Genentech, Inc.

iStock/ bawanch This year has seen several biopharma companies drop Alzheimer’s and Parkinson’s disease programs, but experts say plenty are still chasing these multi-billion-dollar markets. There’s no question that the approvals of Eisai and Biogen’s Leqembi and Eli Lilly’s Kisunla generated momentum in the Alzheimer’s disease treatment space. However, this year has seen attrition in the pipelines for both Alzheimer’s and Parkinson’s disease. Roche in particular has parted with several assets for Alzheimer’s disease, recently terminating a partnership with UCB. This is the second Alzheimer’s cut this year for the Swiss pharma, which in January returned two failed assets to AC Immune. Several other companies, including Johnson & Johnson, Sage Therapeutics and Otsuka Pharmaceuticals, have also dropped programs targeting Alzheimer’s and/or Parkinson’s. But Graig Suvannevejh, senior biopharmaceuticals and biotechnology equity research analyst at Mizuho Americas, said this is not an indication of any major shifts in the R&D landscape but rather a “coincidence.” These decisions are “really dependent on data,” he told BioSpace . Several discarded Alzheimer’s and Parkinson’s programs, including AC Immune’s crenezumab, failed to produce positive data in clinical trials. “Maybe it’s also a reflection, sometimes, of what’s happening on the competitive landscape.” In terms of anti-amyloid antibody programs, such as crenezumab, Suvannevejh noted that despite the approvals of Leqembi and Kisunla, as well as Eisai and Biogen’s Aduhelm, this class has struggled to gain traction in the market. So companies may “have an evolving view of the commercial opportunity in Alzheimer’s disease,” he said. Overall, Suvannevejh said the pipelines of companies focused on Alzheimer’s disease are “okay.” While acknowledging that large pharmaceutical companies in this space do not have the “very rich, late-stage” pipelines they had three to five years ago, he said “there’s still a presence, because it is one of the few areas that could represent easily for any drug that gets approved, at least on paper, a multi-billion-dollar annual sales potential type of product.” The Alzheimer’s treatment space is projected to be worth $15.5 billion by 2031, according to iHealthcareAnalyst. As for Parkinson’s, Suvannevejh said there are around 20 therapies on the market that address the symptoms of the disease. There currently are none, however, that are disease-modifying because the underlying cause the disease is still unclear. While alpha-synuclein is the current candidate du jour , “we don’t have data yet,” he said. The global market for Parkinson’s disease drugs is currently valued at $5.56 billion and is expected to reach $6.63 billion by 2029. Parkinson’s is “still viewed as a very big commercial