Genentech, Inc.

前言AI制药是一个全新的交叉领域，没有成熟的人才储备。因此了解目前在做AI制药的人，到底是从哪里来的？往哪个方向去？有什么样的进化？就是一个有意思的Topic。一、人才地图比公司地图更重要 从底层来讲，AI制药与传统制药最大的不同，不是技术路线，而是人才供给。 传统制药的人才培养路径清晰：药学、化学、生物学背景 → 药企研发岗位 → 积累经验。AI制药则完全不同——它需要同时精通AI/机器学习、计算化学/生物学、药物化学的复合型人才，这类人在2020年之前几乎不存在。 因此，AI制药公司之间的竞争本质上是人才的竞争。而AI制药的人才竞争，本质上是"学术谱系"的竞争：谁能在正确的实验室培养出正确的人才，谁就掌握了AI制药的命脉。 如果认真研究就会发现，AI制药人才的学术背景和工作经历，直接分化了企业的技术路线偏好，同时也显著的影响企业的研发产出效率、管线推进的方向和节奏。二、三条人才管道 从目前中美欧的现状来看，一方面AI制药公司正在从传统制药公司和AI大厂分别挖掘制药和AI的人才，另一方面，早期的探索者也在批量化分化出AI制药的的核心人才，主要来自三条并行的管道：管道1：大学等学术研究机构（最核心） 顶级学术实验室孵化了绝大多数AI制药公司的创始人。这些实验室有一个共同特点：同时具备AI/ML能力和生物/化学领域知识，即真正的"AI+Science"交叉。如华盛顿大学蛋白质设计研究所，核心人物David Baker发明了RoseTTAFold（蛋白质结构预测工具，与AlphaFold2齐名），其学生创立了Profluent Bio、Cradle Bio、Monod Bio、Validate Bio等。管道2：传统制药企业研发转型 大药企的研发部门中，有一批计算化学家、生物信息学家开始拥抱AI。他们的优势是深刻理解药物研发流程，他们本质上的是用AI作药的人。最出名的就是基因泰克的计算生物学部门，2021年便收购纽约大学 / Flatiron Institute 孵化的Prescient DesignAI 大分子设计公司），将其整合为核心计算药物发现单元，其后的衍生了Cofficient Bio、Evozyne和BigHat Biosciences等公司。管道3：AI大厂/互联网跨界 AI研究机构（Meta FAIR、Google Brain、Salesforce Research等）的NLP/CV研究员转向生命科学。他们的优势是AI能力强；劣势是对制药领域缺乏深度理解。他们本质上是让让AI能做药的人。比如Meta FAIR（Meta AI研究院），前Meta AI Research（FAIR）研究员创立的Chai Discovery已经拿到了礼来的橄榄枝礼来 2026 开年最大 AI 合作：一家成立 3 年的公司凭什么？。二：学术背景如何决定分子类型选择？ AI在药物研发中"生成"的，不是药本身，而是决定药物身份的"分子结构"——也就是那张化学结构式，或者氨基酸序列。一旦结构定了，药的特性（结合能力、毒性、能不能做成药片）就基本定了。 根据生成的分子类型不同，这条路线分成几个并行方向： 1）小分子，代表工具：GENTRL（Insilico）、Bullseye（Absci）、Chroma（Generate Biomedicines也为小分子设计提供能力）； 2）大分子（抗体），代表工具：RFdiffusion（蛋白质结构生成）、ProteinMPNN（序列设计）、AbNovO（抗体专用生成模型）； 3）多肽，代表工具：PepH3（多肽-蛋白对接）、基于ESM-2的多肽设计方法； 4）其他：PROTAC/分子胶，RNA药物、基因编辑向导RNA。 如果你关注AI制药的新闻，会发现一个明显的不对称：小分子AI生成的进展报道最多，抗体AI设计次之，多肽和RNA最慢。 表面上看，AI制药公司选择小分子、大分子或基因编辑，似乎是数据丰富度、结构复杂度、可合成性、市场定位等问题。但深挖创始人背景，会发现学术训练路径在其中扮演了关键角色——虽然不是绝对的，但有明显的结构性倾向。逻辑链条：学术训练 → 技术能力圈 → 分子类型偏好 学术谱系 核心技术能力 自然偏向 代表公司 David Baker （蛋白质设计） 蛋白质结构预测、序列→结构生成大分子/抗体 Isomorphic Labs、 Profluent、Cradle DeepMind/AlphaFold（结构生物学） 蛋白质结构、蛋白-小分子相互作用所有品类 Isomorphic Labs insitro/Koller （临床试验） 靶点发现、患者分层、临床设计不限定 insitro Meta FAIR/Chai（AI for Science） 生成式AI、生物药设计大分子/生物药 Chai Discovery 计算化学/量子物理 分子对接、ADMET预测、量子计算小分子 晶泰科技当然，深入观察可以发现一些关键洞察：第一，以小分子发现为例，几乎所有公司都在争抢同时具备计算化学和 AI 背景的 "双料博士"。MIT、剑桥、斯坦福、哥伦比亚大学等顶尖学府是 AI 制药人才的摇篮，比如Schrödinger 创始人 William Goddard 是 MIT 教授，Generate Biomedicines 创始人 Geoffrey von Maltzahn 是 MIT 博士。Isomorphic 创始人 Demis Hassabis 是剑桥大学计算机科学博士，Exscientia 创始人 Andrew Hopkins 是剑桥大学教授。第二，越来越多的传统药企 CSO、CMO 加入 AI 制药公司，负责临床转化。比如原阿斯利康全球呼吸与免疫学研发高级副总裁（SVP）Maria G. Belvisi加入晶泰，原默沙东首席营销官（CMO）兼全球疫苗总裁Michael Nally（主导了 Keytruda（K 药）的全球商业化）加入Generate Biomedicines，原强生杨森制药全球数据科学负责人，加入Recursion Pharmaceuticals任职首席研发官兼首席商务官。 第二，同一个谱系的人，天然倾向于用自己最熟悉的工具。 Baker Lab训练出来的PhD，脑子里想的都是"蛋白质→抗体"，因为他们从第一天起就在和氨基酸序列打交道。DeepMind做AlphaFold的人，视角完全不同——结构预测是所有药物设计的底层，所以他们的能力可以渗透到任何分子类型。 第二，分子类型选择，本质上是"数据在哪里"的问题。 小分子有大量历史化学数据，所以计算化学出身的人做小分子有优势。抗体的数据相对稀缺，但结构信息更关键，所以蛋白质设计背景的人更适合做大分子。 理解"学术背景→技术能力圈→分子类型偏好"这个链条，就能看懂为什么AI制药赛道的人才争夺，本质上是"学术谱系"的争夺——谁的实验室训练出的人多，谁的分子类型赛道就更有生命力。三、全球AI制药权力榜：五大学院派顶级谱系在 AI 制药的核心赛道，同样c的顶级学术谱系。这些谱系与 Baker 谱系共同构成了全球 AI 制药的技术源头和人才高地。谱系1：David Baker —— 华盛顿大学蛋白质设计研究所 David Baker是华盛顿大学生物化学教授，2024年诺贝尔化学奖得主（与Demis Hassabis、John Jumper共同获奖），蛋白质设计领域的绝对权威。