Folitixorin Calcium

前言 Science & Technology 双特异性抗体（简称双抗；Bispecific Antibody，BsAb），是通过重组DNA或细胞融合技术等生物技术制备的人工抗体，可以同时或先后特异性结合两种靶抗原或同一靶抗原的两个不同表位。目前已上市的双抗药物的药物主成分分子大多为非对称构型，同源二聚体是这类双抗产品中重要且特有的一类产品相关杂质/变体，是潜在关键质量属性（pCQA）。 ICH Q8（R2）将控制策略（Control Strategy）定义为：“根据当前对产品和工艺的了解， 为确保工艺性能和产品质量而计划进行的一系列控制。这些控制可包括与原料药以及药物制剂的材料和组分相关的参数和属性、设施和设备运行条件、过程控制、成品质量标准以及相关的监测和控制方法与频率”。 ICH Q8（R2）认为，制订控制策略的目的是确保能持续地生产出符合质量要求的产品，应确定和了解会影响产品质量的变异来源，并加以控制。了解变异来源及其对下游的工艺、操作、中间体和药物制剂质量的影响，有助于将控制移到上游并减少成品检验的需求。 笔者曾在前一篇小奕说药公众号文章中介绍了有关非对称构型双抗同源二聚体的各种分析方法的应用《非对称构型双抗的同源二聚体分析》，在首先合理选择适当的同源二聚体分析方法的基础上，本文以常用的受控Fab臂交换技术为例，就如何建立同源二聚体的控制策略进行简要的理论介绍和探讨。 同源二聚体的关键质量属性(CQA)评估 Science & Technology 在建立控制策略之前，需要先对所需关注的质量属性进行评估，以确定其关键性或非关键性。ICH Q8（R2）将CQA定义为：“应该在适当的限度、范围或分布之内的物理、化学、生物或微生物性质或特征，用以确保所需的产品质量”。CQA评估是贯彻质量源于设计（QbD）理念的药物研发活动中关键的基石之一（见图1），并且是一个长期持续性的活动，CQA的评估广度及深度取决于研发需求和所处的产品开发阶段。 图1. CQA评估（左虚线框）与控制策略（右虚线框）的关联 通常可以将质量属性分为以下四个类别：产品相关变异体、工艺相关杂质、原材料&可浸出物以及强制性CQA。常见的产品相关变异体有尺寸相关变异体、电荷相关变异体、氧化相关变异体、Fc糖基化变异体和结构变异体等。双抗的同源二聚体即属于一种二硫键连接或广义的半胱氨酸类型产品变异体。 对于不同的质量属性类别，CQA评估的策略及所用工具是不同的。产品相关变异体可采用制备或组分分离的方式先收集到，然后对其进行构效关系的深入研究以获得其对产品安全性（免疫原性和非免疫原性安全性）和有效性（生物学活性和PK/PD）的影响程度信息（如表1示例所示），再结合文献和平台经验及临床观察数据（如可能），最后使用风险评分工具（如风险排序和过滤工具RRF）进行打分，根据预设的评分标准判定该质量属性是否属于CQA。 表1. 常见质量属性对治疗性蛋白的安全性和有效性影响 同源二聚体可能影响双抗产品的生物学活性，如治疗A型血友病的艾美赛珠单抗（Emicizumab），其治疗作用的发挥依赖其完整且正确的分子结构，才能实现预期的治疗作用机制，即同时与Factor X和Factor IXa同时结合以促进Factor X和Factor IXa之间的相互作用（见图2），然后在磷脂膜上发挥Factor VIII模拟活性，以实现凝血的疗效。而其同源二聚体（Q-Homo或J-Homo）因为只能分别结合Factor X或Factor IXa，故无法发挥预期的生物学功能，因此同源二聚体的存在会降低产品的疗效。 图2. Emicizumab的分子结构、作用机制及同源二聚体结构简图 相比于双抗，同源二聚体可能有与靶点不同的结合能力。Hui-Min Zhang等的研究发现，双抗与其臼-臼同源二聚体（Hole-hole HD）对抗原的结合活性存在明显差别。由于双抗只有一个臂与抗原结合（单价结合），因此双抗相对于其同源二聚体（二价）显示只有约50%的结合活性。该研究观察到的结果（双抗的抗原结合活性为53%，见图3）证明了双抗及其同源二聚体的抗原结合活性存在差异。 图3. 臼-臼同源二聚体（-70 °C、pH 3.0和2–8 °C储存5个月）与其双抗(BsAb1)的抗原结合活性对比 除了观察到上述抗原结合活性差异外，该研究还通过FcRn亲和色谱分析了不同储存条件的臼-臼同源二聚体及其双抗样品，发现不同储存温度下的臼-臼同源二聚体样品存在2-3个色谱峰，而相比之下其双抗只有单一的色谱峰。这可能预示臼-臼同源二聚体与其双抗存在一定程度的FcRn亲和力差异，从而有可能会导致体内药代动力学的差异。 此外，同源二聚体的存在还可能影响双抗产品的安全性，尤其对于T细胞依赖性双特异性抗体（T-cell-dependent bispecific antibodies, TDB）这一类双抗产品。TDB通过结合T细胞表面受体（T cell receptor，TCR）复合物的抗CD3（aCD3）臂从而与T细胞结合。而aCD3同源二聚体（aCD3 HD）之所以具有显著的安全性风险问题，是因为它能够在没有靶细胞的情况下通过TCR二聚化激活T细胞。这种脱靶（也称为靶细胞非依赖性）T细胞活化可以诱导细胞因子分泌，从而引发非期望的患者体内的免疫反应。 因此，对于双抗的同源二聚体是否为CQA的评估，需要通过双抗产品及其同源二聚体的结构和作用机制等特征，结合实践数据综合加以分析。 另外值得一提的是，对于CQA评估的第一步即如何制备或收集同源二聚体，取决于该双抗的分子构建平台和分子的氨基酸序列（两个半分子的物理化学特性差异）等因素。如双抗产品采用受控Fab臂交换技术制备得到，则其半分子来源的两个母体单抗即为同源二聚体；如目标双抗为胞内组装的杵臼（Knob-in-Hole）结构，则需要通过选用适当的工艺中间样品并进行分离纯化以得到同源二聚体组分，或构建分别表达两种同源二聚体单抗的细胞株后进行制备收集。 如果同源二聚体被评估为CQA，则需要在系统的工艺开发和工艺表征研究中，通过合理的风险评估和对工艺的理解逐步建立其控制策略，以使其含量水平在生产工艺和最终的产品中能得到有效的控制，从而保证产品的质量。 同源二聚体的控制策略 Science & Technology 总体控制策略以单元操作的设计空间为基础，代表了一种科学和基于风险的方法，为实现所有产品质量目标提供了高度保证。为此，每个质量属性都有一个单独的控制策略，该策略基于控制元素的组合构建，包括工艺和程序控制以及基本原理测试策略。因此，它是代表整个工艺控制策略的单个控制策略的总和。 图4. 控制策略元素（红框）是基于将工艺理解（蓝框）与产品理解（黄框）联系起来的合理方法 总体控制策略是基于风险评估结果制定的，同时考虑到对产品和工艺的理解，以确保CQA始终保持在可接受范围内。总体控制策略包括测试（中间体、放行、表征/可比性和工艺监测）和控制（输入材料、程序和工艺参数）。测试和控制水平应与风险相称。常用的一种风险评估方法（FMEA风险评估法）可由CQA的关键级别、工艺能力（或CQA在给定步骤失败的概率）和检测到CQA失败的概率来确定，它们的乘积RPN（Risk Priority Number）数值大小代表了风险水平的高低（见图5）。 图5. 总体CQA风险评估 测试计划是总体控制策略的一部分，该策略考虑了质量属性关键性的评估和控制质量属性的工艺能力。测试可以包括常规监测、表征测试、中间体测试、稳定性测试或原材料测试。 并非所有高风险CQA都自动映射到测试，而所有低风险CQA也并非会自动排除在测试之外。例如，具有低至中等工艺能力的高风险质量属性通常需要中间体控制或质量标准测试，而具有高至极高工艺能力的高风险质量属性通常不需要测试。在后一种情况下，验证批次的验证测试可足以论证控制能力，因而在工艺验证之后不需要再进行测试。此外，具有极低或低关键性和中等至高工艺能力的质量属性也可能不需要测试。 每个单独质量属性的控制级别是根据该属性的关键性级别，以及对工艺持续交付符合每个属性验收标准的产品的能力的风险评估来确定的。根据此风险评估结果，通过选择适当的控制要素，来为每个质量属性制定合理的控制策略。各个控制策略的总和代表了该产品的总体工艺控制策略。 双抗的同源二聚体来源于原材料/中间体（如，采用受控Fab臂交换技术生产的双抗的母体单抗可视为原料或工艺中间体）、上游生产工艺或还原-氧化交换反应工艺，并在下游工艺的层析（如，离子交换层析、疏水层析，混合模式层析等）步骤中被逐步去除并控制在一定范围内；此外，暂无文献表明在原液/成品的储存过程中同源二聚体会进一步生成。因此，本文论述的同源二聚体的控制策略仅在原液生产工艺范围内讨论。探索控制同源二聚体水平的方法是进行风险评估和工艺表征研究，以确定影响同源二聚体产生和去除的工艺步骤和参数，然后定义设计空间和控制范围，以确保原液中的同源二聚体水平被控制在合理范围内。 以受控Fab臂交换（Controlled Fab-arm exchange, cFAE）技术（原理见图6）生产工艺（工艺流程简图见图5）为例，Aran F. Labrijn等人的研究表明Fab臂交换的孵育时间、孵育温度、所使用的还原剂类型和还原剂浓度都会影响Fab交换工艺的效率，从而影响两种母体单抗即两种同源二聚体的残留水平。一般情况下，得益于反应的高效率（反应产物中目标双抗的纯度可达95%以上），采用受控Fab臂交换技术生产的双抗中的残余同源二聚体较少；但两种母体单抗与目标双抗分子的理化性质差异大小将一定程度上决定前者作为后者产品相关杂质的去除难易，并会影响到同源二聚体在下游纯化步骤的控制策略。因此，需要对这些影响因素分别进行风险评估，以确定对交换效率/同源二聚体去除效率影响最大的工艺参数，然后在Fab臂交换和下游纯化工序的工艺表征研究中进行检查。在这些研究完成后，在最终的风险评估中对输入参数进行分类（关键工艺参数CPP，可控的关键工艺参数WC-CPP，重要工艺参数KPP，非重要工艺参数Non-KPP，等）。 图6. cFAE技术原理简图（该技术是一种通过将两种亲本单抗重组并形成稳定的异二聚体来产生双抗的有效过程。将两个匹配的点突变F405L和K409R分别引入两个亲本单抗的CH3结构域，并在温和的还原条件下，这些点突变驱动异二聚体双抗的形成，并在再氧化条件下锁定在最终构象中。与其他双抗制备方法相比，cFAE可以快速、恰当地生成双抗） 图7. cFAE技术生产非对称双抗的工艺流程简图 基于以上内容并限于篇幅，我们以受控Fab臂交换（cFAE）技术制备的非对称双抗产品为例，简单示例同源二聚体的总体控制策略（风险评估和控制策略的建立过程略），见下表： 表2. cFAE技术制备双抗中的同源二聚体总体控制策略示例* *注：本表示例是基于文献知识的简要概论，非基于实际案例，受限于诸多因素，其参考价值请读者自辩。 总结 Science & Technology 非对称双抗产品中的同源二聚体可能会影响产品的安全性和有效性，因此后者是前者中的一类特有且重要的产品相关变体/杂质，是潜在的关键质量属性，可能需要通过建立系统的策略在生产工艺中加以控制。 不同技术平台构建的双抗产品，因每个分子独特的序列和结构及其所决定的物理化学特性、生产工艺等因素差别可能较大，需根据产品和生产工艺等特点及开发过程中逐步累积的经验进行渐进式的系统风险评估，并最终制定适用的控制策略，以保证产品中的同源二聚体在不同层面中能得到有效控制，并最终保证产品质量的一致性和工艺的稳健性。 后记 Science & Technology 在这篇文章撰写完成后，我的同事Simon在审稿时给了一些他的个人体会：对于分子量与目标双抗差异明显的同源二聚体，有可能在大小变异体的分析方法（如，CE-SDS）中同时观察到同源二聚体的分离，这种情况下可以借监控大小变异体的机会同时关注同源二聚体的百分比情况；而对于跟目标双抗的分子分子量差异较小的同源二聚体，除用于结构表征的质谱方法外，可能还需要开发特定的分析方法（如，基于疏水差异的HIC/RPLC）用于在工艺开发中有效监控同源二聚体，并结合这些方法的用途和特点，综合考量以制定适当的控制检测策略。 参 考 文 献 [1] ICH Q8(R2). Pharmaceutical Development. 2009. [2] Nadja Alt, et.al. Determination of critical quality attributes for monoclonal antibodies using quality by design principles. Biologicals. Volume 44, Issue 5, September 2016, Pages 291-305. [3] Alex Eon-Duval, et.al. Quality Attributes of Recombinant Therapeutic Proteins: An Assessment of Impact on Safety and Efficacy as Part of a Quality by Design Development Approach. Biotechnol. Prog., 2012, Vol. 28, No. 3: 608-622. [4] A–Mab: A Case Study in Bioprocess Development, Version 2.1. 