A Phase 2, Randomized, Placebo Controlled Study to Evaluate the Efficacy, Tolerability and Safety of Metabolic Cofactor Supplementation in Alzheimer's Disease (AD) And Parkinson's Disease (PD) Patients

This double-blind, randomized, placebo-controlled, investigator-initiated, multi-centre trial aims to establish metabolic improvements in AD and PD subjects by dietary supplementation with cofactors N-acetylcysteine, L-carnitine tartrate, nicotinamide riboside and serine. Concomitant use of pivotal metabolic cofactors via simultaneous dietary supplementation will stimulate to enhance hepatic β-oxidation and this study's hypothesis is that this will result in increased mitochondrial activity in human brain cell-types.

开始日期2019-12-02

申办/合作机构

Istanbul Medipol University

[+2]

ChiCTR-IPR-14005485 / Recruiting临床4期IIT

Post-marketing Clinical Research on compound Kushen Injection in Treatment of Malignant Neoplasm

开始日期2014-10-25

申办/合作机构

安徽省立医院（中国科学技术大学附属第一医院）

EUCTR2009-009999-12-SE / Not yet recruitingN/A

An Extended Feasibility Phase I/II Study of Methylenetetrahydrofolate and Pemetrexed Single Agent, givenas Neoadjuvant Treatment in Patients with Resectable Rectal Cancer

开始日期2010-05-17

申办/合作机构

Isofol Medical AB

100 项与 Folitixorin Calcium 相关的临床结果

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100 项与 Folitixorin Calcium 相关的转化医学

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100 项与 Folitixorin Calcium 相关的专利（医药）

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项与 Folitixorin Calcium 相关的文献（医药）

2022-08-31·Bioscience trends

Association of MTHFR 677C>T polymorphism with pregnancy outcomes in IVF/ICSI-ET recipients with adequate synthetic folic acid supplementation

Article

作者: Qi, Qing ; Ye, Feijun ; Wang, Ling ; Zhou, Jing ; Zhang, Siwei ; Du, Yan

Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) genetic polymorphism rs1801133 (677C>T) will decrease the utilization of folate. Folate deficiency and its resulting homocysteine (HCY) accumulation can impair female fertility. Folic acid (FA) supplementation is necessary in pregnant women who are undergoing in-vitro fertilization (IVF)/intracytoplasmic sperm injection (ICSI) - embryo transfer (ET), and especially in women with MTHFR rs1801133 C-to-T mutations. At present, affordable and accessible synthetic FA is mainly used. However, some studies have suggested that 5-methylenetetrahydrofolate (5-MTHF), a type of active FA, may be more suitable for women with the MTHFR 677C>T polymorphism, since it is safer and more effective. This retrospective study aimed to evaluate whether the MTHFR rs1801133 gene polymorphism is related to the pregnancy outcomes of IVF/ICSI-ET recipients after sufficient supplementation with FA instead of 5-MTHF. Data on 692 women undergoing IVF/ICSI-ET and taking adequate FA were collected. Participant characteristics were compared using the Kruskal-Wallis test and Pearson chi-square test. Logistic regressions were used to calculate the odds ratio (OR) and 95% confidence interval (95% CI), after adjusting for age, BMI, method of fertilization, method of embryo transfer and number of embryos transferred. An additive model (T/T vs. C/C), dominant model (C/T + T/T vs. C/C), and recessive model (T/T vs. C/T + C/C) were evaluated. Analysis revealed that MTHFR rs1801133 in IVF/ICSI-ET women with adequate FA supplementation was not associated with the pregnancy rate but with age (OR = 0.91, 95% CI = 0.88, 0.94, P < 0.001) and BMI (OR = 0.95, 95% CI = 0.90, 0.997, P = 0.037). In 349 clinically pregnant women, no association of the MTHFR 677C>T with pregnancy outcomes was found in the additive model, dominant model, or recessive model. Of the 273 women with positive pregnancy outcomes, 34 had a preterm delivery. MTHFR 677C>T was not associated with a preterm delivery after adjusting for age and BMI. The current results indicated that MTHFR polymorphism rs1801133 was not related to the pregnancy rate or pregnancy outcomes of women undergoing IVF/ICSI-ET with adequate synthetic FA supplementation, suggesting that simple supplementation with less expensive and readily available FA, rather than expensive 5-MTHF, appeared to be appropriate.

