GFH-375

前言第29届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会聚焦肿瘤精准靶向创新，集中展示了肿瘤治疗领域的前沿突破与研究进展。KRAS作为肿瘤核心驱动基因，因结构特殊长期难以成药。近年随着靶向技术与联合治疗策略革新，各亚型靶向治疗陆续取得重大突破。为系统解读KRAS突变肿瘤最新诊疗进展与国产原研药物价值，本文特邀浙江省肿瘤医院宋正波教授进行采访，结合其团队多项标志性原创研究，梳理当前诊疗瓶颈、创新方案优势及领域发展趋势，为国内KRAS精准诊疗规范化开展提供参考。医脉通：KRAS 曾长期被视为“不可成药”的靶点，但近年来，针对 KRAS 突变 NSCLC 的精准治疗探索呈“井喷”之势。回望整个成药历程，您如何评价当前 KRAS 突变 NSCLC 精准治疗的整体格局？我们正处在怎样的发展阶段？宋正波教授KRAS是人类肿瘤学领域最早被鉴定的驱动致癌基因之一。在靶向治疗体系高速迭代的四十余年中，受限于特殊的蛋白空间结构与结合特性，KRAS始终被定义为“不可成药”靶点。近年来，随着小分子靶向药物设计技术的革新，KRAS靶点成药研究取得颠覆性突破，其中以KRAS G12C亚型进展最为成熟。目前全球范围内已有包括格索雷塞在内的6款KRAS G12C抑制剂获批上市，彻底突破了该亚型无靶向药物可用的临床瓶颈。从临床发展阶段来看，当前国内KRAS G12C靶向治疗仅完成了“靶点可及、药物可用”的初级目标，尚未进入精准化、个体化的成熟靶向治疗阶段，整体处于KRAS靶向治疗的1.0发展阶段。从突变亚型的瘤种分布特征分析，KRAS G12C是非小细胞肺癌（NSCLC）最主要的KRAS突变亚型，而在结直肠癌、胰腺癌等消化系统恶性肿瘤中，KRAS G12D突变占据主导地位[1]，不同亚型的成药进程与研发进度存在显著异质性。针对KRAS G12D亚型，目前全球尚无靶向药物获批上市，但相关临床研发已进入全面加速阶段。国内自主研发的GFH375、RNK08954等候选小分子药物，以及国际布局的RAS蛋白降解剂、泛RAS抑制剂等新型靶向制剂，已陆续进入Ⅰ期至Ⅲ期多阶段临床试验。现有早期临床数据提示，KRAS G12D靶向药物的疗效谱与第一代KRAS G12C抑制剂具有相似性，预示该亚型有望实现成药突破。对于KRAS G12V、G12A、G13等少见突变亚型，由于单靶点药物研发特异性差、难度高，现阶段主要依托泛RAS靶向策略实现治疗突破。本年度公布的泛RAS抑制剂RMC6236临床研究数据显示，该药物可广谱覆盖肺癌各类KRAS突变亚型，整体客观缓解率（ORR）达42%，中位无进展生存期（PFS）达8.3个月[2]，为KRAS全亚型精准治疗提供了全新的研发方向与临床依据。综上，当前KRAS突变肿瘤精准治疗已实现从“完全不可成药”到“部分亚型可成药”的阶段性跨越。现阶段领域内已形成双向研发格局：一方面迭代开发高选择性、高应答率的第二代KRAS G12C抑制剂，优化现有靶向治疗体系；另一方面持续深耕G12D、G12V等少见亚型的靶向药物研发。整体研发生态已呈现多点突破、百花齐放的态势，未来将逐步实现KRAS全亚型的精准靶向治疗覆盖，进一步改善患者的临床预后。医脉通：今年，由您团队牵头开展的格索雷塞联合 FAK 抑制剂（Ifebemtinib）一线治疗 KRAS G12C 突变 NSCLC 的 Ib/II 期研究发表于《柳叶刀·呼吸病学》，引发国内外广泛关注。当初为什么会选择“KRAS G12C 抑制剂＋FAK 抑制剂”这一组合？研究取得了哪些关键成果？对 KRAS G12C 突变 NSCLC 的一线治疗格局又意味着什么？宋正波教授现阶段第一代KRAS G12C小分子抑制剂存在明确的临床疗效天花板，其单药ORR仅为40%~50%，中位PFS仅7~9个月[3-8]，靶向应答深度与持续获益时间均有限，无法满足晚期患者的长期生存需求。目前临床积极探索联合治疗方案，包括联合FAK抑制剂、EGFR抑制剂、SHP2抑制剂、免疫检查点抑制剂等，以期突破单药治疗的疗效瓶颈。本团队创新性探索 KRAS G12C 抑制剂与 FAK 抑制剂的联合协同策略，其理论基础根植于 KRAS 突变肿瘤特征性的微环境表型。既往基础研究表面，约80%左右的KRAS突变肿瘤存在肿瘤相关成纤维细胞（CAF）的显著富集；CAF驱动的基质纤维化与局部免疫抑制微环境，是降低靶向药物抗肿瘤效能、介导原发耐药的重要机制。FAK抑制剂Ifebemtinib通过抑制 FAK-YAP、减少肿瘤基质纤维化、诱导免疫原性细胞死亡等机制与KRAS通路抑制产生深度协同抗肿瘤效应[9]。在此背景下，相关 Ib/II 期研究结果发表于《柳叶刀・呼吸病学》。结果显示，在33例初治KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中，格索雷塞联合Ifebemtinib的联合方案确认ORR达82%，中位PFS长达22.3个月，中位OS预期超过3年。安全性评价结果显示，双药联合方案未增加不良事件发生率，具备优异的安全性与耐受性[10]，成功构建了“去化疗、全口服、高效低毒”的新型一线治疗模式。