30 October 2009. CMC Biotech Working Group. [5] Aran F. Labrijn, et.al. Efficient generation of stable bispecific IgG1 by controlled Fab-arm exchange. Proc Natl Acad Sci U S A 2013; 110:5145-5150. [5] Takehisa Kitazawa, et.al. Emicizumab, a humanized bispecific antibody to coagulation factors IXa and X with a factor VIIIa-cofactor activity. International Journal of Hematology (2020) 111:20–30 [6] Bastiaan L. Duivelshof, et.al. Bispecific antibody characterization by a combination of intact and site-specific/chain-specific LC/MS techniques. Talanta 236 (2022) 12283. [7] FDA. Product Quality Review(s) of Emicizumab. Application Number: 761083Orig1s000. 2017. [8] Hui-Min Zhang f, et.al. Structural and Functional Characterization of a Hole-Hole Homodimer Variant in a “Knob-Into-Hole” Bispecific Antibody. Analytical Chemistry. 2017;89(24):13494-13501. [8] Ho Young Lee, et.al. Development of a bioassay to detect T-cell-activating impurities for T-cell-dependent bispecific antibodies. SCIENTIFIC REPORTS. 2019, 9:3900. 推荐阅读 小奕说药 | siRNA双链在液相色谱中的稳定性研究 2026-03-20 小奕说药 | 聚焦寡核苷酸药物：高级结构、超分子高级结构及聚集体的系统评估与表征策略 2026-02-03 小奕说药 | 2025 Bioprocessing Summit 核心议题总结 2026-01-21 小奕说药 | 从发现到开发: 一个双特异性抗体的可开发性评估与优化全案解析 2026-01-06 关于奕安济世  About HJB  奕安济世具有丰富的细胞系开发、工艺开发、临床样品生产及放行、IND/BLA申报的全流程经验。奕安济世在杭州拥有工艺开发中心及符合cGMP标准的原液及成品生产车间，通过技术的不断创新及稳定的连续化生产工艺，可极大缩短工艺开发进程和降低生产成本，为生物药创新合作伙伴提供优质、可靠、快速的CDMO服务。 我们与客户共赢，我们与时代共进。 业务咨询： BD@hjbbio.com | 13601691087 | 0571-2827 9502*8555

作者：中华医学会变态反应学分会过敏原特异性诊断学组 福棠儿童医学发展研究中心过敏（变态）反应学科规范化建设研究组 北京慢性病防治与健康教育研究会变态反应学专业委员会 中国老年保健协会过敏性疾病分会 中华预防医学杂志, 2024,58(6) : 719-734. DOI: 10.3760/cma.j.cn112150-20231109-00324 花粉-食物过敏综合征（pollen-food allergy syndrome，PFAS）是花粉过敏/致敏个体食入与花粉有交叉致敏组分的植物源性食物时引发IgE介导的过敏反应，是一种特殊的食物过敏类型。因PFAS症状通常出现在口唇、口腔黏膜和咽喉部，也曾被称为口腔过敏综合征（oral allergy syndrome，OAS）。除口腔局部症状外，胃肠道、呼吸道亦可受累，也可发生严重过敏反应［1，2, 3］。严重过敏反应表现为速发、危及生命、可累及多系统的超敏反应。OAS的概念容易与仅表现为口咽部症状的过敏反应症状相混淆，且不能充分体现花粉食物交叉过敏反应的发病机制，故现在更多使用PFAS。目前在不同研究、指南/共识中OAS、PFAS均有使用［4，5, 6］。在本共识中，统一使用PFAS。 PFAS通常发生在成人、青少年及学龄期儿童，婴幼儿亦有报道［7］。PFAS最初在欧洲国家报道，约50%花粉过敏患者发生PFAS，在桦树花粉过敏人群中PFAS比例可高达70%［8, 9］，近10年来，PFAS在国内也逐渐被关注并报道，约30%花粉过敏成人合并PFAS［6, 10］，与欧洲国家不同，我国PFAS多发生在蒿属花粉过敏患者［6］，蒿属花粉过敏患者PFAS的比例可高达72%［11］。此外，临床工作中发现儿童尤其是婴幼儿发生PFAS已不少见，我国一项纳入0~14岁由家长自报儿童PFAS研究提示约30% PFAS发生在0~3岁［7］，韩国一项研究提示桦树花粉过敏儿童PFAS比例高达43.5%［12］，因此，PFAS在儿童也需要引起重视。 PFAS患者同时存在花粉过敏和食物过敏的临床表现，个体花粉致敏模式及相关食物致敏模式存在广泛异质性，在临床实践中，PFAS临床特征异质性明显，花粉过敏临床表型多样（如季节性过敏性鼻结膜炎、过敏性哮喘），个体可能存在多种植物源性食物共致敏，而且个体对不同食物诱发过敏的临床表现轻重不一。因此，不同于单一疾病诊疗管理模式，PFAS的诊疗管理需要同时兼顾花粉过敏和食物过敏，需根据花粉-食物共致敏模式和临床症状进行分层及个体化管理。由于PFAS临床特征及食物诱因具有明显地域性，国外的指南/共识在我国或不能完全适用，不同的临床实践存在差异［13］，我国目前尚无PFAS诊断标准及管理流程，本共识主要是基于目前国内外的指南和相关研究证据，制定诊疗管理流程图，目的在于提高我国PFAS的诊治水平，指导变态反应科医师、相关专业及全科医师正确认识、诊断及规范管理PFAS。 PFAS相关交叉致敏蛋白组分 PFAS是花粉过敏患者进食含有花粉交叉致敏蛋白组分的食物诱发IgE介导的Ⅰ型超敏反应。导致PFAS的交叉致敏蛋白组分主要常见于以下三大蛋白家族，分别为病原相关蛋白10（pathogenesis related protein，PR-10）、抑制蛋白（profilin）及脂质转移蛋白（lipid transfer proteins，LTPs）［14］。表1显示了常见导致PFAS的相关交叉致敏蛋白组分。 表1.导致PFAS的常见交叉致敏蛋白组分 注：PR-10：pathogenesis related protein 10，病原相关蛋白10；profilin：抑制蛋白；LTPs：lipid transfer proteins，脂质转移蛋白；NSAIDs：non-steroidal anti-inflammatory drugs，非甾体类抗炎药 壹 PR-10 在植物防御反应中具有重要意义，对pH改变、加热、消化酶敏感。PR-10是最具典型代表性的PFAS的交叉致敏蛋白组分。桦树最主要的致敏蛋白组分Bet v 1属于此家族，与植物源性食物致敏蛋白组分如苹果Mal d 1、桃 Pru p 1、杏 Pru ar 1和樱桃 Pru av 1同源，是桦树与蔷薇科水果交叉过敏反应的基础［3, 14, 15］。PR-10对热不稳定，且易被消化酶处理后丧失过敏原性，因此常导致口腔局部的症状。需要注意的是，并非所有PR-10家族均不耐热，芹菜主要致敏蛋白组分Api g 1、大豆主要致敏蛋白组分Gly m 4均为强耐热的致敏蛋白组分［16, 17, 18, 19］，因此对PR-10家族中的Api g 1和Gly m 4过敏的个体易发生系统性症状或严重过敏反应。 贰 profilin 其是一种肌动蛋白结合蛋白，参与细胞运行、细胞膜组建和信号通路传导等活动，在真核细胞中广泛存在。桦树Bet v 2、艾蒿Art v 4属于此家族，与植物源性食物如芹菜Api g 4、樱桃 Pru av 4、桃 Pru p 4同源［14，15, 19］。芹菜-桦树花粉/艾蒿花粉-调料，牧草花粉-芹菜-胡萝卜，树花粉-榛子之间的交叉反应由抑制蛋白引起［16，20］。与PR-10相似，抑制蛋白不耐热，不耐消化酶［3］，诱发口腔局部症状为主，但也有少数报道抑制蛋白也可诱发系统性症状［21，22,  23］，尤其是在重度牧草花粉过敏个体或牧草花粉高暴露地区 ［24］。近期发表的研究显示在多重致敏个体，抑制蛋白致敏可减少LTPs引发严重过敏反应的风险［25］。 叁 LTPs 其属于植物醇溶蛋白超家族，具有抗真菌及抗细菌特性。大多数LTPs结合脂质是非特异的，因此也称为非特异性脂质转移蛋白（non-specific lipid transfer proteins，nsLTPs）。艾蒿Art v 3是此家族的典型代表，桃Pru p 3、杏Pru ar 3、樱桃 Pru av 3和苹果 Mal d 3与Art v 3同源［3，14］。不同于PR-10和抑制蛋白，LTPs是耐热和耐消化酶的致敏蛋白组分［13, 26］，LTPs能以稳定的过敏原结构到达胃肠道诱发免疫反应，因此临床症状不仅局限于口腔局部，还可导致严重过敏反应［27，28, 29］。近年来，LTPs诱发的严重过敏反应在国内外均为研究热点。国内研究显示Art v 3是蒿属花粉和食物交叉过敏最常见的致敏蛋白组分，桃Pru p 3、花生Ara h 9和榛子Cor a 8致敏与食物诱发严重过敏反应相关［9］。LTPs诱发的严重过敏反应通常有运动以及非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）等加重因素的参与［30, 31］。欧洲一项研究显示桃的LTPs组分Pru p 3是食物依赖NSAIDs诱发的超敏反应（food dependent NSAID-induced hypersensitivity reactions，FDNIH）患者中最常见的致敏蛋白组分［32］。 常见的与花粉具有交叉过敏反应的食物 PFAS的食物诱因与花粉分布、饮食习惯密切相关，世界不同地区、不同季节植被分布差异均可造成不同花粉致敏模式下食物诱因的差异性。在欧洲和北美国家主要是桦树、豚草花粉相关PFAS，食物诱因以蔷薇科水果（如苹果）和伞形科蔬菜（如胡萝卜）多见［36］。亚洲国家如日本主要报道桤木花粉、柳杉花粉等树木花粉相关食物过敏，以蔷薇科水果（如苹果）和葫芦科水果（如甜瓜）多见［37］。我国主要报道蒿属花粉相关PFAS，以蔷薇科水果（如桃）和豆科（如豆类、花生）多见［11, 38］。树木花粉、豚草花粉相关食物过敏在我国报道较少，详见表2。 表2.不同国家主要致敏花粉相关食物诱因及诊断依据 注：a示食物诱因按照发病概率从高到低；AD，atopic dermatitis，特应性皮炎；OFC，oral food challenge，口服食物激发试验；SPT，skin prick test，皮肤点刺试验；DBPCFC，double-blind placebo-controlled food challenge，双盲安慰剂对照食物激发试验 壹 树木花粉相关交叉过敏食物 1. 桦树花粉相关交叉过敏食物 桦树花粉是引起PFAS的代表性花粉之一，也是北欧与中欧国家与PFAS最为相关的花粉。桦树花粉与很多食物存在广泛交叉过敏反应，尤其是与蔷薇科水果，如苹果、梨、樱桃、桃、李子、杏是最常见的桦树花粉过敏相关食物过敏原，此外桦树花粉与芹菜、胡萝卜、土豆、猕猴桃、榛子和芒果也存在交叉过敏反应。韩国的一项研究显示桦树花粉过敏患者还可合并葛根、党参等中药过敏［39］。桦树花粉是我国北方地区主要的春季花粉之一，王瑞琦和张宏誉［34］总结了北京协和医院20万项次sIgE检测结果显示，桦树花粉sIgE的阳性率为45.1%，提示我国桦树花粉过敏患者不在少数，但我国桦树花粉相关PFAS报道不多，多为病例报道和小样本的基础研究。邵洁等报道了1例桦树花粉合并苹果过敏的病例，该病例同时存在桃、草莓、马铃薯等过敏［41］。另有一项来自河北唐山的研究纳入34例桦树花粉过敏的患者，研究发现桦树花粉Bet v 1致敏与大豆Gly m 4和苹果Mal d 1致敏存在明显相关性，提示桦树花粉与苹果、大豆之间存在交叉致敏性，但该研究并未提供苹果、大豆食物过敏相关的临床病史，是否存在临床相关性需要进一步验证［33］。 2. 其他树木花粉相关交叉过敏食物 日本的研究显示桤木花粉过敏是PFAS发生的高危因素［27］，苹果是桤木花粉相关PFAS最常见的食物诱因［37］，而柳杉分布地区，西红柿是最常见的诱因［42］。近期欧洲的两项研究显示柏树花粉与桃存在交叉反应性。交叉反应致敏组分为赤霉素调节蛋白（gibberellin-regulated protein，GRP），Pru p 7（桃）、Cup s 7（地中海柏）是柏树-桃交叉过敏反应的基础，临床可诱发食物过敏症状［43, 44］。目前未检索到我国桤木花粉、柳杉花粉、柏树花粉相关PFAS研究。 贰 杂草花粉相关交叉过敏食物 1. 蒿属花粉相关交叉过敏食物 蒿属花粉是中国北方最常见的夏秋季花粉［40，45, 46, 47］，蒿属花粉相关PFAS最先被国内学者关注。文昭明、叶世泰于2002年在国内首次总结了50例蒿属花粉症合并食物过敏的临床特征，提示蒿属花粉相关食物过敏最常见的是豆类、桃、花生［38］，在此项研究中，作者提出PFAS与国外报道的临床特点不同，国内病例表现为口腔外系统性全身症状比例较高。近年来，多项研究也再次提示和验证了蒿属花粉相关食物过敏易表现为系统性反应及严重过敏反应。如尹佳等的研究显示47%蒿属花粉相关PFAS者可表现为严重过敏反应［11］。