他发明了RoseTTAFold（蛋白质结构预测工具，与AlphaFold2齐名），还发明了RFdiffusion（首个能从头设计全新蛋白质结构的扩散模型），建立了全球最大的蛋白质设计研究团队之一。 Baker Lab是目前全球AI蛋白质设计领域最重要的"人才孵化器"。他的学生几乎垄断了AI蛋白质设计创业公司的创始人位置。Ali Madani 博士是 Baker 实验室最具影响力的毕业生之一，他毕业后创立了Profluent Bio并担任首席执行官。Profluent Bio 是目前全球估值最高的 AI 蛋白质设计初创公司之一。Ava Amini 博士同样是 Baker 实验室的核心成员，她与 Ali Madani 联合创立了 Profluent Bio，负责公司的科学研发方向。 Alex Komin 博士是 Baker 实验室的另一位杰出校友，他联合创立了Cradle Bio，专注于 AI 驱动的酶设计和生物制造领域。除此之外，还有大量 Baker 实验室的毕业生和博士后投身创业，创立了包括Monod Bio（专注于 AI 设计的生物传感器）、Validate Bio（专注于蛋白质药物的快速验证）在内的数十家生物技术公司。 截至 2026 年，David Baker 实验室直接或间接孵化的 AI 蛋白质设计公司已超过 20 家，总估值超过 50 亿美元，掌握了全球 AI 蛋白质设计领域超过 70% 的核心技术专利，是该领域绝对的主导力量。谱系2：David Liu（刘如谦）- 哈佛大学 / 博德研究所David Liu哈佛大学化学与化学生物学教授，博德研究所核心研究员，霍华德・休斯医学研究所（HHMI）研究员，2024 年诺贝尔化学奖热门候选人，被誉为 "基因编辑领域的爱迪生"，全球唯一一位同时拥有 3 家基因编辑上市公司（Editas、Beam、Prime）的科学家。他先后先后发明单碱基编辑技术（Base Editing）：无需 DNA 双链断裂，可实现所有 12 种单碱基的精准转换；先导编辑技术（Prime Editing）：可修复约 90% 的已知致病性人类遗传变异；发明噬菌体辅助持续进化（PACE）：用于快速进化蛋白质和酶。其本人直接创立 / 联合创立了11 家生物技术公司，总市值超过 300 亿美元，其学生和博士后几乎垄断了全球基因编辑创业公司的创始人位置。比如大名鼎鼎的张锋（Feng Zhang）、Nicole Gaudelli 博士（Beam Therapeutics联合创始人）、Andrew Anzalone 博士（Prime Medicine创始人）、Alexis Komor 博士（Exo Therapeutics创始人）、Omar Abudayyeh 博士和Jonathan Gootenberg 博士（Sherlock Biosciences创始人），除此之外，还有大量 David Liu 实验室的毕业生投身创业浪潮，创立了包括Chroma Medicine（表观遗传编辑）、Resonance Medicine（RNA 编辑）、nChroma Bio（AI + 分子胶）在内的数十家生物技术公司。谱系3：Richard Friesner - 哥伦比亚大学 哥伦比亚大学 William P. Schweitzer 化学教授，美国国家科学院院士。Schrödinger（薛定谔）公司联合创始人，全球计算化学软件的标准制定者，其开发的OPLS 分子力场（全球应用最广泛的分子力学力场之一）、 Glide 分子对接（准确率和速度远超传统方法）、FEP 自由能微扰等技术（可精确预测蛋白质 - 配体结合亲和力）已成为制药行业的通用工具。 Schrödinger 公司已成为全球 AI 制药的 "卖铲人"，其软件被全球前 20 大药企全部采用。而其实验室培养了超过 500 名计算化学家，遍布全球几乎所有顶级 AI 制药公司。 如Ramy Farid 博士是 Friesner 最得意的门生和事业接班人，2002 年加入 Schrödinger，2017 年出任公司总裁兼 CEO，带领 Schrödinger 于 2020 年在纳斯达克成功上市。除了执掌 Schrödinger，Ramy Farid 还联合创立了 Nimbus Therapeutics、Morphic Therapeutic、Ajax Therapeutics 等多家明星 AI 制药公司。 再比如Raymond Stevens 博士是 Friesner 实验室最重要的长期合作者，与 Friesner 共同创立了Morphic Therapeutic（纳斯达克：MORF）；Bruce Donald 博士是 Friesner 实验室的杰出校友，他联合创立了Nimbus Therapeutics，2016 年，Nimbus 将其 ACC 抑制剂项目以12 亿美元的价格卖给了吉利德科学，这一交易震惊了整个行业。 截至 2026 年，Friesner 实验室直接或间接孵化的 AI 制药公司已超过 15 家，其中 4 家成功登陆纳斯达克，总市值超过 200 亿美元。谱系4：Vijay Pande - 斯坦福大学斯坦福大学化学、结构生物学和计算机科学教授。Folding@home 分布式计算项目创始人（利用全球志愿者的计算资源模拟蛋白质折叠，累计计算时间超过 10 亿小时），全球首个模拟蛋白质折叠过程的科学家，a16z Bio + Health 基金创始合伙人，投资了超过 100 家生物科技公司。其学生创立的 Genesis Therapeutics 是 2025 年 AI 制药领域融资最多的公司之一，累计融资超 2.8 亿美元。作为 a16z 的合伙人，他投资了 Recursion、Absci、Generate Biomedicines 等几乎所有头部 AI 制药公司，其 "计算 + 实验" 闭环的研发理念已成为行业主流。谱系5：Andrew Hopkins - 牛津大学 / 邓迪大学牛津大学博士，邓迪大学药物信息学主席。Exscientia 公司创始人，全球首个将 AI 设计药物推进到临床试验的科学家，ChEMBL 数据库的主要开发者之一：全球最大的公开药物研发数据库。创立了Exscientia：全球第一家 AI 制药公司，2021 年在纳斯达克上市（EXAI） 开发了端到端 AI 药物发现平台：Exscientia 开发的全球首个 AI 设计药物 DSP-1181 进入临床试验，成为 AI 制药史上的里程碑事件，将药物发现周期从 5 年缩短至 1 年，提出了 "药物发现自动化"的理念：用 AI 替代传统的人工筛选和优化过程，被称为全球 AI 制药的 "鼻祖"。 四、全球AI制药权力榜：三大产业谱系 遇上文提到的David Baker、David Liu等传统大学学术谱系不同，下文提到的谱系都是从企业界、工业界摸索、衍生出的谱系，它不是 "教授带学生创业" 的传统模式，而是核心技术团队的出走衍生出的谱系。谱系1：Demis Hassabis & John Jumper —— DeepMind Demis Hassabis：DeepMind联合创始人兼CEO，神经科学博士，曾在电子游戏行业创业 → DeepMind → AlphaFold → 2024诺贝尔化学奖，先后打造了 AlphaGo、AlphaZero、AlphaFold 等改变世界的 AI 系统，提出 "AI 与生物学同构" 的核心理论，认为生命系统本质上是一个信息处理系统，可以用 AI 技术完全解析，一手推动了 AlphaFold 技术从基础研究向药物研发的商业化转化。 