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2024年12月19日，中国疾病预防控制中心宣布进入流感季节性流行期，相比2023年推迟了近一个月。随后的一星期，流感病毒检测阳性率持续上升，各省份收治的流感病例明显增多，且绝大部分都是甲型流感（即A型流感）。在社交媒体的分享中，“身边流感患者增多”“一不小心就中招”“高烧不退怎么办”等相关搜索帖也被顶上热门。 作为目前发现的最小生命单位，病毒正在以更显性的方式与人类并存。这不仅是由于病毒必须借助于宿主细胞开展自身生命活动，更是在信息爆发时代下感染性疾病科普与认知的增长。 与此同时，在感染性疾病领域，全球范围内的创新生物制剂正逐步攻克尚无药物的病毒感染，成为预防与治疗的关键抓手：2023年，RSV领域迎来全球首两款疫苗GSK的Arexvy和辉瑞的Abrysvo，以及阿斯利康与赛诺菲合作研发的预防性抗体产品Beyforts。上市半年，三款生物制剂即拿下超30亿美元销售额，获批接种人群正从婴儿持续拓展至广泛的易感群体。 1月14日，智翔金泰自主研发的斯乐韦米单抗注射液（GR1801注射液）用于成人疑似狂犬病病毒暴露后的被动免疫适应症的新药上市申请（NDA）获得国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理，将有望成为全球首个获批上市的狂犬病被动免疫双特异性抗体。 死亡率近100%的狂犬病病毒，即将迎来一款临床急需、疗效出众的创新生物制剂。 01 被动免疫抗体，切入狂犬病暴露后短暂的预防窗口期 狂犬病（Rabies）是由狂犬病病毒（Rabies virus）感染引起的一种人畜共患急性传染病。当人被患狂犬病的动物咬伤，或者被抓挠或伤口、黏膜被污染时，病毒开始在被咬伤的肌肉组织中复制，通过运动神经元的终板和轴突侵入外周乃至整个中枢神经系统。感染末期，心、胰腺、肾上腺和胃肠道等神经外组织也同时受累，导致患者死亡。 官方指南指出，目前狂犬病仍缺乏效果满意的治疗方法，一旦发病，病死率几乎100%。狂犬病暴露后预防（PEP）是我国人用狂犬病预防主流策略，即通过接种疫苗诱导机体产生主动免疫。但在首剂疫苗接种后，无既往狂犬病疫苗接种史人群的机体免疫系统需要7-14天才能够发生应答、产生抗体，存在无效风险。 针对暴露风险高、潜伏期短、存在无效风险的群体则需要补充被动免疫——在狂犬疫苗主动免疫完全发挥保护作用前阻滞病毒对神经的侵染，提供即时的免疫保护。主动免疫（疫苗）与被动免疫不能相互替代，因此“疫苗+被动免疫制剂”是狂犬病暴露后最有效的处置方式。传统被动免疫制剂包括抗狂犬病马血清（ERA）和狂犬病人免疫球蛋白（HRIG）。但实际场景里，ERA因不良反应较多，临床应用较少；HRIG为血液制品，来源和供应量有限，需要根据体重和暴露情况接种，价格偏高，并存在血源传播疾病的潜在风险。 此时，重组人源抗狂犬病病毒单克隆抗体（rhRIG）应运而生。因批间效价差异小、工艺与质控日趋成熟、可大量制备，rhRIG的安全性与可获得性均优于传统生物制剂。截至目前，全球有3款抗狂犬病毒单抗获批上市，国内包括华北制药的奥木替韦单抗（2022年2月获批）、兴盟生物的泽美洛韦玛佐瑞韦单抗（2024年6月获批）。 国产狂犬病病毒被动制剂上市及在研格局，动脉网制图 从靶点来看，狂犬病被动免疫的国产创新抗体均聚焦狂犬病病毒G蛋白。它是狂犬病病毒最主要的抗原蛋白之一，参与介导病毒内吞、包膜融合、核衣壳释放、出芽进程，在病毒感染机体过程中发挥着重要的作用。 02 全球首款双抗如何升级狂犬病被动免疫？ 从作用机制来看，国内rhRIG发展与获批经历了从单抗向单抗组合制剂的进化。 2018年，WHO狂犬病疫苗立场文件明确将开发含有2种或2种以上具有不重叠表位的单抗产品列为优先发展领域，即“鸡尾酒疗法”组合制剂。截至2014年，全球已确定的狂犬病病毒株多达14种。单抗组合制剂可以针对病毒不同抗原位点，提高对于不同病毒株或病毒的不同基因型的有效性。 不过，在实际生产中，组合制剂需要分别制备两款单抗并进行混合，在工艺、制备、量产上均面临着一定挑战。而仅需单次制备的双特异性抗体，既囊括靶向不同抗原位点的互补优势，又能更好保证产品质控、快速投入量产。以智翔金泰自主研发的斯乐韦米单抗为例，作为全球首个用于狂犬病被动免疫的双特异性抗体，其在抗体设计与临床疗效上均有创新突破： ● 创新双特异性分子结构，特异性结合G蛋白双表位 基于scFv+Fab结构，斯乐韦米单抗可同时特异性结合狂犬病毒G蛋白上表位I和Ⅲ位点，分子设计满足WHO关于抗狂犬病病毒抗体开发的建议——采用针对不同抗原位点的多株单抗组合成“鸡尾酒式”组合制剂，以保证对不同病毒株或病毒的不同基因型的有效性。 临床前主要药效学研究表明，斯乐韦米单抗对体内外实验中采用的所有毒株（分布于三个狂犬病毒进化群）均具有中和活性。