图 格索雷塞联合Ifebemtinib在初治KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的PFS为进一步验证该创新方案的临床普适性与应用价值，该联合方案对比传统化免方案的III期头对头确证性对照研究正在开展。若III期研究能够复刻前期优异疗效，该联合方案有望改写KRAS G12C突变晚期NSCLC的一线治疗格局。更重要的是，这类联合策略显著延长了该亚型晚期患者的生存获益，打破了KRAS突变NSCLC预后差、进展快的临床困境，推动该领域患者逐步实现慢性病化管理，为长期带瘤生存提供了重要的临床范式参考。医脉通：就在 CSCO 前夕，由程向东教授与您领衔、您作为第一作者的“Ifebemtinib 联合格索雷塞治疗经治 KRAS G12C 突变转移性结直肠癌”研究全文发表于《柳叶刀·肿瘤学》，并经 Fast Track 快速通道发表。请问这项研究当初是如何构思的？主要结果与临床意义是什么？宋正波教授KRAS G12C突变转移性结直肠癌的后线治疗存在显著的临床短板。目前临床一、二线治疗已形成成熟的标准化疗方案，但三线及后线治疗可选药物繁杂且疗效有限，现有临床药物整体应答率偏低、疾病控制时长有限，患者远期生存预后较差，难以满足晚期患者的生存获益需求，临床亟需高效、安全的新型治疗策略。基于FAK通路协同抗肿瘤的机制基础，我们开展了Ifebemtinib 联合格索雷塞治疗经治 KRAS G12C 突变转移性结直肠癌的研究，研究与前期肺癌联合治疗研究一脉相承，源自同一Ib/II期临床试验体系，目前相关研究成果已通过快速通道发表于《柳叶刀·肿瘤学》[11]。该研究结果显示，格索雷塞单药治疗的ORR为16.7%，中位PFS为4.0个月，而联合Ifebemtinib治疗后，ORR提升至38.9%[11]；结合本年度ASCO年会更新的随访数据，该联合方案中位PFS进一步提升至8.4个月，中位OS由7.8个月提升至16.4个月[12]，实现ORR、PFS及OS的翻倍获益。图 格索雷塞联合Ifebemtinib在经治KRAS G12C突变晚期结直肠患者的PFS图 格索雷塞联合Ifebemtinib在经治KRAS G12C突变晚期结直肠患者的OS尽管该项研究为小样本探索性研究，但充分验证了FAK抑制剂与KRAS G12C靶向药物的协同抗肿瘤价值。若后续III期确证性研究能够进一步证实该方案的临床获益，将成为KRAS G12C突变转移性结直肠癌后线治疗的重要突破，其所构建的”去化疗、全口服”新型治疗模式，有望为这部分患者提供全新的标准化治疗选择。医脉通：除G12C外，G12D同样是 KRAS 突变中备受关注的亚型。今年 ASCO 年会上，您团队在 G12D领域的探索成果成功入选口头报告。能否请您分享一下团队目前的成果，以及该领域的整体研发进展？宋正波教授KRAS G12D与KRAS G12C亚型在蛋白结构与药物结合特性上存在本质差异。G12C突变可生成特异性半胱氨酸结合位点，支撑共价小分子抑制剂的靶向研发；而G12D无专属结合位点、蛋白结构更为保守，成药难度远高于G12C亚型。随着非共价小分子药物设计技术的突破，KRAS G12D的成药壁垒逐步被打破。作为NSCLC的少见突变亚型，KRAS G12D突变发生率约2%[13]，但基于肺癌庞大的患病基数，该亚型的临床治疗需求不容忽视。本年度ASCO年会，本团队口头报道了国产自主研发小分子KRAS G12D抑制剂RNK08954治疗KRAS G12D突变NSCLC的临床研究结果。结果显示RNK08954整体ORR达42.6%，其中未接受紫杉烷类药物预处理的初治患者ORR可达50%，中位PFS超过7个月[14]。该前瞻性数据显示了国产KRAS G12D抑制剂的临床有效性，明确了该亚型的可成药性。目前该研究处于样本量扩增与随访阶段，后续将持续更新成熟临床数据，进一步夯实药物的疗效与安全性证据。另一款国产KRAS G12D靶向药物GFH375同样展现出优异的临床潜力。今年WCLC年会公布的数据显示，GFH375治疗经治KRAS G12D突变晚期NSCLC患者，中位PFS达8.3个月，ORR突破50%[15]。同时，本团队本年度ASCO年会公布的GFH375胆道肿瘤、结直肠癌队列数据亦表现稳定[16]，为该药物的多瘤种拓展应用、联合方案优化奠定了重要基础，目前相关多瘤种临床研究已全面布局，后续将持续输出高级别临床证据。医脉通：浙江省肿瘤医院 I 期临床病房是全国 I 期临床试验启动最快的中心之一，在KRAS等领域取得了一系列突破性成果。基于这些创新研究经验，您对KRAS突变肿瘤未来精准诊疗的发展有哪些期待？对中国原研药物与中国临床研究的“下一个五年”又有怎样的展望？宋正波教授结合当前基础研究与临床转化成果，可分层、分阶段展望KRAS突变肿瘤精准诊疗的未来发展趋势。在KRAS G12C亚型领域，目前已完成从“无药可用”到“有药可治”的1.0阶段跨越，但现有一代药物仍存在靶向精准度不足、耐药发生率高、远期获益有限等问题，尚未实现真正意义上的个体化精准治疗。