GFH-375

基于 AACR 2026（7,562篇摘要）· ASCO 2026（3,400篇摘要）覆盖 15+ 核心靶点·四梯队分类·2026-06-18 —— 从 AACR 到 ASCO，2026 年小分子靶向治疗正在经历"一个跨越、三个迁移"的范式跃迁 📖 全文约 16,000 字，阅读需要约 25 分钟 📖 目录 2026年小分子靶向治疗全景概述 四梯队靶点分类框架 T1梯队 — 成熟红海靶点 T2梯队 — 仍有创新空间的驱动靶点（10个细分靶点） T3梯队 — 竞争未固化的新兴靶点 T4梯队 — 前沿突破性靶点 五大技术趋势驱动靶点变革 中国创新药靶点布局分析 BD标的与投资机会前瞻 综合结论与策略建议 一、2026年小分子靶向治疗全景概述 1.1 数据基础：两大顶级会议的靶点信号 2026年是肿瘤精准治疗领域极具标志性的一年。AACR 2026以7,562篇创纪录的摘要数量、ASCO 2026以3,400篇投稿，共同勾勒出小分子靶向治疗的前沿图景。两大会议叠加，中国创新药企的口头报告数量创下历史新高——百利天恒、科伦博泰、传奇生物、三生制药、亚盛医药等企业的Phase 3关键数据密集亮相，标志着中国创新药从"潜力验证"进入"全球兑现"阶段。 本届AACR最引人注目的变化是：RAS靶向治疗以37篇摘要成为最高频关键词，标志着KRAS从"不可成药"走向"多亚型精准覆盖"的历史性跨越。PROTAC/分子胶以178篇摘要正式迈入III期时代，而ADC赛道的355篇摘要则巩固了其"最热细分赛道"的地位。这些数据背后折射出一个核心趋势：小分子药物正在经历从"靶向驱动基因"到"覆盖整个肿瘤生物学网络"的范式跃迁。 1.2 靶点格局的四大结构性变化 🔹 变化一：从"单基因"到"泛通路"。 过去小分子药物开发聚焦于单一驱动基因（如EGFR exon19 del、ALK融合），如今Pan-RAS抑制剂、Pan-KRAS分子胶等"通路覆盖型"药物崛起，其开发逻辑不是针对特定突变，而是阻断整个RAS信号通路的活性状态。这一转变对小分子设计提出了全新要求——需要同时覆盖多个突变亚型，且维持可接受的治疗窗口。 🔹 变化二：从"抑制"到"降解"。 PROTAC和分子胶技术的成熟，使小分子药物的作用机制从传统的"活性位点竞争性抑制"拓展到"靶蛋白泛素化降解"。AACR 2026上178篇相关摘要中，阿斯利康的Vepdegestrant（ER PROTAC）作为全球首个进入III期临床的PROTAC，实现了该领域的历史性突破。这意味着过去被认为"不可靶向"的蛋白（如转录因子、支架蛋白）第一次有了明确的成药路径。 🔹 变化三：从"晚期治疗"到"治疗前移"。 2026 ASCO上最显著的趋势之一是靶向治疗全面前移：selpercatinib进入RET fusion阳性NSCLC辅助治疗（LBA3，Plenary Session），ribociclib巩固HR+乳腺癌早期辅助治疗地位，giredestrant（口服SERD）进入早期乳腺癌适应症。靶向药物不再只是晚期疾病控制的工具，而是正在成为早期可治愈患者的治疗基石。 🔹 变化四：从"单药精准"到"联合精准"。 K药（pembrolizumab）的专利悬崖（2028年）驱动着整个行业寻找下一代联合方案。Sac-TMT（TROP2 ADC）+ K药的III期研究（OptiTROP-Lung05）体现了"ADC+免疫"联合的范式，而PARP抑制剂联合ATR抑制剂、AR抑制剂联合PARP抑制剂等"DDR通路深层阻断"策略，正在将精准治疗推向多靶点协同的新高度。 二、四梯队靶点分类框架 基于AACR 2026靶点分析以及ASCO 2026临床数据，我们将当前小分子靶点划分为四个梯队。这一分类框架的核心依据是：竞争格局拥挤度、后发创新空间、以及技术迭代可能性。 梯队 定义 代表靶点 BD优先级T1 红海 竞争极度饱和 PD-1/PD-L1, HER2 低T2 成熟 有迭代空间 KRAS, EGFR, RET, CDK4/6, PARP, AR, BTK, FGFR2/3, IDH1/2 中T3 新兴 竞争未固化 B7-H3, CLDN18.2, CDH17, Nectin-4, FRα, DLL3高T4 前沿 长期突破潜力 Pan-RAS, EP300/CBP, PRMT5, ER PROTAC, AR degrader极高 四梯队框架的核心洞见在于：T3和T4梯队是中国创新药企当前差异化布局的最佳切入点。