GFH-375

KRAS是人类肿瘤中最常见的致癌驱动基因之一，长期以来被认为是“不可成药”的经典靶点。随着结构生物学与药物化学技术的突破，针对特异性突变体的选择性抑制剂陆续问世，其中KRAS G12D因在胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌中高频出现，成为全球新药研发的核心焦点。近年来，小分子抑制剂、治疗性疫苗、RNA疗法、蛋白降解剂等多条技术路线快速推进，KRAS G12已从基础研究走向临床应用，为晚期实体瘤患者带来全新治疗希望。一、KRAS G12D 突变的临床意义 KRAS G12D是由甘氨酸（G）突变为天冬氨酸（D）形成的致癌突变，其特点是持续激活下游MAPK/PI3K信号通路，促进肿瘤增殖、侵袭与耐药。在不同癌种中，G12D突变呈现高度异质性： 胰腺癌中占比最高，约35%–40%； 结直肠癌中约占15%–20%； 非小细胞肺癌中约占7%–10%。 由于G12D突变肿瘤对化疗、免疫单药治疗普遍响应不佳，临床长期缺乏有效方案，因此靶向G12D的精准药物具有极高的未满足临床需求。二、小分子抑制剂：G12D 治疗的核心主线 小分子抑制剂是目前KRAS G1D研发最成熟、临床数据最多的方向。与G12C不同，G12D缺乏可共价结合的半胱氨酸，因此药物主要采用非共价结合、双态选择性结合、变构调节等机制实现高选择性。1. 恒瑞医药 HRS-4642 HRS-4642是全球首个进入III期临床的KRAS G12D选择性抑制剂，代表了中国在该靶点的国际领先地位。其主要布局于晚期胰腺癌一线治疗，联合吉西他滨与白蛋白紫杉醇开展注册临床。早期临床数据显示，该药客观缓解率（ORR）超过60%，疾病控制率（DCR）超过90%，安全性可控，已获得国家药品监督管理局突破性疗法认定，有望成为全球首个获批的KRAS G12D药物。2. 劲方医药 GFH375 GFH375采用独特的ON/OFF双态结合模式，可同时抑制活化态与非活化态KRAS G12D。在多项I/II期研究中，该药在胰腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌中均展现出显著疗效，胰腺癌ORR达到52%，DCR达到100%，非小细胞肺癌ORR达42%。目前正在开展单药与联合抗EGFR、化疗的多项II期研究，并获得中国肺癌领域突破性疗法。3. Revolution Medicines RMC-9805（Zoldonrasib） 作为国际领先的G12D抑制剂，RMC-9805通过选择性结合KRAS ON态实现强效抑制，已获FDA突破性疗法认定。在非小细胞肺癌与胰腺癌中均观察到明确抗肿瘤活性，是海外进展最快的品种之一，目前处于II期临床阶段。4. 其他临床阶段小分子 RNK08954、INCB161734、TSN1611、ABSK141等药物均处于I/II期探索阶段，在非小细胞肺癌与胰腺癌中均展现出良好响应。整体来看，小分子抑制剂已形成梯队化布局，单药与联合治疗成为主流策略。三、免疫与疫苗：术后辅助与清除微小残留的新方向 对于可切除胰腺癌、结直肠癌患者，术后高复发率是临床最大挑战。以KRAS G12D为靶点的个体化新抗原疫苗与多肽疫苗，可激活特异性T细胞，清除微小残留病灶（MRD），显著降低复发风险。 代表性产品如ELI-002 2P多肽疫苗，可同时覆盖G12D与G12R突变，在I期研究中，80%以上患者产生强烈特异性免疫应答，高免疫应答人群无复发生存时间显著延长，复发风险大幅降低。另一款泛KRAS疫苗mKRAS-VAX联合免疫检查点抑制剂，同样在术后辅助治疗中展现出明确获益。 