未来该领域将持续推进“药物迭代+方案优化”的双轨发展模式，一方面研发高特异性、低耐药性的第二代KRAS G12C靶向药物，另一方面持续优化全口服联合治疗体系，推动KRAS G12C靶向治疗迈入“高效精准、长效获益”的2.0发展阶段。在KRAS G12D及泛RAS靶向领域，现阶段各类候选药物已获得可靠的早期临床证据。未来五年将是该领域的高速转化期，KRAS G12D小分子抑制剂、RAS蛋白降解剂、泛RAS抑制剂、泛RAS-ADC等新型靶向制剂将持续迭代落地，彻底扭转KRAS少见突变亚型无有效治疗手段的临床困境。整体而言，KRAS靶向治疗将从当前“部分亚型突破、多药并行探索”的百花齐放阶段，逐步迈入“全亚型覆盖、精准分层、方案可选”的成熟诊疗阶段，全面提升KRAS突变肿瘤的整体规范化诊疗水平。立足国内创新药发展格局，近年来我国肿瘤原研药物研发实现跨越式升级。浙江省肿瘤医院I期临床病房成立六年来，累计承接近500项国产创新药物临床试验，有力助推了国内创新药的临床转化进程。当前国产肿瘤创新药研发节奏持续加快，大量自主研发成果亮相国际顶级学术会议、发表于顶尖医学期刊，获得全球肿瘤学界的广泛认可，完成了从跟随研发到源头创新的关键转变。创新研发的核心落脚点在于临床惠民，未来五年，国内肿瘤临床研究将持续深耕原创靶点挖掘、新型药物研发与治疗方案优化，推动更多国产KRAS靶向创新药落地上市，让中国原创成果服务国内患者、辐射全球临床。长远来看，依托持续的基础研究突破与临床技术转化，恶性肿瘤有望逐步实现从慢性病长期管理向临床根治的跨越，持续改善全球肿瘤患者的生存预后与生活质量。专家简介宋正波 教授浙江省肿瘤医院主任医师、特聘研究员、博士生、博士后导师浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任中国科学院杭州医学研究所生物治疗与组学中心副主任国际药物信息学会（DIA)中国顾问委员会委员中国抗癌协会免疫治疗专委会常务委员中国抗癌协会肿瘤人工智能专委会常务委员中国抗癌协会食管肿瘤整合康复专委会常务委员中国抗癌协会纵膈肿瘤专委会常务委员中国临床肿瘤学会青年专家委员会常务委员中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会委员中国抗癌协会癌症康复与姑息专委会委员中国抗癌协会中西整合肺癌专业委员会委员中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复专委会委员中国临床肿瘤学会药物安全管理委员会委员中华医学会肿瘤学分会肿瘤康复与支持学组委员浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗专委会副主委浙江省抗癌协会靶向与细胞治疗专委会副主委浙江省抗癌协会癌症康复与姑息专委会副主委发表第一作者/通讯作者SCI论文150篇, 代表性成果发表在Cancer Discovery、Lancet Oncology、Lancer Respiratory Medicine等杂志。ASCO/ESMO口头报告4项。主编肺癌专著3部。主持肺癌相关国家自然基金3项、中科院先导A课题1项、省重大项目2项。牵头国际国内多中心注册临床研究40余项。研究成果获得2015、2018、2020年浙江省科技进步奖。目前主要从事胸部肿瘤(包括肺癌、食管癌、纵膈肿瘤等）早期临床研究。参考文献[1] Moore AR, et al. RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged?. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(8):533-552.[2] Arbour KC, et al. Daraxonrasib for Previously Treated RAS-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2026;395(9):882-893.[3] Zhou Q, et al. Efficacy and safety of KRAS G12C inhibitor IBI351 monotherapy in patients with advanced NSCLC: results from a phase 2 pivotal study. J Thorac Oncol 2024; 19: 1630–39.[4] Li Z, et al. Garsorasib in patients with KRAS G12Cmutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Respir Med 2024; 12: 589–98.[5] Shi Y, et al. Glecirasib in KRAS G12C -mutated nonsmallcell lung cancer: a phase 2b trial. Nat Med 2025; 31: 894–900.