2022-05-01·In vitro cellular & developmental biology. Animal

Folate derivatives, 5-methyltetrahydrofolate and 10-formyltetrahydrofolate, protect BEAS-2B cells from high glucose–induced oxidative stress and inflammation

Article

作者: Divya, Peethambaran ; Pathikkal, Ajana ; Rudrappa, Sudha ; Puthusseri, Bijesh ; Chauhan, Vikas Singh

Folate (vitamin B₉) and its biologically active derivatives are well-known antioxidant molecules protecting cells from oxidative degradation. The presence of high glucose, often found in diabetic patients, causes oxidative stress resulting in cellular stress and inflammatory injury. Cells in organs such as the lung are highly prone to inflammation, and various protective mechanisms exist to prevent the progressive disorders arising from inflammation. In the present study, the synthetic form of folate, i.e. folic acid, and active forms of folate, i.e. 5-methyltetrahydrofolate and 10-formyltetrahydrofolate, were evaluated for their antioxidant and antiinflammatory potential against high glucose (50 mM)-mediated oxidative stress and inflammation in BEAS-2B cells, an immortalised bronchial epithelial cell line. High glucose treatment showed a 67% reduction in the viability of BEAS-2B cells, which was restored to the viability levels seen in control cultures by the addition of active folate derivatives to the culture media. The DCFH-DA fluorometric assay was performed for oxidative stress detection. The high glucose-treated cells showed a significantly higher fluorescence intensity (1.81- and 3.8-fold for microplate assay and microscopic observation, respectively), which was normalised to control levels on supplementation with active folate derivatives. The proinflammatory NF-κB p50 protein expression in the active folate derivative-supplemented high glucose-treated cells was significantly lower compared to the folic acid treatment. In support of these findings, in silico microarray GENVESTIGATOR database analysis showed that in bronchiolar small airway epithelial cells exposed to inflammatory condition, folate utilization pathway genes are largely downregulated. However, the folate-binding protein gene, which encodes to the folate receptor 1 (FOLR1), is significantly upregulated, suggesting a high demand for folate by these cells in inflammatory situations. Supplementation of the active folate derivatives 5-methyltetrahydrofolate and 10-formyltetrahydrofolate resulted in significantly higher protection over the folic acid from high glucose-induced oxidative stress and inflammation. Therefore, the biologically active folate derivatives could be a suitable alternative over the folic acid for alleviating inflammatory injury-causing oxidative stress.

2019-02-01·Journal of alternative and complementary medicine (New York, N.Y.)4区 · 医学

The Bioavailability of Various Oral Forms of Folate Supplementation in Healthy Populations and Animal Models: A Systematic Review

4区 · 医学

Review

作者: Bayes, Jessica ; Schloss, Janet ; Agrawal, Nitish

BACKGROUND AND AIMS:

Folate is an essential nutrient required for many different functions in the body. It is particularly important for DNA synthesis, immune functions, and during pregnancy. Folate supplements are commonly prescribed by health professionals for a number of different conditions, however, the absorption of the different derivatives remains unclear. The aim of this review was to assess the bioavailability of various forms of folate supplements in healthy populations and animal models.

METHODS:

A systematic literature review was conducted of original research, which assessed the bioavailability of different oral forms of folate in healthy adults or animal models. The following databases were searched: PubMed (U.S. National Library of Medicine), ProQuest Medical Collection (ProQuest) and ScienceDirect (Elsevier) up to March 30, 2017. The inclusion criteria consisted of both animal and human research, no disease state or condition, and assessed levels after an intervention of a folate derivative.

RESULTS:

A total of 23 studies out of 5226 met the full inclusion criteria. Of these, 4 were animal studies and 19 were human studies. There was variation in supplement forms used with the most commonly tested being folic acid followed by 5-methylenetetrahydrofolate (5-MTHF). Dosages ranged from 25 μg up to 200 mg. Only three studies found a statistically significant difference in folate bioavailability when evaluating different supplement forms. These studies found 5-MTHF to be more effective at increasing folate levels in participants.