T1靶点的市场虽然庞大，但面对MNC的既有格局和新进入者的价格战，后发优势极为有限。T2靶点仍有迭代空间（如四代EGFR-TKI解决三代耐药、新一代BTK抑制剂提升安全性），但需要精准的临床定位。T3和T4靶点的竞争尚未固化，且与AI辅助药物发现、PROTAC/分子胶等新技术天然契合，是中国药企从"fast-follow"转向"first-in-class"的核心赛道。 三、T1梯队 — 成熟红海靶点 3.1 PD-1/PD-L1 PD-1/PD-L1通路虽然以抗体药物为主导，但小分子PD-L1抑制剂的研发方向正在从单一阻断向"口服PD-L1抑制剂"突破。然而，考虑到Keytruda（K药）2025年全球销售额预计超过300亿美元，且2028年关键专利到期后将面临生物类似药冲击，小分子PD-L1抑制剂的临床定位仍然不清晰。除非小分子能够实现明显的差异化（如血脑屏障穿透、与口服化疗联合的便捷方案），否则在已形成的免疫治疗格局中难以撼动既有地位。 3.2 HER2 HER2靶点已经历从单抗（曲妥珠单抗）到ADC（T-DXd/DS-8201）再到双抗ADC（百利天恒iza-bren）的三代迭代。小分子HER2抑制剂（如tucatinib、neratinib）在脑转移患者中仍有使用价值，但整体而言HER2赛道已进入ADCs/双抗竞争时代，纯小分子HER2抑制剂的增量空间极为有限。AACR 2026上恒瑞SHR-A1811以81.3%的ORR创下HER2突变NSCLC的全球最佳数据，标志着HER2靶点治疗的重心已彻底转向ADC。 四、T2梯队 — 仍有创新空间的驱动靶点 4.1 KRAS — 从"不可成药"到"多亚型精准覆盖"的里程碑 KRAS是2026年小分子靶向治疗领域最重要的关键词。AACR 2026上，RAS靶点相关摘要以37篇成为最高频新药方向，ASCO 2026则将RAS/KRAS列为年度关注度最高的靶点之一。这一转变的核心推动力来自两个方向：KRAS G12C抑制剂的临床验证和KRAS G12D/Pan-RAS抑制剂的快速追赶。 KRAS G12C 领域，安进的sotorasib（Lumakras）和Mirati的adagrasib（Krazati）已奠定基础，但2026年的焦点已转向下一代分子。Revolution Medicines的daraxonrasib（RMC-6236）于2026年5月登上NEJM，是该靶点最具里程碑意义的临床数据之一。作为一款口服RAS(ON)多选择性抑制剂，daraxonrasib通过独特的三复合体机制（与细胞内伴侣蛋白亲环蛋白A结合形成三复合体），同时靶向GTP结合态的突变型和野生型RAS蛋白，实现真正意义上的"广谱RAS抑制"。 KRAS G12D 是2026年ASCO上涌现的又一热点。RNK08954、DN022150、GFH375（劲方医药）等项目分别覆盖NSCLC、晚期实体瘤、胆管癌和结直肠癌。其中劲方医药的GFH276填补了国产RAS分子胶的FIC空白。KRAS G12D在胰腺癌（~40%发生率）和结直肠癌（~12%）中高度富集，这两个癌种长期缺乏有效的靶向治疗。 💡 投资视角 RAS靶向治疗正处于从"后线Palliative"走向"一线/辅助治疗"的关键转折点。Pan-RAS和KRAS G12D方向仍存在显著的差异化空间，尤其是结合PROTAC/分子胶技术的RAS降解策略尚处于早期阶段。 4.2 EGFR — 四代TKI成为三代耐药后的唯一潜在方案 EGFR仍然是NSCLC精准治疗最重要的靶点之一。2026 ASCO中，EGFR相关研究的重心已经从"有没有EGFR-TKI"转向了"如何优化EGFR-TKI的使用策略"。LBA101摘要关注osimertinib治疗3周后ctDNA动态监测指导是否联合化疗强化，标志着EGFR治疗进入"分子残留动态调整"的精准管理时代。 最具BD价值的EGFR方向是四代EGFR-TKI。