GFH-375

编者按： 胰腺癌正成为全球和中国重要的公共卫生挑战，预计到2040年将成为全球癌症相关死亡的第二大原因。从2018年至2022年，全球胰腺癌新发病例数由45.8万增至51.1万，死亡例数从43.2万上升至46.7万；从2022年至2024年，中国胰腺癌新发病例数从11.9万增至12.3万；死亡例数从10.6万上升至11.2万[1]。近年来，随着对胰腺癌分子分型认识的深入，靶向治疗取得了重要突破，尤其是Claudin18.2、TROP2、组织因子（TF）及KRAS等靶点的药物研发为胰腺癌患者带来了新的希望。在2026年中国肿瘤内科大会上，上海交通大学医学院附属仁济医院崔玖洁副主任医师在主题报告中，系统阐述了胰腺癌靶向治疗的最新进展，涵盖Claudin18.2靶向ADC、TROP2靶向ADC、TF-ADC以及KRAS抑制剂等前沿领域的研究数据，为胰腺癌的精准治疗提供了重要参考。 胰腺癌药物治疗的演进脉络与未来方向 自1996年以来，局部晚期或转移性胰腺癌的药物研发经历了从化疗基础到精准靶向的漫长探索。一线化疗方案从吉西他滨单药逐步演进至FOLFIRINOX、AG（白蛋白紫杉醇联合吉西他滨）以及NALIRIFOX（伊立替康脂质体联合奥沙利铂+5-FU+LV）等联合方案。与此同时，靶向治疗也取得了突破性进展：奥拉帕利用于BRCA胚系致病突变患者的维持治疗，尼妥珠单抗联合吉西他滨用于KRAS野生型患者，均已被纳入CSCO胰腺癌诊疗指南。局部进展期胰腺癌方面，肿瘤电场治疗（TTFields）联合AG方案也展现出新的希望。二线治疗方面，伊立替康脂质体联合5-FU/LV已成为标准选择。 大量Ⅲ期研究正在或即将启动，覆盖一线至三线治疗的全病程管理。一线治疗领域，索凡替尼+卡瑞利珠+AG联合方案、RAS抑制剂（RMC-6236）、KRAS G12D抑制剂（HRS4642）、PD-1/VEGF双抗（依沃西）及PD-1/TGF-β融合蛋白等联合AG方案的Ⅲ期研究均已启动。二线治疗方面，KRAS G12D抑制剂GFH-375正在开展随机对照Ⅲ期研究。三线治疗方面，多个ADC药物进入Ⅲ期阶段，包括靶向组织因子（TF）的XNW28012和MRG004A，以及靶向Claudin18.2的IBI343。这些研究布局标志着胰腺癌治疗正从传统化疗时代迈入以生物标志物驱动的精准靶向与免疫联合治疗的新时代。 图1. 1996-2030年间局晚或转移性胰腺癌一线/二线/三线药物治疗发展及未来Ⅲ期研究（引自讲者会议幻灯） Claudin18.2靶向治疗进展 Claudin18.2是一个新兴的靶点，在正常生理状态下仅在胃黏膜已分化的上皮细胞中表达，而在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌等多种肿瘤中呈现高表达。Claudin18.2 PET/CT显像显示，胰腺癌原发灶及盆底种植转移灶均呈探针高摄取，提示Claudin18.2在胰腺癌中具有广泛的靶向治疗潜力。 表1. 不同肿瘤Claudin18.2阳性率（引自讲者会议幻灯） 图2. Claudin18.2 PET：胰腺癌原发灶（引自讲者会议幻灯） IBI343是一种靶向Claudin18.2的抗体药物偶联物（ADC），采用全人源化抗Claudin18.2抗体、IgG1 Fc段沉默、位点特异性偶联和可裂解连接子，载荷为拓扑异构酶抑制剂Exalecan，药物抗体比（DAR）为4。既往IBI343在表达Claudin 18.2的胃癌、胃食管癌、胰腺癌和胆道肿瘤已经表现出抗肿瘤活性和良好的安全性。 图3. IBI343 ADC靶向CLDN18.2的特点（引自讲者会议幻灯） I期研究（NCT05458219）[2]纳入83例胰腺癌患者接受IBI343单药治疗，58例接受6mg/kg剂量。中位随访11.1个月。患者以Ⅳ期分为主、ECOG PS 1和≥3线治疗占比高。结果显示，与经治晚期PDAC的标准治疗相比，在CLDN18.2高表达组（IHC 1+2+3+≥60%）患者中，确认的客观缓解率（ORR）高于低表达组，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均表现良好（PFS：ad-hoc HR=0.197，P<0.0001）。在44例可评估患者中，10例确认缓解且CLDN18.2表达≥60%的患者，中位缓解持续时间（DoR）为6.7个月。安全性方面，IBI343在所有剂量水平（包括6mg/kg）均表现出良好的耐受性。