opportunity,” Suvannevejh said, “but so far, it’s been equally a difficult market to tap into.” Here, BioSpace takes a closer look at four companies that have recently discontinued programs for these two intractable neurodegenerative diseases. Roche Indication: Alzheimer’s disease Assets: Bepranemab, crenezumab, semorinemab In July 2020, Roche’s Genentech inked a collaboration with UCB to develop an anti-tau antibody treatment, bepranemab (UCB0107) for Alzheimer’s disease. Roche handed over $120 million upfront to UCB, with the Belgian company eligible for $2 billion based on certain regulatory approvals and other milestones. Four years later, that partnership is over. UCB revealed Roche’s decision while announcing the acceptance of an abstract for a Phase IIa study of bepranemab at the 2024 Clinical Trials on Alzheimer’s Disease conference, saying that the rights to the program had been handed back. No further details were provided. UCB isn’t the first company to receive a return from Roche this year. In January, the pharma ended its long-term collaboration with AC Immune, handing back two Alzheimer’s assets—anti-amyloid beta antibody crenezumab and anti-tau antibody semorinemab. In 2020, topline results from a Phase II trial of semorinemab showed the candidate failed to hit its primary endpoint, as well as two secondary endpoints, while crenezumab failed Phase II and III clinical trials in 2019 and 2022, respectively, according to Fierce Biotech . Long devoted to Alzheimer’s, Roche has struggled to gain a foothold in the space. A particular blow fell when gantenerumab, an investigational antibody, failed two Phase III studies in November 2022. This was the company’s second setback that year, following crenezumab’s failure to hit its co-primary endpoints in a Phase III for people with a specific gene mutation that causes early-onset Alzheimer’s. Despite all the bumps, Roche isn’t backing away from Alzheimer’s. Two other assets, RG6289 and trontinemab, are in Phase II studies. Roche touted positive data in March 2024 from a small Phase Ib/IIa study of trontinemab, reporting “rapid and robust” amyloid plaque reduction. Johnson & Johnson Indication: Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease Assets: Seltorexant and JNJ-0376 A week before Roche parted ways with UCB, Johnson & Johnson slashed several pipeline programs in the neurology and psychiatry spaces, including seltorexant for Alzheimer’s disease and JNJ-0376 for Parkinson’s disease. Seltorexant, a human orexin-2 receptor blocker intended for the treatment of agitation or aggression in Alzheimer’s, was being studied in a Phase II trial. While a pipeline document on J&J’s website indicates it will no longer develop the drug for this indication, it will continue to evaluate seltorexant as a treatment for major depressive