疫苗疗法与小分子抑制剂形成互补，分别覆盖晚期治疗与术后防复发两大场景，构建完整的G12D治疗体系。四、新兴技术：RNA疗法与蛋白降解剂 除小分子与疫苗外，新一代技术平台也在快速布局KRAS G12D。 siRNA疗法通过瘤内注射直接沉默KRAS表达，在局部晚期胰腺癌中显著提升客观缓解率与总生存期； 蛋白降解剂（PROTAC） 如ASP3082可直接降解KRAS G12D蛋白，克服传统抑制剂耐药，适用于多线治疗失败患者。 这些新机制药物虽然仍处于早期临床，但为耐药患者提供了重要的后续选择。五、临床开发趋势与未来展望 当前，KRAS G12D药物研发已呈现出清晰的发展趋势： 胰腺癌成为核心突破癌种，疗效显著优于传统化疗，有望改写一线标准治疗； 联合治疗成为标配，抑制剂联合化疗、抗EGFR、免疫治疗可进一步提升响应率； 术后辅助治疗成为新战场，疫苗与靶向药物用于MRD阳性患者，显著降低复发； 中国药企全球领跑，恒瑞、劲方等品种在进度与疗效上均具备国际竞争力。 随着III期临床数据陆续读出，KRAS G12D将在未来1–3年内迎来首批获批药物，真正实现从“不可成药”到“精准可治”的跨越。六、结语 从无药可治到多路线突破，KRAS G12D的研发历程是肿瘤精准治疗的典型缩影。小分子抑制剂、治疗疫苗、RNA疗法、蛋白降解剂协同并进，覆盖晚期治疗、术后辅助、耐药后救治等全场景。未来，随着更多临床数据成熟、适应症不断拓展，KRAS G12D突变肿瘤将彻底告别“无靶向药可用”的历史，成为实体瘤精准治疗的重要里程碑。 特别提示：目前多项KRASG12D临床研究正在招募中具体招募信息和条件可以拨打电话了解。 肿瘤患者申请参加临床试验须知： 参与临床试验的患者，可以免费用试验新药，与试验相关的检查也是免费的。 目前有CAR-T、TIL等细胞疗法，PD-1/PD-L1等免疫治疗药物，小分子抑制剂、双抗、单抗、ADC等靶向药物的临床试验正在进行中。 正在招募肺癌、食管癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、肉瘤、恶性血液疾病、淋巴瘤等各种恶性肿瘤，想要了解或者参加临床试验项目，可以咨询我们医学部的老师。TEL：13718807158张老师微信同步 电话：13671049387张老师

胰腺癌一直被称作为癌王，因为恶性程度高、早期诊断率低、治疗手段有限，超过90%的患者携带KRAS基因突变，其中G12D突变占比达到30%-40%，长期以来这一靶点被贴上不可成药的标签，标准化疗有效率不足25%，晚期患者5年生存率仅5%-10%。进入2026年，靶向KRAS G12D的创新药物迎来新的临床突破，RNK08954与ASP3082凭借差异化作用机制与亮眼的临床数据，打破难治胰腺癌治疗僵局，同时国内多个顶尖团队同步推进联合疗法与耐药机制的研究，为患者点亮长期生存的明灯。 RNK08954口服高选择性抑制剂，中国原研攻坚胰腺癌一线 RNK08954由珃诺生物医药科技（杭州）有限公司研发，是一款高选择性、口服生物可利用的KRAS G12D可逆抑制剂，2026年1月其I期临床核心数据发表于《Cancer Discovery》，成为全球首个在胰腺癌亚组公布明确缓解数据的口服KRAS G12D抑制剂。 截至2025年10月的临床数据显示，42例晚期实体瘤患者中36例完成肿瘤评估，胰腺癌患者中位治疗持续时间4.86个月，12例可评估胰腺癌患者中客观缓解率（ORR）达33.3%，疾病控制率（DCR）超80%，显著优于传统吉西他滨单药化疗的10%左右缓解率。剂量探索阶段证实，口服给药耐受性良好，3级及以上治疗相关不良事件发生率低于15%，主要为轻度胃肠道反应与肝功能异常，无治疗相关死亡病例。 