[6] Jänne PA, et al. Adagrasib in non-small-cell lung cancer harboring a KRAS G12C mutation. N Engl J Med 2022; 387: 120–31.[7] de Langen AJ, et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRAS G12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2023; 401: 733–46.[8] Barlesi F, et al. Adagrasib versus docetaxel in KRAS G12C mutated non-small-cell lung cancer (KRYSTAL-12): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2025; 406: 615–26.[9] ZHANG B, et al. Focal Adhesion Kinase (FAK) Inhibition Synergizes with KRAS G12C Inhibitors in Treating Cancer Through the Regulation of the FAK–YAP Signaling[J]. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), 2021, 8(16): e2100250-e2100250.[10] SONG Z, et al. Ifebemtinib Plus Garsorasib As First-Line Treatment for KRASG12C-mutated Non-Small-cell Lung Cancer in China: a Multicentre, Single-Arm Expansion Cohort from a Phase 1b/2 Trial. The Lancet Respiratory medicine, 2026.[11] Song Z, et al. Ifebemtinib plus garsorasib in previously treated metastatic colorectal cancer with KRASG12C mutation: a multicentre, randomised, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2026;27(9):1133-1145.[12] Cheng X, et al. Safety and efficacy of ifebemtinib combined with garsorasib in KRAS G12C mutant colorectal cancer from a randomized part of a phase Ib/II study. J Clin Oncol 44, 3591-3591(2026).[13] Chen H, et al. The prevalence and real-world therapeutic analysis of Chinese patients with KRAS-Mutant Non-Small Cell lung cancer. Cancer Med. 2022;11(19):3581-3592.[14] Song Z, et al. Clinical activity and safety of RNK08954 in advanced non–small cell lung cancer (NSCLC) patients with KRAS G12D mutation (NCT06667544). J Clin Oncol 44, 3006-3006(2026).[15] Li Z, et al.Efficacy and Safety of GFH375 in Advanced KRAS G12D Mutant Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Patients. 2026 WCLC, OA12.01.[16] Zhu L, et al. Preliminary efficacy of GFH375 in patients with advanced cholangiocarcinoma or colorectal cancer harboring KRAS G12D mutation. J Clin Oncol 44, 3008-3008(2026).撰写：Axsean审校：Axsean排版：Angela执行：Zelda 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