John Jumper：AlphaFold2的第一作者，2024诺贝尔化学奖得主，现任Isomorphic Labs首席科学家，主导了 AlphaFold2 和 AlphaFold3 的全部研发工作，是蛋白质结构预测技术的真正发明者，解决了 AI 预测蛋白质结构的核心算法难题，使预测精度达到了实验级水平，目前在 Isomorphic Labs 负责所有核心技术的研发方向，包括 IsoDDE 药物设计引擎的开发。 Isomorphic Labs不是普通的AI制药公司——它是诺贝尔奖得主直接带队，用诺奖级别的技术做商业化。这个配置在历史上几乎绝无仅有。Isomorphic Labs 成立时，超过 80% 的 AlphaFold 核心研发人员从 DeepMind 整体转入，保留了团队的完整技术能力和协作默契。谱系2：Genentech Prescient Design → Coefficient Bio → Anthropic 该谱系走完了全球 AI 制药行业第一个 "大药企内部计算团队→独立创业→通用 AI 巨头收购" 的完整闭环。 基因泰克（Genentech）于 2021 年收购了纽约大学 / Flatiron Institute 孵化的 AI 大分子设计公司 Prescient Design，将其整合为内部核心计算药物发现单元。Prescient Design 团队是全球最早将生成式 AI 应用于抗体和蛋白质设计的工业界团队之一，开创了 "AI 预测→湿实验验证→数据反馈→模型迭代" 的实验室循环研发范式，其技术能力被公认为全球药企内部第一。 该公司的核心人员Samuel Stanton：原Genentech Prescient Design（基因泰克的计算生物学部门）核心成员，首席机器学习科学家；Nathan C. Frey同样来自Genentech Prescient Design，2025年8月从基因泰克离职，后共同创立Coefficient Bio。 成立仅 8 个月后，Anthropic 宣布以4 亿美元全股票收购 Coefficient Bio，估值达到成立时的 40 倍。这可能是AI制药历史上最"短平快"的收购案例——成立8个月，团队仅10人，就被AI巨头以4亿美元收购一家AI制药公司被Anthropic收购，人均价值4000万美金。 这说明AI制药人才的争夺，已经从"慢慢培养"变成了"直接收购"。 Anthropic收购Coefficient Bio的战略意图非常清晰：不再满足于"提供通用模型"，而是直接获取生物领域的专业人才和数据，构建Claude for Life Sciences的能力。谱系3：Meta FAIR → Chai Discovery 继大学学术实验室和大药企内部计算团队之后，Meta FAIR、OpenAI、谷歌 DeepMind 等通用 AI 巨头研究院已经成为 AI 制药行业最重要的人才来源之一。  Chai Discovery是全球 AI 制药行业第一个由纯通用 AI 巨头研究院核心团队跨界创立的明星公司案例，也是 "通用 AI 技术向生命科学垂直领域渗透" 最具标志性的里程碑事件。 Meta FAIR（Meta AI 研究院）是全球公认的通用 AI 技术高地，在大语言模型、计算机视觉、生成式 AI 和科学计算等领域拥有绝对领先优势。Josh Meier 从 FAIR 核心研究员转向 AI 制药创业，代表了全球 "AI 最强能力圈" 正在系统性向生命科学领域转移的清晰信号。  Chai Discovery两位合伙人都有非常强的技术背景，Josh Meier：前Meta AI Research（FAIR）研究员，专攻AI for Science方向；Jack Dent：Meta AI Research（FAIR）资深工程师，生成式 AI 技术专家，参与了 Meta 多个开源大模型的研发工作，在扩散模型、Transformer 架构优化和大规模分布式训练方面拥有深厚积累。 2024 年 3 月：Josh Meier 和 Jack Dent 从 Meta FAIR 离职，在美国旧金山创立 Chai Discovery。2025 年 3 月：发布首个自研生物药设计大模型 Chai-1，在抗体亲和力成熟和稳定性优化任务上的表现超越了行业现有工具礼来 2026 开年最大 AI 合作：一家成立 3 年的公司凭什么？。五、观察与反思观察1 大学等科研机构仍是AI制药行业核心的技术人员来源，如David Baker谱系、David Liu谱系等大学科研机构展现出了对某个特定细分领域的绝对话语权，存在着“一个教授定义一个细分行业”的现象。观察2 Anthropic收购Coefficient Bio（$400M，8个月）是AI制药人才争夺的标志性事件。这说明AI大厂不再满足于"提供工具"，而是直接收购有生物专业能力的小团队来获取人才和数据。大厂进入AI制药的姿势，已经从"赋能"变成了"直接下场"。观察3 行业发展已经进入深水期。随着越来越多传统MNC药企的顶尖管理层的加入说明了产业界已经看到AI制药效率上的优势，目前补充制药行业的人是为了补全制药领域的一些“know how”的能力，从而实现从更快更好筛选，实现更快更好造药的落地，从而走完整个AI制药的全流程。 六、下一篇预告 《中国AI制药学术谱系：正在形成中的多极格局》 参考来源 • 各公司官网及创始团队公开履历 • Baker Lab官网（bakerlab.org）及论文 • DeepMind/AlphaFold官方发布 • Nature、Science等期刊论文 大厂观察： - Anthropic一家AI制药公司被Anthropic收购，人均价值4000万美金 - OpenAI巨头入局，三位华人女性终结AI制药？哪些顶尖生物学家输给了GPT-Rosalind？ - NvidiaNVIDIA 在医疗领域的秘密拼图：深度解析三位一体的战略布局 - 字节跳动字节跳动最终还是把手伸向了AI制药？ - 礼来 干货 | 从试水到All-in的三年狂飙，礼来看到了AI的什么潜力？（一）干货 | 从试水到All-in的三年狂飙，礼来看到了AI的什么潜力？（二） - 诺和诺德 【大厂动态】GLP-1之王诺和诺德的AI野望：46亿美元只是开始 - 公司对比：英伟达、Anthropic、OpenAI 混战生物界：这会是“药王”神话的终结吗？明星创企： - 剂泰医药被郑丽文点赞的AI制药要上市了？ - Tempus AI万字解析：段永平买入的Tempus AI有何看点与隐忧？深度解析 ： 谁是中国版的 Tempus？ -  Hippocratic AI是医疗专用大模型，但不做诊断，叫Hippocratic AI技术前沿： - 医疗世界模型：长文 | 为什么LLM要靠边站，什么是医疗世界模型 - 技术前沿|不用基因检测，AI可以预测5年后的疾病？ 我是吃瓜群众，关注我，只吃AI医疗前沿的瓜。