CONCLUSIONS:

This review has found a number of methodological limitations and conflicting results. Only three out of the 23 studies assessed found a statistically significant difference between different supplemental forms of folate. Quality absorption studies assessing the bioavailability of oral folate supplements are crucial if clinicians are to make effective evidence-based recommendations. More research is required for greater clarification regarding the bioavailability of these supplements.

项与 Folitixorin Calcium 相关的新闻（医药）

2024-10-05

·生物探索

EMBO J | 周兆才/焦石/安利伟发现辅因子介导的基因转录抑制性相分离现象并研发诱导TEAD4抑制性相分离的抗肿瘤干预策略

引言相分离是生物大分子在特定状态下的一种特殊的自发凝聚现象，在基因转录、表观遗传、信号转导等细胞正向生长过程中发挥关键调节作用，但目前对于生物大分子在肿瘤等乏营养背景下相分离现象及其功能作用仍缺乏了解，阻碍了靶向相分离相关的抗肿瘤干预策略的研发。 2024年10月2日，复旦大学周兆才/焦石及同济大学附属第十人民医院安利伟联合团队在EMBO J上发表了文章A cofactor-induced repressive type of transcription factor condensation can be induced by synthetic peptides to suppress tumorigenesis。该研究首次发现了一种由葡萄糖剥夺引起的与抑制基因转录相关的生物大分子相分离现象，并以Hippo信号通路下游的转录因子TEAD4为例，鉴定了调控其抑制性相分离的辅助因子并解释其对基因转录调控的分子机制，并研发了基于多肽的靶向诱导TEAD4抑制性相分离的抗肿瘤干预策略。该团队前期系统性地研究了Hippo信号通路的调控网络和分子机制，探究了其在胃肠道肿瘤发生过程中的病理作用，发现了YAP拮抗蛋白VGLL4以及激活蛋白IRF3等调控肿瘤发生发展的功能与机制，并设计发展了靶向抗癌的治疗性多肽及小分子化合物（Cancer Cell 2014/2020; Cell Res 2014; Nat Commun 2017; J Exp Med 2018）。为了探究乏营养等肿瘤特征对转录因子相分离的调节效应，该团队利用高内涵成像对超过700多个转录因子的文库进行不同条件的系统筛选，发现葡萄糖剥夺可诱导包括TEAD4, EWSH、RFXDC1、GTF2A1L、C16orf5、ZNF800和ELF1等多个转录因子形成生物大分子凝聚体，且这些相分离与转录抑制性表观修饰如H3K27me3存在明显共定位，因此把这一现象命名为转录因子的抑制性相分离现象（Repressive TF condensation）。在此基础上，该团队以TEAD4为例，发现VGLL4和RFXANK等辅因子可以介导TEAD4的寡聚并促进抑制型相分离生成。与前期已知的YAP/TAZ介导的TEAD4转录激活相分离相比，本研究揭示的TEAD4抑制型相分离可导致DNA/染色质聚集和缠绕从而触发细胞死亡。受此启发，该团队结合前期解析的VGLL4-TEAD4晶体结构，创造性设计了一个模拟VGLL4与TEAD4结合基序衍生肽（GLUP）。体内外实验发现该GLUP多肽能够特异性诱导TEAD4抑制性相分离发生，进而抑制基因转录和细胞生长，在遗传和异种移植胃癌小鼠模型中显示出很强的抗肿瘤作用。模式图（Credit: EMBO J）该研究的发现揭示了生物大分子相分离对细胞生长调控的新型模式和分子机制，为靶向相分离的肿瘤治疗提供新思路。同时，这项研究创新性地围绕调控转录因子相分离类型抗肿瘤药物的设计，诱导抑制型相分离，为肿瘤发生的病理机制及靶向干预策略提供了新的策略和先导药物。参考文献 https://doi.org/10.1038/s44318-024-00257-4 责编|探索君排版|探索君文章来源|“BioArt” End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