前言第29届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会聚焦肿瘤精准靶向创新，集中展示了肿瘤治疗领域的前沿突破与研究进展。KRAS作为肿瘤核心驱动基因，因结构特殊长期难以成药。近年随着靶向技术与联合治疗策略革新，各亚型靶向治疗陆续取得重大突破。为系统解读KRAS突变肿瘤最新诊疗进展与国产原研药物价值，本文特邀浙江省肿瘤医院宋正波教授进行采访，结合其团队多项标志性原创研究，梳理当前诊疗瓶颈、创新方案优势及领域发展趋势，为国内KRAS精准诊疗规范化开展提供参考。医脉通：KRAS 曾长期被视为“不可成药”的靶点，但近年来，针对 KRAS 突变 NSCLC 的精准治疗探索呈“井喷”之势。回望整个成药历程，您如何评价当前 KRAS 突变 NSCLC 精准治疗的整体格局？我们正处在怎样的发展阶段？宋正波教授KRAS是人类肿瘤学领域最早被鉴定的驱动致癌基因之一。在靶向治疗体系高速迭代的四十余年中，受限于特殊的蛋白空间结构与结合特性，KRAS始终被定义为“不可成药”靶点。近年来，随着小分子靶向药物设计技术的革新，KRAS靶点成药研究取得颠覆性突破，其中以KRAS G12C亚型进展最为成熟。目前全球范围内已有包括格索雷塞在内的6款KRAS G12C抑制剂获批上市，彻底突破了该亚型无靶向药物可用的临床瓶颈。从临床发展阶段来看，当前国内KRAS G12C靶向治疗仅完成了“靶点可及、药物可用”的初级目标，尚未进入精准化、个体化的成熟靶向治疗阶段，整体处于KRAS靶向治疗的1.0发展阶段。从突变亚型的瘤种分布特征分析，KRAS G12C是非小细胞肺癌（NSCLC）最主要的KRAS突变亚型，而在结直肠癌、胰腺癌等消化系统恶性肿瘤中，KRAS G12D突变占据主导地位[1]，不同亚型的成药进程与研发进度存在显著异质性。针对KRAS G12D亚型，目前全球尚无靶向药物获批上市，但相关临床研发已进入全面加速阶段。国内自主研发的GFH375、RNK08954等候选小分子药物，以及国际布局的RAS蛋白降解剂、泛RAS抑制剂等新型靶向制剂，已陆续进入Ⅰ期至Ⅲ期多阶段临床试验。现有早期临床数据提示，KRAS G12D靶向药物的疗效谱与第一代KRAS G12C抑制剂具有相似性，预示该亚型有望实现成药突破。对于KRAS G12V、G12A、G13等少见突变亚型，由于单靶点药物研发特异性差、难度高，现阶段主要依托泛RAS靶向策略实现治疗突破。本年度公布的泛RAS抑制剂RMC6236临床研究数据显示，该药物可广谱覆盖肺癌各类KRAS突变亚型，整体客观缓解率（ORR）达42%，中位无进展生存期（PFS）达8.3个月[2]，为KRAS全亚型精准治疗提供了全新的研发方向与临床依据。综上，当前KRAS突变肿瘤精准治疗已实现从“完全不可成药”到“部分亚型可成药”的阶段性跨越。现阶段领域内已形成双向研发格局：一方面迭代开发高选择性、高应答率的第二代KRAS G12C抑制剂，优化现有靶向治疗体系；另一方面持续深耕G12D、G12V等少见亚型的靶向药物研发。整体研发生态已呈现多点突破、百花齐放的态势，未来将逐步实现KRAS全亚型的精准靶向治疗覆盖，进一步改善患者的临床预后。医脉通：今年，由您团队牵头开展的格索雷塞联合 FAK 抑制剂（Ifebemtinib）一线治疗 KRAS G12C 突变 NSCLC 的 Ib/II 期研究发表于《柳叶刀·呼吸病学》，引发国内外广泛关注。当初为什么会选择“KRAS G12C 抑制剂＋FAK 抑制剂”这一组合？研究取得了哪些关键成果？对 KRAS G12C 突变 NSCLC 的一线治疗格局又意味着什么？宋正波教授现阶段第一代KRAS G12C小分子抑制剂存在明确的临床疗效天花板，其单药ORR仅为40%~50%，中位PFS仅7~9个月[3-8]，靶向应答深度与持续获益时间均有限，无法满足晚期患者的长期生存需求。目前临床积极探索联合治疗方案，包括联合FAK抑制剂、EGFR抑制剂、SHP2抑制剂、免疫检查点抑制剂等，以期突破单药治疗的疗效瓶颈。本团队创新性探索 KRAS G12C 抑制剂与 FAK 抑制剂的联合协同策略，其理论基础根植于 KRAS 突变肿瘤特征性的微环境表型。既往基础研究表面，约80%左右的KRAS突变肿瘤存在肿瘤相关成纤维细胞（CAF）的显著富集；CAF驱动的基质纤维化与局部免疫抑制微环境，是降低靶向药物抗肿瘤效能、介导原发耐药的重要机制。FAK抑制剂Ifebemtinib通过抑制 FAK-YAP、减少肿瘤基质纤维化、诱导免疫原性细胞死亡等机制与KRAS通路抑制产生深度协同抗肿瘤效应[9]。在此背景下，相关 Ib/II 期研究结果发表于《柳叶刀・呼吸病学》。结果显示，在33例初治KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中，格索雷塞联合Ifebemtinib的联合方案确认ORR达82%，中位PFS长达22.3个月，中位OS预期超过3年。