一、获批上市药物 1. Sotyktu（deucravacitinib）——欧盟首个用于银屑病关节炎的TYK2抑制剂 生产厂家：百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb） 获批时间：2026年5月8日 获批国家/地区：欧盟（欧洲委员会批准） 获批适应症：用于治疗成人活动性银屑病关节炎（PsA）。可单独使用，适用于对既往改善病情抗风湿药（DMARD）治疗应答不足或不耐受的患者。 作用机制：选择性酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，每日一次口服给药。 临床研究亮点：此次获批基于两项关键性III期临床试验——POETYK PsA-1和POETYK PsA-2的积极结果。Sotyktu是欧盟首个获批用于治疗活活动性银屑病关节炎的TYK2抑制剂。 2. 库莫西利胶囊——全球首个CDK2/4/6抑制剂获批乳腺癌新适应症 中英文名称：库莫西利胶囊（中国生物制药自主研发） 生产厂家：中国生物制药下属企业正大天晴 获批时间：2026年5月6日 获批国家/地区：中国（国家药品监督管理局NMPA批准） 获批适应症：联合氟维司群用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者的初始治疗。这是该药获批上市的第2个适应症。 作用机制：全球首个CDK2/4/6抑制剂，通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶2/4/6，阻断肿瘤细胞增殖。 临床研究亮点：本次新增适应症获批基于CULMINATE-2临床研究。结果显示，库莫西利联合氟维司群一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，客观缓解率达59.3%，疾病进展或死亡风险降低44%。 3. 阿贝西利片剂仿制药——首款获批上市 药物名称：阿贝西利片（Abemaciclib）仿制药 生产厂家：科睿药业 获批时间：2026年5月6日 获批国家/地区：中国（国家药监局官网公示） 获批适应症：与原研药一致，用于乳腺癌治疗。原研阿贝西利（礼来开发）是一款CDK4/6抑制剂，目前已获批4项适应症。 作用机制：通过抑制细胞周期蛋白D诱导乳腺癌细胞衰老和凋亡。 临床研究亮点：原研阿贝西利片剂于2017年9月首次在美国获批上市，2020年12月在中国获批。据礼来2025年报显示，阿贝西利全球销售额达到57.23亿美元，是目前销售额最高的的CDK4/6抑制剂。此次科睿药业的仿制药为首款获批的阿贝西利片剂仿制药。 4. 苑东生物氨酚羟考酮缓释片：国内首家获批 药物名称：氨酚羟考酮缓释片（Oxycodone/Acetaminophen Extended-Release Tablets） 生产厂家：成都苑东生物制药股份有限公司 获批时间：2026年5月6日 获批地区：中国（NMPA） 获批适应症：术后中重度疼痛治疗 作用机制：本品为盐酸羟考酮（阿片受体激动剂）与对乙酰氨基酚（解热镇痛药）的复方缓释制剂。采用速释层+缓释层双层技术设计，速释层实现快速镇痛起效，缓释层维持12小时长效平稳镇痛。同时采用物理屏障技术有效防止阿片类药物滥用。 临床研究亮点：注册分类为化药2.2类（含已知活性成分的新剂型），国内首家获批的阿片复方缓控释制剂，填补国内市场空白，兼顾快速起效与长效镇痛，且具有防滥用特性 5. Ocrevus新适应症：首个儿童多发性硬化高效疗法 药物名称：ocrelizumab（商品名：Ocrevus）  生产厂家：Genentech（罗氏集团成员） 获批时间：2026年5月8日  获批地区：美国（FDA） 获批适应症：10岁及以上儿童复发-缓解型多发性硬化（RRMS） 作用机制：ocrelizumab是一种人源化抗CD20单克隆抗体，通过选择性靶向并耗竭表达CD20的B细胞，减少B细胞介导的炎症反应和神经损伤，从而延缓多发性硬化的疾病进展。 临床进展亮点：Ocrevus此前已获批用于成人复发型MS和原发进展型MS  此次儿童适应症获批为10岁及以上RRMS患儿提供了首个获批的高效抗CD20治疗选择  进一步巩固Ocrevus在多发性硬化全年龄段治疗中的领先地位。 6. Bizengri获批：罕见胆管癌迎来精准靶向治疗 药物名称：zenocutuzumab-zbco（商品名：Bizengri） 生产厂家：Partner Therapeutics / Merus N.V. 获批时间：2026年5月8日  获批地区：美国（FDA） 获批适应症：携带NRG1基因融合的晚期、不可切除或转移性胆管癌成年患者（既往全身治疗后疾病进展） 作用机制：zenocutuzumab是一种双特异性抗体，可同时结合HER2和HER3受体，阻断NRG1融合蛋白驱动的HER3/HER2异源二聚化及下游信号通路，从而抑制肿瘤生长。 临床研究亮点：基于I/II期eNRGy试验（NCT02912949）数据获批19例可评估疗效患者中，确认客观缓解率（ORR）达36.8%（95% CI: 16.3-61.6）缓解持续时间（DOR）范围2.8至12.9个月  曾获FDA优先审评、突破性疗法认定和孤儿药认定，比目标日期提前约5个月获批。 二、申报上市药物  1. 芦康沙妥珠单抗（sac-TMT，SKB264/MK-2870）——TROP2 ADC联合PD-1一线治疗NSCLC申报上市 中英文名称：芦康沙妥珠单抗（sac-TMT，亦称SKB264/MK-2870） 生产厂家：科伦博泰 申报时间：2026年5月8日 申报国家/地区：中国（CDE受理，已纳入优先审评） 申报适应症：联合默沙东的PD-1单抗帕博利珠单抗，一线治疗PD-L1肿瘤比例分数（TPS）≥1%的EGFR基因突变阴性和ALK阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 作用机制：TROP2抗体药物偶联物（ADC） 临床研究亮点：本次受理是基于OptiTROP-Lung05注册III期研究的积极结果。这是芦康沙妥珠单抗获NMPA受理的第五项适应症上市申请。 2. 佐来曲替尼口崩片（Zurletrectinib, ICP-723）——新一代TRK抑制剂申报儿童实体瘤新适应症 中英文名称：佐来曲替尼口崩片（Zurletrectinib, ICP-723） 生产厂家：诺诚健华 申报时间：2026年5月8日 申报国家/地区：中国（CDE受理，已纳入优先审评和「儿童抗肿瘤药物研发鼓励试点计划（星光计划）」） 申报适应症：用于治疗携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因的儿童实体瘤患者（2岁至12岁）。 作用机制：新一代TRK抑制剂 临床研究亮点：佐来曲替尼于2025年12月首次获得NMPA批准上市，用于治疗携带NTRK融合基因的成人和12岁以上青少年实体瘤患者，成为首款获批的国产TRK抑制剂。此次为新增儿童适应症申报。 3. 培阿普特玻璃体内注射液（Avacincaptad pegol）——国内首个申报的AMD继发地图样萎缩治疗药物 中英文名称：培阿普特玻璃体内注射液（Avacincaptad pegol） 生产厂家：安斯泰来（Astellas） 申报时间：2026年5月7日 申报国家/地区：中国（CDE网站显示申报上市，根据3月优先审评动态，适应症已明确） 申报适应症：用于治疗继发于年龄相关性黄斑变性（AMD）的地图样萎缩（GA）。该药物有望成为国内首个获批的AMD继发GA治疗药物。 作用机制：一种旨在抑制补体C5蛋白的聚乙二醇化RNA适配体。 临床研究亮点：2023年5月，安斯泰来以59亿美元收购Iveric Bio获得该药权益。2023年8月，该药（商品名：Izervay）获FDA批准上市，初始方案为每月给药1次、持续最多1年。