有效，峰值销售在当时的模型里轻松过百亿美元。 科学逻辑自洽，动物数据可重复，多个独立实验室验证，靶点可成药，战略价值巨大。这是一个能通过当时绝大多数投研筛选框架的项目。 问题出在三个地方，当时没人足够认真地追问。 3    三个当时没被追问的问题 这三个问题，是 RIPK1 失败真正的病因。它们今天仍然在其他"热门靶点"的投研决策里没有被认真回答。 3.1    第一个问题：小鼠里死亡的方式，跟人类一样吗？ HIMALAYA 失败后，答案很清楚了：不一样。 2021 年发表在 Cell Death & Differentiation 的研究分析了人类 ALS 患者死后的脊髓样本。结论是：人类 ALS 运动神经元的主要死亡方式是铁死亡（ferroptosis），不是坏死性凋亡。研究者在人类样本里几乎检测不到磷酸化 MLKL（坏死性凋亡的执行标志物），但发现了 GPX4（铁死亡的关键抑制酶）的显著缺失。 换句话说：SOD1 小鼠激活的是 RIPK1 通路，人类 ALS 激活的是另一条路。RIPK1 抑制剂精确地打中了小鼠的靶点，但这个靶点在人类 ALS 里不是主角。 100%的靶点占据，0%的临床获益。这不是药物的问题，是假说的问题。 这个数据在 2021 年就已经公开发表。但 HIMALAYA 的启动是 2022 年。 投资含义：任何依赖单一物种模型（尤其是遗传过表达模型）验证致病机制的靶点，都需要在投研决策中显式问一个问题：人类患者组织里，有没有直接验证过这个机制？ 这一个问题，能过滤掉相当大比例的高风险项目。 根据 2019 年发表在 Journal of Translational Medicine 的系统性综述，动物模型阳性转化为人体临床成功的比率，失败率超过 92%。这个数字在生物医药行业广为人知，但没有从根本上改变投研决策模式——直到 RIPK1 这种规模的失败迫使大家正视它。 3.2    第二个问题：抑制激酶，会不会同时破坏它别的功能？ RIPK1 不只是一个激酶。它同时是一个支架蛋白，通过其非激酶结构募集抑制性复合物，阻止细胞走向凋亡。用一句话说：激酶功能让细胞死，支架功能让细胞活。 2026 年发表在 PNAS 的研究进一步阐明了这个矛盾：在成年炎症小鼠中，去除 RIPK1 的泛素化修饰会驱动激酶非依赖的、支架依赖的全身性炎症，通过激活 NLRP3 炎症小体发挥作用。这意味着在某些病理情境下，抑制 RIPK1 激酶——在不动其支架功能的前提下——可能产生与预期完全相反的促炎效果。 小分子激酶抑制剂做不到这种分离。当它压制激酶活性的时候，支架功能同时被干扰，效果在不同组织里充满不确定性。 投资含义：多功能蛋白是一类特殊风险。评估任何激酶靶点时，应该先问：这个蛋白是否同时承担与目标相反的生物学功能？ 如果是，小分子抑制是否能实现功能分离？有没有功能特异性的动物模型数据（比如激酶-dead knock-in，只消除激酶活性、保留支架功能）来验证这种分离？RIPK1 的教训是：没有这个验证就进临床，是在赌一个没有支撑的假设。 3.3    第三个问题：生物标志物的变化，等于患者变好了吗？ HIMALAYA 设有两个共同主要终点：第 24 周的 ALSFRS-R（测量 ALS 患者日常功能的量表）和第 52 周的 CAFS（合并功能与生存综合评估）。问题在于：对于一个可能只对特定细胞死亡机制有影响的药物，24 周足够看到功能量表的改变吗？即便 52 周有信号，这个信号足够临床意义显著吗？ FDA 2024 年更新的加速审批指南在这个问题上划了一条线：替代终点必须有充分科学证据表明能够"reasonably likely to predict"真实临床获益，而不仅仅是生物活性的改变。这不只是监管要求的变化，它是行业对"我们在 Phase 2 测量的，是不是我们真正关心的"这个问题的集体回答。 投资含义：对于 CNS 药物，选择什么终点、这个终点在历史数据中与真实获益的关联有多强，应该成为投研评估的必要项，而不是留给临床团队去决定的"操作细节"。 4    RIPK1 vs TYK2：同一时代，两种命运 把 RIPK1 和 deucravacitinib（TYK2 抑制剂，BMS）放在一起对比，是理解这三个问题的最直接方式。两者都是激酶抑制剂，都在自身免疫/炎症领域，开发时间高度重叠。 