纳米抗体（VHH/Nb）
2026年4月，哈尔滨医科大学张勇团队在Acta Pharmacologica Sinica发表了一篇覆盖近百项研究的重磅综述，系统梳理了纳米抗体（Nanobody, Nb）在肿瘤靶向治疗与免疫治疗两大战场上的最新战报。这不是一则关于“又一类新抗体”的平淡消息，而是指向一个正在被重新回答的根本问题：抗体药物的分子大小和尺寸，是否也是关乎疗效的重要因素。
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传统抗体的"物理枷锁 "
过去二十年，超过70款单克隆抗体（mAb）被FDA批准用于各类癌症治疗。这个数字足够可观，但一个结构性的问题始终悬在那里： 完整mAb太大了。
全长IgG约150 kDa，直径近14 nm，这个体量在血液里自由巡航没有问题，可一旦要穿越致密的肿瘤基质、挤进缺氧的瘤体深处，它就成了一辆开不进小巷的重卡。
渗透不均、分布浅表、隐蔽表位摸不到，这三条物理枷锁加在一起，直接拖累了实体瘤中的客观缓解率。
更深的逻辑裂缝在于Fc，传统抗体的Fc段本应通过ADCC和CDC介导杀伤，但在免疫检查点阻断的场景下，Fc介导的ADCC可能"误伤"本该被激活的抗肿瘤T细胞，引发免疫相关不良事件。
Fab（~50 kDa）和scFv（~30 kDa）曾被寄望于解决尺寸问题，但半衰期过短、聚集倾向显著、VH-VL间连接肽带来的免疫原性风险，让它们在临床门槛前反复碰壁。
直到1993年，比利时布鲁塞尔自由大学的免疫学家Hamers-Casterman，带领学生从冰箱里保存的半升骆驼血中，发现了一种天然缺失轻链的重链抗体，其抗原结合位点仅由一个15 kDa的单域构成，这便是VHH（也被称作纳米抗体，Nanobody）。
纳米抗体≈传统IgG的1/10大小，却保留了完整的抗原结合能力。这一发现打开的，不仅是结构生物学的想象空间，更是抗体工程的物理约束边界。
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结构里藏的四把"基因刀具"
纳米抗体的竞争力并不止于"小"，它的结构骨架藏了四把天然锻造的"基因刀具"，每把都直指传统抗体的软肋。
第一把：CDR3的手指状凸环
纳米抗体CDR3中位长度约18个氨基酸，比人源VH（~13 aa）多出一截。这一截常常卷成α-螺旋，像手指一样探入抗原表面的裂隙和腔穴。
传统的VH-VL配对形成的抗原结合面偏平，面对许多酶活性中心、受体二聚化界面、离子通道孔等"下凹"表位时天然吃亏，而纳米抗体的凸形CDR3恰好弥补了这一进化盲区。
第二把：FR2的疏水变亲水
传统VH的FR2区有四个高度保守的疏水残基（V42/G49/L50/W52，IMGT编号），它们的作用是与轻链的VL结构域形成疏水界面。
纳米抗体的相应位置，换成了全是亲水性氨基酸的F/Y42、E49、R50和G52，这个替换一举两得，既阻止了与VL的非特异性配对（不需要轻链），又赋予整个结构域出色的水溶性和抗聚集能力。
第三把：β-三明治骨架的热力学倔强
许多纳米抗体可在37°C孵育数周不失活，90°C热变性后仍可重折叠回活性构象，耐极端pH、高压和化学变性剂。
在2022年，Dingus等人鉴定出调控胞内稳定性的关键序列特征，将纳米抗体的工程化寿命延伸到了细胞内环境。
第四把：模块化拼装能力
单体结构约15 kDa，像一个乐高的基础块。双价、双特异性、三特异性、串联形式、与Fc融合、与白蛋白结合域（ABD）偶联，几乎可以任意拼接而不损失各模块功能，这种工程自由度是传统IgG无法企及的。
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靶向战场的全景地图
这篇综述以极为详尽的笔墨，绘制了一张纳米抗体靶向肿瘤治疗的"军事地图"，以下是按靶点类别提取的核心数据。
EGFR：双表位CONAN-1在A431异种移植模型中，展现了与西妥昔单抗相当的抑瘤效能；靶向EGFR结构域III的7D12-hcAb在体外耐药模型中，展现出低二次耐药风险；最新的REULR平台，利用纳米抗体诱导EGFR跨膜E3泛素连接酶的邻近效应，走的是靶向蛋白降解的新路。
HER2：A9B5-Fc在曲妥珠单抗耐药条件下，展现出协同杀伤，提示纳米抗体可以靶向曲妥珠单抗不覆盖的非重叠表位。
c-Met：抗c-Met纳米抗体，不仅阻断HGF/c-Met信号，还可利用c-Met内化特性，将搭载药物送入溶酶体降解。Anti-Met-NANAPs（白蛋白交联纳米颗粒）精确下调总c-Met蛋白水平，从信号阻断推进到了蛋白消除。
VEGF/VEGFR： BI 836880（靶向VEGF和Ang2的双特异性人源化纳米抗体）已进入Phase I/II临床试验，在脑转移模型中，可以使血管恢复正常、改善生存。联合PD-1阻断剂ezabenlimab的临床初步数据，显示安全性可控。
靶向放射治疗： ²²⁵Ac标记的抗HER2纳米抗体（2Rs15d），以高能短程α粒子精准打击微转移灶，同时诱导了系统性抗肿瘤免疫响应。¹⁷⁷Lu标记的CD38纳米抗体，在多发性骨髓瘤模型中，显著延迟了肿瘤进展。
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"Fc-free"的免疫治疗暗线