研究结果提示有必要在这一难治患者亚组中进一步开展IBI343研究。 图4. 研究设计（引自讲者会议幻灯） 图5. 主要研究结果（引自讲者会议幻灯） 图6. 安全性结果（引自讲者会议幻灯） TROP2靶向治疗进展 TROP2是重要的肿瘤促进因子，在包括胰腺癌在内的多种恶性肿瘤中高表达，与预后不良相关。新型纳米抗体RTD98构建的68Ga-NOTA-RTD98核素造影剂对比68Ga-NOTA-RTD98和18F-FDG新型造影剂显示，TROP2在胰腺癌中高表达，是潜在的治疗靶标。 SHR-A1921是一种TROP2靶向ADC，I期研究（SHR-A1921-I-101）共入组30例既往接受过一线或二线治疗的转移性胰腺癌患者，确认的ORR为10.0%，疾病控制率（DCR）为66.6%，中位PFS为2.8个月（3mg/kg组）和4.4个月（3.5mg/kg组），中位OS为11.4个月。常见不良反应为口腔黏膜炎和骨髓抑制。 典型病例：71岁男性胰腺癌肝转移患者，一线治疗后接受SHR-A1921治疗，疗效评估为持续完全缓解（cCR），PFS达15个月，ECOG评分0~1分。 组织因子（TF）-ADC治疗晚期胰腺癌 TF是一种跨膜糖蛋白，通常由亚内皮细胞和成纤维细胞表达，同时参与肿瘤信号传导及血管生成、转移和血栓形成，在绝大多数宫颈癌患者和许多其他实体瘤中过表达。胰腺癌变的过程是TF升高的过程。MRG004A是靶向TF的ADC药物。 I/Ⅱ期研究[3]中，纳入患者中3线及以上占大多数。共12例胰腺癌患者接受了2.0mg/kg剂量治疗。在TF≥50%且<3线治疗的5例患者中，4例达到PR、1例SD，ORR达80%，DCR达100%，中位PFS为5.5个月；而2例PD患者TF均<50%。安全性方面，3~4级不良事件发生率为29.2%，常见AE为结膜炎、角膜炎、贫血、低蛋白血症等。 图7. 研究设计（引自讲者会议幻灯） 表2. 患者基线特征（引自讲者会议幻灯） 图8. TF-ADC治疗胰腺癌研究主要结果（引自讲者会议幻灯） KRAS抑制剂治疗晚期胰腺癌 KRAS是胰腺导管腺癌（PDAC）中最重要的驱动突变，发生于超90%的患者。现已开发出大量靶向KRAS相关的新药，其中以G12C为代表的上市药物相对较多。 INCB161734 INCB161734是一种新型、选择性ON/OFF KRAS G12D小分子抑制剂，目前正在进行I期临床试验。2026年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）大会公布的I期研究报告了INCB161734单药治疗晚期/转移性PDAC患者的安全性与疗效结果，以及联合化疗方案的初步安全性数据[4]。截至2025年11月11日，共61例PDAC患者接受1,200mg每日一次单药治疗（多为2线及以上），显示出鼓舞人心的抗肿瘤活性：ORR为34%，DCR为86%，且临床获益具有持久性；安全性方面，INCB161734 1,200mg每日一次单药治疗在携带KRAS G12D突变的PDAC患者中表现出良好的耐受性[4]。 图9. INCB161734-101（NCT06179160）研究设计（引自讲者会议幻灯） 图10. INCB161734单药治疗的生存获益（引自讲者会议幻灯） 在联合治疗中，INCB161734联合AG方案或mFOLFIRINOX方案，耐受性良好，且未影响化疗药物的剂量强度。INCB161734联合标准化疗方案在转移性胰腺导管腺癌一线治疗患者中表现出良好的抗肿瘤活性，1,200mg qd剂量组ORR达50%。 图11. INCB161734联合标准化疗方案的生存获益（引自讲者会议幻灯） 针对一线转移性PDAC患者的DAWN-303全球Ⅲ期研究计划于2026年启动。 图12. 计划开展的Ⅲ期研究：研究设计（引自讲者会议幻灯） GFH375 GFH375是另一种KRAS G12D抑制剂。I期研究纳入66例晚期KRAS G12D突变PDAC患者接受600mg QD治疗，Ⅳ期患者占比达95.5%，既往接受2次治疗患者占比达68.2%[5]。在59例可评估患者中，ORR达40.7%（24/59），DCR达96.7%（57/59），91.5%患者靶病灶有所缩小。中位PFS为5.52个月，4个月PFS率为78.2%，中位OS未达到，4个月OS率为92.2%。安全性方面，3级TRAE发生率为30.3%，最常见的TRAE为腹泻（56.1%）、中性粒细胞计数下降（48.5%）、呕吐（47.0%）。 