disorder with insomnia symptoms. Also on the chopping block was JNJ-0376, a Phase I Parkinson’s candidate the company had previously touted in a 2023 business overview presentation as having “novel mechanisms to modify, treat and/or prevent neurodegenerative disorders.” J&J did not provide further details on this program. Sage Therapeutics Indication: Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease Asset: Dalzanemdor It hasn’t been a good year for Sage Therapeutics’ dalzanemdor. In April, the Cambridge, Mass.–based biopharma announced it would discontinue development of dalzanemdor in Parkinson’s disease after the oral drug candidate, which is intended to treat cognitive disorders associated with NMDA receptor dysfunction, failed a mid-stage trial. In the Phase II PRECEDENT study, which included 86 patients with Parkinson’s, dalzanemdor was found to be safe, but did not show any meaningful differences over placebo in any of the exploratory endpoints, including a cognition test. Six months later, dalzanemdor suffered another defeat, missing the primary endpoint in the Phase II LIGHTWAVE study in Alzheimer’s disease. According to Sage, trial data “did not demonstrate a statistically significant difference from baseline in participants treated with dalzanemdor versus placebo” on the same cognition test. Sage will halt further development of the asset in Alzheimer’s, according to an Oct. 8 press release . Sage has one remaining shot on goal with dalzanemdor. A Phase II study of the embattled candidate is ongoing in Huntington’s disease, with early data expected later this year. Otsuka Pharmaceutical Indication: Alzheimer’s-related agitation Asset: AVP-786 The pipeline of Japanese neuro player Otsuka Pharmaceutical is one candidate lighter after AVP-786 failed to improve agitation associated with dementia due to Alzheimer’s disease in a Phase III trial. Topline Phase III results in February 2024 showed the asset, which came to Otsuka in late 2014 in the $3.5 billion acquisition of Avanir Pharmaceuticals, did not show improvement over placebo in patients’ condition. The company announced in May it would end development of AVP-786. Otsuka is still developing brexpiprazole for agitation associated with dementia due to Alzheimer’s, which has been filed with regulatory authorities in Japan, according to the company’s pipeline document . Otsuka’s current pipeline includes candidates for schizophrenia, major depressive disorder and generalized anxiety disorder, among other psychiatric diseases, but does not list any other programs for Alzheimer’s.