2025年2月，FDA批准取消给药持续时间限制，为临床管理提供了更大灵活性。  三、III期临床达到主要终点  1. I124 evuzamitide（AT-01）——放射性示踪剂诊断心脏淀粉样变性III期成功 药物名称：I124 evuzamitide（又称AT-01） 生产厂家：拜耳（Bayer） 关键时间：2026年5月7日公布积极顶线数据 研究阶段：III期临床研究（REVEAL研究）  适应症：用于诊断心脏淀粉样变性 作用机制：PET/CT放射性示踪剂 临床研究亮点：REVEAL研究是一项多中心、开放标签、单臂的III期临床试验，在美国19个医疗中心开放标签、单臂的III期临床试验，在美国19个医疗中心开展，共评估了170名疑似患有心脏淀粉样变性的成年患者。研究基于视觉扫描解释，成功达到了敏感性（识别患病个体的能力）和特异性（识别未患病个体的能力）的主要终点。 2. Elegrobart——皮下注射抗IGF-1R抗体治疗慢性甲状腺眼病III期成功  药物名称：Elegrobart（尚无中文名） 生产厂家：Viridian Therapeutics 关键时间：2026年5月5日/5月6日公布积极顶线数据 研究阶段：III期临床试验（REVEAL-2） 适应症：用于治疗慢性甲状腺眼病（TED） 作用机制：靶向胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）的单克隆抗体，通过皮下注射给药，半衰期延长。 临床研究亮点：REVEAL-2研究评估了每4周一次（Q4W）和每8周一次（Q8W）两种给药方案，并与安慰剂比较。以高度统计学显著性（p<0.0001）达到美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）要求的主要终点。  在Q4W和Q8W治疗组中，均以高度统计学显著性达到所有眼球突出关键次要终点。Q4W治疗组在第24周显示出具有统计学显著性的复视应答率。  总体而言，无论基线临床活动评分（CAS）如何，疗效均基本一致。 3. Opzelura（芦可替尼乳膏，ruxolitinib cream 1.5%） 研发企业：Incyte  研究进度：TRuE-AD4 III期24周数据公布（2026 EADV Symposium） 目标适应症：中等程度特应性皮炎（受累BSA 10-20%） 作用机制：局部JAK1/JAK2抑制剂，抑制特应性皮炎相关炎症细胞因子信号通路。 临床研究亮点：24周时，84.3%患者达到EASI75，70.6%达到IGA治疗成功。  平均受累体表面积持续维持在2.5%，64.7%患者瘙痒改善≥4分。  支持在中等程度AD患者中长期维持治疗的持续获益，有望推动欧盟适应症拓展。 4. asundexian（口服Factor XIa抑制剂） 研发企业：Bayer 研究进度：OCEANIC-STROKE III期新分析结果（ESOC 2026大会报告） 目标适应症：非心源性缺血性卒中或高风险TIA的二级预防 作用机制：选择性抑制凝血因子XIa，阻断病理性血栓形成而保留正常止血功能。 临床研究亮点：新分析显示：asundexian组缺血性卒中患者NIHSS评分≥8的比例低于安慰剂组（22.9% vs 30.3%, p=0.045）；致残性卒中发生率呈数值下降（2.1% vs 3.0%; csHR 0.69）；此前研究已发表于《新英格兰医学杂志》，达到主要疗效与安全性终点。 参考文献： [1]各公司官网 [2]NMPA官网 [3]FDA官网 本文中涉及的信息仅供参考，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。若您想了解具体疾病诊疗信息，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。另外，因水平有限，不足之处在所难免，敬请谅解！

从地毯式轰炸到精确制导 第二章的结尾，我们站在1980年代末的瞭望台上，看见支持治疗的北斗七星冉冉升起——环孢素驯服了GVHD，G-CSF缩短了粒缺期，昂丹司琼让化疗日有了人的尊严。患者终于能够活着度过治疗了。 但一个根本问题仍未解决：化疗药物无法区分癌细胞和正常细胞。它们像地毯式轰炸，把好细胞和坏细胞一起消灭。即使有最好的支持治疗，患者的身体也在一次次化疗中被消耗。对于某些类型的血液肿瘤，化疗已经达到了疗效的平台期——再增加剂量，只会增加毒性，不会增加治愈率。 科学家们开始追问一个新的问题：能不能找到一种药物，像巡航导弹一样，只攻击癌细胞，而让正常细胞安然无恙？ 这个问题的答案，首先不是来自激酶抑制剂，不是来自单克隆抗体，而是来自一个更优雅、更富诗意的概念——分化治疗。不让癌细胞“死”，而是让它们“改邪归正”。 故事从1980年代的中国上海开始。那里有一位医生，他不用细胞毒性药物，而是用一粒小小的维生素A衍生物，让最凶险的白血病细胞转变为正常的粒细胞。这是精准医学最早的、也是最美丽的范本。 与此同时，在大洋彼岸，另一些科学家正在染色体上寻找线索。他们在慢性髓系白血病患者的第22号染色体上发现了一个异常——费城染色体。1973年，芝加哥大学的珍妮特·罗利证明，这个“短一截”的原因是第9号和第22号染色体交换了片段，形成了一种新的人工融合基因BCR-ABL。这个基因编码一种持续活化的酪氨酸激酶，像一台卡住的油门踏板，驱动白血病细胞无限增殖。 如果能找到一种药物，精准地关闭这个异常的激酶—— 那就是靶向治疗的真正开端。 分化治疗率先点亮了靶向时代的第一盏灯，激酶抑制剂随后铺开了最宽阔的道路，单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂、表观遗传药物、BCL-2抑制剂……一颗颗星辰相继亮起，在夜空中勾勒出精确的星座图。 化疗时代，我们只有北斗七星和启明星。靶向时代，我们拥有了整个星座图。分化治疗的黎明：APL的治愈之路最凶险的白血病 在所有急性白血病中，急性早幼粒细胞白血病（APL）曾经是最令人绝望的亚型。它只占急性髓系白血病的10%-15%，但早期死亡率极高——不是因为白血病细胞本身，而是因为它引发的弥散性血管内凝血（DIC）。APL细胞释放大量促凝物质，激活全身的凝血系统，消耗掉所有的凝血因子，导致病人一边血栓形成，一边七窍流血。肺出血、颅内出血可以在几小时内夺走生命。 1980年代初，APL患者的标准治疗是常规化疗（柔红霉素+阿糖胞苷）。化疗能杀死APL细胞，但在杀死之前，化疗也会进一步损伤血管内皮，释放更多促凝物质。很多患者在化疗后数日至一周内死于出血。王振义的异想：诱导分化，而非杀伤 1970年代末，上海瑞金医院的血液学家王振义教授在翻阅文献时读到了一篇有趣的论文：小鼠的畸胎瘤细胞可以被一种叫做“维甲酸”的维生素A衍生物诱导分化为正常神经元。他提出了一个在当时看来近乎异端的想法：癌细胞不一定非要用毒药杀死，也许可以用某种“信号分子”诱导它们分化成熟，变成正常细胞。 王振义从1980年开始尝试将维甲酸应用于APL患者的骨髓细胞培养。他在实验室里反复筛选了十几种维甲酸的异构体，最终锁定了全反式维甲酸（ATRA）。在培养皿中，ATRA确实能让APL细胞失去恶性特征，变成形态和功能接近正常的粒细胞。 1986年，王振义遇到了第一位适合尝试ATRA的患者。5岁的小悦：第一次“改邪归正” 1986年5月，上海。