就蒿属花粉相关PFAS食物诱因方面，国内报道和国外报道亦有所不同，我国报道的常见诱因以蔷薇科水果如桃及豆科多见［7，11，33，38］，而国外报道的蒿属花粉相关PFAS食物诱因多为芹菜、香料、芥末等伞形科植物，在我国报道较少。蒿属花粉相关食物过敏存在一些特定的组合，如已报道的芹菜-桦树-艾蒿-调料综合征（celery-birch-mugwort-spice syndrome），即蒿属花粉过敏同时合并芹菜以及伞形科调料及蔬菜（胡萝卜、香菜种子、欧芹、茴香种子、大茴香）过敏；芹菜-艾蒿-调料综合征（celery-mugwort-spice syndrome），即蒿属花粉过敏同时合并伞形科、茄科（辣椒）、胡椒科（胡椒）、漆树科（芒果）、百合科（大蒜、洋葱）过敏；艾蒿-芥末过敏综合征，即蒿属花粉合并芥末、十字花科蔬菜（如西蓝花、卷心菜、菜花）等过敏。基于目前国内的研究，蒿属花粉相关蔷薇科水果及豆科过敏多见，上述综合征在国内少见报道，需临床更多关注。 2. 豚草花粉相关交叉过敏食物 豚草花粉在我国属于外来入侵花粉，多呈现零散分布，单一豚草花粉过敏较为少见，多与蒿属花粉共同过敏，有研究证据显示豚草花粉致敏可能是蒿属花粉交叉反应所致［48］。我国豚草相关PFAS研究未见，国外研究显示豚草与哈密瓜、香蕉、黄瓜、西葫芦、西瓜、甜瓜存在交叉过敏反应，如豚草-甜瓜-香蕉综合征［49］。 3.其他 葎草花粉、藜草花粉为中国北方常见的夏秋季花粉，相关PFAS国内未见报道。 叁 牧草花粉交叉过敏食物 牧草花粉相关食物过敏仍然存在争议，研究多来自于欧洲国家，单一牧草过敏少见，多与其他花粉共致敏或存在交叉反应性［9, 34］。虽然牧草花粉与多种食物如小麦、玉米、坚果、水果、蔬菜存在交叉致敏，但由于交叉致敏组分主要是交叉反应性糖类决定簇（carbohydrate cross-reactive determinants，CCD），只有极少数食物可以导致临床症状［50, 51］。牧草花粉过敏研究国内少见。Xu等在国内首次报道了梯牧草过敏患者的组分致敏模式，Phl p 12 致敏比例最高，尤其在合并树木花粉和杂草花粉共致敏患者，其次为Phl p 1（22%）、Phl p 5（14%）、Phl p 6（8%）和Phl p 7（3%）［34］。国内未发现牧草花粉相关的PFAS研究。 危险因素 壹 花粉过敏患者发生PFAS的危险因素 PFAS继发于花粉致敏，花粉sIgE水平高、桦树和/或蒿属花粉致敏、多重花粉致敏、花粉过敏的临床严重程度重、幼年食物过敏等是PFAS发生的危险因素。 1. 花粉sIgE高水平 花粉sIgE水平越高，发生PFAS的可能性越大［49，52, 53］。北欧、中欧桦树花粉致敏是PFAS发生的危险因素，日本桤木、柳杉、悬铃木花粉致敏是PFAS发生的危险因素，基于我国的现有研究，桦树花粉、蒿属花粉致敏个体易发生PAFS，因此桦树花粉、蒿属花粉浓度较高的地区花粉过敏患者需关注PFAS发病风险。 2. 多重花粉致敏 多重花粉致敏可能是PFAS发生的危险因素。韩国一项全国多中心调查显示，在单一季节（仅夏季或秋季）花粉过敏患者中PFAS患病率为20%~30%，而在多季节花粉同时过敏患者中PFAS的患病率可达50%以上［54］。儿童群体的研究也显示出相似结论，意大利一项儿童研究显示，仅对草花粉过敏的儿童中PFAS的患病率为20%，对草和桦树花粉均过敏的儿童中PFAS的患病率为46%［55］。 3. 幼年食物过敏增加PFAS的发病风险 韩国儿童出生队列研究显示，婴幼儿期食物过敏或致敏与学龄期发生PFAS具有相关性［56］。另一项日本队列研究显示，5岁或9岁时出现过敏相关症状的儿童在13岁前发生PFAS的风险增加［57］。 4. 花粉过敏临床症状重 与花粉致敏但无症状患者相比，有临床表现如鼻、眼和下气道症状（如喘息、咳嗽等）症状发生PFAS风险增加。有花粉过敏症状患者出现相关水果/蔬菜引发临床症状的风险是无花粉过敏症状患者的4倍［9］。 贰 PFAS临床表现为严重过敏反应的危险因素 1. 食物烹饪方式 进食生的、未充分烹饪的食物容易发生过敏反应［58］，而充分烹饪的食物不容易诱发过敏反应，通常对于对于水果/蔬菜，去皮、充分烹饪、水煮、脱水或罐头（canned）均可降低过敏原性［59, 60］。由于果皮中致敏蛋白含量高，一些患者主要对生水果或蔬菜皮过敏，但能很好地耐受果肉［58］。 2. 食物种类 桃、火龙果、荔枝、芹菜、大豆容易诱发系统性反应［61］。 3. LTPs致敏 国内研究显示蒿属花粉致敏尤其是LTP组分Art v 3致敏与相关食物诱发严重过敏反应相关［11］。 4. 季节花粉暴露 有研究提示花粉季节PFAS症状加重［54, 61］，儿童回顾性研究提示63%花粉过敏儿童发生严重过敏反应常发生在花粉季节，可能与花粉季节机体致敏状态增高有关［1］。 临床表现 壹 花粉过敏临床表现 季节性（春季或夏秋季节）鼻痒、打喷嚏、流清涕和鼻塞，可伴有眼痒、流泪、耳和上腭痒，部分患者伴有下呼吸道过敏症状，如咳嗽、喘息。少数病人在致敏花粉播散季节，还可出现皮肤过敏表现，皮损主要出现在暴露部位，如面、颈、四肢远端等，主要表现为特应性皮炎或荨麻疹发作。少数PFAS患者存在花粉致敏依据，但花粉过敏症状可不典型［62］。 贰 食物过敏临床表现 1. 皮肤黏膜症状 多数PFAS患者症状局限于直接接触食物的口唇和口腔黏膜，多为进食5~10 min内出现口腔、咽部瘙痒、刺痛或烧灼感、红斑、血管性水肿等临床表现，部分可出现鼻痒、耳痒、颜面部水肿、全身荨麻疹等表现。 2. 系统性受累及严重过敏反应 约20%患者可出现呼吸系统症状如气道痉挛、咳嗽，10%患者可出现胃肠道症状如呕吐和腹痛等。高危人群有发生严重过敏反应风险，出现多系统受累症状。严重过敏反应的发生率约为8.9%［3］。22%儿童PFAS可表现为严重过敏反应，以学龄期及青少年多见［7］。 叁 并发症 若花粉过敏和食物过敏相关症状控制不佳，可能出现并发症如过敏性鼻炎可并发慢性鼻-鼻窦炎、上气道咳嗽综合征、分泌性中耳炎、阻塞性睡眠呼吸暂停等［63］。 自然进程 从发病机制来说，PFAS初始致敏物为花粉，因此PFAS患者花粉致敏通常先于食物过敏原致敏，但花粉过敏症状并不一定先于食物过敏症状。文昭明等研究提示约50%患者蒿属花粉症症状先于食物过敏症状，29%患者食物过敏症状出现在先［38］，21%食物过敏症状与花粉症症状同时出现。儿童群体研究显示，26%儿童花粉症症状先于食物过敏症状，18%食物过敏症状出现在先，其他56%花粉症症状与食物过敏症状同时出现［7］。因此基于以上研究提示，花粉致敏患者应注意疾病进展过程中对植物源性食物如水果、蔬菜类食物过敏，对花粉相关食物过敏的患者也要关注花粉过敏相关症状如季节性打喷嚏、流涕、眼痒等，必要时定期监测花粉和食物过敏原，关注病程进展。 诊断及鉴别诊断 壹 病史 PFAS多为临床诊断，若对花粉过敏尤其是蒿属、桦树花粉过敏或典型季节性花粉症患者，对摄入特定水果、蔬菜、坚果，尤其是生的食物出现口腔局部的反应，可直接临床诊断。国外制定了用于临床诊断PFAS的筛查问卷［64］以及国外指南［65］也指出通过典型临床表现可诊断桦树相关食物过敏。 贰 诊断方法 通过病史可临床诊断PFAS，大多不需要做过敏原检测。建议只对患者可疑过敏食物做过敏原测试。适应证包括：①生的食物诱发的严重过敏反应。②熟的或充分烹饪水果/蔬菜，豆类/花生以及坚果诱发的过敏反应。③混合食物或复合食物（如披萨、沙拉等）诱发的过敏反应。由于PFAS的多重花粉-食物致敏模式，以及花粉-花粉、花粉-食物、食物-食物间广泛交叉反应性，诊断PFAS的皮肤试验、体外试验的结果解读须结合详尽的临床病史。不同食物过敏原检测方法建议见表3。 表3.PFAS诊断过敏原检测方法建议［65］ 注：PFAS：pollen-food allergy syndrome，花粉-食物过敏综合征；sIgE：specific IgE，特异性IgE；SPT：skin prick test，皮肤点刺试验；PPT：prick to prick test，点对点试验 1. 皮肤试验 包括皮内试验、皮肤点刺试验（skin prick test，SPT）等。 （1）花粉皮肤试验 一般采取皮内试验、SPT。植物源性食物过敏需要评估是否同时存在花粉致敏依据，若花粉皮肤点刺试验阳性，则支持PFAS诊断。需根据当地花粉分布选择花粉检测种类。 （2）食物皮肤试验 ①点对点皮肤点刺试验（prick to prick test，PPT） 对于水果/蔬菜，新鲜食物PPT是首选的检测方法，新鲜食物PPT是将检测针插入水果中取出，然后立即刺入患者皮肤，检测针应该刺入食物所有可食用部分（如水果的外皮和果肉）。不同品种、成熟度之间的差异或贮藏引起的变化会导致过敏原水平发生变化，可能会影响新鲜水果和蔬菜的检测结果。 ②SPT 通常使用商品化试剂，少数情况下也使用新鲜食物提取液。商品化试剂提取过程中易破坏不稳定的过敏原，其敏感性不及新鲜食物提取液［66］。如商品化苹果提取液的点刺试验的敏感性仅为2%，而使用新鲜苹果进行皮肤点刺试验的敏感性可达到82%［67］。商品化试剂SPT在以下情况下可选择使用：（Ⅰ）含有稳定过敏原的坚果和豆类可疑过敏；（Ⅱ）难以制备新鲜或刺激皮肤食物时（如香料）；（Ⅲ）协助评估全身反应风险，如蔷薇科水果商品化提取物皮肤试验阳性的人更容易出现全身反应［68］。 ③ 结果解读 SPT/PPT解读需要结合详尽的临床病史，如丹麦的一项研究显示单一牧草过敏患者中，水果蔬菜SPT阳性率为39%，经口服食物激发试验（oral food challenge，OFC）证实的临床相关的食物过敏仅有4%［9］。同样来自英国一项出生队列研究显示，在牧草花粉过敏的个体中，78%小麦SPT阳性，而其中只有0.48%经过OFC证实存在真正的小麦过敏［50］。因此花粉相关食物过敏原检测（sIgE或SPT）阳性并不一定与临床相符，因此在解读过敏原报告时需要结合临床病史合理解读，必要时通过OFC进行验证［69, 70］。 2. 血清特异性IgE（specific IgE，sIgE）检测 以下情况建议进行血清sIgE检测，即少量食物即可诱发危及生命的全身过敏反应者，皮肤划痕试验阳性或广泛皮肤病患者，无法停用干扰药物如抗组胺药物，存在肾上腺素使用禁忌以及不稳定哮喘患者。 （1） 粗提物sIgE检测 一般用于PPT或SPT不适用的情况，粗提物sIgE诊断PFAS灵敏度和特异性均较低，且不能区分原发致敏和交叉致敏，需要结合个体花粉致敏模式，并结合病史综合解读。 （2）过敏原组分诊断（component resolved diagnostics，CRD） CRD是应用纯化的天然的或重组的致敏蛋白组分进行精准诊断，可避免粗提取物中非致敏组分蛋白的干扰，有助于鉴别原发致敏和交叉致敏，以及预测疾病严重程度及严重过敏反应的发生风险。CRD包括单组分检测体系及多重检测体系，可以对患者致敏模式进行精准检测，但目前在我国临床实践中未能广泛开展。近期国外根据CRD致敏模式可将PFAS分为5种内型（endotype）［71］。① PR-10相关PFAS，主要由于PR-10致敏所致，蔷薇科植物过敏多见。② 抑制蛋白相关的PFAS（profilin PFAS endotype），主要由抑制蛋白致敏所致，葫芦科植物过敏多见。③ LTPs相关PFAS（LTP PFAS endotype），主要由于LTPs致敏所致，欧洲的研究显示榛子和花生过敏多见，我国的研究显示桃过敏多见。④多重泛变应原致敏相关PFAS（multi-panallergen PFAS endotype），由2种以上泛变应原致敏所致，表现为多种食物过敏。⑤无泛变应原致敏的PFAS，未检测到泛变应原致敏，主要由猕猴桃诱发。以上5种内型临床表现不一，并具有特定的致敏模式，基于此可实现PFAS的精准诊断。但是需要注意的是，约25%患者并未检测出对以上3种泛变应原的致敏［71］，因此需要进一步的研究来探索更多的参与PFAS的交叉致敏组分。 3. OFC 是确诊方法，但通常情况下不是诊断PFAS所必需。目前多数报道的与花粉有交叉过敏反应的食物多基于病史或病史联合SPT诊断，仅有少数食物是通过OFC证实（见表2）。即使病史及SPT均提示阳性，食物激发试验也有可能是阴性，有研究纳入24例芥末过敏患者，双盲安慰剂对照食物激发试验（double-blind placebo-controlled food challenge，DBPCFC）阳性的仅有14例（58.3%）［51］，而另一项研究在53例甜瓜过敏的患者，仅36%（19/53）患者DBPCFC阳性。提示花粉相关食物诱发临床症状与个体致敏状态、花粉季节以及症状发生时是否存在过敏加重因素（如运动、感染等）可能相关。以下情况有必要进行激发试验：①对混合性食物过敏，通过体内或体外试验仍未明确过敏食物。②患者诉某种特定食物过敏，但体内、体外试验均未找到证据。③患者不能明确烹饪或者其他处理方法是否可消除症状时。OFC根据先前反应严重程度，所涉及食物和检测结果来评估风险。 叁 诊断标准 PFAS的诊断主要基于典型的临床病史以及食物和花粉共同致敏的证据，在CRD可及的情况下，可行CRD明确交叉致敏的组分，必要时完善口服激发试验明确致敏食物。PFAS的诊断标准详见表4。 表4.PFAS 诊断标准［64, 65］ 注：PFAS：pollen-food allergy syndrome，花粉-食物过敏综合征；sIgE：specific IgE，特异性IgE；SPT：skin prick test，皮肤点刺试验；PPT：prick to prick test，点对点试验；PR-10：pathogenesis related protein 10，病原相关蛋白10；profilin：抑制蛋白；LTPs：lipid transfer proteins，脂质转移蛋白；CRD：component resolved diagnostics，组分解析诊断 肆  鉴别诊断[27] 1. 