JHM-02

生物制造被认为具有引领“第四次工业革命”的潜力。 目前，合成生物学已应用于医疗健康、食品消费、美妆护肤、化工、能源、材料、农业等众多细分领域，正在为市场带来不可估量的想象力。据经济合作组织预测，到2030年相关产业规模将达到全球工业生产总值的35%。 据动脉橙数据库不完全统计，2024年以来全球范围内合成生物学领域已完成24起投资，其中多起投资超过亿元。在今年上半年宣布完成融资的合成生物学企业中，动脉网注意到一家背靠传统药企、未有产品上市却接连斩获多轮亿元融资的君合盟生物制药（杭州）有限公司（以下简称：君合盟）。 君合盟成立于合成生物学还未成为热门赛道的2020年，基于创始核心团队平均20年的研发和大规模产业化经验搭建的重组蛋白药物开发平台，已成功布局聚焦医美与消费医疗并向严肃医疗拓展的5条核心管线，其中进展最快的重组人生长激素注射液已完成III期临床入组，在6月底君合盟举办的首次技术开放日，围绕技术难点、管线布局、产业化动向等问题，动脉网与君合盟董事长徐葵、CMC研发总监沈玉保博士、临床医学总监林丹花及特邀顾问、高级工程师顾其胜教授进行了对话。 君合盟杭州总部 20年产品开发和大规模产业化经验，君合盟打造全长氨基酸序列与三螺旋结构的重组I/III型人胶原蛋白 研发日当天，君合盟宣布已成功突破重组人胶原蛋白的规模化发酵与纯化技术，实现二十吨发酵体系下的稳定表达，并顺利完成相关产品的工业化生产工艺的开发。新闻稿显示，这标志着行业由动物源胶原向重组人胶原替代转型的过程中迈出了重要一步，更预示着产业正加速迈入使用重组人胶原蛋白材料的新时代。 从胶原蛋白的研发历程来看，胶原蛋白已经历过以动物源胶原蛋白提取产品为主的早期应用阶段，正在实现从基于结构生物学、基因工程学和蛋白质工程学开发重组胶原蛋白技术的快速发展阶段向开发重组胶原蛋白更多应用场景的商业化探索阶段的跨越。  君合盟董事长徐葵 对于君合盟而言，这种跨越也体现在产品的布局上。“秉持着‘让患者受益’的研发思路，君合盟没有仅局限在消费医疗领域，而是同时兼顾严肃医疗布局。”君合盟董事长徐葵说。以君合盟在胶原蛋白产品的布局为例，目前君合盟在研两种类型的胶原蛋白，分别为重组I型人胶原蛋白及重组III型人胶原蛋白。“这两种类型的胶原蛋白不仅能够满足皮肤填充、祛皱护肤等消费医疗领域的需求，还能够在严肃医疗领域，如再生医学的人工血管、支架材料等方面，发挥重要作用。”君合盟特邀顾问、高级工程师顾其胜教授指出。 君合盟特邀顾问、高级工程师顾其胜教授 据介绍，君合盟重组I型人胶原蛋白及重组Ⅲ型人胶原蛋白与天然I/Ⅲ型人胶原蛋白结构高度一致，同时实现了全长氨基酸序列与三螺旋结构，生物学活性完整，稳定性强。目前，其重组Ⅲ型人胶原蛋白已申报II类医疗器械，Ⅲ类医疗器械的临床前研究正在进行中。 核心团队平均20多年的研发和大规模产业化经验是产品开发的基础。君合盟CMC研发总监沈玉保博士曾担任国家一类创新药“重组VLP蛋白质疫苗”的研发总负责人，主持并实施多个基因工程药物、生化药物、长效表达与制备平台的构建，同时主持PEG化长效蛋白质药物的研究与开发；临床医学总监林丹花则主导完成过超10款创新药全生命周期的临床开发，覆盖内分泌CNS、心血管、肿瘤等多个疾病领域、具有近20年生物医药行业临床、项目管理和监管政策研究的经验。 而君合盟的董事长徐葵曾领导建设过亚太地区共享服务中心及跨境业务、累计实现营业收入超百亿元人民币，拥有十余年的跨国企业管理经验。这成为君合盟产品最终走通商业化的有力支撑之一。 突破制备瓶颈，四大技术平台兼顾创新性+成药性 目前，市场上主流的胶原蛋白制备方法主要有动物源提取和基因工程法两种。动物源提取产品尽管能够保持完整的三螺旋结构和生物学特性，但其疾病感染风险、免疫排异风险、产能限制及纯度控制的难题，制约着更广泛的应用；基因工程法虽然能够规避部分难题，但技术成熟度、生物活性问题及成本仍需要一定时间来攻克。 提取和纯化是胶原蛋白产品开发的核心，如何在不损害胶原蛋白原有性质的前提下，高效去除杂质、提升纯度，成为每一个产业化团队必须考虑的问题。“在胶原蛋白产品的开发中，我们模拟天然胶原蛋白人体内的产生过程，设计技术路线，制备在序列长度、组成、高级结构等方面与天然人胶原蛋白相一致的重组人胶原蛋白。”沈玉保博士说。  