图13. GFH375单药治疗经治晚期KRAS G12D突变型PDAC研究设计（引自讲者会议幻灯） 图14. 研究主要终点（引自讲者会议幻灯） HRS-4642 HRS-4642是一款高亲和力、选择性、长效的非共价KRAS G12D长效特异性抑制剂。HRS-4642采用脂质体剂型，具有以下优势：1）通过差异的渗透性以及被动靶向作用，提高药物在靶部位的累积；2）药物持续释放；3）降低全身毒性；4）提高疗效。 I期研究[6]纳入24例PDAC患者，Ⅳ期占比达96.4%，既往接受过化疗占比100%。中位随访8.1个月。在1,200mg剂量组中，ORR达25%，DCR达100%，中位PFS为4.4个月，中位OS未达到。安全性方面，最常见的TRAE为高胆固醇血症（51.2%）、高甘油三酯血症、贫血和低白蛋白血症，≥3级不良反应发生率为23.8%。 图15. HRS-4642在KRAS G12D突变晚期实体瘤患者中的I期研究：研究设计（引自讲者会议幻灯） 图16. HRS-4642在KRAS G12D突变PDAC患者中的有效性（引自讲者会议幻灯） AG仍然是PDAC的一线治疗方案。HRS-4642联合AG治疗 KRAS-G12D突变晚期PDAC患者的Ib/II期研究[7]共纳入31例PDAC患者，其中30例为初诊初治的患者。中位随访7.5个月，ORR达63.3%，DCR达93.3%，6个月PFS达89.3%。随访12个月时，11人达到PFS，此11人mPFS为13.1月；12月OS率为83.3%。安全性方面，最常见的3级及以上TRAE（发生率≥10%）为中性粒细胞计数减少（61.3%）、白细胞计数减少（45.2%）和贫血（12.9%）。没有导致治疗中断的TRAE，也没有治疗相关死亡。 图17. HRS-4642联合AG治疗KRAS-G12D突变晚期PDAC患者的Ib/II期研究：研究设计（引自讲者会议幻灯） 图18. HRS-4642联合AG治疗KRAS-G12D突变晚期PDAC患者的疗效（引自讲者会议幻灯） HRS-4642联合AG方案对比AG一线治疗KRAS G12D突变转移性胰腺癌的Ⅲ期研究正在进行中，计划全国入组488例既往未接受过针对晚期或转移性胰腺癌治疗的受试者。 Daraxonrasib Daraxonrasib（达拉索拉西布）是一种Pan-RAS抑制剂。RASolute 303研究[8]中，单药治疗（300mg）ORR为47%，DCR为89%，中位随访9.3个月。≥3级TRAE为35%，63%患者因TRAE调整剂量。联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇（GnP）方案ORR为55%，DCR为90%，≥3级TRAE为58%，联合组未增加剂量调整比例。 综合评估与展望 综合当前KRAS G12D抑制剂在胰腺癌一线治疗中的研究数据，不同药物的疗效与安全性呈现差异化特征。在单药治疗中，GFH375展现出较高的ORR（40.7%），HRS-4642联合AG方案则取得了更高的ORR（63.3%）和DCR（93.3%），且胃肠道毒性较低。在KRAS G12C突变的研究中，虽然HRS-7058的数据颇具潜力，但可评估样本量仅4例，尚需更大规模研究验证。RASolute 303研究中Daraxonrasib±GnP方案均取得了良好的短期疗效，但联合治疗显著增加了TRAE发生率，而有效性并未同步提升，提示联合治疗并非简单的“1+1>2”。 综上，KRAS抑制剂在胰腺癌治疗中展现出广阔前景，但不同药物的最佳应用场景（单药vs联合）、联合治疗的方案选择以及用药时序，仍需更多研究加以明确。期待这些新型靶向药物在后续研究中取得更充分的循证证据，尽快惠及PDAC患者，同时也期待更多创新靶点药物进入临床，为临床医生提供更丰富的精准治疗选择。 表3. 综合评估KRAS G12D药物单用与联合疗效（引自讲者会议幻灯） 总   结 胰腺癌靶向治疗正处于快速发展的阶段。Claudin18.2靶向ADC（IBI343）、TROP2靶向ADC（SHR-A1921）及TF-ADC（MRG004A）在胰腺癌后线治疗中均展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。KRAS G12D抑制剂（GFH375、HRS-4642、INCB161734、Daraxonrasib）是当前最大的突破，其中GFH375单药在经治PDAC患者中ORR达40.7%，HRS-4642在PDAC患者中展现出持续的PFS获益和良好的OS率。