体内试验表明，在疫苗完全发挥主动保护作用前，一定剂量的斯乐韦米单抗对多种亲缘性较远的狂犬病毒攻毒小鼠可实现100%保护作用。在比格犬攻毒试验中，0.02mg/kg与狂犬病疫苗联用已经可以对攻毒比格犬产生100%保护，与HRIG和疫苗联用组相当。 ● 100%全人源抗体，安全性与耐受性良好 斯乐韦米单抗为全人源抗体，即100%由人源成分组成、不含鼠源成分。在保证亲和力不变的前提下，全人源抗体免疫原性低，可最大化降低抗药抗体、过敏反应等不良反应的发生风险。另外，作为单一有效组分的重组蛋白制品，斯乐韦米单抗可实现对产品杂质和外源因子的有效控制，避免临床中血液制品带来的潜在风险，以及使用中的伦理、血源感染、免疫原性等问题。 ● 预防疗效优于HRIG联用疫苗标准疗法，可快速起效、7天100%阳性率 根据已公开的初步临床数据，斯乐韦米单抗单药0.05mg/kg剂量下在起效时间、抗体滴度水平、阳性率、达峰时间上与阳性对照药物HRIG相当；不同剂量（0.05mg/kg、0.1mg/kg）下联合疫苗7天内的抗体滴度水平显著优于HRIG联合疫苗的标准疗法；试验组安全性良好，不良事件发生率与对照组相当。GR1801-002临床试验结果显示，斯乐韦米单抗高、低剂量组在第1天阳性率即可达到97.37%、100%，后续7天可持续保持100%阳性率。 ● 生产工艺可控，产品质量稳定均一 后续商业化方面，斯乐韦米单抗生产工艺类似单抗，能够避免组合制剂生产过程的工艺复杂性，质量更加可控；采用 CHO 细胞和无血清培养基进行表达生产，通过分析产品的关键质量属性，研究确定了中试规模下细胞培养、收获、纯化和病毒灭活等关键工艺参数；已可实现产品表达量≥4.0g/L，获得多批次产量和质量稳定均一的产品。 03 国产创新生物制剂崛起，智翔金泰拓展抗感染领域想象空间 全球首款狂犬病双抗背后，是以智翔金泰为代表的国产生物制剂创新企业正不断拓宽感染性疾病的想象空间。 从狂犬病病毒双抗切入，智翔金泰在抗感染领域产品研发已逐步迎来收获期：重组人源化抗破伤风毒素单抗GR2001注射液已进入Ⅲ期临床试验，并被CDE正式纳入突破性治疗品种，国内尚无预防破伤风的单克隆抗体药物获批上市，GR2001注射液有望率先抢占这一市场；重组全人源抗呼吸道合胞病毒（RSV）单抗GR2102注射液已获得NMPA的IND批件；治疗带状疱疹病毒（VZV）感染的GR2201注射液处于临床前试验阶段。 能够迅速在国产生物创新制剂尚未开拓的领域抢占鳌头，智翔金泰依靠的是深厚的技术积淀和精准的需求定位。 在源头创新方面，智翔金泰已建立起基于新型噬菌体呈现系统的单抗药物发现技术平台与双特异性抗体药物发现技术平台。基于对新型噬菌体呈现系统的优化，新型单抗药物候选分子的发现周期可以缩短至6到9个月。双特异性抗体药物发现技术平台方面，目前已建立起scFv+Fab类双抗技术和共同轻链双抗技术的双线布局。 率先完成建立的scFv+Fab双抗结构，可基于任何选定的两个单抗方便地构建双抗，适用于开发单次给药的双抗药物。斯乐韦米单抗注射液（GR1801）即利用该技术开发的代表产品。第二款双抗技术为基于共同轻链的Fab+Fab双抗结构，其结构与单抗高度类似，免疫原性低，且可以借鉴单抗的制备工艺，更适用于临床上需要多次给药的双抗药物的开发。由于与天然双抗的结构差异小，共同轻链双抗的开发具有较高的技术门槛。 截至目前，智翔金泰依托自研的双载体噬菌体呈现抗体库技术，以构建的大容量人抗体轻链库资源为基础，最快可在3个月内快速筛选到两款已选定单抗的共同轻链，用于构建共同轻链双特异性抗体。这意味着，未来智翔金泰有望推出更多自免与感染性疾病领域的创新双抗产品，并实现研发与临床的快速推进。 2024年8年，智翔金泰自主研发的国产首个全人源IL-17A靶点单抗赛立奇单抗获批上市，批准用于治疗中、重度斑块状银屑病。2025年，赛立奇单抗获批强直性脊柱炎适应症，成为首个获批该适应症的国产IL-17A抑制剂。从自免疾病到感染性疾病领域，智翔金泰创新生物制品迎来收获期，源自其对国产空白领域的精准深耕——挖掘低渗透率、临床需求尚未满足的“冰山”市场。 以斯乐韦米单抗为例，由于高死亡率特性，狂犬病疫苗与被动免疫制剂的应用尤为刚性。根据我国人用狂犬病疫苗的使用量，估计全国年暴露人口数逾4000万。中检院数据显示，2020年中国狂犬疫苗批签发量7855.29万剂，同比增长33.5%，是我国批签发量排名第一的疫苗产品。其中，部分狂犬病高发省份的监测表明，90%以上的暴露就诊人群为Ⅱ级和Ⅲ级暴露，Ⅲ级暴露约占40%，且仅15%左右接受被动免疫制剂注射。 伴随市场教育提升与创新产品逐步上市，我国狂犬病被动免疫制剂市场尚有可观的拓展空间。 放眼全球，超100个国家和地区有狂犬病流行，每年造成约59000例死亡。国产创新持续增温下，隐藏在水面之下的“冰山”将化作一片广阔的蓝海市场。 *封面图片来源：123rf 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台