三代TKI（osimertinib）耐药后最常见的机制包括C797S突变、MET扩增、HER3过表达等，其中C797S突变尚无获批药物。HS-10504作为四代EGFR-TKI的候选分子，是AACR 2026上BD推荐的四优先标的之一。四代TKI的研发难点在于：需要同时覆盖C797S和T790M突变，同时维持对野生型EGFR的选择性以避免皮肤毒性，分子设计上的挑战极高——但也意味着一旦成功，进入壁垒同样极高。 4.3 RET — 治疗前移驱动市场扩容 RET在NSCLC中的发生率虽仅1-2%，但全球每年新增RET融合阳性患者约1.5-2万人。2026 ASCO上RET靶点的最大看点是：selpercatinib在IB-IIIA期RET fusion阳性NSCLC辅助治疗中的LBA3作为Plenary摘要发表，代表着RET抑制剂从晚期治疗进入潜在可治愈人群。RET赛道的竞争格局较为宽松，目前仅selpercatinib和pralsetinib获批。由于RET融合阳性肿瘤患者对第一代RET抑制剂可能产生耐药（溶剂前沿突变G810C/R/S等），新一代RET抑制剂仍有明确的开发空间。 4.4 CDK4/6 — 适应症从乳腺癌向细胞周期异常肿瘤扩展 CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌中的标准治疗地位已不可撼动。2026 ASCO的新看点在于适应症扩展：abemaciclib（Lilly）在去分化脂肪肉瘤III期研究中展示疗效——这一肿瘤常伴随CDK4扩增，靶向逻辑非常直接。同时ribociclib（Novartis）在NATALEE研究中结合基因表达数据分析预后，预示着CDK4/6抑制剂正在从"broad use"走向"biomarker-guided use"。 4.5 ER/ESR1 — 口服SERD和ESR1突变动态干预 ER靶点的核心进展集中在两个方向：口服SERD和ESR1突变动态监测。giredestrant（Roche/Genentech）在早期HR+/HER2-乳腺癌中改善IDFS和DRFI，camizestrant（AZ）聚焦ESR1突变的提前干预。口服SERD相比传统注射剂型（fulvestrant）的便利性是明确的临床优势，但该赛道的竞争已经相当激烈。 4.6 AR — 从晚期前移至围手术期，降解剂引领迭代 2026 ASCO中AR通路的研究从转移性前列腺癌扩展到高危局限性围手术期治疗（apalutamide, LBA1）。更具突破性的是AR降解剂方向的推进——恒瑞医药HRS-5041作为AR PROTAC进入临床，代表小分子AR靶向治疗从"拮抗"到"降解"的升级。如果AR降解剂的临床安全性数据良好，有望重新定义去势抵抗性前列腺癌的治疗标准。 4.7 BTK — 成熟赛道中的安全性和联合策略竞争 BTK抑制剂的核心看点已不再是ORR，而是长期耐受性和联合策略。百济神州zanubrutinib与阿斯利康acalabrutinib的真实世界比较研究反映出该赛道的成熟度。BTK+BCL-2抑制剂联合方案能否实现固定疗程是当前的临床开发热点，但整体而言BTK靶点的FTO空间和差异化窗口已经较为有限。 4.8 PARP — 联合DDR通路抑制成为新范式 PARP抑制剂已经从BRCA突变肿瘤单药治疗向PARP+DDR通路深层联合演进。olaparib联合ATR抑制剂ceralasertib在BRCA1/2相关乳腺癌中的研究、rucaparib联合enzalutamide在前列腺癌中的开发，均代表这一趋势。PARP抑制剂的下一代竞争方向是"PARP1选择性抑制剂"，旨在通过避免PARP2抑制来降低血液学毒性。 4.9 FGFR2/3 — 胆管癌精准分层下的靶向机会 FGFR2/3主要在胆管癌（FGFR2 fusion/rearrangement）、尿路上皮癌（FGFR3 mutation）中发挥作用。pemigatinib（Incyte）、futibatinib（Taiho）、tinengotinib（TransThera）等药物已进入临床。