原发食物过敏（经典1类食物过敏原诱发食物过敏） 若食物过敏症状出现在无花粉过敏时，则视为原发食物过敏。 2. 接触性荨麻疹 如番茄、柑橘类水果、大蒜和浆果导致口周皮肤的局部刺激性接触性荨麻疹，多见于儿童，多不伴有花粉致敏。 3. 口唇局部刺激 辛辣、酸的食物引起的口腔、舌或咽部的局部刺激，如菠萝引起的口腔刺激。不伴有花粉过敏。 4. 口周皮炎或接触性皮炎 口周皮炎表现为伴有红斑或鳞屑的小丘疹、水疱、和（或）脓疱。口周皮炎可由化妆品引起。唇部接触性皮炎表现为唇部疼痛性肿胀或水疱，在消退过程中脱皮，消退需要数日。 5. 嗜酸性粒细胞食管炎（eosinophilic esophagitis，EoE） 有时可表现为咽部食物嵌塞感，可能类似于PFAS的咽喉部不适，不伴有花粉过敏。 6. 血管性水肿 某些药物如血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）类、磺胺类、NSAIDs、感染、物理因素如寒冷刺激可诱发口腔及唇、舌部位的无痛性肿胀，可持续数小时或数天，需要与PFAS引起的口唇血管性水肿鉴别。 管理 PFAS的治疗和管理包括急性期治疗、转诊过敏专科、长程管理（饮食管理、避免加重因素、管理危险因素、特异性免疫治疗、生物制剂治疗等）。见图1。 图1.PFAS 诊断和管理流程 注：PFAS：pollen-food allergy syndrome，花粉-食物过敏反应综合征；sIgE：specific IgE，特异性IgE；SPT：skin prick test，皮肤点刺试验；PPT：prick to prick test，点对点试验；PR-10：pathogenesis related protein 10，病原相关蛋白10；profilin：抑制蛋白；LTPs：lipid transfer proteins，脂质转移蛋白；CRD：component resolved diagnostics，组分解析诊断；OFC：oral food challenge，口服食物激发试验；EAI：epinephrine autoinjector，肾上腺素自动注射装置；PPI：proton pump inhibitors，抑酸药物质子泵抑制剂；NSAIDs：non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs，非甾体类抗炎药；AR：allergic rhinitis，过敏性鼻炎；AS：allergic asthma，过敏性哮喘；AD：allergic dermatitis，特应性皮炎流程图使用说明：流程图分为临床诊断、临床症状、急性期处理、专科转诊及长程管理5个部分。临床诊断为PFAS，按照临床表现进行分层管理。表现为口腔局部及皮肤症状（路径1）➝急性期处理（抗组胺药）➝长程管理（避免生食、患者教育、营养咨询等）。若临床表现为严重过敏反应（路径2）➝急性期处理（肾上腺素）➝专科转诊➝过敏原检测及CRD➝长程管理（避免进食过敏食物及交叉反应性食物，花粉过敏治疗，处方EAI及执行严重过敏反应行动计划、AIT及生物制剂使用等） 壹 急性期治疗 若出现口腔局部症状，口服抗组胺药物。出现系统性症状，如全身荨麻疹、咳喘、呕吐、腹泻等，口服抗组胺药物，同时使用对症治疗药物，如吸入支气管舒张剂，同时需要关注症状进展。若出现多系统受累或严重的气道痉挛、低血压、休克等严重过敏反应表现，需要尽快就诊，首选肾上腺素肌肉注射，可同时使用其他对症治疗药物如抗组胺药物、糖皮质激素等。 贰 转诊过敏专科 以下情况需要转诊至过敏专科进行专科评估。① 以下一种或多种食物过敏：熟的水果/蔬菜，花生/坚果，小麦或其他谷物，食物诱因不明确。② 出现除口腔局部症状之外的以下症状：全身风团样皮疹或血管性水肿，喉部肿胀/梗阻感，喘息或呼吸困难，血压下降，乏力，晕厥。③其他：多重食物忌口或高度焦虑患者。 叁 长程管理 1.花粉过敏管理 尽管目前尚无研究表明花粉过敏症状控制可以改善PFAS的症状和严重程度，但由于PFAS患者除表现为季节性鼻-结膜炎外，可表现为季节性哮喘或特应性皮炎，哮喘控制不佳可增加食物诱发严重过敏反应风险，因此控制好哮喘可降低PFAS发生严重过敏反应的风险。亦有研究显示特应性皮炎患者发生花粉相关食物过敏时可出现湿疹加重［73］。 2.食物过敏的管理 （1）饮食管理 若PFAS仅表现为口腔局部症状，①建议避免进食生的食物。②食材加工。对于水果/蔬菜来说，加热、去皮可减轻甚至避免过敏症状。加热可使得PR-10、Profilin等不耐热的过敏原变性。加工过的商品化食品如罐头、果汁由于经过了巴氏杀菌等工序，也可减轻过敏症状。③选择低敏的食物。不同品种或不同储存方式对食物过敏原含量有影响。有研究显示不同品种的过敏原可有所不同，如金冠苹果（Golden Del）、嘎啦苹果（Gala）属于苹果高致敏品系，而桑塔纳苹果（Santana）、布瑞本苹果（Braeburn）属于低致敏品系［74］。特定储存条件如（2.5% O2；1% CO2）也可使苹果过敏原性降低15%。在新鲜采摘的苹果中，PR-10的含量较低，随着储存时间的延长PR-10含量越高，因此建议进食当季水果［75］。目前我国学者也对低过敏原性的桃品种进行研究［76］。如低Pru p3含量的品种通常为早熟的红肉品种，高致敏品种多为晚熟的黄肉毛桃［77］。对于花粉相关花生和坚果（如榛子、核桃、杏仁）过敏的患者若表现为口腔局部症状，一般能耐受带有“可能含有坚果”标签食物。在某些加重因素情况下如运动、感染、服用NSAIDs药物等，局部症状可进展为系统性症状。若PFAS表现为系统性或严重过敏反应，需转诊至过敏反应专科就诊，通过过敏原检测评估（sIgE、CRD、SPT及PPT）明确过敏食物，避免进食过敏食物及含有交叉反应性食物。 （2） 避免加重因素或伴发因素（co-factors） ①某些药物会增加食物过敏甚至严重过敏风险。如抑酸药物质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）使用由于提高胃酸pH，影响食物蛋白的消化，增加食物过敏风险。NSAIDs可改变胃肠道通透性，促进食物过敏原吸收，可加重过敏反应。②运动、饮酒等也可以通过增加胃肠道通透性，增加过敏原生物利用度来增加严重过敏反应风险。③其他如感染（尤其在儿童）、精神紧张、月经期、睡眠缺乏、脱水等也可增加严重过敏反应的风险。LTPs诱发的严重过敏反应通常会有伴发因素如运动、NSAIDs参与［78］。 （3） 管理危险因素［79］ ①避免短时间内进食大量过敏食物，进食大量食物时胃消化能力下降，未消化完全的食物更易过敏［80］。②避免进食液体高危过敏食物，如新鲜果蔬汁，液体食物更快到达胃和十二指肠。③避免空腹进食高危过敏食物。空腹也可使食物快速到达十二指肠［81］。④ 谨慎进食或避免大量进食高危食物，如桃、芹菜、大豆、坚果、芥末等。⑤避免在花粉高峰季节进食过敏食物，尤其是诱发系统性症状或严重过敏反应的食物。⑥管理基础疾病：花粉过敏相关疾病，如哮喘、特应性皮炎的良好控制可减轻食物过敏的症状［73］。⑦其他：有病例报道提示萎缩性胃炎因胃酸分泌减少，食物消化能力减低，或可增加食物过敏风险［79］。Schulten等［82］报道1例桦树花粉过敏患者，因肥胖症行胃旁路术后，从轻度、局部的桦树花粉相关的口腔过敏综合征转变为桃子诱发的严重过敏反应。 （4）及时使用肾上腺素 对于PFAS表现为严重过敏反应患者，应及时肌内注射肾上腺素，肾上腺素自动注射装置（epinephrine autoinjector，EAI）可提供给患者及看护者在严重过敏反应发作时院前自行注射，但是否处方EAI仍未形成共识。如美国30%变态反应专科医生从未为PFAS患者处方EAI，3%通常处方EAI，67%表示根据临床症状处方EAI，75%~77%医生会为桃诱发的系统性症状和花生诱发的口腔局部症状的患者处方EAI［13］。英国的一项调查显示仅有18%的变态反应专科医生曾经为PFAS患者处方EAI，考虑处方EAI的情况包括：哮喘病史、症状累及下呼吸道、合并咽喉部症状、颜面部水肿及全身荨麻疹［83］。根据国外的资料及基于国内的研究，我们建议处方EAI的指征：既往曾出现严重过敏反应、咽部解剖结构异常、过敏时出现吞咽困难或严重咽喉不适、对烹饪过的食材出现过敏反应、对桃、芹菜、大豆、坚果、芥末等容易引起系统性症状的食物过敏、对LTPs、Gly m 4、Api g 1等致敏蛋白组分过敏；对于严重过敏反应的患者，医生应给患者制定个体化严重过敏反应行动计划（anaphylaxis emergency action plan），列出常见的症状、体征以及强调在严重过敏反应发生时快速启动治疗方案。对于儿童患者，看护者/家长应学会识别严重过敏反应症状以及学会EAI使用或注射肾上腺素［84, 85］。 （5）营养管理 PFAS患者通常存在多重食物过敏，因此对于多重食物避食患者，营养管理也是必须的。多种水果/蔬菜避食会减少B族维生素，维生素C和骨矿物质的摄入［86］。煮熟的水果/蔬菜可能会丧失水溶性B族维生素和部分维生素C，微波处理比蒸熟或煮熟的蔬菜可更好地保留维生素C［87］。坚果和花生可提供蛋白质、omega-3和omega-6脂肪酸和硒［88］。因此，对于多种食物避食患者需要咨询营养科专科医师保证营养素摄入均衡。 （6）提高生活质量 多数PFAS患者症状较为轻微，但由于诱发症状的食物种类往往随着时间推移增加，尤其是发生过严重过敏反应的个体，患者因惧怕和焦虑选择过度避食，可能影响到患者的生活质量，而且患者通常合并季节性过敏性鼻炎和哮喘，本身花粉过敏带来的过敏性疾病（如过敏性鼻炎、过敏性哮喘、特应性皮炎）也会使得患者生活质量下降，在英国的一项研究中，生活质量数据显示PFAS对生活的各方面均有中度影响，与没有PFAS的过敏性鼻炎的患儿相比，PFAS患儿的父母准备食物时焦虑显著增加［89］。因此，需要通过健康教育和多方面照护等提高PFAS患者的生活质量。 （7）特异性免疫治疗 特异性免疫治疗包括花粉特异性免疫治疗和食物特异性免疫治疗。PFAS患者是否可以从特异性免疫治疗（specific immunotherapy，SIT）中获益仍不清楚，目前研究多集中在桦树-苹果过敏综合征患者研究，近年来也有其他花粉如山毛榉花粉相关PFAS患者接受SIT的研究［94］。 ①花粉特异性免疫治疗：有研究显示在花粉SIT后食物过敏的症状会有所改善，但疗效似不能持续，如经桦树花粉SIT后，84%苹果过敏症状会减轻或消失［91］，但在SIT结束后30个月，大部分患者出现了症状反复［92］。而对于皮下特异性免疫治疗（subcutaneous immunotherapy，SCIT）和舌下免疫治疗（sublingual immunotherapy，SLIT）两种不同途径的特异性免疫治疗是否在患者获益方面出现差异，Asero［93］报道小样本前瞻性队列研究显示经过1年桦树花粉SIT（8例SCIT，7例SLIT，共计15例），8例SCIT患者中，5例（62.5%）对苹果耐受性增加，其中2例可耐受65 g苹果。7例SLIT中，3例（42.8%）对苹果耐受性增加，其中1例可耐受65 g苹果，在另一项桦树花粉SLIT研究中，SLIT对苹果过敏症状无缓解［94］。以上研究提示SCIT在改善PFAS症状方面似乎略好于SLIT。但也有两项研究提示桦树SCIT的对食物过敏的治疗效果有限［95, 96］。 ②食物特异性免疫治疗：除了花粉SIT以外，有些研究也探索研究食物脱敏治疗是否可减轻PFAS相关食物过敏症状，多为食物口服特异性免疫治疗（oral immunotherapy，OIT）。目前多为小样本观察性研究，一项随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）研究纳入了40例桦树合并苹果过敏的患者，其中27例经苹果OIT（剂量1~128 g），OIT治疗8个月后，62.9%（17/27）患者可耐受1个苹果，但在停止OIT后1个月后，2例患者再次出现症状反复，提示OIT诱导的缓解可能只是暂时的［97］。一项Ⅱ期研究纳入16例桦树花粉相关苹果过敏患者，经过8个月OIT后苹果过敏症状改善，OIT结束时，81%可耐受3/4个至1个苹果，同时桦树花粉过敏和花粉相关食物过敏症状也得到改善。OIT过程中的不良反应轻微，多为鼻、眼、耳部轻度瘙痒不适等症状，多在OIT剂量递增阶段出现［98］。近年来SIT基于花粉或食物致敏蛋白组分的研究发表［99］。一项RCT研究纳入60例桦树相关苹果过敏患者，经过16周SLIT治疗（20例安慰剂 vs 20例 rBet v 1 vs 20例 rMal d 1），与安慰剂与Bet v 1治疗组相比，rMal d 1治疗组苹果过敏临床症状改善更明显［99, 100］。Nucera 等纳入7例PFAS患者，DBPCFC及CRD均证实Profilin过敏，经过9~12个月Profilin SLIT，大部分患者多重食物过敏症状得到改善［101］。近期发表的一项研究纳入了45例LTP导致的严重过敏反应患者，桃SLIT和桃果汁OIT的联合特异性免疫治疗方案，结果显示大部分86.6%患者食物（桃）过敏症状减轻［102］。 因此，基于以上目前有限的证据，PFAS患者能否从花粉特异性免疫治疗中获益尚不能明确，需更大样本、设计良好的前瞻性研究进一步验证。相对来说，目前发表的食物OIT的研究大多显示对食物过敏有效，但需要注意停止治疗后症状快速复发风险。 （8）生物制剂 生物制剂用于PFAS的治疗目前仅限于个案病例报道［103, 104］。