Genentech（基因泰克）诞生于美国旧金山市，被称为biotech的开端。Genentech创造了多个历史上的第一：第一个走通biotech模式的企业——以重大科学进步带来的商业机遇为目标，通过科学家+风险投资家共同成立公司，在风险投资的帮助下实现科研成果转化；第一家在基本没有收入的情况下挂牌上市的公司——为biotech公司的融资、募股开创了历史的先河，极大地推动了行业进步；第一个享受基因工程技术和单克隆抗体技术红利的企业——成功开发了重组胰岛素、重组生长激素、重组干扰素、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗等大批明星药物，让罗氏一度问鼎世界制药巨头。然而“成功”的Genentech无奈被罗氏两次全资收购，其缘由不得不引人深思，它为biotech的发展留下了经验，也留下了教训。 Genentech的营收和净利润变化 （Genentech大部分年份都是盈利的，并不像网传的那样三天两头揭不开锅） 一、Genentech的诞生 1973年，Herbert Boyer和Stanley Cohen成功将外源基因拼接在质粒中，并在大肠埃希菌中表达，揭开了基因工程的序幕，Boyer也因此被称为基因工程之父。1974年，他们又成功把青蛙的基因片段拼接到了大肠杆菌的DNA中，让这项技术的商业前景再次放大。Boyer坚信基因工程技术能够用于人体激素和酶的合成，但碍于当时的科学伦理、政治因素和专利法，商业开发受到了很大的限制。1976年初，Boyer的合作团队化学合成了基因片段，并证明其具有相同的生物学功能，这距离技术的商业化又进了一步。而此时，美国正经历经济危机，科研经费大幅减少，而且还有大量的民间请愿，要求政府限制这种基因杂交的技术。在多重因素的影响下，Boyer不得不重新定位他的科研生涯。而此时，Boyer遇到了让他人生道路发生重大转变的人Robert Swanson。 Robert Swanson毕业于麻省理工学院化学系，是一名年仅28岁的风险投资人。Swanson此前所在的公司投资了Cetus让他深信基因工程技术的商业前景，但由于政府的限制，Cetus发展并不顺利，他也因此在1975年失业。为了验证他的看法，他阅读了大量论文，又电话咨询了几十位生物学家，得到了结果都是生物技术商业化的时间非常遥远，大概要十几二十年。然而在拨通Boyer的电话时，他得到了全然不同的结果。在Swanson的再三要求下，Boyer同意与他会面，这促成了Genentech的诞生。 作为一个风险投资人，Swanson擅长初创公司的搭建和找风险投资，而科学家Boyer对商业化运作一窍不通，并且他只想把科研以外的事当副业。Swanson经过一定的市场调研，快速完成了商业计划书，从老东家找到了10万美元的启动资金。1976年4月，Genentech（意为基因技术）正式成立，Swanson出任总裁，Boyer担任副总裁，而出资人Thomas Perkins担任董事长。 二、biotech的开端 Biotech是一类推动生物技术商业化的公司，这类公司的模式是科学家与风险投资人联合，通过风险投资逐步推动技术的商业化。虽然有一本著作名为《Genentech：the beginnings of biotech》，但历史上的第一家biotech是Cetus——1971年成立，1973年布局生物技术，是一家诺贝尔奖得主参与创办的公司。然而，后人把Genentech视为biotech的始祖，是因为它在生物技术领域所取得的成就，以及为biotech商业模式探明了道路，尤其Genentech在没有收入的情况下史无先例地IPO，为biotech行业的发展产生了深远而积极的影响。另外，虽然Cetus是80年代影响力仅次于Genentech的biotech公司，但因为后期发展不顺，在90年代初期就已被Chiron收购。 70年代中期的人们对待生物技术的态度就如同当今的人们对待人工智能的态度，更多是焦虑和恐惧。1976年，美国独立卫生院（NIH）出台了一项指南，禁止了多种DNA重组实验，大量的科学家因而得不到政府资助，Boyer自然也无法幸免。在Genentech成立之时，Swanson只拿到10万美元的启动资金，虽然不足以组建实验室，但可以通过资助Boyer的大学实验室而直接获取科研成果——科学家发论文，Genentech拿专利，各取所需。1977年初，Swanson启动了第二轮融资，募集到85万美元的资金，这让Genentech加大了科学家团队的资助力度，越来越多的世界顶尖科学家“愿意”为Genentech“工作”。同年下半年，Genentech资助的实验室首次成功重组了生长抑素。1978年4月，Swanson高调对外宣传，Genentech仅花费了51.5万美元就成功生物合成了生长抑素。 Genentech最初的目标是重组胰岛素，因为胰岛素的应用前景远大于生长抑素。由于胰岛素的分子结构比生长抑素复杂得多，基因序列也更为复杂，况且当时的人们并不知晓胰岛素的基因序列，想要重组胰岛素，必须进行大量的技术攻关。彼时，Genentech不仅要资助研发，还要建立自己的实验室和发酵设施，“裤兜”早已见底，Swanson不得不与礼来软磨硬泡，想一切办法与礼来建立合作。 礼来是美国胰岛素市场的霸主，在基因工程技术刚问世时，该公司就组织了科学家探讨生物合成胰岛素的可行性。1978年夏天，双方初步达成了合作，但当时的礼来对这家初创型小公司的能力有所怀疑，只愿意每月资助5万美元用于实验推进。然而没过多久，Genentech资助的科学家屡破难关，成功化学合成了胰岛素的基因序列。看到Genentech的巨大进展，礼来才愿意深度合作，不仅签下了专利权益，还大幅提升了资助额度。 1978年9月，Swanson通过发布会造势，对外宣称Genentech不仅成功重组了胰岛素，而且与礼来建立了战略合作。此举大幅提升了公司的知名度，而当时的Genentech还只是一家有20名员工的小公司。在与礼来建立合作以后，Genentech开始提升发酵规模，并为胰岛素的推向市场做产业化准备。除了胰岛素，Genentech还布局了生长激素，该项目在1979年被成功重组，之后，Swanson又瞄准了干扰素，这让Genentech与罗氏结缘。 70年代末期，人们对基因工程技术的看法有了明显的改变，媒体大肆炒作这项技术带来的价值。越来越多的科学家“下海”，资本争相追逐。1979年，NIH放开了对基因工程技术的管制，这意味着Genentech通过资助科学家拿项目的模式基本到了尽头。不过此时，Genentech管线中已经拥有4个项目，背后巨大的商业价值让每个投资人都想分一杯羹。在大量的拥趸之下，这家几乎没有收入的公司在1980年10月成功IPO，募集到资金3500万美元。 三、盛极必衰 1980年初，Genentech将干扰素授权给了罗氏，年度营收增至900万美元，加之成功的IPO融资，生长激素在1981年被推向了临床试验，这是Genentech第一个决定自主开发的产品。由于授权礼来的胰岛素开发非常顺利，1982年就获得了FDA的批准，大幅增强了Genentech “单干”的信心。