维度 RIPK1（oditrasertib 等） TYK2（deucravacitinib） 人类靶点验证 主要依赖 SOD1 小鼠；人类 ALS 样本显示不同机制 强 GWAS 数据支持；银屑病皮肤活检直接验证 IL-23 通路 靶点功能单一性 双功能（激酶致死/支架保护），无法分离 TYK2 在免疫细胞中功能相对单一 药物设计选择性 传统 ATP 竞争性抑制，选择性有限 Allosteric 结合假激酶域（JH2），100-2000 倍 TYK2/JAK 选择性 动物→人体一致性 细胞死亡机制在两个物种中根本不同 IL-23/TYK2 通路在小鼠和人类中高度保守 Clinical POC Phase 1 无明确 CNS 靶点参与证据 Phase 1 显示 IL-12/IL-23 通路明确受到抑制 临床终点 ALSFRS-R，对短期干预不够敏感 PASI 75/90，数十年验证的皮肤科终点 最终结果 0 个批准，全赛道退出 FDA 2022 年批准（银屑病），2026 年再获批（银屑病关节炎）；PASI 75 达 58.4%（POETYK PSO-1 Week 16；vs 安慰剂 12.7%；PSO-2：53.0% vs 9.4%） 这不是说 RIPK1 的团队比 deucravacitinib 团队差。在每个历史节点上，RIPK1 的决策在当时的信息框架里有其逻辑。问题是，如果当初有人在每个关键节点认真追问上面三个问题，这套信息框架本身就应该触发警报。 5    这不是 RIPK1 的个例 RIPK1 是一个最大、最近、最典型的案例，但它不是孤例。 阿尔茨海默症淀粉蛋白假说：25 年，超过 30 个 Phase 3 失败，估算累计临床试验成本约 425 亿美元（PMC 2025 年系统性综述数据）。直到 2022 年 lecanemab 的 CLARITY AD 试验才首次展示统计学显著获益（2023 年获 FDA 完全批准）——减缓了 27%的认知下降速度，但伴随严重脑水肿（ARIA）副作用。和 RIPK1 一样，失败的根源都指向同一件事：动物模型（这里是 APP/PSEN1 基因过表达小鼠）的疾病机制，与占绝大多数的散发性人类患者根本不同。 JAK 抑制剂的心血管阴影：托法替尼（辉瑞）在 ORAL Surveillance 试验中被发现，相比 TNF 抑制剂会显著增加 MACE 和血栓风险。这个风险在机制层面完全可以预判——JAK 激酶在血管内皮细胞中有正常生理功能，广谱 JAK 抑制会影响这些功能。对比之下，deucravacitinib 通过 allosteric 选择性抑制 TYK2，完全回避了这个风险。两者的差距，正好对应"功能选择性"这一个维度。 6    给中国 Biotech 投资人的几个直接判断 这部分不想写成"启示"，因为"启示"是模糊的。以下是基于 RIPK1 案例能得出的几个具体判断： 判断一：在中国的临床前项目投资决策里，缺少人类患者组织验证数据的靶点，其估值应该被打折。这不是"需要关注的风险点"，是应该量化进模型的参数。92%的动物→人体失败率，意味着如果只有动物数据，这个项目的先验成功率需要从基础线大幅下调。 判断二：当一个赛道里有超过 3 家 MNC 同时押注同一靶点时，这件事本身不是验证。RIPK1 赛道前后吸引了 GSK、Sanofi/Denali、Lilly/Rigel、Roche/Genentech、BMS、AbbVie 六家 MNC 入局。这告诉你的不是"这个靶点一定有效"，而是"这个叙事很有传播力"。两件事是不一样的。 判断三：多功能靶点（激酶兼支架、受体兼结构蛋白）在评估时需要专项分析。问题不是"这个靶点能不能成药"，而是"现有的药物设计策略，能不能只动它的有害功能"。如果没有功能分离的实验证据，这个问题的答案是"不知道"，不是"应该可以"。 判断四：2026 年，中国 Biotech 的资本结构正在发生根本变化。Bank AIC 投资上限从 4%提至 10%，可投范围从 18 个试点城市扩展至覆盖 18 个省份——不再是城市级别的点状试验，而是省域级别的系统性推进。但 AIC 的逻辑是产业资本，要求 5-7 年清晰退出路径，对商业模式验证的要求比财务 VC 严格得多。