临床结果

2024-09-08

·微信

Nat Comm | 廖茂富组揭示结核分枝杆菌药物外排泵的转运及抑制机制

引言结核病（TB）是一种主要由结核分枝杆菌（MTB）引起的全球性传染病。近年来，每年全球有超过1000万新发结核病例，并导致超过160万人死亡，使MTB成为全球第二大致死传染性病原体，仅次于SARS-CoV-2，超过艾滋病病毒（HIV）。耐药结核的出现和持续增加，使全球结核疫情更加严峻。 MTB耐药的机制主要有两种：一是药物靶点相关基因突变导致药物失效，二是MTB药物外排泵的激活和过表达，降低了细菌内的有效药物浓度。多药外排泵A（Efflux pump A, EfpA）是首个在MTB中发现的药物外排泵，也是MTB生存所必需的。在多种临床耐药株中，EfpA过量表达使MTB对异烟肼、利福平、阿米卡星等多种药物的耐受性增加了几十甚至上百倍。最近报道的新型抗MTB抑制剂BRD-8000系列和BRD-9327，被证明能够特异性靶向EfpA。然而，目前我们对EfpA在MTB体内的功能及其抑制机制仍然了解有限。 2024年9月4日，南方科技大学廖茂富团队在Nature Communications 上发表题为Structures of the Mycobacterium tuberculosis efflux pump EfpA reveal the mechanisms of transport and inhibition的研究论文。该研究表明，EfpA可能作为脂质转运蛋白，在MTB细胞内促进脂质在磷脂双层之间的翻转，并揭示了新型抑制剂在EfpA上的作用位点及其抑制机制。研究团队利用冷冻电镜解析了EfpA在向外开放构象下与内源性脂质或抑制剂结合的高分辨率结构。EfpA属于转运蛋白中的Major Facilitator Superfamily（MFS）超家族，但与经典的12条跨膜螺旋的MFS转运蛋白不同，EfpA除了NTD和CTD各6条跨膜螺旋外，还具有一个连接NTD和CTD的含有两条跨膜螺旋的铰链结构域（HD）。图1. 结核分枝杆菌EfpA结构、脂质通道以及抑制剂结合位点(Credit: Nature Communications) 有趣的是，EfpA 内部存在一个从质膜磷脂双层内叶延伸至外叶的“阶梯”型通道，其中有三个脂质分子以头对头、尾对尾的方式依次结合（A、B和C位）。分子动力学模拟表明，这些脂质分子能够稳定地结合在该通道内。在该通道中间区域，两个脂质分子的亲水头部与周围螺旋结构共同形成了一个向外开放的带负电荷的口袋。这个口袋的大小和表面电荷与 EfpA 外排的亲水性底物 EtBr 和异烟肼相匹配。在 EfpA 与抑制剂 BRD-8000.3 结合的结构中，BRD-8000.3 取代了 A 位脂质分子，占据了 EfpA 中脂质通道的内叶脂质结合位点。这与之前报道的几种 BRD-8000.3 耐受突变株的突变位点相一致。而 BRD-9327 耐受突变则位于脂质结合位点 B 周围。通过 AutoDock 分子对接分析，BRD-9327 可以结合到脂质结合位点 B，取代该位点的脂质。BRD-9327 和 BRD-8000.3 在 EfpA 中结合的位点不同，这解释了之前报道的两者联合使用时具有的协同抑制作用。小分子占据 EfpA 中的脂质结合位点，进而抑制 MTB，这表明这些脂质与 EfpA 在 MTB 中的内在功能存在至关重要的联系。为了进一步探究 EfpA 的内在功能，研究者利用基因结构功能预测工具 COFACTOR 和 Dali 分别对数据库进行搜索，两种搜索结果一致地将 MFS 超家族中的溶血磷脂转运蛋白 MFSD2A 作为最佳匹配。尽管序列同源性较低（11%），EfpA 和 MFSD2A 在结构上表现出高度相似性。此外，B 和 C 两个脂质结合位点也彼此对应。这些发现表明，EfpA 很可能与 MFSD2A 类似，具有脂质转运蛋白的功能。此外，研究者还比较了EfpA向外开放的冷冻电镜结构与 AlphaFold 预测的向内开放的EfpA结构，揭示了两者之间的构象变化以及脂质通道的改变。最后，他们提出了 EfpA 脂质转运的“阶梯翻转”模型，以及小分子抑制剂的作用机制。综上所述，该研究解析了结核分枝杆菌多药外排泵 EfpA 的结构，表明 EfpA 在 MTB 中可能行使脂质转运蛋白的功能，确定了新型 MTB 抑制剂在 EfpA 内的结合位点。这些进展为靶向 EfpA 的抗结核新药研究和优化提供了结构基础，并推进了对 MFS 超家族脂质转运蛋白机制的理解。图2. EfpA 的脂质转运模型以及小分子抑制机制(Credit: Nature Communications) 参考文献 https://www.nature.com/articles/s41467-024-51948-9 责编|探索君排版|探索君文章来源|“BioArt” End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