安全性评价结果显示，双药联合方案未增加不良事件发生率，具备优异的安全性与耐受性[10]，成功构建了“去化疗、全口服、高效低毒”的新型一线治疗模式。图 格索雷塞联合Ifebemtinib在初治KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的PFS为进一步验证该创新方案的临床普适性与应用价值，该联合方案对比传统化免方案的III期头对头确证性对照研究正在开展。若III期研究能够复刻前期优异疗效，该联合方案有望改写KRAS G12C突变晚期NSCLC的一线治疗格局。更重要的是，这类联合策略显著延长了该亚型晚期患者的生存获益，打破了KRAS突变NSCLC预后差、进展快的临床困境，推动该领域患者逐步实现慢性病化管理，为长期带瘤生存提供了重要的临床范式参考。医脉通：就在 CSCO 前夕，由程向东教授与您领衔、您作为第一作者的“Ifebemtinib 联合格索雷塞治疗经治 KRAS G12C 突变转移性结直肠癌”研究全文发表于《柳叶刀·肿瘤学》，并经 Fast Track 快速通道发表。请问这项研究当初是如何构思的？主要结果与临床意义是什么？宋正波教授KRAS G12C突变转移性结直肠癌的后线治疗存在显著的临床短板。目前临床一、二线治疗已形成成熟的标准化疗方案，但三线及后线治疗可选药物繁杂且疗效有限，现有临床药物整体应答率偏低、疾病控制时长有限，患者远期生存预后较差，难以满足晚期患者的生存获益需求，临床亟需高效、安全的新型治疗策略。基于FAK通路协同抗肿瘤的机制基础，我们开展了Ifebemtinib 联合格索雷塞治疗经治 KRAS G12C 突变转移性结直肠癌的研究，研究与前期肺癌联合治疗研究一脉相承，源自同一Ib/II期临床试验体系，目前相关研究成果已通过快速通道发表于《柳叶刀·肿瘤学》[11]。该研究结果显示，格索雷塞单药治疗的ORR为16.7%，中位PFS为4.0个月，而联合Ifebemtinib治疗后，ORR提升至38.9%[11]；结合本年度ASCO年会更新的随访数据，该联合方案中位PFS进一步提升至8.4个月，中位OS由7.8个月提升至16.4个月[12]，实现ORR、PFS及OS的翻倍获益。图 格索雷塞联合Ifebemtinib在经治KRAS G12C突变晚期结直肠患者的PFS图 格索雷塞联合Ifebemtinib在经治KRAS G12C突变晚期结直肠患者的OS尽管该项研究为小样本探索性研究，但充分验证了FAK抑制剂与KRAS G12C靶向药物的协同抗肿瘤价值。若后续III期确证性研究能够进一步证实该方案的临床获益，将成为KRAS G12C突变转移性结直肠癌后线治疗的重要突破，其所构建的”去化疗、全口服”新型治疗模式，有望为这部分患者提供全新的标准化治疗选择。医脉通：除G12C外，G12D同样是 KRAS 突变中备受关注的亚型。今年 ASCO 年会上，您团队在 G12D领域的探索成果成功入选口头报告。能否请您分享一下团队目前的成果，以及该领域的整体研发进展？宋正波教授KRAS G12D与KRAS G12C亚型在蛋白结构与药物结合特性上存在本质差异。G12C突变可生成特异性半胱氨酸结合位点，支撑共价小分子抑制剂的靶向研发；而G12D无专属结合位点、蛋白结构更为保守，成药难度远高于G12C亚型。随着非共价小分子药物设计技术的突破，KRAS G12D的成药壁垒逐步被打破。作为NSCLC的少见突变亚型，KRAS G12D突变发生率约2%[13]，但基于肺癌庞大的患病基数，该亚型的临床治疗需求不容忽视。本年度ASCO年会，本团队口头报道了国产自主研发小分子KRAS G12D抑制剂RNK08954治疗KRAS G12D突变NSCLC的临床研究结果。结果显示RNK08954整体ORR达42.6%，其中未接受紫杉烷类药物预处理的初治患者ORR可达50%，中位PFS超过7个月[14]。该前瞻性数据显示了国产KRAS G12D抑制剂的临床有效性，明确了该亚型的可成药性。目前该研究处于样本量扩增与随访阶段，后续将持续更新成熟临床数据，进一步夯实药物的疗效与安全性证据。另一款国产KRAS G12D靶向药物GFH375同样展现出优异的临床潜力。今年WCLC年会公布的数据显示，GFH375治疗经治KRAS G12D突变晚期NSCLC患者，中位PFS达8.3个月，ORR突破50%[15]。同时，本团队本年度ASCO年会公布的GFH375胆道肿瘤、结直肠癌队列数据亦表现稳定[16]，为该药物的多瘤种拓展应用、联合方案优化奠定了重要基础，目前相关多瘤种临床研究已全面布局，后续将持续输出高级别临床证据。医脉通：浙江省肿瘤医院 I 期临床病房是全国 I 期临床试验启动最快的中心之一，在KRAS等领域取得了一系列突破性成果。基于这些创新研究经验，您对KRAS突变肿瘤未来精准诊疗的发展有哪些期待？对中国原研药物与中国临床研究的“下一个五年”又有怎样的展望？宋正波教授结合当前基础研究与临床转化成果，可分层、分阶段展望KRAS突变肿瘤精准诊疗的未来发展趋势。