FGFR抑制剂的开发难点在于获得性耐药（通常为激酶域突变），新一代抑制剂需要覆盖耐药突变并实现FGFR家族内的选择性，以避免高磷血症等on-target毒性。 4.10 IDH1/2 — 从胶质瘤到泛实体瘤的代谢靶点 vorasidenib（Servier）在IDH突变胶质瘤中的长期疾病控制策略令人关注。IDH突变不仅出现在胶质瘤中，还出现在AML和胆管癌中。IDH抑制剂的开发逻辑与经典靶向药不同——是通过代谢重编程来改变肿瘤的恶性状态，而非直接杀死肿瘤细胞。这一特点使IDH抑制剂的临床终点更适合选择PFS而不是ORR，临床设计需要相应调整。 五、T3梯队 — 竞争未固化的新兴靶点 T3梯队是当前BD布局的核心方向。这些靶点的共同特征是：生物学验证度较高、已有初步临床数据、但竞争格局尚未固化。AACR 2026上，中国药企在T3靶点上全面发力，全球药企也纷纷通过License-in加速布局。 5.1 B7-H3（CD276） B7-H3是免疫检查点家族的跨膜蛋白，在多种实体瘤（NSCLC、前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤）中过表达，而在正常组织中表达有限。AACR 2026上，B7-H3被列为T3梯队BD核心方向之一。值得注意的是，B7-H3的小分子靶向（非抗体）策略目前仍处于早期阶段，是一个值得关注的差异化方向。 5.2 CLDN18.2 Claudin18.2在胃癌、胰腺癌、食管癌中特异性高表达。中国药企在这一靶点占据全球研发的半壁江山。然而，CLDN18.2的靶点特性（紧密连接蛋白，抗体可及性有限）对小分子药物开发提出了挑战，该靶点目前仍以ADC/双抗为主赛道。 5.3 CDH17 CDH17（Cadherin-17）是AACR 2026 BD优先级最高的四个标的之一，处于竞争极早期。CDH17在结直肠癌、胃癌、胰腺癌中高表达，是肠上皮细胞特异性的钙粘蛋白家族成员。CDH17-ADC的开发代表着ADC赛道从HER2/TROP2等热门靶点向新靶点差异化突围的关键方向。 5.4 Nectin-4 Nectin-4是ADC药物开发的重要新兴靶点。Seagen/Astellas的enfortumab vedotin已获批用于尿路上皮癌，验证了该靶点的临床价值。AACR 2026上中国药企在Nectin-4靶点全面发力。该靶点的竞争窗口仍然存在，尤其是在差异化ADC设计（新型payload/不同DAR）和适应症扩展方面。 5.5 FRα（Folate Receptor α） FRα在卵巢癌、TNBC、子宫内膜癌中高表达。ImmunoGen的mirvetuximab soravtansine（Elahere）已获批用于FRα阳性卵巢癌。小分子FRα靶向策略（如叶酸偶联药物）是一个值得关注的方向。 5.6 DLL3 DLL3让小细胞肺癌（SCLC）的靶向治疗第一次有了可及的选择。DLL3在SCLC细胞表面高表达而在正常组织中几乎不表达，是一个理想的肿瘤选择性靶点。2026 ASCO上传奇生物LB2102（DLL3靶向装甲型CAR-T）的临床数据标志着全球首个实体瘤靶点CAR-T的from-zero-to-one突破。安进已有一款DLL3/CD3双抗tarlatamab获批。 六、T4梯队 — 前沿突破性靶点 T4梯队代表了未来3-5年的靶点突破方向。这些靶点中不少属于"不可成药"（undruggable）类别，PROTAC/分子胶/Covalent抑制剂等新技术的进步正在使它们变得可及。 6.1 Pan-RAS / RAS分子胶 — 2026年最高频新药方向 Pan-RAS方向是AACR 2026最重要的靶点信号。以37篇摘要成为本届大会最高频的药物方向，劲方医药GFH276填补了国产RAS分子胶的FIC空白。Revolution Medicines的daraxonrasib（RMC-6236）已登上NEJM，验证了RAS(ON)三复合体抑制剂这一创新机制的临床可行性。 Pan-RAS分子的核心差异化在于覆盖突变谱的广度。第一代KRAS G12C抑制剂仅覆盖12C单一亚型，而Pan-RAS分子胶理论上可以覆盖KRAS G12C/G12D/G12V/G13C等多个亚型甚至NRAS/HRAS突变。