临床结果临床1期临床终止引进/卖出

2024-06-13

·生物探索

Nature | 植物免疫系统中的关键角色：柴继杰等合作揭示NRC2蛋白如何保持自我抑制

引言核苷酸结合丰富亮氨酸重复序列(NLR)蛋白通过识别病原体效应在植物免疫中起关键作用。维持平衡的免疫反应是至关重要的，因为过度的NLR表达可能导致意外的自身免疫。与大多数NLR不同，植物细胞死亡所需的NLR 2 (NRC2)属于一个小NLR组，其特征是组成性高表达而不自我激活。NRC2自抑制和激活的机制尚不清楚。 2024年6月12日，西湖大学柴继杰、德国马克斯·普朗克植物育种研究所Paul Schulze-Lefert及湘湖实验室马守偲共同通讯在Nature 在线发表题为“Oligomerization-mediated autoinhibition and cofactor binding of a plant NLR”的研究论文，该研究展示Solanum lycopersicum (番茄)NRC2 (SlNRC2)在高浓度下形成二聚体和四聚体，以及高阶低聚物。Cryo-EM显示了这些低聚物中SlNRC2的非活性构象。二聚化和寡聚化不仅稳定了SlNRC2的非活性状态，而且使SlNRC2从的组装中分离到活性形式。二聚体或二聚体间界面的突变增强了Nicotiana (N.) benthamiana中病原体诱导的细胞死亡和免疫。冷冻电镜结构出乎意料地揭示了肌醇六磷酸酯(IP6)或五磷酸酯(IP5)结合在SlNRC2的C端LRR结构域的内表面，经质谱证实。IP结合位点的突变损害了SlNRC2的肌醇磷酸结合和病原体诱导的SlNRC2介导的N. benthamiana细胞死亡。总之，该研究揭示了NLR激活的一种新的负调控机制，并表明肌醇磷酸是NRCs的辅助因子。植物已经发展出一种双层免疫系统来探测和应对环境中的潜在威胁。第一道防线被称为模式触发免疫(PTI)，当膜上的模式识别受体识别细胞表面上进化的保守的微生物衍生的分子模式时，就会启动。然而，一些病原体已经进化出可以抑制PTI的效应分子，从而促进感染。作为回应，植物进化出了抗性(R)蛋白，这种蛋白通常识别菌株特异性效应器，从而产生更强的防御反应，称为效应器触发免疫(ETI)。ETI通常会诱发超敏反应(hypersensitive response, HR)，这是一种受调控的宿主细胞死亡，局限于试图感染的部位。大多数R蛋白是细胞内核苷酸结合丰富亮氨酸重复序列(NLR) 受体，在植物防御病原体入侵中起着至关重要的作用。NLR受体是多结构域蛋白，包括一个中央核苷酸结合结构域(NBD)和一个C末端富含亮氨酸重复结构域(LRR)。根据特定N端结构域(如CC 结构域)的存在，它们可以分为不同的亚家族。在健康植物中，NLR与ADP结合，并通过域内相互作用保持非活性。对病原体效应物的识别触发NLR的构象变化，并将ADP交换为ATP，将其转化为活性构象。这些分子事件最终导致NLR寡聚化并形成称为抵抗体的高阶蛋白质复合物。NLR抗性小体通过钙(Ca2+)-可渗透通道整合信号，触发下游防御机制。植物中许多NLR的高水平表达导致了在没有病原体的情况下的自身激活和HR细胞死亡。这表明NLR的激活可以通过NLR蛋白的积累来诱导，正如用拟南芥NLR RPS4观察到的浓度依赖性HR细胞死亡所证明的那样。因此，NLR的表达在植物中受到严格调控，以防止自身免疫和确保平衡的免疫反应。 SlNRC2寡聚化的结构机理（Credit: Nature）负责检测效应器的NLR通常被称为“传感器”NLR。这些通常与下游信号NLR一起发挥作用，将识别转化为免疫激活，它们被称为“辅助”NLRs。在茄科植物中，辅助性CC-NLRs (CNLs)，具体称为细胞死亡所需的NLR (NRCs)，在激活众多传感器NLRs的功能中起关键作用。NRCs，包括NRC2、NRC3和NRC4，与大多数其他NLRs相比，属于在无病原体情况下高表达的一小部分核心NLRs。由特定传感器NLR触发的免疫反应可能依赖于一个或几个辅助NRCs。与一些CNLs的五聚体抗性体相反，SlNRC4抗性体最近被证明形成六聚体来触发ETI。该研究发现SlNRC2在升高的浓度下形成二聚体和四聚体，以及高阶低聚物。利用冷冻电镜进行结构分析，发现SlNRC2在二聚体和低聚体状态下均为非活性构象。结构对比表明，SlNRC2的二聚化和寡聚化作用稳定了非活性的构象。SlNRC2二聚化和寡聚化的损伤增强了CP诱导的N. benthamiana细胞死亡，支持分子间相互作用对 SlNRC2激活的抑制作用。冷冻电镜结构出人意料地揭示了一个肌醇磷酸分子，主要是IP6或IP5 (IP6/5)，与C端LRR结构域结合，这是质谱(MS)证实的。IP6/5与该位点的结合是CP诱导的N. benthamiana细胞死亡所必需的，这表明磷酸肌醇在调节SlNRC2 信号传导中的辅助因子作用。总的来说，该研究结果提供了对植物NLR激活的复杂负调控的见解，并提出了关于肌醇磷酸酯在NLR免疫信号传导中的作用的有趣问题。原文链接 https://www.nature.com/articles/s41586-024-07668-7 责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature” End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