一个5岁的小女孩——化名“小悦”——被送入瑞金医院。她的诊断是APL，伴有严重的DIC。牙龈出血不止，皮肤布满瘀斑，血小板计数只有正常人的十分之一。常规化疗是禁忌的——她的身体已经经不起任何额外的创伤。 王振义向她的父母解释了这个实验性的治疗方案：ATRA不是化疗，不是毒药，而是维生素A的衍生物。它的目标是让癌细胞“长大”，而不是杀死它们。听起来像是骗术，但父母已经没有其他选择。 小悦开始每天口服ATRA。前三天，没有变化。第四天，出血没有加重。第七天，她的牙龈渗血开始减轻。第十天，血常规显示：早幼粒细胞的比例从90%下降到了30%，而且出现了大量成熟的中性粒细胞——正常细胞。 第十四天，骨髓穿刺显示：早幼粒细胞几乎消失，正常的造血重建已经开始。小悦达到了完全缓解。 这是人类历史上第一次，不用细胞毒性药物，仅用诱导分化药物治愈癌症患者的案例。 王振义后来说：“我当时不敢说‘治愈’这个词。但我看到显微镜下的正常粒细胞时，我知道，这条路是对的。” 1988年，王振义团队在《血液》杂志上发表了ATRA治疗APL的首批24例结果，完全缓解率达到85%。这项研究震惊了国际血液学界。之前认为“癌症只能被杀灭”的教条被打破了。哈尔滨的毒药：三氧化二砷 ATRA虽然能诱导缓解，但仍有患者会在几个月到一年内复发。复发后的APL对ATRA耐药。科学家们开始寻找另一种诱导分化的武器。 这个武器，竟然来自中国哈尔滨——一种古老的毒药。 三氧化二砷（ATO）是砒霜的主要成分。在中国传统医学中，砒霜曾被用于治疗某些“肿毒”和“顽癣”，但因其剧毒而被视为“以毒攻毒”的最后手段。1970年代，哈尔滨医科大学第一附属医院的中医师张亭栋在民间验方的启发下，将三氧化二砷用于治疗白血病。他发现，对常规治疗无效的APL患者，注射三氧化二砷后竟然出现了缓解。 1990年代，时任上海瑞金医院院长的陈竺（王振义的学生）和妻子陈赛娟领导团队用现代分子生物学手段阐明了三氧化二砷的作用机制：ATRA作用于PML-RARα融合蛋白的RARα部分，而三氧化二砷直接靶向PML部分，两者协同作用，可诱导白血病细胞发生不可逆的分化和凋亡。 1998年，陈竺团队在《美国国家科学院院刊》上发表论文，证明ATRA联合三氧化二砷治疗APL的完全缓解率可达90%以上，而且患者的长期生存率超过80%。APL从一个早期死亡率高达30%的凶险疾病，变成了第一种可被治愈的急性白血病。 这是一场“中西合璧”的胜利。ATRA来自西方的维生素衍生物筛选，三氧化二砷来自中国的传统医学经验。两者联合，产生了1+1>2的效果。 如今，ATRA联合三氧化二砷已成为APL全球标准方案。患者不需要化疗，不需要移植，只需要口服和静脉输注两种药物，就可以达到90%以上的治愈率。这是精准医学迄今最完美的样本。单抗群星：免疫精准打击利妥昔单抗：B细胞的第一颗巡航导弹 1990年代，当分化治疗在APL中开花结果时，另一条技术路线正在成熟：单克隆抗体。1975年，乔治·克勒和塞萨尔·米尔斯坦发明了杂交瘤技术，可以大量生产针对特定抗原的单克隆抗体。他们因此获得1984年诺贝尔奖。但直到1990年代，单抗才真正进入肿瘤治疗领域。 B细胞淋巴瘤的细胞表面有一个标志性抗原——CD20。它在正常的B细胞和恶变的B细胞上都有表达，但不在造血干细胞或任何其他组织中表达。这意味着，如果能开发一种抗CD20的抗体，就可以选择性地清除B细胞——不管是正常的还是恶性的——同时保护其他组织。 美国生物技术公司IDEC（现属基因泰克）的科学家开发了一种嵌合抗体，将小鼠的CD20结合区与人类抗体的恒定区拼接在一起，既保留了高亲和力，又减少了人体对小鼠蛋白的免疫反应。这种抗体被命名为利妥昔单抗。 1997年，FDA批准利妥昔单抗用于治疗复发或难治性低级别B细胞非霍奇金淋巴瘤。最初的临床试验显示，单药有效率约为50%，虽然不如化疗，但副作用远小于化疗——主要是输注反应（发热、寒战、低血压），而非骨髓抑制。 真正改变格局的是联合化疗。1998年，一项关键临床试验将利妥昔单抗加入CHOP化疗方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），结果显示：R-CHOP方案将完全缓解率从60%提高到76%，将五年无进展生存率从45%提高到58%。 R-CHOP成为DLBCL的标准治疗，沿用至今。一位患者15年的重生 1996年，一位48岁的男性——化名“M.K.”——被诊断出滤泡性淋巴瘤。这是一种惰性但不可治愈的B细胞淋巴瘤。M.K.接受了CHOP化疗，缓解后不到一年复发。再次治疗，再次缓解，再次复发——而且间隔越来越短。 到1997年底，他的骨髓中已经布满淋巴瘤细胞，脾脏肿大压迫胃部，体重下降了15公斤。他的医生告诉他：标准治疗已经用完了。预期生存不到一年。 1998年春天，他的医生建议他参加一个临床试验：利妥昔单抗联合一种新的化疗方案。M.K.说：“我已经没什么可失去的了。” 他接受了四个周期的治疗。输液后的第一个月，他的腹部不再胀痛。第三个月，CT显示脾脏缩小到正常大小。第六个月，骨髓活检未见淋巴瘤细胞。 他活过了一年。又活过了五年。又活过了十年。 2013年，他的女儿结婚时，他牵着女儿的手走过了红毯。他在婚礼致辞中说：“十五年前，我以为自己等不到这一天。是利妥昔单抗——那瓶在输液袋里看起来像纯净水的液体——把我从死亡线上拉了回来。” 截至2024年，M.K.仍然活着，仍然无病。 利妥昔单抗的专利已经过期，生物类似药遍布全球。它被列入世界卫生组织基本药物清单，每年拯救着数十万B细胞淋巴瘤患者的生命。它的意义远超一个药物：它证明了单克隆抗体可以成为肿瘤治疗的主力军，开启了“免疫靶向”的大门。达雷木单抗：多发性骨髓瘤的CD38突破 多发性骨髓瘤是另一种难以治愈的B细胞肿瘤。浆细胞——B细胞的终末分化形式——表面表达CD38。这是一种昔日的T细胞活化标志物，后来被发现是浆细胞的特异性抗原。 2015年，强生公司的达雷木单抗（daratumumab）获批，成为第一个治疗多发性骨髓瘤的单克隆抗体。它的作用机制与利妥昔单抗相似：通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖性细胞毒作用（CDC）和直接诱导凋亡，清除CD38阳性的浆细胞。 达雷木单抗的出现改写了多发性骨髓瘤的治疗格局。以前，骨髓瘤患者的生存期以年计算；现在，联合方案（达雷木单抗+硼替佐米+来那度胺+地塞米松）使很多患者的中位生存期超过了十年。本妥昔单抗：ADC药物的先驱 单克隆抗体可以当作“导航系统”，在它上面挂载细胞毒性药物，实现精确投递。这就是抗体-药物偶联物（ADC）。 本妥昔单抗（brentuximab vedotin）靶向CD30——霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤的标志性抗原。它连接的药物是澳瑞他汀E（MMAE）——一种强效的抗微管剂，毒性太大，不能全身使用。但抗体把它精准地送到CD30阳性的肿瘤细胞表面，内化后在细胞内释放MMAE，杀死肿瘤细胞。 2011年，本妥昔单抗获批用于复发/难治性霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。它的有效率超过70%，其中约三分之一患者达到完全缓解。 一位接受本妥昔单抗治疗的霍奇金淋巴瘤患者这样描述：“我经历过四次化疗方案，移植过两次，身体里已经没有地方可以再打化疗了。