未来，KRAS抑制剂与其他药物的联合策略、耐药后的治疗选择仍需深入探索。期待更多靶向药物进入临床研究，为胰腺癌患者提供更多的精准治疗选择。 参考文献 1. 郭强,黄兴,夏宁,田伯乐. 中国普外基础与临床杂志， 2025, 32(6): 677-686. doi: 10.7507/1007-9424.202504058 2. Yu xianjun, et al. 2025 ASCO 4017 3. Jian Zhang et al. Phase I/II First-in-human Study to Evaluate the Safety,Pharmacokinetics,and Efficacy of Tissue Factor-ADCMRG004A in Patients with Solid Tumors 2024 ASCO 4. Zev Wainberg, et al. Preliminary phase 1 results of INCB161734, a novel oral Kirsten rat sarcoma (KRAS) G12D inhibitor, as monotherapy or in combination with chemotherapy for advanced/metastatic pancreatic duct adenocarcinoma (PDAC).2026 ASCO GI Oral 654. 5. Aiping Zhou et al. 2025 ESMO Abstract #LBA84（Beijing, China） 6. Anwen Xiong et al. 2025 ESMO Abstract #915MO（Shanghai, China） 7. Liwei Wang et al. 2025 HRS-4642 combined with gemcitabine and nab-paclitaxel in KRAS-G12D mutant advanced pancreatic cancer: A phase Ib/II study.ESMO Abstract #2215O（Shanghai, China） 8. Revolution Medicines Shares New Clinical Results Supporting Initiation of RASolute 303, a Global Phase 3 Registrational Trial of Daraxonrasib in First Line Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Retrieved September 10, 2025 专家简介  崔玖洁  副主任医师 上海交通大学医学院附属仁济医院 肿瘤科  副主任医师/副研究员/硕士生导师 学术任职： CSCO青年专家委员会常委  CSCO胰腺癌专家委员会常委兼秘书 CSCO肿瘤营养治疗专家委员会委员                        CSCO肝癌专家委员会委员 CACA胰腺癌专家委员会委员 2012-2014年 美国MD Anderson Cancer Center访学，主持国家自然科学基金2项，获上海市东方英才青年项目、上海市“医苑新星”青年医学人才培养计划、上海交通大学医学院“九龙医学优秀青年人才奖” 以第一/通讯作者在Nature Medicine、Signal Transduction and Targeted Therapy、Clinical Cancer Research、Molecular Cancer等杂志发表SCI论文30余篇 THE END 更多肿瘤领域资讯欢迎关注 肿瘤在线征稿邀请 01 投稿内容 征稿内容不限于：研究进展、团队科研成果、临床用药经验分享、典型病例解读、疾病诊治经验、人文故事等。 02 投稿方式丨商务合作 商务合作：王老师 15028711519 投稿联系：张老师 15699612502 投稿邮箱：ZLonline2024@163.com 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。如有侵权请联系删除。

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