100 项与 Folitixorin Calcium 相关的药物交易

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D08925	-	-	DB05308

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
结肠癌	临床3期	美国	Mast Therapeutics, Inc.	2006-05-01
结肠癌	临床3期	黑山	Mast Therapeutics, Inc.	2006-05-01
转移性结直肠癌	临床3期	美国	Mast Therapeutics, Inc.	2006-05-01
转移性结直肠癌	临床3期	黑山	Mast Therapeutics, Inc.	2006-05-01
直肠癌	临床3期	美国	Mast Therapeutics, Inc.	2006-05-01
直肠癌	临床3期	黑山	Mast Therapeutics, Inc.	2006-05-01
乳腺癌	临床2期	阿根廷	Mast Therapeutics, Inc.	-
乳腺癌	临床2期	墨西哥	Mast Therapeutics, Inc.	-
乳腺癌	临床2期	秘鲁	Mast Therapeutics, Inc.	-
乳腺癌	临床2期	俄罗斯	Mast Therapeutics, Inc.	-

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASCO2008	临床2期	晚期乳腺癌	-	5,10 methylenetetrahydrofolic acid + fluorouracil	衊憲廠鏇積衊顧壓壓糧(構遞觸積繭觸衊觸艱醖) = 鏇餘範鹽願鬱鏇壓襯網醖願蓋觸鏇獵鏇選顧獵 (獵蓋衊餘廠齋顧範淵糧 )	-	2008-05-20
ASCO2006	临床2期	转移性结直肠癌一线	50	5,10-methylenetetrahydrofolic acid + 5-fluorouracil	繭蓋範餘製夢壓獵蓋網(願鏇憲繭鹹襯餘醖廠壓) = median survival has not been reached 鏇遞窪鬱衊夢鑰憲艱齋 (鹽鏇餘積鹹憲壓淵網餘 )	-	2006-06-20