2026年2月，RNK08954启动中国多中心IIa期临床（CTR20255020），由西安交通大学第二附属医院牵头，联合上海市徐汇区中心医院等12家中心，针对转移性胰腺导管腺癌患者开展剂量优化与疗效验证，同步推进与应世生物IN10018的联合用药研究，探索克服单药耐药的新路径。珃诺生物研发团队表示，RNK08954通过共价结合KRAS G12D突变蛋白的开关口袋，阻断下游MAPK信号通路，相较于传统不可逆抑制剂，兼具疗效与安全性平衡，更适合晚期患者长期维持治疗。 ASP3082蛋白降解剂新范式，二线治疗ORR突破23% ASP3082由日本安斯泰来研发，是全球首个进入临床II期的KRAS G12D选择性蛋白降解剂，区别于传统小分子抑制剂，其通过泛素-蛋白酶体途径直接降解突变KRAS蛋白，从根源阻断肿瘤增殖信号，2026年ASCO GI会议公布的胰腺癌亚组数据引发行业的高度关注。 研究纳入既往接受过1-2线系统治疗的晚期KRAS G12D突变胰腺癌患者，600mg剂量组作为二线或三线治疗，ORR达23.1%，DCR达71.4%，中位无进展生存期（PFS）较化疗组延长2.3个月；300mg剂量组虽无明确的缓解，但是疾病稳定率达66.7%，为不耐受高剂量患者提供备选方案。安全性层面，输注相关反应均为1-2级，可通过暂停给药控制，600mg剂量组中位相对剂量强度达98.5%，无患者因不良事件终止治疗，目前已确定600mg为II期推荐剂量，同步启动联合mFOLFIRINOX化疗的III期探索。 安斯泰来研发团队指出，ASP3082针对胰腺癌的独特优势在于降解效率不受肿瘤微环境的影响，对存在间质纤维化的胰腺导管腺癌依旧能发挥作用，解决了传统抑制剂靶点难触及的痛点，目前全球多中心临床（NCT05382559）已纳入中国患者，预计2026年Q4将公布完整的生存数据。 2026年标杆研究：多团队协同，破解胰腺癌治疗全链条难题                                                                                                                   RNK08954与ASP3082的突破并非孤立，2026年国内多支顶尖临床与科研团队围绕KRAS靶点，从联合策略、耐药机制、新型疗法三大维度推进研究，形成单药突破+联合增效的完整治疗体系： 1. 虞先濬/施思团队（复旦大学附属肿瘤医院）：靶向IMPDH2，破解KRAS抑制剂耐药 2026年1月发表于《GUT》（IF=26.2）的重磅研究，团队通过大规模类器官筛选发现，鸟嘌呤核苷酸从头合成是KRAS突变胰腺癌的核心代谢软肋，关键酶IMPDH2高表达是导致RNK08954等抑制剂耐药的核心原因。团队自主研发IMPDH2降解剂MED-B-4，联合RNK08954可使耐药肿瘤细胞凋亡率提升4倍，胰腺癌类器官模型中肿瘤生长抑制率达92%，目前已启动I期临床，为耐药患者提供全新解决方案。 2. 邓敏/楼振昆联合团队（中国医学科学院肿瘤医院/美国妙佑医疗国际）：KRAS+PARP抑制剂合成致死策略 2026年2月发表于《Nature Communications》的研究，首次证实KRAS G12D抑制剂可诱导胰腺癌细胞同源重组缺陷（HRD），使肿瘤对PARP抑制剂高度敏感。该联合方案在RNK08954耐药模型中依旧有效，ORR提升至41.7%，且不增加骨髓抑制等毒副作用，目前已启动国内多中心Ib期临床，由中国医学科学院肿瘤医院牵头，纳入晚期KRAS G12D突变胰腺癌患者。 3. 