免疫检查点抑制剂，是纳米抗体在免疫治疗战场上最出彩的一役。它的结构性优势在此转换为功能性的"安全红利"：纳米抗体天然无Fc，因此无法介导ADCC和CDC。
这意味着什么？当PD-L1抑制剂avelumab（IgG1，保留ADCC活性），在临床上因Fc介导的免疫细胞误伤而表现出较高毒性时，纳米抗体从分子结构层面绕开了这道坑。
Envafolimab（KN-035，PD-L1纳米抗体-Fc融合蛋白），作为全球首个获批的纳米抗体免疫检查点抑制剂，已用于MSI-H/dMMR晚期实体瘤。
纳米抗体CAR-T：scFv"错配"问题的终结者。
scFv作为CAR-T胞外识别域，存在一个被蛋白工程学界充分记录，但临床界尚不够警惕的隐患：VH和VL域间的非常规异源二聚化，导致CAR分子表面聚集，这触发不依赖于抗原的T细胞活化信号，加速耗竭。串联CAR（TanCAR）中两个不同scFv的VH/VL间潜在错配更是加重了这一风险。
纳米抗体以天然单体结构消解了这一整套问题。无连接肽（杜绝连接肽免疫原性）、无VL错配风险、无聚集倾向。
靶向BCMA的人源化纳米抗体CAR-T，在34例复发/难治多发性骨髓瘤患者中取得了88.89%的无进展生存率。抗CD7纳米抗体CAR-T在T-ALL/LBL患者中，展现了显著完全缓解率，且杀伤浓度持续长达270天。
更值得关注的是，靶向CD70的纳米抗体CAR-T与scFv-CAR-T，在同一模型中做过头对头对比，前者在细胞因子分泌水平和T细胞体内扩增上均显著占优。
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繁华背后的暗礁
尽管纳米抗体在临床前数据上几乎全面碾压传统抗体片段，但在通往临床的路上，几座大山仍横在面前。
快速肾清除是一把利刃的双面
纳米抗体的~15 kDa分子量恰好在肾小球滤过阈值之下，半衰期常以分钟计。这对分子影像来说是天然优势（本底清除快，信噪比高），但对治疗来说需要频繁给药或强制融合长半衰期模块（抗白蛋白纳米抗体、ABD、PEG、Fc），而这些"增重"操作又在某种程度上抵消了纳米抗体的渗透优势。
延长半衰期与保留穿透力之间的张力，是纳米抗体工程最核心的设计取舍。
人源化仍是未完成的作业
骆驼VHH框架区与人类VH3基因同源性>80%是不争的事实，但FR2区那几个标志性的亲水取代（F42、E49、R50、G52），对免疫系统而言仍是"非己信号"。
TAS266，一个靶向DR5的四价激动性纳米抗体在Phase I临床试验中因肝毒性止步，就是一个需要被反复咀嚼的教训。
实体瘤CAR-T的物理屏障并未因纳米抗体消失
纳米抗体虽然改善了CAR分子的表面行为（无聚集、无耗竭），但它不能穿透致密基质替代T细胞本身的趋化迁移能力。
TME的低氧、低营养、腺苷蓄积和免疫抑制细胞浸润，这些老问题仍然横亘在纳米抗体CAR-T的实体瘤应用前。
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结语
从1993年Hamers-Casterman在骆驼血清中发现重链抗体，到2018年Caplacizumab获批成为全球首款纳米抗体药物，再到今天近百项覆盖EGFR、HER2、PD-L1、BCMA、CLDN18.2等热门靶点的临床管线，纳米抗体正在从一个"有趣的结构生物学现象"蜕变为一个有完整证据链的药物模态。
最核心的证据是：Envafolimab已获批上市，BI 836880和DR-30303已在临床试验中，BCMA纳米抗体CAR-T在34例患者中展示了88.89%的PFS率，抗CD7纳米抗体CAR-T的首次人体数据令人鼓舞。
它不替代传统抗体，但覆盖了传统抗体物理上够不到的作战半径。
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尾声与对话
如果纳米抗体CAR-T真的能在实体瘤中，证明scFv-CAR-T所不具备的"表面不聚集"优势，那现有的CAR-T生产管线，是否值得为纳米抗体重做一次靶向域的替换？还是说，这取决于第一个头对头临床数据的胜负？欢迎在评论区交换你的判断。
参考文献：
Guo MD, Liao R, Wang MY, et al. Nanobody-based targeted cancer therapy and immunotherapy: fear not the future. Acta Pharmacologica Sinica, 2026, vol. 0, pp. 1–28.
DOI: 10.1038/s41401-026-01787-9.
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海百生物（HBBT）成立于2016年5月，位于武汉市东湖高新区，是一家以“加速药物研发、守护人类健康”为使命，致力于创新生物药、抗体等各类靶向结合分子的开发和应用的高新技术企业，为全球创新药企和科研机构提供从抗原设计制备、抗体开发、筛选评价、工程化改造和生产的一站式抗体服务。
团队现已成功完成900+项目，形成多种属全平台的抗体等靶向结合分子开发能力。涵盖人、鼠、兔、羊驼等15个物种，包含流式单B、噬菌体、酵母、细胞、mRNA展示、杂交瘤共六大技术平台。