医生说，这是最后一个选择。输液后，我的高烧在一周内退了，三个月后PET-CT完全正常——那些顽固了五年的淋巴结，消失了。” ADC药物至今已经发展了三代，本妥昔单抗是承前启后的里程碑。TKI传奇：从神药到慢病管理费城染色体的钥匙 时间回到1960年。费城，宾夕法尼亚大学。病理学家彼得·诺威尔（Peter Nowell）正在观察一位慢性髓系白血病（CML）患者的骨髓染色体。他注意到一个不寻常的现象：第22号染色体比正常情况短了一截。 诺威尔把这个发现告诉了他的同事、细胞遗传学家戴维·亨格福德（David Hungerford）。他们合作撰写了一篇简短的报告，将这一异常命名为费城染色体。那一年，他们还不知道费城染色体意味着什么，只知道它似乎只存在于CML患者中，而健康人没有。 1973年，芝加哥大学的珍妮特·罗利（Janet Rowley）用更先进的Q显带技术发现了一个秘密：费城染色体不是缺失，而是相互易位——第9号染色体的长臂末端和第22号染色体的长臂末端交换了片段。易位的结果是，第9号染色体上的ABL基因（编码一种酪氨酸激酶）与第22号染色体上的BCR基因拼接在一起，形成了一个新的融合基因BCR-ABL。 1980年代，科学家发现BCR-ABL编码的融合蛋白具有持续活化的酪氨酸激酶活性。它像一台卡住的油门踏板，不断传递细胞增殖的信号，导致粒细胞失控性增生。CML患者的外周血白细胞可以高达正常人的10-20倍，脾脏肿大充满整个腹腔。 如果能找到一种药物，精准地抑制BCR-ABL的激酶活性，而不影响正常细胞中的其他激酶—— 这就是靶向治疗的圣杯。伊马替尼：十年磨一剑 1970年代末，瑞士汽巴-嘉基公司（后并入诺华）的科学家们开始筛选蛋白激酶抑制剂。他们用的是当时被认为很“笨”的方法：在移液板上合成数万个化合物，逐一测试它们对蛋白激酶的抑制活性。 到1990年代初，一个编号为STI-571的化合物引起了项目负责人尼古拉斯·莱登（Nicholas Lydon）和布赖恩·德鲁克尔（Brian Druker）的注意。它在体外实验中能高效地抑制ABL激酶，但对其他大多数激酶影响很小。更重要的是，它对表达BCR-ABL的CML细胞有选择性杀伤作用，而对正常细胞相对安全。 1998年6月，德鲁克尔在俄勒冈健康与科学大学启动了STI-571（后来命名为伊马替尼，商品名格列卫）的第一期临床试验。 第一位患者是一位67岁的CML患者，他的白细胞计数高达12万（正常值4千-1万），脾脏肿胀至盆腔。在每日口服STI-571后的第三周，他的白细胞降至正常，脾脏缩小了50%。他写道：“我感觉自己从一个气球变成了一颗石头——身体里那种肿胀感消失了。” 第一期临床试验结果惊人：31名CML患者中，除1例外，所有患者的白细胞均恢复正常，31人的骨髓中费城染色体阳性细胞的比例显著下降，没有出现传统化疗常见的严重骨髓抑制。 2001年5月，伊马替尼获得FDA批准，用于治疗CML。从STI-571的第一次合成到上市，用了不到十年。《时代》周刊封面：癌细胞杀手 2001年5月28日，《时代》周刊的封面上出现了一行大字：“癌细胞杀手”。旁边配图是一位正在慢跑的中年男子——他是迈克尔·斯宾塞（Michael Spencer），一位CML患者，也是一位马拉松运动员。 斯宾塞在1990年代末被确诊为CML。当时的标准治疗是干扰素和低剂量阿糖胞苷，五年生存率不足50%，而且副作用极大——流感样症状、骨髓抑制、抑郁症。他几乎不能下床。 1999年，斯宾塞成为伊马替尼临床试验的受试者。服药一个月后，他的血常规完全正常。三个月后，费城染色体消失。他重新开始跑步——从一千米开始，逐渐增加距离。到2001年《时代》采访他时，他已经完成了一次全程马拉松。 斯宾塞对着镜头说：“我跑过终点线的时候，想着那些没能活到今天的病友们。我的每一步，都是替他们跑的。” 那一天，《时代》的封面文章被全世界数百万人阅读。CML患者和家属涌向医生诊所，问道：“我可以吃那个药吗？” 伊马替尼上市后，CML的五年生存率从1990年代的约30%跃升至2010年代的超过85%。CML从一种不治之症，变成了一种可以长期管理的慢性病——像高血压、糖尿病一样，每天一片药，定期复查，就可以正常生活、工作、运动。 德鲁克尔后来在演讲中说：“我以前治疗CML患者时，每次查房都要做好心理准备——因为很可能下周这位病人就不在了。现在，我的CML患者们给我发来的邮件不再是‘我需要更强的治疗’，而是‘我在夏威夷度假的照片’。”二代TKI：解决耐药与不耐受 伊马替尼不是完美的。约20%-30%的患者在4-5年内出现耐药，主要原因是BCR-ABL激酶结构域发生点突变，使伊马替尼无法结合。最常见的突变是T315I——“守门员”残基从苏氨酸变为异亮氨酸，在空间上阻挡了伊马替尼的结合。 2000年代中后期，第二代TKI相继问世：达沙替尼（百时美施贵宝，2006年）、尼洛替尼（诺华，2007年）、博舒替尼（2012年）和普纳替尼（2012年）。它们对大多数伊马替尼耐药突变有效，但对T315I仍然无效，直到普纳替尼才解决了这个问题。 达沙替尼和尼洛替尼的效力比伊马替尼强数十倍至数百倍，而且在一线治疗中实现了更深的分子学缓解。但它们的副作用谱也不同——达沙替尼可导致胸腔积液和肺动脉高压，尼洛替尼可延长QT间期并导致血糖升高。 TKI的迭代告诉我们：靶向药物不是终点，而是起点。每一次耐药，都推动着下一代药物的开发。伊布替尼与泽布替尼：BTK抑制剂的革命 B细胞受体信号通路中的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞恶性肿瘤的另一个关键靶点。慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症等都对BTK信号高度依赖。 2013年，Pharmacyclics公司（后被艾伯维收购）的伊布替尼（ibrutinib）获得FDA批准，用于套细胞淋巴瘤，随后获批用于CLL。它是第一个不可逆BTK抑制剂——与BTK的C481残基共价结合，强力阻断B细胞受体信号。 伊布替尼的疗效令人振奋：对化疗难治性CLL的有效率超过70%，许多患者在使用后一天内淋巴结显著缩小。但它的副作用包括心房颤动、出血和高血压。 2019年，中国百济神州的泽布替尼（zanubrutinib）获得FDA批准，用于治疗套细胞淋巴瘤。这是第一个完全由中国本土原研、获FDA批准的抗癌药物。泽布替尼的结构优化提高了对BTK的选择性，减少了对EGFR、ITK等脱靶激酶的抑制，从而降低了房颤和出血的风险。 泽布替尼的国际化标志着中国创新药进入了世界舞台。一位美国肿瘤学家在评价泽布替尼时说：“这是一场公平的比赛。无论药物来自美国、欧洲还是中国，最终受益的是全世界的患者。”骨髓瘤三剑客硼替佐米：蛋白酶体的刹车 多发性骨髓瘤是浆细胞的恶性肿瘤。1990年代，科学家发现骨髓瘤细胞依赖泛素-蛋白酶体系统来降解错误折叠的免疫球蛋白——它们产生的蛋白质量太大，需要高效的“垃圾清理系统”。如果抑制蛋白酶体，骨髓瘤细胞中的毒性蛋白堆积，最终诱导凋亡。 2003年，Millennium制药公司（后被武田收购）的硼替佐米（bortezomib，商品名万珂）获得FDA批准，用于治疗复发/难治性骨髓瘤。这是第一个蛋白酶体抑制剂。它的诞生过程充满偶然：最初是作为肌肉萎缩的药物开发的，但动物实验显示它会快速导致动物死亡，仔细一看死亡原因竟是抗肿瘤效应太强。 