君合盟CMC研发总监沈玉保博士 基于此，君合盟打造了兼具创新性和成药性的重组蛋白药物核心技术及产品开发平台，包括四个部分：原核Fc融合蛋白缓释平台、蛋白质高效表达平台、蛋白质分离纯化平台和蛋白质体外复制&自组装平台。应用平台技术，君合盟成功解决了动物源胶原蛋白的免疫原性，及重组人源化胶原蛋白功能性片段不能行使三螺旋的全部生物学功能问题，并成功突破制备技术及规模的产业化难题。 同时，借助平台技术，在确保提取效率和纯度的同时，君合盟还大幅降低了生产成本并突破了非天然Fc融合蛋白体外折叠的限制，是目前在研较少与天然人胶原蛋白结构组成、序列长度及生物学功能相一致的重组人胶原蛋白产品。 围绕目前开发的重组人胶原蛋白产品，君合盟也正在探索新的适应症范围。“这种探索主要分为两个方面，一是新型功能材料，包括人工皮肤、人工血管和人工角膜等；二是新型仿生材料，依靠材料本身的天然特性，结合人体细胞或组织的自然构成制备新型环境友好材料。也就是说，我们希望在胶原蛋白原料开发的基础上，实现更仿生、更智能、更友好的终端产品开发，实现技术创新、材料创新、产品创新和应用领域的拓展。”沈玉保博士说。 “另一个方面来说，医美领域新型复合材料的不断出现和应用，去满足日益增长的临床需求已经成为了医美市场的一种趋势。”顾其胜教授说。 从这个角度而言，君合盟更具有其独特的优势。目前君合盟产品的布局，除胶原蛋白之外，还有重组A型肉毒毒素和重组人生长激素。 重组A型肉毒毒素已达商业化规模，重组人生长激素已进入临床Ⅲ期 君合盟生产车间 据介绍，目前，君合盟在通化与杭州两地均布局生产车间。其中，位于通化的重组A型肉毒毒素生产线于2023年7月开始生产，最大年产量可达400万支。 君合盟的JHM03重组A型肉毒毒素采用基因工程大肠杆菌发酵，利用合成生物学和重组蛋白高表达技术，打造出由150 kDa单一分子构成的重组A型肉毒毒素，有效解决了传统肉毒毒素生产菌株肉毒杆菌的生物安全问题，同时生产工艺步骤大幅缩减，流程时间大幅缩短，具备纯度高、免疫风险低、安全性好、生产成本低、批次间一致性稳定等多重优势。目前，采用5L的发酵罐生产，已可以充分满足商业化规模的需求。  君合盟临床医学总监林丹花 据临床医学总监林丹花介绍，目前重组A型肉毒毒素已于四月底完成以成人中重度眉间纹为适应症的I期临床试验，正在进行Ⅱ期临床试验随访，是全球第二家进入临床阶段的重组A型肉毒毒素。而在适应症方面，除了眉间纹之外，君合盟已申请成人脑卒中后的上肢痉挛适应症，进一步扩展重组A型肉毒毒素在严肃医疗领域的应用，预计今年9月份获得临床试验许可，随后进入临床试验。 生长激素是君合盟目前进展最快的管线。在这方面，君合盟共打造了两款产品——JHM01重组人生长激素注射液与JHM02重组长效生长激素，均由位于杭州的生长激素生产线生产。 JHM01适应症为儿童生成激素分泌不足所致的生长障碍，目前已进入Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验结果显示，JHM01 PK、PD特性与诺泽®生物等效。在Ⅲ期临床试验中，君合盟共招募180例患者，通过每日一次给药进行随机开放阳性药对照试验，目前已经完成患者入组。利用君合盟特有的技术路线进行生产，有望解决现有产品患者费用负担重、渗透率和治疗率低的困境，并实现国产替代。 JHM02采用大肠杆菌来表达Fc融合蛋白，具有相对CHO细胞表达显著降低的制备成本。在分子设计方面，君合盟通过对人体内GH-GHR作用机制的充分研究，自主开发了具有完全自主知识产权的分子结构。临床前动物试验结果显示，JHM02有望实现双周给药，相较现在已上市长效生长激素每周给药一次，可以更好改善患者的依从性。 访谈的最后，君合盟董事长徐葵透露，在生物医药行业的出海趋势下，目前君合盟在研管线均有国际化计划，正在进行技术交流和BD商业化合作的洽谈。“在管线布局和推动中，我们始终坚持患者需求导向、市场驱动研发的思路，并保持开放、积极的态度不断‘向前一步’。” 不久前，君合盟完成了由通化东宝投资的1亿元的B1轮融资，新闻稿显示，未来将借助通化东宝在临床、商业化方面的优势和资源，积极推进公司核心管线的研发进程，结合市场需求不断丰富、迭代创新重组蛋白产品管线，早日造福广大患者与用户。 在生物制造的政策东风下，我们期待君合盟生物迈向新高度。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台