奥马珠单抗单一使用或奥马珠单抗联合SIT可以减轻PFAS的症状［105］。 诊断和管理流程图及使用说明见图1及图注。 PFAS是花粉过敏的常见的合并症，也是青少年及成人最常见食物过敏类型，近年来有低龄化趋势。新鲜食物PPT是常用的诊断方法，CRD可明确交叉致敏组分，LTPs致敏个体通常表现为系统性症状或严重过敏反应，PFAS临床表现为严重过敏反应的患者建议处方EAI。目前国内PFAS未被充分认识，CRD在国内也未广泛应用于临床，因此PFAS可能存在诊断不足，EAI在国内尚不可及。特异性免疫治疗在PFAS仍存在争议，生物治疗联合特异性免疫治疗对PFAS是否有效尚需更大样本的临床研究证实。本共识在国内首次制定了PAFS诊断和管理流程，本共识的发布有助于提高临床工作者对PFAS的认识，指导临床工作者精准诊断及规范管理PFAS。展望未来，随着精准检测体系及平台在国内不断推进，使CRD广泛应用于临床成为可能，实现对PFAS的精准诊断，最终实现基于精准诊断的个体化管理。 执笔人 姜楠楠（国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院过敏反应科 儿科重大疾病研究教育部重点实验室 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心） 李丽莎（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院变态（过敏）反应科 过敏性疾病精准诊疗研究北京市重点实验室 国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心） 顾问专家组名单 倪鑫（国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科 儿科重大疾病研究教育部重点实验室 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心） 程雷（南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院耳鼻咽喉科/过敏诊疗中心 南京医科大学国际变态反应研究中心） 刘光辉（华中科技大学同济医学院协和深圳医院过敏防治中心） 撰写专家组名单（以下按姓氏汉语拼音排序） 关凯（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院变态（过敏）反应科 过敏性疾病精准诊疗研究北京市重点实验室 国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心） 郝创利（苏州大学附属儿童医院呼吸科） 刘志峰（南京医科大学附属儿童医院消化科） 孟娟（四川大学华西医院变态反应中心） 马婷婷（首都医科大学附属北京世纪坛医院变态反应科） 沈照波（河南省儿童医院呼吸科） 宋瑜欣（哈尔滨市儿童医院变态反应科） 佘文煜（首都医科大学附属北京同仁医院鼻过敏科） 沙莉（首都儿科研究所附属儿童医院变态反应科） 汤建萍（湖南省儿童医院皮肤科） 向莉（国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院过敏反应科 儿科重大疾病研究教育部重点实验室 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心） 许元腾（福建医科大学附属第一医院变态（过敏）反应中心） 徐钰（首都医科大学附属北京积水潭医院呼吸与危重症医学科） 祝戎飞（华中科技大学同济医学院附属同济医院过敏反应科） 郑跃杰（深圳市儿童医院呼吸科） 撰写秘书组名单（以下按姓氏汉语拼音排序） 齐婉婷（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院变态（过敏）反应科 过敏性疾病精准诊疗研究北京市重点实验室 国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心） 张旭东（国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院过敏反应科 儿科重大疾病研究教育部重点实验室 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心） 郑卉爽（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院变态（过敏）反应科 过敏性疾病精准诊疗研究北京市重点实验室 国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心） 参考文献 [1]JiangN, XuW, HuangH, et al. Anaphylaxis in Chinese Children with Pollen Sensitization: Triggers, Clinical Presentation, and Acute Management[J]. J Asthma Allergy, 2022, 15: 633-643. DOI: 10.2147/jaa.S363113. [2]PriceA, RamachandranS, SmithGP, et al. Oral allergy syndrome (pollen-food allergy syndrome)[J]. Dermatitis, 2015, 26(2): 78-88. DOI: 10.1097/der.0000000000000087. [3]WebberCM, EnglandRW. Oral allergy syndrome: a clinical, diagnostic, and therapeutic challenge[J]. Ann Allergy Asthma Immunol, 2010, 104(2): 101-108; quiz 109-110, 117. DOI: 10.1016/j.anai.2009.11.007. [4]姜楠楠, 向莉. 花粉-食物过敏综合征[J]. 中华临床免疫和变态反应杂志, 2023, 17(5): 455-463. DOI: 10.3969/j.issn.1673-8705.2023.05.011. [5]刘爽, 关凯, 尹佳. 花粉-食物过敏综合征研究进展[J]. 中华预防医学杂志, 2023, 57(9): 1336-1341.DOI: 10.3760/cma.j.cn112150-20230705-00511. [6]LiJD, DuZR, LiuJ, et al. Characteristics of pollen-related food allergy based on individual pollen allergy profiles in the Chinese population[J]. World Allergy Organ J, 2020, 13(5): 100120. DOI: 10.1016/j.waojou.2020.100120. [7]姜楠楠,关凯,向莉. 儿童花粉症合并自报食物过敏临床特征分析[J]. 中华临床免疫和变态反应杂志, 2020, 14(6): 548-555. DOI: 10.3969/j.issn.1673-8705.2020.06.008. [8]BircherAJ, Van MelleG, HallerE, et al. IgE to food allergens are highly prevalent in patients allergic to pollens, with and without symptoms of food allergy[J]. Clin Exp Allergy, 1994, 24(4): 367-374. DOI: 10.1111/j.1365-2222.1994.tb00248.x. [9]OsterballeM, HansenTK, MortzCG, et al. The clinical relevance of sensitization to pollen-related fruits and vegetables in unselected pollen-sensitized adults[J]. Allergy, 2005, 60(2): 218-225.DOI: 10.1111/j.1398-9995.2005.00674.x. [10]王晓艳, 李晓荣, 庄严,等. 花粉症患者伴发口腔过敏综合征的临床特征及危险因素分析[J]. 重庆医学, 2019, 48(2): 194-197. DOI: 10.3969/j.issn.1671-8348.2019.02.004. [11]DengS, YinJ. Mugwort Pollen-Related Food Allergy: Lipid Transfer Protein Sensitization and Correlation With the Severity of Allergic Reactions in a Chinese Population[J]. Allergy Asthma Immunol Res, 2019, 11(1): 116-128. DOI: 10.4168/aair.2019.11.1.116. [12]KimKI, LeeB, MinTK, et al. Clinical Characteristics of Oral Allergy Syndrome in Children with Atopic Dermatitis and Birch Sensitization: a Single Center Study[J]. J Korean Med Sci, 2019, 34(2): e11. DOI: 10.3346/jkms.2019.34.e11. [13]MaS, SichererSH, Nowak-WegrzynA. A survey on the management of pollen-food allergy syndrome in allergy practices[J]. J Allergy Clin Immunol, 2003, 112(4): 784-788. DOI: 10.1016/s0091-6749(03)02008-6. [14]KondoY, UrisuA. Oral allergy syndrome[J]. Allergol Int, 2009, 58(4): 485-491.DOI: 10.2332/allergolint.09-RAI-0136. [15]BreitenederH, EbnerC. Molecular and biochemical classification of plant-derived food allergens[J]. J Allergy Clin Immunol, 2000, 106(1Pt 1): 27-36. DOI: 10.1067/mai.2000.106929. [16]Ballmer-WeberBK, ViethsS, LüttkopfD, et al. Celery allergy confirmed by double-blind, placebo-controlled food challenge: a clinical study in 32 subjects with a history of adverse reactions to celery root[J]. J Allergy Clin Immunol, 2000, 106(2): 373-378. DOI: 10.1067/mai.2000.107196. [17]LüttkopfD, Ballmer-WeberBK, Wüthrich BViethsS. Celery allergens in patients with positive double-blind placebo-controlled food challenge[J]. J Allergy Clin Immunol, 2000, 106(2): 390-399. DOI: 10.1067/mai.2000.108711. [18]MittagD, ViethsS, VogelL, et al. Soybean allergy in patients allergic to birch pollen: clinical investigation and molecular characterization of allergens[J]. J Allergy Clin Immunol, 2004, 113(1): 148-154. DOI: 10.1016/j.jaci.2003.09.030. [19]EboDG, BridtsCH, VerweijMM, et al. Sensitization profiles in birch pollen-allergic patients with and without oral allergy syndrome to apple: lessons from multiplexed component-resolved allergy diagnosis[J]. Clin Exp Allergy, 2010, 40(2): 339-347. DOI: 