然而，由于临床试验开发和与FDA沟通经验的缺乏，Genentech推进的生长激素远没有礼来推进胰岛素那样顺利，短短三年就烧掉了大几千万美元，而且迟迟等不到FDA的佳音。为此，Genentech不得不将重组凝血因子Ⅷ的权益卖给Cutter Biological。不过Genentech的运气还不算很糟，1985年初，4名欧洲人因注射了提取源生长激素后感染克雅二氏病死亡。这使得FDA改变了态度，快速批准了该公司的重组生长激素（Protropin）。 得益于美国刚刚通过的《孤儿药法案》，用于侏儒症治疗的Protropin被认定为孤儿药，获得了七年的市场独占期，而且允许定高价。在新法案的助力下，该产品市场表现非常不错，上市后的第一个完整财年就卖了4350万美元。在生长激素获批不久，罗氏的干扰素也成功获批上市。由于生长激素出色的销售，Genentech在1986年投入了3.67亿美元购进研发资产，尽管导致了巨额亏损，但股价仍持续上涨，并在1987年3月达到峰值，每股价格接近70美元（分拆后），市值与先灵葆雅等传统制药巨头不相上下。 俗话说“盛极必衰”，Genentech的噩耗很快传来。1987年5月，FDA咨询委员会建议延迟批准阿替普酶。这是Genentech第二个重点押注的项目，Swanson已做了大量宣传，称该产品的年销售额将达10-15亿美元。FDA的决定让Genentech措手不及，股价瞬间蒸发了30%，业界也纷纷对Genentech提出质疑。有的人认为Genentech过度“吹嘘”阿替普酶的市场潜力，有的人质疑Genentech的市值虚高，甚至唱衰整个biotech行业，还有的人则公开发文指责Genentech的傲慢和管理失败。随着事件不断发酵，Genentech的股价持续下跌，短短五六个月内市值缩水了三分之二。尽管FDA在1987年11月批准阿替普酶用于急性心肌梗死治疗，但该适应症市场潜力较小，而且已有链激酶上市，其治疗成本不到阿替普酶的十分之一。阿替普酶的获批让Genentech的股价短暂回升，但在1988年以后再次持续下跌，一度跌至每股仅12美元。 由于市场潜力较小，Genentech不得不采用高价策略，定价高达2200美元/剂。该策略的确有效，阿替普酶在1988年卖了1.51亿美元，不过高昂的价格也饱受质疑。1990年，阿替普酶又被批准用于肺栓塞治疗，但缺血性痛风（最大的潜在市场）的临床试验推进一直不顺利——严重的出血风险让FDA对这款溶栓药心生芥蒂。不仅如此，欧洲的一项临床试验结果引起了广泛的争议——除了起效更快，2200美元/剂的阿替普酶在疗效上并没有比200美元/剂的链激酶表现出明显的优势。为了挽救产品，Genentech只能耗资5500万美元开展了大量的试验，驳斥了这种结论。在大量临床证据的支持下，1996年6月，FDA最终批准了中风的适应症。受一系列事件的影响，阿替普酶的销售表现远不及上市前的预期。 除了产品问题，还有专利问题。Biotech的专利纠纷似乎是与生俱来的，一方面，biotech的很多技术专利授权自大学等科研机构，科研机构的专利保护往往做不到位、授权过程中产权纠缠不清、相似的技术同时授权多家。因为此类事情，Genentech与加州大学就生长激素发生了专利纠纷，直到1999年才达成和解，而Genentech不得不支付1.5亿美元的和解费。另一方面，Genentech等biotech公司的特点是使用新技术合成旧物质（如胰岛素、生长激素），而且权利要求的范围非常广泛，这间接地扼杀了其他公司的创新。这导致了Genentech的阿替普酶英国专利被Wellcome Foundation无效。虽然美国权益被成功捍卫，但耗费了大量的人力和财力。除了阿替普酶，Genentech的多个品种都受专利纠纷的困扰。 三、被罗氏第一次兼并 Genentech的风貌是“团队年轻”、“富有自信”、“个性张扬”、“不拘小节”、甚至有些“无老幼尊卑”。在做多者看来，这是创新力的源泉，而在做空者口中，这就是傲慢、缺乏经验和管理上的失败。的确，年轻让该公司吃了大亏，导致生长激素和阿替普酶的项目开发极不顺利。1987年，阿替普酶上市申请被FDA咨询委员会建议延迟批准，虽然该产品的上市时间仅被延迟了半年，但该事件最终发酵成为Genentech被罗氏控制的导火索。 80年代后期，基因工程技术不再新颖，市场潜力较大的激素、代谢酶几乎都已被重组出来，剩下的都是前景不理想、商业价值有限的“边角料”，加之单抗、反义核苷酸这些诺奖级技术始终无法取得实质性突破，离商业化还很遥远，这导致了极度“烧钱”的biotech公司集体被资本市场看衰，而阿替普酶的延迟批准，正好成为做空者的借口。虽然此后的几年里，Genentech的营收和利润都在快速增长，但股价始终低迷。 由于股价低迷，Swanson无法公开募股，而为了避免公司发展步入瓶颈，Genentech不得不开辟第二条赛道——单抗。随着新赛道的开辟和研发管线数量的增加，烧钱速度也明显加快，这让Swanson非常煎熬。而在最艰难的时刻，罗氏送来了橄榄枝，1989年，罗氏提出了20亿美元投资Genentech的提议。可能是投资人动摇，也可能是为了降低风险，总之，董事会没有抵住罗氏的“诱惑”，协议在1990年达成——罗氏用21亿美元收购Genentech的60%股份，并有权在1995年之前购买剩余股份（后来延长至1999年），而Genentech将与罗氏的全资子公司合并。这意味着早在1990年，Genentech就已经被罗氏彻底控制。 在获得罗氏的投资以后，Genentech可以开展更多的临床试验，首个单抗项目（曲妥珠单抗）正式进入临床研究，阿替普酶的大型三期临床试验和生长激素的长效化研究项目也得以启动。最关键的是，Genentech还拥有了引进外源性项目的能力。1994年，曲妥珠单抗进入了三期临床试验，而正值此时，Idec公司因没有资金开展利妥昔单抗的三期临床试验而上门求助。这使得Genentech获得了该产品的销售权益。在花掉几千万美元之后，利妥昔单抗于1997年获批上市。利妥昔单抗是Genentech首个外源性项目，也是其历史上的首个重磅炸弹。在利妥昔单抗之后，Genentech逐渐打破了in – house的研发模式。 1998年，曲妥珠单抗获批上市，改变了Genentech销售额多年徘徊在5-6亿美元的局面。随后不久，贝伐珠单抗又拿到了出色的二期临床试验数据，罗氏再也坐不住了。在跨世纪的几年间，很多传统制药巨头都陷入了创新乏力、产品管线青黄不接的境地。为了度过危机，制药行业发生了高频率、大规模的资产重组潮，而在这种背景下，罗氏做出了私有化Genentech的决定。1999年6月，罗氏行使了认购剩余股权的权利，以37亿美元为代价将Genentech剩余的全部股份（33%）收购，Genentech被第一次私有化。