如果临床数据支持这一广谱活性，Pan-RAS可能成为实体瘤治疗的新基石药物。 6.2 EP300/CBP — 表观遗传靶点的突破方向 EP300和CBP是组蛋白乙酰转移酶（HAT），调控多个致癌基因的转录。AR阳性前列腺癌、MYC驱动的血液肿瘤等高度依赖EP300/CBP的转录活性。AACR 2026将EP300/CBP降解剂列为长期BD推荐方向（2年+布局窗口）。PROTAC策略通过利用EP300/CBP的特定表面特征，可能比传统ATP竞争性抑制剂获得更好的选择性。 6.3 PRMT5 — 合成致死新维度 PRMT5（蛋白精氨酸甲基转移酶5）是合成致死领域的重要新靶点。在MTAP缺失的肿瘤中（约15%的实体瘤），PRMT5抑制可以产生合成致死效应。相比PARP（BRCA突变肿瘤中的合成致死），PRMT5的适用人群更广。多个MATE（methylthioadenosine-activated）选择性PRMT5抑制剂已进入临床，通过在MTAP缺失肿瘤中选择性激活来提升治疗窗口。 6.4 ER PROTAC — PROTAC领域的历史性突破 阿斯利康的Vepdegestrant作为全球首个进入III期临床的PROTAC，实现了该技术路线从概念验证到关键临床的跨越。相比传统SERD（如fulvestrant），PROTAC的催化降解机制意味着更低的药物浓度即可实现有效的靶点抑制，且理论上可以对ESR1突变体保持活性。Vepdegestrant的III期数据将回答一个行业级问题：PROTAC能否成为真正的口服药物？ 6.5 AR Degrader — 抗雄激素治疗的下一代迭代 AR降解剂是PROTAC技术在AR靶点上的具体应用。恒瑞医药HRS-5041已进入临床，代表中国药企在AR PROTAC方向的FIC布局。传统AR拮抗剂（enzalutamide、apalutamide）在mCRPC中面临AR扩增/突变等耐药机制，AR降解剂通过彻底清除AR蛋白来克服上述耐药，是AR靶点最有希望的下一代方向。 · · · 七、五大技术趋势驱动靶点变革 7.1 PROTAC/分子胶 — 178篇摘要，正式进入III期时代 PROTAC和分子胶技术是AACR 2026涵盖的核心技术趋势之一。178篇相关摘要标志着这一机制从"工具化合物"进入"真正的药物"阶段。该技术对小分子靶点开发的核心影响是：扩大了可药性蛋白空间（druggable proteome expansion），使传统不可成药靶点有了成药路径。 7.2 AI辅助靶点发现 — 从工具到范式 英矽智能、复星医药等在AACR 2026上展示AI驱动的新药发现成果，将靶点发现和先导化合物优化的周期从数年压缩至数月。AI对小分子靶点领域的影响有两个层面：一是加速已知靶点的配体发现（生成式AI+分子模拟），二是发掘全新靶点（基于组学数据和因果推理）。后者可能对靶点格局产生更深远的影响。 7.3 ADC — 355篇相关摘要，靶点从热门走向多元化 ADC仍然是AACR 2026最热的技术赛道。HER2、TROP2等热门靶点的竞争趋于饱和，但B7-H3、CDH17、Nectin-4、FRα、DLL3等新兴ADC靶点正处于加速度布局期。ADC+PD-1联合治疗的临床设计正在打开新的适应症空间。对小分子领域而言，ADC的兴起带来了payload设计的持续需求——新型微管抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂等小分子迭代，本身就是小分子药物化学的前沿方向。 7.4 放射配体疗法（RDC） RDC（Radionuclide Drug Conjugate）是礼来等MNC重金布局的下一爆款模态。PSMA-TRT（如177Lu-PSMA-617）在前列腺癌中的成功验证了"诊疗一体化"范式。RDC的兴起对小分子领域的需求集中在小分子螯合剂/靶向配体的设计上。 7.5 合成致死2.0：从PARP到PRMT5、WRN、POLQ PARP抑制剂开启的合成致死范式正在向更多靶点扩展。PRMT5（与MTAP缺失）、WRN（与MSI）、POLQ（与HRD）等靶点代表着合成致死概念的扩展。