10.1111/j.1365-2222.2009.03345.x. [20]EggerM, MutschlechnerS, WopfnerN, et al. Pollen-food syndromes associated with weed pollinosis: an update from the molecular point of view[J]. Allergy, 2006, 61(4): 461-476.DOI: 10.1111/j.1398-9995.2006.00994.x. [21]FähJ, WüthrichB, ViethsS. Anaphylactic reaction to lychee fruit: evidence for sensitization to profilin[J]. Clin Exp Allergy, 1995, 25(10): 1018-1023. DOI: 10.1111/j.1365-2222.1995.tb00405.x. [22]ReindlJ, AnlikerMD, KaramlooF, et al. Allergy caused by ingestion of zucchini (Cucurbita pepo): characterization of allergens and cross-reactivity to pollen and other foods[J]. J Allergy Clin Immunol, 2000, 106(2): 379-385. DOI: 10.1067/mai.2000.107602. [23]Rodríguez Del RíoP, Díaz-PeralesA, Sánchez-GarcíaS, et al. Profilin, a Change in the Paradigm[J]. J Investig Allergol Clin Immunol, 2018, 28(1): 1-12. DOI: 10.18176/jiaci.0193. [24]AlvaradoMI, JimenoL, De La TorreF, et al. Profilin as a severe food allergen in allergic patients overexposed to grass pollen[J]. Allergy, 2014, 69(12): 1610-1616. DOI: 10.1111/all.12509. [25]ScalaE, AbeniD, GuerraEC, et al. Cosensitization to profilin is associated with less severe reactions to foods in nsLTPs and storage proteins reactors and with less severe respiratory allergy[J]. Allergy, 2018, 73(9): 1921-1923. DOI: 10.1111/all.13501. [26]AseroR, MistrelloG, RoncaroloD, et al. Lipid transfer protein: a pan-allergen in plant-derived foods that is highly resistant to pepsin digestion[J]. Int Arch Allergy Immunol, 2000, 122(1): 20-32. DOI: 10.1159/000024355. [27]Van ReeR. Clinical importance of non-specific lipid transfer proteins as food allergens[J]. Biochem Soc Trans, 2002, 30(Pt 6): 910-913.DOI: 10.1042/bst0300910. [28]Midoro-HoriutiT, BrooksEG, GoldblumRM. Pathogenesis-related proteins of plants as allergens[J]. Ann Allergy Asthma Immunol, 2001, 87(4): 261-271. DOI: 10.1016/s1081-1206(10)62238-7. [29]JiangN, XiangL, GuanH, et al. Blueberry (Vaccinium myrtillus) Induced Anaphylaxis in a Chinese Child with Lipid Transfer Protein Sensitization[J]. J Asthma Allergy, 2023, 16: 1253-1258. DOI: 10.2147/jaa.S436561. [30]PascalM, Muñoz-CanoR, ReinaZ, et al. Lipid transfer protein syndrome: clinical pattern, cofactor effect and profile of molecular sensitization to plant-foods and pollens[J]. Clin Exp Allergy, 2012, 42(10): 1529-1539. DOI: 10.1111/j.1365-2222.2012.04071.x. [31]RomanoA, ScalaE, RumiG, et al. Lipid transfer proteins: the most frequent sensitizer in Italian subjects with food-dependent exercise-induced anaphylaxis[J]. Clin Exp Allergy, 2012, 42(11): 1643-1653. DOI: 10.1111/cea.12011. [32]Sánchez-LópezJ, AraujoG, CardonaV, et al. Food-dependent NSAID-induced hypersensitivity (FDNIH) reactions: Unraveling the clinical features and risk factors[J]. Allergy, 2021, 76(5): 1480-1492. DOI: 10.1111/all.14689. [33]HaoGD, ZhengYW, WangZX, et al. High correlation of specific IgE sensitization between birch pollen, soy and apple allergens indicates pollen-food allergy syndrome among birch pollen allergic patients in northern China[J]. J Zhejiang Univ Sci B, 2016, 17(5): 399-404. DOI: 10.1631/jzus.B1500279. [34]XuY, GuanK, ShaL, et al. Sensitization Profiles of Timothy Grass Pollen in Northern China[J]. J Asthma Allergy, 2021, 14: 1431-1439. DOI: 10.2147/jaa.S334183. [35]MaS, YinJ, JiangN. Component-resolved diagnosis of peach allergy and its relationship with prevalent allergenic pollens in China[J]. J Allergy Clin Immunol, 2013, 132(3): 764-767. DOI: 10.1016/j.jaci.2013.04.017. [36]Geroldinger-SimicM, ZelnikerT, AbererW, et al. Birch pollen-related food allergy: clinical aspects and the role of allergen-specific IgE and IgG4 antibodies[J]. J Allergy Clin Immunol, 2011, 127(3): 616-622.e61110.DOI: 1016/j.jaci.2010.10.027. [37]MaedaN, InomataN, MoritaA, et al. Correlation of oral allergy syndrome due to plant-derived foods with pollen sensitization in Japan[J]. Ann Allergy Asthma Immunol, 2010, 104(3): 205-210. DOI: 10.1016/j.anai.2009.11.049. [38]文昭明, 叶世泰. 兼具蒿属花粉症和植物类食物过敏患者50例临床分析[J]. 中华医学杂志, 2002, 82(9): 626-629. DOI: 10.3760/j:issn:0376-2491.2002.09.015. [39]KimJH, KimSH, ParkHW, et al. Oral Allergy Syndrome in Birch Pollen-Sensitized Patients from a Korean University Hospital[J]. J Korean Med Sci, 2018, 33(33): e218. DOI: 10.3346/jkms.2018.33.e218. [40]王瑞琦, 张宏誉. 20万项次过敏原特异性IgE检测结果[J]. 中华临床免疫和变态反应杂志, 2012, 6(1): 18-23. DOI: 10.3969/j.issn.1673-8705.2012.01.004. [41]邵洁, 罗海燕, PurohitA,等. 桦树花粉相关的食物过敏综合征一例[J]. 中华儿科杂志, 2005, 43(2): 149-150. DOI: 10.3760/j.issn:0578-1310.2005.02.024. [42]KondoY, TokudaR, UrisuA, et al. Assessment of cross-reactivity between Japanese cedar (Cryptomeria japonica) pollen and tomato fruit extracts by RAST inhibition and immunoblot inhibition[J]. Clin Exp Allergy, 2002, 32(4): 590-594. DOI: 10.1046/j.0954-7894.2002.01337.x. [43]CecchiL, PoncetP, MaltagliatiL, et al. Optimization of the diagnosis and characterization of gibberellin-regulated protein sensitization: An Italian cohort study[J]. Ann Allergy Asthma Immunol, 2024, 132(1): 82-90.e81. DOI: 10.1016/j.anai.2023.09.011. [44]Vílchez-SánchezF, Rodríguez-PérezR, Gómez-TraseiraC, et al. Sensitisation to peach allergen Pru p 7 is associated with severe clinical symptoms in a Spanish population[J]. Pediatr Allergy Immunol, 2023, 34(9): e14030. DOI: 10.1111/pai.14030. [45]徐淼源, 叶清媛, 张嘉乐,等. 中国西北地区1 161例呼吸道过敏性疾病患者过敏原sIgE分布特征及致敏模式研究[J]. 中华预防医学杂志, 2023, 57(9): 1355-1363. DOI: 10.3760/cma.j.cn112150-20230507-00352. [46]宁慧宇, 蔡惠娇, 马婷婷,等. 呼和浩特市4区5旗县气传致敏花粉调查分析[J]. 中华预防医学杂志, 2023, 57(9): 1364-1372. DOI: 10.3760/cma.j.cn112150-20230116-00034. [47]李玉柱, 张海燕, 陈小雪,等. 山西省某医院呼吸道过敏性疾病患者过敏原sIgE检测分析[J]. 中华预防医学杂志, 2023, 57(12): 1978-1987. DOI: 10.3760/cma.j.cn112150-20230912-00178. [48]王晓艳, 丁佳琪, 陈艳蕾,等. 豚草花粉在夏秋季花粉症中的致敏特点分析[J]. 