此举饱受质疑，业界普遍认为罗氏无异于杀鸡取卵。在随后的几个月里，罗氏又决定让Genentech独立运营，两次发行了Genentech三分之一的股票，Genentech得以二次上市交易。不过在此过程中，罗氏净赚了13亿美元。 四、被罗氏第二次兼并 由于技术布局较早，Genentech成为第一批享受单抗红利的企业，随着技术的逐步成熟，该公司开发出大量的高潜力产品。2004年，贝伐珠单抗获批上市，三大现金牛产品正式形成。随后的几年里，Genentech又迎来了雷珠单抗、帕妥珠单抗、奥马珠单抗和曲妥珠单抗-DM1。除了自己开发单抗，Genentech还与其他企业合作，开发了ocrelizumab（与Biogen Idec合作）、vedolizumab（与Millennium合作）等知名产品。 随着获批产品的不断增加和上市产品适应症的不断扩展，Genentech在股票复盘后的10年里，营收翻了近10倍，净利润也达到了30多亿美元，市值再次超过安进成为全球市值最高的biotech。虽然Genentech股票上涨的最大受益者是罗氏，但罗氏自身的研发部门创新乏力，产品管线、业务营收对Genentech的依赖越来越大，这让罗氏产生了二次私有化Genentech的念头。事实上，罗氏全资收购Genentech的原因是多重的，一是罗氏每年要向Genentech支付大笔的销售分成和技术授权费，而且Genentech授予罗氏的产品销售权（美国以外市场）将在2015年结束；二是两家公司在美国市场的合作并不多，还曾出现互相抢夺客户、抢夺订单的现象；三是罗氏想通过收购Genentech来改变公司的文化氛围；四是为了获取业务上的协同效应，罗氏预计，合并后将成为美国第7大药品供应商，年销售额达170亿美元，且每年可节省7.5-8.5亿美元的开支。 2007年，罗氏就已向Genentech表达了收购的意图，但双方谈得并不愉快。Genentech并不想被罗氏收购，即便是增加持股都不愿意。但罗氏作为该公司的控股股东，高管们的一切对抗都是徒劳，能争取的也就是价钱的问题和运营独立性的问题。为了压低Genentech的报价，罗氏前期采用了“敌意性”收购的报价策略，在Genentech董事会的极力争取下，再给出一定的“让步”。最终，罗氏在2009年3月，以468亿美元为代价再次将Genentech私有化。由于罗氏的先抑后扬策略，很多分析师认为Genentech被无奈地贱卖了。 尽管很多人为Genentech的结局深感惋惜，但是它的命运在接受罗氏控股时就已注定，就如罗氏董事长Fritz Gerber在入股Genentech时说的那样，Genentech是罗氏的未来，只要它发展良好，就注定要成为罗氏的盘中餐。2009年，罗氏将美国办事处从新泽西搬到旧金山与Genentech合并，并裁掉了大量的重复人员。由于两个公司的文化差异较大，为了避免两个公司的人员长期斗争、高管和核心技术人员离职，罗氏保留了Genentech的名称，并让其研发部门作为一个单独的业务而直接向集团CEO汇报。虽然罗氏行事如履薄冰，但这些现象仍然发生了，Genentech在被罗氏收购后，研发效率、创新能力大不如前。 五、Genentech带来的启示 虽然Genentech被罗氏收购而消失在历史的长河，但是Genentech作为biotech的一代传奇，在其30多年的发家史中，为后世留下了诸多启示和教训： 启示一，初创型biotech务必要重视专利问题，尤其是与大学、科研机构合作的项目。虽然Genentech通过赞助大学实验室的方式，廉价拿到了大量项目，但因为人力和财力限制，在专利问题上留下太多隐患，长期受专利纠纷的困扰，消耗了大量财力和物力，甚至影响到业务的正常发展。 启示二，不能轻易被其它公司控股。1990年的Genentech虽然较为困难，但肯定能挺过去，接受了罗氏的控股就意味着它的命运不再掌握在自己手中——只要发展足够好，必定要成为罗氏的盘中餐。虽然Genentech百般不情愿，但依然被罗氏两次私有化。 启示三，任何好的赛道都不能一条路走到“黑”。Genentech虽然依赖基因工程技术发家，但到80年代后期，该技术带来的大部分蛋糕已经被瓜分，剩下只有边角料，这是此类biotech被资本唱衰的主要原因。为了突破瓶颈，Swanson义无反顾地开辟了第二条赛道——单抗。尽管当时的抗体发展屡屡受挫，但在重投资、十几年磨一剑的情况下，Genentech终成为第一批享受单抗红利的企业。 启示四，初创biotech要善于造势。企业的知名度是获取投资的要素之一，由于Swanson非常善于造势，让这家仅20人的公司远近闻名。在该公司合成了胰岛素基因片段，并与礼来达成初步合作意向之时，Swanson就以此为契机召开发布会，在全国性媒体曝光。因为有效的宣传，Genentech在几乎没有收入的情况下挂牌上市，而且市值很快就达到了5亿美元。 启示五，Biotech要建立一种有利于创新的文化，而不是强调“领导力”和“执行力”。《Genentech: The Beginnings of Biotech》一书对80年代的Genentech是这样评价的：“年轻”、“高调”、“无老幼尊卑”，然而因为“放荡不羁”和“管理失败”孕育了该公司强大的创新力。 参考文献略 相关阅读 制剂创新巨头Alkermes的发家故事：万里长城不是一朝一夕建立起来的 单抗先驱Centecor的沉浮记——Biotech史上不得不说的那些故事 本文节选自新版《跨国药企成功启示录》（相比老版本更新了数据，增加15家biotech公司），任何媒体、公众号、网站转载本文都会被起诉侵权。作者：魏利军，北京药眼信息咨询有限公司创始人，著有《跨国药企成功启示录》、《仿制药企兴衰启示录》和《制药企业的战略与产品管线》，从事产品线规划、产品立项和战略策划相关的工作十余年，担任过多个企业的产品战略顾问。如对本文有建议或发行内容有错误，请不吝赐教，作者微信Voyager88