合成致死靶点对小分子开发的核心吸引力在于：治疗窗口天然较大，因为正常细胞不携带对应的合成致死缺陷。 八、中国创新药靶点布局分析 8.1 AACR 2026中国军团概览 本届AACR，104家中国药企带来超250款创新药物及近400项前沿研究成果，中国以866篇研究摘要位列全球第二。这一数据标志着中国已经从靶点"fast-follow"走向"差异化布局"。 8.2 靶点布局特征 核心靶点深化： HER2、CLDN18.2、TROP2仍是中国药企的强势阵地。恒瑞SHR-A1811启动与DS-8201的头对头II期试验，直面全球顶尖竞品。 新兴靶点加速突破： 中国药企在Nectin-4、B7-H3、FRα、DLL3等新兴靶点全面发力。百利天恒iza-bren进入Phase 3口头报告，传奇生物LB2102实现实体瘤CAR-T的from-zero-to-one突破。 不可成药靶点攻关： 中国团队在KRAS G12D（劲方医药GFH276/GFH375）、四代EGFR-TKI（HS-10504）等方向集中涌现成果。 8.3 License-out范式的升级 2025年中国创新药BD交易总额达1,356.55亿美元，2026年一季度已突破600亿美元。三生制药与辉瑞12.5亿美元首付款（总金额60亿美元）的PD-1/VEGF双抗交易，是中国创新药出海的金额纪录。 企业 合作方 核心资产 首付款 总金额 三生制药 辉瑞 SSGJ-707 12.5亿$ 60亿$ 科伦博泰 默沙东 Sac-TMT等 9亿$ 108.85亿$ 百利天恒 BMS Iza-bren 0.84亿$ 5.84亿$ 九、BD标的与投资机会前瞻 📌 短期窗口（0-6个月）Pan-RAS分子胶 ：daraxonrasib NEJM数据验证机制，竞争格局尚未完全形成。国内劲方医药GFH276值得关注。CDH17-ADC ：竞争极早期，先发优势下BD窗口极短。四代EGFR-TKI ：三代耐药患者的唯一潜在方案，紧迫性高。 📌 中期窗口（6-18个月）EP300/CBP降解剂 ：表观遗传新靶点，PROTAC技术适配度高。IO+ADC联合方案 ：K药专利悬崖驱动的联合用药策略。B7-H3双模态 ：既有小分子又有ADC/双抗机会。 📌 长期窗口（2年+）实体瘤CAR-T ：DLL3、B7-H3为领先靶点。放射配体疗法（RDC） ：小分子配体需求高，PSMA已验证。双抗ADC ：如iza-bren验证后将成为新赛道。 十、综合结论与策略建议 10.1 靶点格局的核心判断 2026年小分子靶向治疗领域的核心趋势可概括为"一个跨越、三个迁移"： 一个跨越：RAS靶向治疗从"不可成药"到"多亚型精准覆盖"的历史性跨越。2026年的AACR和ASCO共同验证了这一结论。对于任何关注小分子药物开发的企业和研究者来说，RAS靶向治疗已经是不可忽视的战略方向。 三个迁移：靶向治疗从后期到早期（治疗前移范式）、从抑制到降解（PROTAC/分子胶成熟化）、从单一靶点到联合通路阻断（PARP+DDR、ADC+IO等）。三个迁移共同指向一个核心洞察：小分子药物的未来不在于与抗体/ADC竞争"有没有靶向性"，而在于通过独特的机制优势（口服、CNS穿透、降解、合成致死）占领大分子药物无法触及的生态位。 10.2 差异化策略推荐 策略方向 差异化程度 推荐 Pan-RAS/Pan-KRAS分子胶 高 ⭐⭐⭐ 四代EGFR-TKI 高 ⭐⭐⭐ AR/ER PROTAC降解剂 高 ⭐⭐⭐ PRMT5合成致死（MTAP） 高 ⭐⭐ B7-H3/CDH17 ADC payload创新 中高 ⭐⭐ KRAS G12D抑制剂 中 ⭐⭐ 10.3 立项建议 🟢 强烈推荐立项 — Pan-RAS分子胶 NEJM级别临床验证已到位，差异化空间大，PROTAC/分子胶技术天然契合中国药企的创新能力建设。建议关注RAS(ON)三复合体机制或具有自主知识产权的分子胶骨架。 🟢 强烈推荐立项 — 四代EGFR-TKI 全球范围内竞争者在个位数，三代TKI耐药后的未满足需求极为明确，且中国NSCLC患者基数庞大（年新增~80万），临床开发和商业化路径清晰。 🟡 有条件推荐 — EP300/CBP降解剂：表观遗传方向的前沿靶点，需要较强的化学生物学基础。