国有资本的决策标准在系统性抬升，港股 Chapter 18A 上市门槛实质性提高（2025 年 13 家 Chapter 18A 公司合计融资 HK$500 亿，但门槛比 2021 年高得多）。在这个环境里，容错率在降低。一个"机制优美但人类验证薄弱"的项目，在 2020 年或许还能找到买家，今天正在越来越难拿到下一轮。 判断五：上面三个盲点——物种转译、多功能靶点、终点选择——不是 RIPK1 独有的。它们是系统性的。下一个"RIPK1"现在已经在某个融资轮次的 PPT 里，背后是漂亮的小鼠数据和完整的机制叙事。区别在于，在那些 PPT 里有没有人在认真追问那三个问题。 7    RIPK1 的结局，和故事的下一章 2026 年 6 月，最后一个 MNC 退出 RIPK1 赛道。但赛道没有完全死亡——而且是在两个方向上同时活着。 一边是中国 Biotech。劲方医药的 GFH312 已完成 Phase 1 并获 FDA 批准进入 Phase 2，百诚医药的 BIOS-0625 于 2025 年 11 月刚在国内拿到 IND 批件，维泰瑞隆的新一代 RIPK1 抑制剂也在临床推进中。MNC 用 12 年和 20 亿美元证明"按原来的方式做"走不通，不等于"永远走不通"——关键是有没有人在进临床之前，认真回答那三个问题。 另一边是技术路径的迭代。学术界已有通过 PROTAC 降解剂技术靶向 RIPK1 的早期研究发表——LD4172 等化合物在细胞系和小鼠模型中显示了靶蛋白降解活性。底层逻辑是彻底降解 RIPK1 蛋白、而非只抑制激酶活性，理论上可以同时消除激酶和支架这两个功能，从根本上绕开双功能问题。但这些程序目前停留在学术临床前阶段，尚无公开信息显示有临床阶段公司在此方向获得重要融资，距离人体验证还有数年时间。 两边的共同点是：机制层面的进步是真实的；但历史已经告诉我们，机制上的进步不等于临床上的成功——尤其是当物种转译问题和人类患者组织验证这两个核心问题还没有答案的时候。 这就是 RIPK1 教会我们的那件事。不是"不要押注复杂靶点"，不是"不要跟 MNC 做同样的事"。而是：在每一个优美的机制假说面前，问出那三个问题，并要求用人类数据来回答，而不是用小鼠数据来代替回答。 12 年后，这件事做起来比说起来还是更难。但账单已经列明了沉默的代价。 本文为"中国 Biotech 投研生态系列"第一篇。第二篇提供可操作的投研检查清单，第三篇探讨行业范式转变的深层逻辑。 一手数据来源： Fierce Biotech：Lilly/Rigel 终止公告（2026 年 4 月/6 月）；Genentech flizasertib 终止报道（2026 年 3 月）；Sanofi HIMALAYA 失败报道（2024 年 2 月） SEC Filing（EDGAR）：Rigel 8-K（2026-04-16），协议终止通知原文 Cell Death & Differentiation：Ferroptosis mediates selective motor neuron death in ALS（2021） PNAS：RIPK1 ubiquitination regulates kinase-independent scaffold function（2026） Journal of Translational Medicine：Animal to human translation systematic scoping review（2019） PMC：Amyloid hypothesis 20 years of failure in Alzheimer's research（2025） MIT/Citeline：Phase I-Approval likelihood of approval data 2014-2023 BMS Press Release：Sotyktu（deucravacitinib）FDA approval for PsA（2026 年 3 月） PMC / PRNEWSWIRE：GenFleet GFH312 Phase 1 完成；FDA 批准 Phase 2 IND（2022 年 8 月）；aGVHD 适应症推进中 百诚医药公告：BIOS-0625 获 NMPA IND 批准（2025 年 11 月 7 日）