徐振宇/付利团队（皖南医学院弋矶山医院/深圳大学）：KRAS G12V CAR-T实体瘤新疗法 2026年2月发表于《Science Advances》的研究，团队突破CAR-T在胰腺癌中“靶点难识别”瓶颈，开发靶向KRAS G12V/HLA-A*02:01的新型CAR-T细胞，在胰腺癌异种移植模型中实现肿瘤完全消退，中位生存期延长3倍，为KRAS非G12D突变患者提供细胞治疗新选择，目前已完成临床前验证，计划2026年Q3申报I期临床。 4. 北京大学肿瘤医院牵头团队：GFH375 III期注册研究，全球首个口服KRAS G12D抑制剂大型III期 劲方医药GFH375的“麒麟-翼01”III期研究由北京大学肿瘤医院牵头，全国42家中心参与，针对既往标准治疗失败的转移性KRAS G12D突变胰腺癌，计划入组500例患者，是目前全球规模最大的KRAS靶向胰腺癌III期研究，2026年2月已完成首例患者给药，有望成为首个获批胰腺癌适应症的口服KRAS G12D抑制剂。 临床格局重塑：从无药可治到精准分层，患者生存可期  2026年以前，KRAS G12D突变晚期胰腺癌患者仅能接受化疗，中位PFS 不足3个月，而RNK08954与ASP3082的临床数据，将晚期患者ORR从个 位数提升至20%-30%中位PFS延长至5-6个月，实现质的突破。更重要 的是，两款药物形成差异化布局：RNK08954口服便捷，适合门诊治疗与 一线维持；ASP3082降解机制强效，适合二线及耐药患者，结合国内团队的联合策略，可覆盖从初治到耐药的全病程管理。 从临床的可及性来看，RNK08954中国II期临床已开放招募，为患者提供免费用药与基因检测机会。ASP3082全球同步入组，中国患者可通过国际多中心研究接受前沿治疗。复旦大学和中国医学科学院等团队的转化研究，快速将实验室成果推向临床，缩短转化周期。 未来展望2026-2027，胰腺癌KRAS靶向治疗进入黄金期 2026年作为KRAS靶点破局元年，RNK08954、ASP3082的临床推进，叠加国内多团队的联合疗法突破，预计2027年将有2-3款KRAS靶向药获批胰腺癌适应症，彻底改变“癌王”的治疗指南。同时，泛KRAS抑制剂（如英矽智能ISM6166）、KRAS mRNA疫苗等新型疗法同步推 进，有望覆盖更多突变亚型实现“全靶点覆盖” 对于难治胰腺癌患者而言，2026年的突破意味着不再无药可医。从RNK08954的中国原研创新，到ASP3082的降解剂新范式，再到国内顶尖团队的协同攻坚，KRAS靶点的破局不仅是药物研发的胜利，更是精准医疗在胰腺癌领域的落地实践。未来随着基因检测普及与联合方案优化，胰腺癌会让更多患者跨越生存瓶颈，迎来长期生存的希望！ 一项BNT327联合化疗治疗转移性胰腺癌患者的多中心、随机、开放性II期试验 适应症：胰腺癌 作用机制 BNT327为抗PD-L1/抗VEGF-A双特异性抗体，通过双重机制发挥抗肿瘤活性： 1. 免疫检查点阻断：结合PD-L1，阻断其与PD-1的相互作用，解除肿瘤微环境对T细胞的免疫抑制，恢复并增强效应T细胞的肿瘤杀伤功能。 2. 抗血管生成：中和VEGF-A，抑制肿瘤新生血管形成，切断肿瘤营养供给，同时改善肿瘤微环境，促进免疫细胞浸润，实现免疫治疗与抗血管治疗的协同增效。 入排标准 年龄满18~75岁 灵活走动 生活自理 意识清晰 患者获益 一、患者免费检查，免费治疗节省开支 二、用到最新的药物，最差也是用到目前对疾病最优秀最合适的一线药物 三、专家团队跟诊，研究者都是行业内顶级的专家 四、有一定金额的交通补助和营养补助 五、分配给就近的三甲医院 患者报名需要准备的材料 一.末次出入院记录 二.确诊病理确诊报告/免疫组化 三.最新肝肾功、血常规 四.近两次CT报告 五.传染项、心电图 六.10秒走路视频 七、基因检测报告（如果做过可以发一下） 如要报名请添加以下微信