建议有PROTAC平台的企业优先布局。 🟡 有条件推荐 — PRMT5抑制剂（MATE选择性）：合成致死逻辑清晰，MTAP缺失肿瘤的适用人群广。推荐有MTAP伴随诊断能力的企业考虑。 10.4 关键风险提示 ⚠️ RAS毒性管理：Pan-RAS抑制剂对野生型RAS的抑制可能导致正常组织毒性，临床早期的安全性窗口数据至关重要。 ⚠️ PROTAC的PK瓶颈：PROTAC药物口服生物利用度和药代动力学仍是行业级难点，Vepdegestrant的III期数据将提供关键参考。 ⚠️ AI发现靶点的验证风险：AI平台输出的新靶点需要经过完整的化学生物学验证，避免在"新颖靶点"上投入大量资源后发现生物学验证不足。 ⚠️ FDA审评标准变化：联合治疗的安全性和疗效分离要求正在提高，单药联合方案的临床设计需要更加审慎。 10.5 结语 2026年的小分子靶向治疗正处于一个关键的转折点。AI正在加速靶点发现和配体优化的速度，PROTAC/分子胶正在扩大可药性蛋白空间的边界，ADC和双抗的发展正在倒逼小分子领域寻找差异化的生存策略。在这个快速变化的格局中，靶点选择上的先见之明——而不是后发追赶——将成为决定新药研发成败的核心变量。中国创新药企正处于从"fast-follow"向"first-in-class"转型的关键窗口期，正确的靶点选择叠加技术平台的差异化优势，有望在全球小分子新药研发中占据重要席位。 · · · 本报告基于AACR 2026（7,562篇摘要）和ASCO 2026（3,400篇摘要）的公开信息撰写 数据来源：AACR 2026, ASCO 2026, NEJM, ClinicalTrials.gov 报告日期：2026-06-18

靶向治疗因“精准度高、副作用小”的特性，成了无数肿瘤患者翘首以盼的治疗选择。然而对于肺癌、肠癌、胰腺癌患者来说，基因检测报告上的“KRAS突变阳性”，曾像一道无形的高墙，将他们挡在靶向治疗的门外，让希望落空。 作为人类癌症中突变频率最高的驱动基因之一，RAS（KRAS是其中最常见的亚型）一直是肿瘤靶向治疗领域想要攻克的堡垒，但由于KRAS蛋白表面光滑、缺乏传统小分子药物的结合口袋，因此一直被冠以“不可成药”的帽子。然而，医学的脚步从未停止，随着结构生物学和药物化学的发展这个“魔咒”正在被打破！近年来，RAS抑制剂的研发终于迎来了曙光，尤其是针对特定突变位点的靶向策略，已取得里程碑式的进展。今天，我们梳理三类KRAS靶点核心药物的临床进展。 Kras G12C——最早破冰的先行者 第一个撕开“不可成药”突破口的是KRAS G12C突变，这得益于其突变后的半胱氨酸残基（C）为小分子药物提供了可以共价结合的位点。2021年全球第一个KRAS G12C抑制剂索托拉西布成功获批上市，终结了RAS“不可成药”的历史，也改写了携带G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的后线治疗标准。目前G12C抑制剂已进入“群英荟萃”阶段，全球共有6款Kras G12C抑制剂陆续获批上市（表1）。 表1 已上市Kras G12C抑制剂 注：表中所列疗效数据均为非小细胞肺癌Kras G12C抑制剂单药后线治疗的数据 如上，KRAS G12C抑制剂单药的疗效仍有限，因此G12C抑制剂的发展已经进入到“解决耐药、提升疗效”的第二阶段。目前针对G12C研发侧重2个方面：一是联合用药，包括在初治NSCLC与免疫检查点抑制剂（PD-1/L1）±化疗联合，以及联合垂直阻断（联合 EGFR/SHP2 抑制剂）；二是耐药攻坚，第二代 G12C 抑制剂及KRAS G12C(ON) 抑制剂（直接作用于活性状态蛋白）已进入临床。这些药物具有更强的亲和力和更好的安全性，力求在克服耐药的同时，通过更优的治疗窗口实现更深度的缓解。G12C靶点药物的成功带来了KRAS领域的突破，然而G12C只占所有KRAS突变的约13%，也就是说绝大多数RAS突变患者还是无法从中获益，因此医药研发领域自然把目光投向了更广阔的赛道。 Kras G12D——下一个难啃的“硬骨头” KRAS G12D突变，约占所有KRAS突变的20%，尤其在胰腺癌中，超过三分之一的KRAS突变都是G12D，一直是临床上最大的未满足需求。