硼替佐米的主要副作用是周围神经病变——刺痛、麻木、烧灼感。但它将骨髓瘤的治疗从“难以缓解”推向了“可以长期控制”。联合地塞米松和来那度胺后，骨髓瘤患者的生存期从2-3年延长至近十年。来那度胺：反应停的华丽转身 1950年代，一种名为“反应停”（沙利度胺）的药物因治疗孕吐在欧洲上市，随后导致了近万例“海豹肢畸形”婴儿，成为药物史上最大的灾难。反应停被全球禁用。 但1990年代，科学家发现反应停竟然能抑制肿瘤坏死因子-α、调控免疫系统。以色列的科学家在卡波西肉瘤患者中观察到反应停的抗肿瘤活性。随后，反应停被重新评估用于多发性骨髓瘤——疗效显著，但副作用（嗜睡、便秘、周围神经病变）限制了它的使用。 化学家们在反应停的分子骨架上进行修饰，得到了来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺。它们保留了抗肿瘤和免疫调节活性，但毒性更低。来那度胺在2006年获批，成为骨髓瘤维持治疗的核心药物。 一位骨髓瘤患者形容来那度胺：“我每天睡前吃一颗小胶囊。它不像化疗那样让我呕吐、掉头发。我只是在吃一种小小的、白色的药片。五年了，我的血液中的异常球蛋白一直保持稳定。” 来那度胺的机制相当复杂：它结合泛素连接酶CRBN，改变其底物特异性，从而降解多种促进肿瘤生长的转录因子和细胞因子。这正是“反应停”家族独有的性质。卡非佐米：不可逆抑制的智慧 硼替佐米耐药后，患者需要更强效的蛋白酶体抑制剂。2012年获批的卡非佐米（carfilzomib）是一种不可逆蛋白酶体抑制剂，与蛋白酶体的活性位点共价结合，对硼替佐米耐药的骨髓瘤细胞仍然有效。它的周围神经病变发生率较低，但心血管风险较高。 卡非佐米的研发者采用了“不可逆抑制”的策略——既然可逆抑制剂容易被突变逃避，那就设计一种与靶点牢牢绑定的药物。这个思路后来被应用于多个靶点（如BTK、EGFR）的抑制剂设计。表观遗传调控者：重写基因表达的剧本阿扎胞苷：唤醒沉默的抑癌基因 表观遗传学——不改变DNA序列而改变基因表达——在血液肿瘤中扮演着重要角色。DNA甲基化是沉默基因的主要机制之一。在骨髓增生异常综合征（MDS）和某些白血病中，有利于细胞分化和凋亡的抑癌基因被异常甲基化而沉默。 阿扎胞苷（azacitidine）和地西他滨（decitabine）是DNA甲基转移酶抑制剂，可以逆转甲基化，重新激活抑癌基因的表达。2004年，阿扎胞苷成为第一个被批准用于MDS的药物。它不能治愈，但可以延缓MDS向急性白血病的转化，并改善输血依赖。 一位MDS患者在治疗半年后不再需要输血：“我过去每个月要输两次红细胞，面色像蜡烛。现在我可以自己种花草了。”西达本胺：中国首个HDAC抑制剂 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂通过改变染色质结构、激活基因表达来发挥抗肿瘤作用。2014年，中国微芯生物自主研发的西达本胺（chidamide）获批用于复发/难治性外周T细胞淋巴瘤。这是中国首个原创性的HDAC抑制剂，也是全球首个口服的选择性HDAC亚型抑制剂。 西达本胺的开发历程超过十年。它的分子设计基于结构生物学，实现了对HDAC1、2、3和10的选择性抑制，减少了非特异性毒性。一位参加临床试验的T细胞淋巴瘤患者描述：“我在接受了CHOP化疗后仍然进展，医生告诉我没有标准方案了。西达本胺让我维持了两年多的稳定期。那些淋巴结一个一个地缩小了。” 西达本胺的上市，标志着中国药物研发从“仿制”走向了“原创”。代谢重编程者：回到生命的基本燃料维奈克拉：BCL-2抑制剂二十年的长征 癌细胞的一个重要特征是抗凋亡——本该死亡的细胞赖着不死。BCL-2蛋白就是抗凋亡的主要执行者之一。1980年代，科学家在滤泡性淋巴瘤中发现t(14;18)易位将BCL-2基因置于免疫球蛋白增强子附近，导致BCL-2过表达。癌细胞因此获得了长寿。 如果能用一种小分子抑制BCL-2—— 但BCL-2是蛋白质-蛋白质相互作用界面，表面平坦，没有明显的“口袋”。制药界花了二十年才找到能结合这个界面的小分子。基因泰克和艾伯维的科学家通过NMR筛选和基于结构的设计，经过数轮优化，终于得到了维奈克拉（venetoclax，2016年获批）。 维奈克拉对慢性淋巴细胞白血病（CLL）具有惊人的疗效，尤其是对17p缺失（p53失活）这种最难治的亚型。一项关键试验中，维奈克拉在复发/难治性CLL中的总有效率超过75%，其中完全缓解率20%。很多患者在治疗数周后淋巴结显著缩小，血液中的淋巴细胞计数降至正常。 一位CLL患者说：“我那个肚子里的巨大脾脏，吃了维奈克拉一个月后，像泄了气的气球。我终于可以正常吃饭了。” 但维奈克拉也有“肿瘤溶解综合征”的风险——在大量淋巴细胞被快速杀死时，细胞内容物释放入血，阻塞肾小管。因此治疗必须从极低剂量开始，在医院监测下逐步递增。艾伏尼布与恩西地平：IDH突变的代谢陷阱 2010年代，科学家在AML中发现了IDH1和IDH2突变。这些突变导致α-酮戊二酸被转化为致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG），从而改变表观遗传状态，阻滞细胞分化。 艾伏尼布（ivosidenib，IDH1抑制剂，2018年）和恩西地平（enasidenib，IDH2抑制剂，2017年）是“小分子分化治疗”的代表。它们不直接杀死白血病细胞，而是阻断异常代谢产物的产生，让白血病细胞重新获得分化的能力，转化为成熟的粒细胞。 一位AML患者在接受艾伏尼布治疗前，骨髓中90%是原始细胞，耐受过多种化疗方案。治疗两个月后，原始细胞降至5%以下，分化出大量成熟的中性粒细胞。他说：“我感觉自己从一个吸血鬼变回了普通人。” 这两种药物是伊马替尼之后“靶向代谢”概念的延续。它们再次证明：改造癌细胞的行为，有时比杀死它们更有效。星座连线：靶向时代的意义 回看1990年至2010年的二十年，血液肿瘤治疗的版图被彻底重绘。 APL从最凶险的亚型变成了最可治愈的亚型——不靠化疗，靠分化。CML从绝症变成了慢病——不靠移植，靠一片每天口服的药。B细胞淋巴瘤的治愈率被利妥昔单抗大幅提高。多发性骨髓瘤的生存期从2-3年延长到了近十年。 这些进步的背后，不是运气，而是对癌细胞分子缺陷的深度理解——每一个靶向药物，都对应着一个被破译的“坏密码”。ATRA和砷剂靶向PML-RARα融合蛋白；伊马替尼靶向BCR-ABL激酶；利妥昔单抗靶向CD20；硼替佐米靶向蛋白酶体；维奈克拉靶向BCL-2；艾伏尼布靶向IDH突变…… 化疗时代，我们像用密集轰炸摧毁城市，同时炸毁了居民区。靶向时代，我们能用巡航导弹精确摧毁敌方指挥中心——城市的大部分得以保存。 靶向药物不是终点。它们也有耐药问题，也有毒性谱，也不是所有患者都有效。但它们代表着一种范式的转变：从“试错”到“理解”，从“杀伤”到“干预”。 精准医学——最初被称为“个性化医疗”——这个词在1990年代还很陌生。但血液学已经走在最前面。 2010年代，另一场革命正在酝酿。不再只是药物靶向癌细胞，还要改造患者自己的免疫细胞，让它们去攻击癌症。CAR-T细胞治疗——活的药物——即将登场。 那将是下一章的故事。 相关链接： 什么是单克隆抗体？_Trim B淋巴细胞发现史 《我不是药神》背后的真实奇迹：格列卫如何从实验室弃儿变成抗癌神药 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