中国耳鼻咽喉头颈外科, 2020, 27(4): 180-183. DOI: 10.16066/j.1672-7002.2020.04.002. [49]AndersonLB, DreyfussEM, LoganJ, et al. Melon and banana sensitivity coincident with ragweed pollinosis[J]. J Allergy, 1970, 45(5): 310-319. DOI: 10.1016/0021-8707(70)90037-7. [50]VenterC, MaslinK, ArshadSH, et al. Very low prevalence of IgE mediated wheat allergy and high levels of cross-sensitisation between grass and wheat in a UK birth cohort[J]. Clin Transl Allergy, 2016, 6: 22. DOI: 10.1186/s13601-016-0111-1. [51]FigueroaJ, BlancoC, DumpiérrezAG, et al. Mustard allergy confirmed by double-blind placebo-controlled food challenges: clinical features and cross-reactivity with mugwort pollen and plant-derived foods[J]. Allergy, 2005, 60(1): 48-55. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2005.00644.x. [52]Geroldinger-SimicM, ZelnikerT, AbererW, et al. Birch pollen-related food allergy: clinical aspects and the role of allergen-specific IgE and IgG4 antibodies[J]. J Allergy Clin Immunol, 2011, 127(3): 616-622.e611. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.10.027. [53]CiprandiG, FenoglioG, KalliF, et al. Patients with oral allergic syndrome to apple have intense proliferative response to BET V 1[J]. J Biol Regul Homeost Agents, 2012, 26(1Suppl): S113-117. [54]KatoM, MiyamotoM, TakayanagiF, et al. Pollen Food Allergy Syndrome in Japanese Children and Adolescents: Risk Factors and Pollen Sensitisation[J]. J Immunol Res, 2023, 2023: 4075264. DOI: 10.1155/2023/4075264. [55]KimMA, KimDK, YangHJ, et al. Pollen-Food Allergy Syndrome in Korean Pollinosis Patients: A Nationwide Survey[J]. Allergy Asthma Immunol Res, 2018, 10(6): 648-661.DOI: 10.4168/aair.2018.10.6.648. [56]RicciG, RighettiF, MennaG, et al. Relationship between Bet v 1 and Bet v 2 specific IgE and food allergy in children with grass pollen respiratory allergy[J]. Mol Immunol, 2005, 42(10): 1251-1257.DOI: 10.1016/j.molimm.2004.11.011. [57]SongKB, ParkMJ, ChoiEJ, et al. Food allergy in early childhood increases the risk of oral allergy syndrome in schoolchildren: A birth cohort study[J]. Pediatr Allergy Immunol, 2022, 33(5): e13786.DOI: 10.1111/pai.13786. [58]YasudoH, Yamamoto-HanadaK, YangL, et al. Pollen Food Allergy Syndrome in Allergic March[J]. Nutrients, 2022, 14(13):2658.DOI: 10.3390/nu14132658. [59]AlessandriC, FerraraR, BernardiML, et al. Molecular approach to a patient′s tailored diagnosis of the oral allergy syndrome[J]. Clin Transl Allergy, 2020, 10: 22. DOI: 10.1186/s13601-020-00329-8. [60]MidunE, RadulovicS, BroughH, et al. Recent advances in the management of nut allergy[J]. World Allergy Organ J, 2021, 14(1): 100491.DOI: 10.1016/j.waojou.2020.100491. [61]HansenKS, Ballmer-WeberBK, LüttkopfD, et al. Roasted hazelnuts--allergenic activity evaluated by double-blind, placebo-controlled food challenge[J]. Allergy, 2003, 58(2): 132-138.DOI: 10.1034/j.1398-9995.2003.23959.x. [62]ÖzdemirSK, ÖzgüςlüS. Pollen food allergy syndrome in Turkey: Clinical characteristics and evaluation of its association with skin test reactivity to pollens[J]. Asian Pac J Allergy Immunol, 2018, 36(2): 77-81. DOI: 10.12932/ap0881. [63]关凯,王良录. 从花粉症看过敏性疾病的整体诊疗策略[J]. 山东大学耳鼻喉眼学报, 2019, 33(1):13-19. DOI: 10.6040/j.issn.1673-3770.1.2018.041. [64]VlastosIM, KalentakisZ, DoulaptsiM, et al. Multimorbidities in Allergic Rhinitis-Current Evidence from Epidemiological Studies, Treatment Trials, and Molecular Data[J]. Curr Allergy Asthma Rep, 2023, 23(2): 133-140. DOI: 10.1007/s11882-022-01063-w. [65]SkypalaIJ, CalderonMA, LeedsAR, et al. Development and validation of a structured questionnaire for the diagnosis of oral allergy syndrome in subjects with seasonal allergic rhinitis during the UK birch pollen season[J]. Clin Exp Allergy, 2011, 41(7): 1001-1011. DOI: 10.1111/j.1365-2222.2011.03759.x. [66]SkypalaIJ, HunterH, KrishnaMT, et al., BSACI guideline for the diagnosis and management of pollen food syndrome in the UK[J]. Clin Exp Allergy, 2022, 52(9): 1018-1034.DOI: 10.1111/cea.14208. [67]RancéF, JuchetA, BrémontF,et al. Correlations between skin prick tests using commercial extracts and fresh foods, specific IgE, and food challenges[J]. Allergy, 1997, 52(10): 1031-1035. DOI: 10.1111/j.1398-9995.1997.tb02427.x. [68]OrtolaniC, IspanoM, PastorelloEA, et al. Comparison of results of skin prick tests (with fresh foods and commercial food extracts) and RAST in 100 patients with oral allergy syndrome[J]. J Allergy Clin Immunol, 1989, 83(3): 683-690. DOI: 10.1016/0091-6749(89)90083-3. [69]AseroR. Detection and clinical characterization of patients with oral allergy syndrome caused by stable allergens in Rosaceae and nuts[J]. Ann Allergy Asthma Immunol, 1999, 83(5): 377-383. DOI: 10.1016/s1081-1206(10)62834-7. [70]中国医师协会变态反应医师分会, 福棠儿童医学发展研究中心北京医师协会变态反应专科医师分会. 过敏原特异性IgE检测结果临床解读中国专家共识[J]. 中华预防医学杂志, 2022, 56(6): 707-725.DOI: 10.3760/cma.j.cn112150-20220320-00263. [71]许秋艳, 田曼, 陆敏,等. 过敏原组分诊断在呼吸道过敏性疾病中的研究进展[J]. 中华预防医学杂志, 2023, 57(9): 1324-1335.DOI: 10.3760/cma.j.cn112150-20220929-00937. [72]MastrorilliC, TripodiS, CaffarelliC, et al. Endotypes of pollen-food syndrome in children with seasonal allergic rhinoconjunctivitis: a molecular classification[J]. Allergy, 2016, 71(8): 1181-1191. DOI: 10.1111/all.12888. [73]KatelarisCH. Food allergy and oral allergy or pollen-food syndrome[J]. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2010, 10(3): 246-251. DOI: 10.1097/ACI.0b013e32833973fb. [74]Wassmann-OttoA, HeratizadehA, WichmannK, et al. Birch pollen-related foods can cause late eczematous reactions in patients with atopic dermatitis[J]. Allergy, 2018, 73(10): 2046-2054. DOI: 10.1111/all.13454. [75]BolhaarST, Van De WegWE, Van ReeR, et al. In vivo assessment with prick-to-prick testing and double-blind, placebo-controlled food challenge of allergenicity of apple cultivars[J]. J Allergy Clin Immunol, 2005, 116(5): 1080-1086. DOI: 10.1016/j.jaci.2005.07.004. [76]SanchoAI, FoxallR, BrowneT, et al. Effect of postharvest storage on the expression of the apple allergen Mal d 1[J]. J Agric Food Chem, 2006, 54(16): 5917-5923. DOI: 10.1021/jf060880m. [77]JinJ, GaoL, ZhaoL, et al. Selection of Pru p 3 hypoallergenic peach and nectarine varieties[J]. Allergy, 2020, 75(5): 1256-1260. DOI: 10.1111/all.14102. [78]金静. 