在KRAS G12C亚型领域，目前已完成从“无药可用”到“有药可治”的1.0阶段跨越，但现有一代药物仍存在靶向精准度不足、耐药发生率高、远期获益有限等问题，尚未实现真正意义上的个体化精准治疗。未来该领域将持续推进“药物迭代+方案优化”的双轨发展模式，一方面研发高特异性、低耐药性的第二代KRAS G12C靶向药物，另一方面持续优化全口服联合治疗体系，推动KRAS G12C靶向治疗迈入“高效精准、长效获益”的2.0发展阶段。在KRAS G12D及泛RAS靶向领域，现阶段各类候选药物已获得可靠的早期临床证据。未来五年将是该领域的高速转化期，KRAS G12D小分子抑制剂、RAS蛋白降解剂、泛RAS抑制剂、泛RAS-ADC等新型靶向制剂将持续迭代落地，彻底扭转KRAS少见突变亚型无有效治疗手段的临床困境。整体而言，KRAS靶向治疗将从当前“部分亚型突破、多药并行探索”的百花齐放阶段，逐步迈入“全亚型覆盖、精准分层、方案可选”的成熟诊疗阶段，全面提升KRAS突变肿瘤的整体规范化诊疗水平。立足国内创新药发展格局，近年来我国肿瘤原研药物研发实现跨越式升级。浙江省肿瘤医院I期临床病房成立六年来，累计承接近500项国产创新药物临床试验，有力助推了国内创新药的临床转化进程。当前国产肿瘤创新药研发节奏持续加快，大量自主研发成果亮相国际顶级学术会议、发表于顶尖医学期刊，获得全球肿瘤学界的广泛认可，完成了从跟随研发到源头创新的关键转变。创新研发的核心落脚点在于临床惠民，未来五年，国内肿瘤临床研究将持续深耕原创靶点挖掘、新型药物研发与治疗方案优化，推动更多国产KRAS靶向创新药落地上市，让中国原创成果服务国内患者、辐射全球临床。长远来看，依托持续的基础研究突破与临床技术转化，恶性肿瘤有望逐步实现从慢性病长期管理向临床根治的跨越，持续改善全球肿瘤患者的生存预后与生活质量。专家简介宋正波 教授浙江省肿瘤医院主任医师、特聘研究员、博士生、博士后导师浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任中国科学院杭州医学研究所生物治疗与组学中心副主任国际药物信息学会（DIA)中国顾问委员会委员中国抗癌协会免疫治疗专委会常务委员中国抗癌协会肿瘤人工智能专委会常务委员中国抗癌协会食管肿瘤整合康复专委会常务委员中国抗癌协会纵膈肿瘤专委会常务委员中国临床肿瘤学会青年专家委员会常务委员中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会委员中国抗癌协会癌症康复与姑息专委会委员中国抗癌协会中西整合肺癌专业委员会委员中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复专委会委员中国临床肿瘤学会药物安全管理委员会委员中华医学会肿瘤学分会肿瘤康复与支持学组委员浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗专委会副主委浙江省抗癌协会靶向与细胞治疗专委会副主委浙江省抗癌协会癌症康复与姑息专委会副主委发表第一作者/通讯作者SCI论文150篇, 代表性成果发表在Cancer Discovery、Lancet Oncology、Lancer Respiratory Medicine等杂志。ASCO/ESMO口头报告4项。主编肺癌专著3部。主持肺癌相关国家自然基金3项、中科院先导A课题1项、省重大项目2项。牵头国际国内多中心注册临床研究40余项。研究成果获得2015、2018、2020年浙江省科技进步奖。目前主要从事胸部肿瘤(包括肺癌、食管癌、纵膈肿瘤等）早期临床研究。参考文献[1] Moore AR, et al. RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged?. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(8):533-552.[2] Arbour KC, et al. Daraxonrasib for Previously Treated RAS-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2026;395(9):882-893.[3] Zhou Q, et al. Efficacy and safety of KRAS G12C inhibitor IBI351 monotherapy in patients with advanced NSCLC: results from a phase 2 pivotal study. J Thorac Oncol 2024; 19: 1630–39.[4] Li Z, et al. Garsorasib in patients with KRAS G12Cmutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Respir Med 2024; 12: 589–98.