然而，G12D突变不像G12C那样有一个“方便”的半胱氨酸残基可供药物共价结合，这使得它的抑制剂开发难度更大。尽管如此，科学家们并没有放弃，而是开辟了更多元化的策略，包括变构抑制剂、三元复合体RAS（ON）抑制剂（又称分子胶）、PROTAC 降解剂、脂质体递送等。目前，多款针对KRAS G12D的药物研发已进入临床阶段，并展现出令人鼓舞的数据（表2），其中GFH375、HRS4642等均已进入三期临床阶段。它的成功将为胰腺癌、肺癌、结直肠癌等患者带来巨大福音。目前G12D是RAS领域最火热的赛道，国内外几十款试验药物正在研发进程中，一旦实现突破将造福比G12C更多的患者。 表2 部分Kras G12D靶点在研药物及初步疗效 pan-RAS——覆盖所有突变的终极梦想 不管是G12C还是G12D，都是针对单一突变亚型的抑制剂，还有一半以上的RAS突变（比如G12V、G13D等），目前仍然没有针对性的药物。因此，研发覆盖所有RAS突变的广谱pan-RAS抑制剂，一直是该领域靶向药物研发的终极目标。目前已经有多款pan-RAS抑制剂进入临床阶段，比如RMC-6236, BI-1823911、LY3537982，国内GFH276、JYP0015、HRS-2329、SIM0532等创新管线也在推进中，前期临床数据显示这类药物安全性可控，对多种不同类型的RAS突变都有抗肿瘤活性。其中，Daraxonrasib（RMC-6236）治疗胰腺导管癌（PDAC）的RASolute 302研究近期在ASCO公布了重磅的Ⅲ期临床试验结果。与化疗相比，RMC-6236在RAS突变人群中无进展生存期PFS（7.3月VS 3.5个月）和总生存期OS（13.2月VS 6.6月）方面均展现出显著的获益改善。 此外针对G12V等其他KRAS靶点的新药研发进程也在积极探索中。 未来展望 短短十年，RAS领域从“不可成药”变成了全球最热门的抗癌研发赛道，多条管线齐头并进，给上百万患者带来了希望，但我们也要清醒地看到，目前还有很多问题待解决：现有药物的响应率仍不够高，耐药问题没有完全解决，很多罕见亚型仍然无药可用。展望未来，这领域会朝着三个方向发展： 第一，从单点突破到全覆盖。未来会有越来越多针对不同亚型的抑制剂，以及pan-RAS抑制剂陆续上市，最终实现“不管是什么RAS突变，都有药可用”。 第二，联合治疗成为主流。原发性和继发性耐药均是需要解决的问题，因此联合治疗是发展趋势，尤其对于目前疗效欠佳的肠癌而言。未来RAS抑制剂会和免疫治疗、靶向治疗、化疗甚至mRNA癌症疫苗联合，进一步提升缓解率，延长患者生存期。 第三，向早中期治疗推进。目前RAS抑制剂主要用于晚期转移性患者，未来越来越多药物会往术后辅助治疗甚至新辅助治疗推进，帮助早中期患者清除微小残留病灶，降低复发风险，让更多患者在癌症早期就能得到更好的控制。 四十年，人类从发现RAS基因，到打破“不可成药”的魔咒，再到今天多个方向全面开花，每一步都是医学进步的奇迹。对于上百万带着RAS突变的癌症患者来说，最黑暗的日子已经过去了，更多的新药、更好的疗效正在路上，我们一起等待。 关于KRAS靶点药物，本中心开展了多项临床试验项目（KRAS G12C：HRS-7058、LY3537982、JAB-21822、D3S-001、SY-5933；KRAS G12D：GFH375、HRS-4642、DN022150、RNK08954、QLC1101、HRS-6093、HS-10529、ZN-F-6418；panRAS：GFH276、JYP0015、HRS-2329、BPI-572270、SIM0532），有需要的患者可以详细咨询。 END 联系方式: 病房地址:山东省肿瘤医院3号楼2层Ⅰ期临床研究中心 门诊咨询:山东省肿瘤医院门诊楼4层9号诊室(周一、周三下午，周二、周四、周五上午) 门诊楼2层3通道13诊室(周一至周六全天)  咨询电话: 0531-67627155  0531-67627157 0531-67627246  0531-67627167 撰稿：李娟 审核：李娟 编辑：裴新静 照片来自网络，如有侵权请联系删除！