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B7‑H3靶点：从生物学特征、分子机制到实体瘤研发进展的全面综述
以 PD‑1/PD‑L1抑制剂为代表的免疫治疗改变了实体瘤治疗格局，但免疫耐药、免疫冷肿瘤应答不足、后线治疗选择匮乏等问题仍未解决。B7‑H3作为新一代泛瘤种靶点，在正常组织中低表达，而在肿瘤中特异性高表达，通过免疫抑制与促肿瘤进展双重机制介导肿瘤进展。与PD‑1/PD‑L1相比，B7‑H3可独立于免疫状态发挥杀伤作用，成为抗体药物偶联物（ADC）的理想靶点。
目前全球已形成以ADC为主导、嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR‑T）、双特异性抗体等多路线并行的研发格局，多款B7‑H3 ADC已取得突破性进展并陆续进入Ⅱ/Ⅲ期临床，为难治性肿瘤提供了新选择。中国原研药物凭借自主技术平台和高效临床开发，在全球竞争中实现从“跟跑”到“并跑”，的跨越。
本文系统阐述B7H3的生物学特征、成药优势与全球研发进展，以期为新一代B7-H3 ADC在实体瘤领域中的临床应用和后续研究提供循证依据与学术参考。
从PD‑1/PD‑L1到B7‑H3：新一代靶点的破局之路
PD‑1/PD‑L1免疫治疗时代的未竟之需
过去十年，以PD‑1/PD‑L为代表的免疫检查点抑制剂的广泛应用，彻底重塑了实体瘤治疗格局[1,2]。但随着临床应用不断深入，其固有局限日益凸显：原发性与继发性耐药普遍存在，无论初始应答多么令人鼓舞，大多数患者仍会在治疗后出现疾病进展；在小细胞肺癌、骨肉瘤、胰腺癌等 “免疫冷肿瘤” 中客观缓解率偏低[3]；无驱动基因、多线治疗失败人群仍缺乏有效治疗选择；单一免疫通路难以覆盖肿瘤免疫逃逸与恶性进展的全部机制。临床亟需探索广谱、高效的新一代治疗靶点。
在此背景下，B7H3重新进入了研发视野。这一靶点曾长期仅被视为一个普通的免疫检查点分子。但近年来的研究揭示，其功能已远远超经典的免疫调控范畴，因此有望成为继PD-1/PD-L1之后最具潜力的新药靶点之一[4]。
B7‑H3的分子特征与泛瘤种表达
B7-H3（CD276）是B7免疫调节家族成员，属Ⅰ型跨膜蛋白，其表达谱具有高度肿瘤特异性：在正常人体组织中表达水平极低，仅在胎盘、造血与淋巴系统存在微弱分布；而在70%以上实体瘤中高表达[5,6]：B7‑H3阳性率在前列腺癌高达90%以上[7]，非小细胞肺癌（NSCLC）中达80%[8]，小细胞肺癌（SCLC）为65%–75%[9]，在结直肠癌、食管癌、胰腺癌、高级别浆液性卵巢癌及黑色素瘤等多种恶性肿瘤中阳性率也达到80%以上[4]。此外，研究显示，其表达强度与肿瘤分期升高、淋巴结转移、远处转移及患者生存期缩短密切相关，被视为独立的不良预后因子[8,10]。
图1. 部分实体瘤中B7-H3靶点的阳性率
B7‑H3的双重生物学功能：免疫抑制与促瘤进展
分子机制上，区别于传统免疫检查点，B7H3 拥有免疫抑制 + 促肿瘤进展的双重生物学功能。B7‑H3通过抑制T细胞、NK细胞、巨噬细胞及树突状细胞的增殖和活化，介导肿瘤逃避免疫[11,12]。研究显示，高表达B7‑H3可能介导了PD‑1/PD‑L1抑制剂的耐药，PD‑L1抑制剂经治SCLC患者中，高B7‑H3表达患患者中位PFS显著缩短。提示，B7‑H3不仅是治疗靶点，也可能是克服现有免疫治疗耐药的关键节点[9]。在肿瘤生物学层面，B7‑H3直接参与肿瘤迁移、侵袭、血管新生、DNA 损伤修复及化疗耐药等过程[13]。
图2. B7-H3的免疫调控作用
与PD‑1/PD‑L1的差异，为何B7‑H3会成为ADC的"黄金靶点"？
B7H3相较于PD-1/PD-L1展现出差异化优势，使其具有更优的成药基础。首先，肿瘤特异性更强，正常组织暴露更低，可显著降低脱靶毒性；其次，双通路驱动，既可介导免疫逃逸，又直接促进肿瘤进展，成药价值更全面；最后，与PD-1/PD-L1通路抑制剂不同，B7H3在ADC药物开发中并非作为需要“阻断”的信号通路节点，而是作为高表达的“识别抗原”[5]。ADC通过抗B7H3抗体精准结合肿瘤细胞表面的抗原，将细胞毒性载荷直接递送至肿瘤内部实现“定点爆破”[14]。该机制不依赖宿主免疫状态，对免疫耐药、多线治疗失败患者依然具有杀伤活性，可有效弥补PD-1/PD-L1抑制剂在耐药后治疗中的短板。
综上，B7H3凭借肿瘤特异性表达、广谱覆盖及双重功能机制等核心优势，B7H3已从既往被忽视的免疫检查点，转变为新一代理想的ADC“黄金靶点”[4,5,14]。
B7‑H3靶向药物风云起：ADC竞速中的领跑者
目前，全球针对B7‑H3的药物开发涵盖ADC、CAR-T、双特异性抗体及单克隆抗体等技术路线。
多技术路线竞逐：CAR-T、双抗与ADC