[5] Shi Y, et al. Glecirasib in KRAS G12C -mutated nonsmallcell lung cancer: a phase 2b trial. Nat Med 2025; 31: 894–900.[6] Jänne PA, et al. Adagrasib in non-small-cell lung cancer harboring a KRAS G12C mutation. N Engl J Med 2022; 387: 120–31.[7] de Langen AJ, et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRAS G12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2023; 401: 733–46.[8] Barlesi F, et al. Adagrasib versus docetaxel in KRAS G12C mutated non-small-cell lung cancer (KRYSTAL-12): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2025; 406: 615–26.[9] ZHANG B, et al. Focal Adhesion Kinase (FAK) Inhibition Synergizes with KRAS G12C Inhibitors in Treating Cancer Through the Regulation of the FAK–YAP Signaling[J]. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), 2021, 8(16): e2100250-e2100250.[10] SONG Z, et al. Ifebemtinib Plus Garsorasib As First-Line Treatment for KRASG12C-mutated Non-Small-cell Lung Cancer in China: a Multicentre, Single-Arm Expansion Cohort from a Phase 1b/2 Trial. The Lancet Respiratory medicine, 2026.[11] Song Z, et al. Ifebemtinib plus garsorasib in previously treated metastatic colorectal cancer with KRASG12C mutation: a multicentre, randomised, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2026;27(9):1133-1145.[12] Cheng X, et al. Safety and efficacy of ifebemtinib combined with garsorasib in KRAS G12C mutant colorectal cancer from a randomized part of a phase Ib/II study. J Clin Oncol 44, 3591-3591(2026).[13] Chen H, et al. The prevalence and real-world therapeutic analysis of Chinese patients with KRAS-Mutant Non-Small Cell lung cancer. Cancer Med. 2022;11(19):3581-3592.[14] Song Z, et al. Clinical activity and safety of RNK08954 in advanced non–small cell lung cancer (NSCLC) patients with KRAS G12D mutation (NCT06667544). J Clin Oncol 44, 3006-3006(2026).[15] Li Z, et al.Efficacy and Safety of GFH375 in Advanced KRAS G12D Mutant Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Patients. 2026 WCLC, OA12.01.[16] Zhu L, et al. Preliminary efficacy of GFH375 in patients with advanced cholangiocarcinoma or colorectal cancer harboring KRAS G12D mutation. J Clin Oncol 44, 3008-3008(2026).撰写：Axsean审校：Axsean排版：Angela