桃主要过敏原定量分析与低致敏品种选择[D]. 杭州:浙江大学, 2021. [79]姜楠楠, 尹佳. 严重过敏反应的加重因素及作用机制[J]. 中华临床免疫和变态反应杂志, 2016, 10(3): 269-275.DOI: 10.3969/j.issn.1673-8705.2016.03.015. [80]AseroR, Celi GScalaE. Labile plant food allergens: Really so harmless? Case series and literature review[J]. Allergy, 2020, 75(6): 1517-1518. DOI: 10.1111/all.14184. [81]GlaumannS, NoppA, JohanssonSG, et al. Anaphylaxis to peanuts in a 16-year-old girl with birch pollen allergy and with monosensitization to Ara h 8[J]. J Allergy Clin Immunol Pract, 2013, 1(6): 698-699.DOI: 10.1016/j.jaip.2013.08.010. [82]SchultenV, LauerI, ScheurerS, et al. A food matrix reduces digestion and absorption of food allergens in vivo[J]. Mol Nutr Food Res, 2011, 55(10): 1484-1491. DOI: 10.1002/mnfr.201100234. [83]BlockhuysM, FaberMA, SabatoV, et al. Bariatric Surgery: A Novel Risk Factor for Food Allergy?[J]. Int Arch Allergy Immunol, 2017, 172(1): 64-66. DOI: 10.1159/000455123. [84]TurnerPJ, DawsonTC, SkypalaIJ,et al. Management of pollen food and oral allergy syndrome by health care professionals in the United Kingdom[J]. Ann Allergy Asthma Immunol, 2015, 114(5): 427-428.e421.DOI: 10.1016/j.anai.2015.02.011. [85]姜楠楠, 向莉. 儿童严重过敏反应的预防和长程管理[J]. 中华预防医学杂志, 2021, 55(5): 566-573. DOI: 10.3760/cma.j.cn112150-20210308-00228. [86]申昆玲, 赵京. 重视中国儿童严重过敏反应[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2022, 37(10): 721-725.DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20220509-00525. [87]Des RochesA, ParadisL, ParadisJ, et al. Food allergy as a new risk factor for scurvy[J]. Allergy, 2006, 61(12): 1487-1488. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2006.01200.x. [88]LeeS, ChoiY, JeongHS, et al. Effect of different cooking methods on the content of vitamins and true retention in selected vegetables[J]. Food Sci Biotechnol, 2018, 27(2): 333-342. DOI: 10.1007/s10068-017-0281-1. [89]SuretteME. Dietary omega-3 PUFA and health: stearidonic acid-containing seed oils as effective and sustainable alternatives to traditional marine oils[J]. Mol Nutr Food Res, 2013, 57(5): 748-759. DOI: 10.1002/mnfr.201200706. [90]LudmanS, Jafari-MamaghaniM, EblingR, et al. Pollen food syndrome amongst children with seasonal allergic rhinitis attending allergy clinic[J]. Pediatr Allergy Immunol, 2016, 27(2): 134-140.DOI: 10.1111/pai.12504. [91]KongN, KimS, LeeSC, et al. Subcutaneous Immunotherapy in Patients with Fagales Pollen-Induced Oral Allergy Syndrome[J]. Yonsei Med J, 2019, 60(4): 389-394. DOI: 10.3349/ymj.2019.60.4.389. [92]AseroR. Effects of birch pollen-specific immunotherapy on apple allergy in birch pollen-hypersensitive patients[J]. Clin Exp Allergy, 1998, 28(11): 1368-1373. DOI: 10.1046/j.1365-2222.1998.00399.x. [93]AseroR. How long does the effect of birch pollen injection SIT on apple allergy last?[J]. Allergy, 2003, 58(5): 435-438.DOI: 10.1034/j.1398-9995.2003.00139.x. [94]MauroM, RusselloM, IncorvaiaC, et al. Birch-apple syndrome treated with birch pollen immunotherapy[J]. Int Arch Allergy Immunol, 2011, 156(4): 416-422. DOI: 10.1159/000323909. [95]KinaciyanT, Jahn-SchmidB, RadakovicsA, et al. Successful sublingual immunotherapy with birch pollen has limited effects on concomitant food allergy to apple and the immune response to the Bet v 1 homolog Mal d 1[J]. J Allergy Clin Immunol, 2007, 119(4): 937-943. DOI: 10.1016/j.jaci.2006.11.010. [96]Van Der ValkJPM, NaglB, Van WljkRG, et al. The Effect of Birch Pollen Immunotherapy on Apple and rMal d 1 Challenges in Adults with Apple Allergy[J]. Nutrients, 2020, 12(2):519. DOI: 10.3390/nu12020519. [97]HansenKS, KhinchiMS, SkovPS, et al. Food allergy to apple and specific immunotherapy with birch pollen[J]. Mol Nutr Food Res, 2004, 48(6): 441-448. DOI: 10.1002/mnfr.200400037. [98]KopacP, RudinM, GentinettaT, et al. Continuous apple consumption induces oral tolerance in birch-pollen-associated apple allergy[J]. Allergy, 2012, 67(2): 280-285.DOI: 10.1111/j.1398-9995.2011.02744.x. [99]NotheggerB, ReiderN, CovaciuCE, et al. Oral birch pollen immunotherapy with apples: Results of a phase II clinical pilot study[J]. Immun Inflamm Dis, 2021, 9(2): 503-511.DOI: 10.1002/iid3.410. [100]KinaciyanT, NaglB, FaustmannS, et al. Efficacy and safety of 4 months of sublingual immunotherapy with recombinant Mal d 1 and Bet v 1 in patients with birch pollen-related apple allergy[J]. J Allergy Clin Immunol, 2018, 141(3): 1002-1008. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.07.036. [101]Sánchez AcostaG, KinaciyanT, KitzmüllerC, et al. IgE-blocking antibodies following SLIT with recombinant Mal d 1 accord with improved apple allergy[J]. J Allergy Clin Immunol, 2020, 146(4): 894-900.e892. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.03.015. [102]NuceraE, AruannoA, RizziA, et al. Profilin desensitization: A case series[J]. Int J Immunopathol Pharmacol, 2016, 29(3): 529-536. DOI: 10.1177/0394632015621926. [103]MartinIglesias MA, Garcia RodriguezR, Palacios CañasA, et al. Combined LTP Sublingual and Oral Immunotherapy in LTP Syndrome: Efficacy and Safety[J]. J Clin Med, 2023, 12(5):1823. DOI: 10.3390/jcm12051823. [104]AseroR. Disappearance of severe oral allergy syndrome following omalizumab treatment[J]. Eur Ann Allergy Clin Immunol, 2017, 49(3): 143-144. [105]SakamotoD, HamadaS, KobayashiY, et al. Omalizumab is effective for a patient with pollen-food allergy syndrome who experienced intractable lip edema[J]. Auris Nasus Larynx, 2023, 50(5): 805-810. DOI: 10.1016/j.anl.2022.12.001. 点击“阅读原文”，下载全文