CAR-T疗法是B7‑H3靶向药物的重要路径。以BCB-276为代表的B7-H3靶向CAR-T细胞疗法，在儿童弥漫性内生型脑桥胶质瘤（DIPG）的I期试验中已展示出初步疗效，据此于2025年获FDA突破性疗法认定[16]。此外，多靶点CAR-NK（如GPC3/B7-H3双靶）和B7-H3/IL13Ra2双特异性CAR-T等管线也处于早期临床阶段。
双特异性抗体及融合蛋白同样是B7H3药物开发的热点。主要方向包括B7-H3/PD-1双靶向策略。在技术层面，围绕B7H3/CD3、B7H3/PD-L1、B7H3/EGFR等靶点组合设计，临床前研究已报告协同抗肿瘤活性[17,18]。然而，双特异性抗体的临床转化速度整体落后于ADC，目前尚未有大规模关键性研究。
ADC在B7H3靶向药物开发中处于领先地位。B7H3在肿瘤细胞膜稳定高表达且具备较高的内化效率，可充分支撑ADC完成靶向结合与载荷释放，保障治疗活性稳定发挥。同时，ADC无需依赖机体免疫状态即可发挥杀伤作用，可适用于传统免疫耐药后场景[14]。相较之下，CAR T在实体瘤中仍面临微环境抑制、浸润困难与安全性挑战；双特异性抗体则受分子结构、药代特性及实体瘤穿透能力限制，临床进展缓慢。多重因素推动ADC成为B7H3 靶向研发中进展最快 的赛道。
全球B7‑H3 ADC管线与中国原研贡献
全球已有超过20款B7‑H3靶向ADC进入临床阶段，其中多款已推进至 II/III 期研究[15]，初步临床数据令人鼓舞。代表性药物及关键数据如下：
HS20093（Risvutatug Rezetecan，GSK5764227）：在ES-SCLC中，单药ORR达52.3%； 在驱动基因阴性非鳞NSCLC中，单药ORR为33.3%[9]，联合PD-L1抑制剂后ORR提升至47.1%[19]。已在国内外获得11项突破性疗法或优先药物认定，涵盖ES SCLC、非鳞NSCLC、骨肉瘤、前列腺癌及食管鳞癌等。
I‑DXd（Ifinatamab deruxtecan）：在ES‑SCLC中ORR达48.2%[20]；鳞状NSCLC中ORR为40%[21]。2025年获FDA突破性疗法认定，用于经铂类化疗后进展的ES‑SCLC。
YL201： ES SCLC中ORR达63.9%，鼻咽癌中ORR为48.6%[22]。目前已获得FDA突破性疗法认定（SCLC）及中国CDE突破性治疗药物认定（SCLC、鼻咽癌及食管鳞癌）。
QLC5508：在ES-SCLC中ORR为20%~40%[23]，目前已被CDE纳入突破性疗法认定（SCLC、食管鳞癌和前列腺癌）。
7MW3711：目前在肺癌、食管癌中已观察到抗肿瘤活性[24]，且已获FDA认定的孤儿药资格（SCLC）。
SYS6043：在晚期鼻咽癌患者中ORR达41.4%[25]，晚期妇科肿瘤患者中ORR为45.7%-53.1%[26]。
此外，B7H3/PD-L1双特异性ADC及B7H3联合抗HER3 ADC等早期管线也处于前期人体试验阶段。
表1. 部分已进入临床试验的B7-H3 ADC临床研究及监管部门批准情况
在上述全球研发全景中，中国原研药物占据了关键地位。HS‑20093、YL‑201、QLC5508、7MW3711及SYS6043等均源自国内自主研发的ADC；临床开发层面，中国药物临床试验数量与患者入组效率保持全球领先。中国已从B7‑H3靶点研究的“跟跑者”向全球竞争格局中更具话语权的“领跑者”持续迈进。
多瘤种突破：重塑难治肿瘤治疗格局
B7-H3 ADC的突出优势在于其广泛的抗肿瘤活性。除SCLC和NSCLC外，该类药物在结直肠癌，骨肉瘤、鼻咽癌、食管癌、胶质瘤等多个难治性实体瘤中同样展现了突出的临床疗效，并已获得多项监管认定。这种跨癌种的普适性使B7-H3 ADC区别于仅针对单一瘤种的靶向药物，有望成为“泛瘤种”治疗的新基石，尤其为后线缺乏标准方案的难治性肿瘤提供了统一且有效的治疗选择。
总结与展望
B7‑H3凭借其泛瘤种高表达、肿瘤特异性强以及兼具免疫抑制与促肿瘤进展的双重功能，已从被忽视的免疫检查点转变为新一代ADC药物研发的“黄金靶点”。全球超过20款B7H3 ADC进入临床，其中HS‑20093、I‑DXd、YL‑201等已推进至II/III期阶段，在ES‑SCLC、非鳞NSCLC、鼻咽癌、骨肉瘤、食管癌、结直肠癌等多种难治性实体瘤中展现出突破性疗效。尤为值得关注的是，以HS‑20093等为代表的中国原研ADC，凭借自主技术平台与高效的临床开发，在全球竞争格局中实现了从“跟跑”到“领跑”的跨越，其国际化授权与技术认可标志着中国创新实力的提升。
展望未来，随着临床数据的持续积累，B7‑H3 ADC有望快速迎来适应症获批与指南纳入，全面重塑实体瘤后线治疗格局。同时，伴随生物标志物优化、联合策略拓展及治疗线数前移，B7‑H3 靶向ADC治疗将成为继 PD‑1/PD‑L1之后，推动肿瘤精准治疗发展 的关键力量。
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