点击上方蓝字 关注我们 研究癌症恶性程度的空间和时间演变，可以为掌握肿瘤如何发展、如何逃避人体免疫系统以及如何耐药和复发提供至关重要的线索。2018年以来，由美国国家癌症研究所资助的抗癌登月计划项目之一人类肿瘤图谱协作网络一直致力于汇集全球科学家共同绘制整合癌症演变期间各种肿瘤细胞、分子和组织学特征的三维图谱。该协作网络由全球十大研究中心组成，共同致力于构建用于提取、分析和可视化癌症多维数据的工具，该综合方法旨在阐明导致癌症发生、发展和治疗耐药的潜在生物学过程。昨天，英国《自然》正刊联合旗下《自然医学》《自然癌症》《自然方法》《生物学通讯》发表十三篇研究报告，自豪地展示了这个非凡网络提供的工具、数据集和见解。 The Human Tumor Atlas Network (HTAN): exploring tumor evolution in time and space Tumour evolution and microenvironment interactions in 2D and 3D space Temporal recording of mammalian development and precancer Progressive plasticity during colorectal cancer metastasis A multi-modal single-cell and spatial expression map of metastatic breast cancer biopsies across clinicopathological features Differential chromatin accessibility and transcriptional dynamics define breast cancer subtypes and their lineages Defining the transcriptional lineages of breast cancer subtypes Global loss of promoter-enhancer connectivity and rebalancing of gene expression during early colorectal cancer carcinogenesis A 3D genome view of colon cancer initiation Multiomic analysis of familial adenomatous polyposis reveals molecular pathways associated with early tumorigenesis Inferring allele-specific copy number aberrations and tumor phylogeography from spatially resolved transcriptomics Quality control for single-cell analysis of high-plex tissue profiles using CyLinter MIM-CyCIF: masked imaging modeling for enhancing cyclic immunofluorescence (CyCIF) with panel reduction and imputation Consensus tissue domain detection in spatial omics data using multiplex image labeling with regional morphology (MILWRM) 2024年10月30日，英国《自然》旗下《自然医学》在线发表美国哈佛大学、麻省理工学院、布罗德研究院、达纳法伯癌症研究院、斯坦福大学、阿斯利康研发中心、弗吉尼亚大学、霍华德休斯医学研究院、布莱根医院和波士顿妇女医院、基因泰克、德国慕尼黑大学、以色列巴尔伊兰大学、本古里安大学、耶路撒冷希伯来大学的人类肿瘤图谱协作网络研究报告，利用转移性乳腺癌活检标本，采用多种方法绘制出不同临床病理特征的多状态单细胞和空间表达分布图谱。 该研究首先对60例转移性乳腺癌患者67个活检标本的全部核糖核酸分子进行基因转录组分析，显示哪些基因在某个时间点处于活跃状态。随后，采用两种不同的方法，要么测量细胞的整个转录组，要么只测量细胞核的转录组。不过，这些方法可能导致有关细胞空间组织的信息丢失。为了获取这些信息，该研究还为其中15个标本绘制空间表达特征图谱，并用多达四种不同空间分辨方法分析肿瘤组织连续切片苏木精伊红染色标本。 利用这个全面的数据集，能够比较各种方法，并且揭示共同点和不同点。该研究结果可以帮助科学家将来为研究课题选择最合适的方法。这些转移性乳腺癌来自全身九个不同部位，包括乳房、大脑、颈部、胸壁、肺部、腋窝、肝脏、皮肤和骨骼，并且代表不同的临床相关亚型。虽然该方法一定程度可能限制单个变量的统计学意义，但是仍然发现了有关转移细胞生物学的有趣线索，包括有关哪些类型细胞出现于转移癌、某些基因如何被激活于这些细胞以及转移癌细胞空间排列方式。例如，令人惊讶的是患者体内恶性细胞表现出非常稳定的表达特征，从一些患者进行不止一次活检的表达特征非常相似，即使转移灶位于身体不同部位或者标本采集时间相隔200天。相反，患者与患者之间存在极大差异。 该研究还发现某些临床特征与不同恶性表达表型之间存在联系：大多数恶性细胞表现出上皮细胞的典型特征。然而，一些标本可见干细胞、神经元或软骨相关基因表达。其中，具有干细胞样行为的标本来自一例患者，虽然早期诊断并且合理治疗，但是生存时间最短。此外，具有软骨样行为的标本唯一具有罕见且通常难以治疗的乳腺癌典型组织学特征。 转移通常由癌细胞（宿主组织天然细胞）以及可能对抗癌细胞的迁移免疫细胞组成。一个令人兴奋的发现是，肿瘤细胞的表达谱根据其附近是否有免疫细胞（例如巨噬细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞）而不同。例如，与同一活检组织附近有免疫细胞的肿瘤细胞相比，似乎将免疫细胞排除于附近之外的肿瘤细胞更有可能表达SOX4基因，这进一步证明免疫逃逸过程也发生于局部邻近区域，而非仅仅肿瘤范围之内。 因此，该研究为转移性乳腺癌的生物学特征提供了新视角，并展示了空间表达特征分析的巨大潜力。从长远来看，该研究结果可能有助于对乳腺癌患者进行更细致的分类，并制定更有针对性的治疗方法。 对此，英国《自然医学》编辑部发表同期报道：通过单细胞和空间分析绘制转移性乳腺癌的复杂性和多样性。 Nat Med. 2024 Oct 30. IF: 58.7 A multi-modal single-cell and spatial expression map of metastatic breast cancer biopsies across clinicopathological features. Klughammer J, Abravanel DL, Segerstolpe A, Blosser TR, Goltsev Y, Cui Y, Goodwin DR, Sinha A, Ashenberg O, Slyper M, Vigneau S, Jané-Valbuena J, Alon S, Caraccio C, Chen J, Cohen O, Cullen N, DelloStritto LK, Dionne D, Files J, Frangieh A, Helvie K, Hughes ME, Inga S, Kanodia A, Lako A, MacKichan C, Mages S, Moriel N, Murray E, Napolitano S, Nguyen K, Nitzan M, Ortiz R, Patel M, Pfaff KL, Porter CBM, Rotem A, Strauss S, Strasser R, Thorner AR, Turner M, Wakiro I, Waldman J, Wu J, Gómez Tejeda Zanudo J, Zhang D, Lin NU, Tolaney SM, Winer EP, Boyden ES, Chen F, Nolan GP, Rodig SJ, Zhuang X, Rozenblatt-Rosen O, Johnson BE, Regev A, Wagle N. Broad Institute of Harvard and MIT, Cambridge, MA, USA; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA; Harvard Medical School, Boston, MA, USA; Harvard University, Cambridge, MA, USA; Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA; Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, USA; AstraZeneca R&D, Boston, MA, USA; University of Virginia, Charlottesville, VA, USA; Howard Hughes Medical Institute, Chevy Chase, MD, USA; Brigham and Women's Hospital, Boston, MA, USA; Genentech, Inc., South San Francisco, CA, USA; Ludwig Maximilians Universitat München, Munich, Germany; Bar-Ilan University, Ramat Gan, Israel; Ben-Guiron University, Beersheba, Israel; The Hebrew University of Jerusalem, Jerusalem, Israel. Although metastatic disease is the leading cause of cancer-related deaths, its tumor microenvironment remains poorly characterized due to technical and biospecimen limitations. In this study, we assembled a multi-modal spatial and cellular map of 67 tumor biopsies from 60 patients with metastatic breast cancer across diverse clinicopathological features and nine anatomic sites with detailed clinical annotations. We combined single-cell or single-nucleus RNA sequencing for all biopsies with a panel of four spatial expression assays (Slide-seq, MERFISH, ExSeq and CODEX) and H&E staining of consecutive serial sections from up to 15 of these biopsies. We leveraged the coupled measurements to provide reference points for the utility and integration of different experimental techniques and used them to assess variability in cell type composition and expression as well as emerging spatial expression characteristics across clinicopathological and methodological diversity. Finally, we assessed spatial expression and co-localization features of macrophage populations, characterized three distinct spatial phenotypes of epithelial-to-mesenchymal transition and identified expression programs associated with local T cell infiltration versus exclusion, showcasing the potential of clinically relevant discovery in such maps. PMID: 39478111 DOI: 10.1038/s41591-024-03215-z Nat Med. 2024 Oct 30. IF: 58.7 Mapping metastatic breast cancer complexity through single-cell and spatial profiling. PMID: 39478112 DOI: 10.1038/s41591-024-03308-9 （来源：SIBCS） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。