GHR

-01-引言近年来，细胞内靶向蛋白降解（iTPD）已成为小分子药物开发的一种重要的新模式。第一类称为蛋白质水解靶向嵌合体（PROTACs），通过构建双功能小分子，募集感兴趣的药物靶蛋白（POI）和用于蛋白酶体降解的E3连接酶，通过蛋白酶体降解。第二类被称为分子胶，分子胶增强了E3连接酶和POI之间的相互作用，导致其泛素化和蛋白酶体降解。与传统的抑制剂相比，iTPD具有显著的优势。首先，PROTAC或分子胶理论上可以结合POI上的任何地方，而抑制剂通常需要结合到活性或变构位点。其次，靶标的降解会去除整个蛋白质，包括其支架功能，因此该药物的治疗活性应该持续更长时间，更接近基因敲除实验的结果。第三，这些分子以催化作用，而不是像经典的药理学抑制剂以化学计量作用，因此较低的剂量可以达到相同的治疗效果。iTPD的进展启发了生物学和化学界以细胞外蛋白质为靶点，称之为细胞外TPD（eTPD）。除了目标POI的位置之外，iTPD和eTPD之间至少有三个显著的区别。首先，细胞通过两个主要途径回收蛋白质：蛋白酶体和溶酶体途径。iTPD几乎只通过蛋白酶体途径，该途径通常用于处理细胞内蛋白质。eTPD涉及双特异性生物大分子或小分子，它们将膜结合或分泌的POI募集到膜结合循环受体，并将POI输送到溶酶体，这是细胞外蛋白降解的典型途径。其次，这两种蛋白水解破坏模式具有不同的动力学，并使用不同的蛋白酶。iTPD更快——通常在几分钟到几个小时内，因为所有成分都在细胞内。相比之下，eTPD的速度通常较慢，通常在6–48小时，因为它涉及从膜通过早期和晚期内体的囊泡运输，并最终与溶酶体融合导致蛋白质降解。第三，几乎所有的iTPD系统都只使用少数E3连接酶，主要是cereblon（CRBN）或von Hippel–Lindau（VHL），在寻找E3连接酶结合物方面存在挑战。这两种连接酶在组织中广泛表达，这限制了组织选择性靶向。相比之下，eTPD可以使用了多种降解系统，这允许更特异的组织选择性。最后，与典型的小分子相比，抗体的药代动力学非常长，因此给药频率较低。因此，eTPD代表了一种新兴的生物药开发的新模式。-02-一、eTPD的优势对于已有的生物药模式来说，生物药领域似乎已经有足够多的选择，如抗体、抗体偶联药物（ADC）、双特异性T细胞结合器或嵌合抗原受体（CAR）-T细胞。eTPD不太可能取代杀死癌细胞的高效方式。然而，已有的模式均有局限性，例如ADC的毒性载荷造成的附带损害，或诱导CAR-T细胞的细胞因子风暴，以及生产和给药挑战。此外，这些治疗方式仅限于膜POI，也主要用于肿瘤学中急性的危及生命的疾病。最接近eTPD的比较物是通过功能性阻断POI发挥作用的裸抗体。抗体和eTPD都可以作用于可溶性或膜结合的靶标。然而，eTPD可能具有显著优势。首先，与通过化学计量结合阻断功能的抗体相比，eTPD可以催化降解靶标。因此，原则上，eTPD可以减少所需的剂量，当POI大量存在时，这可能是一个显著的优势。其次，eTPD和其他降解机制不仅可以完全阻断POI的单个活性位点的功能，还可以完全阻断整个蛋白质的功能，确保任何潜在的功能都被消除。事实上，在eTPD中消除了靶向功能位点，为淀粉样蛋白等打开了靶表位空间。另一个可能不太明显的优点是，与长半衰期抗体的随机结合可以产生低水平的毒性POI，尤其是对于可溶性POI。例如，已知治疗性抗体贝伐单抗显著增加可溶性靶标血管内皮生长因子（VEGF）的循环半衰期。IL-6和其他几种与细胞因子或生长因子结合的抗体也出现了同样的情况。即使是少量的缓冲效应也可能产生矛盾的后果。在一个最早的例子中，人们发现人类生长激素受体天然脱落的胞外结构域（hGHbp）显著提高hGH的半衰期，并能增强hGH活性。因此，与简单的结合导致功能阻断相比，致病POI的eTPD降解可能具有显著的药理学优势。-03- 二、降解可溶性POI的清除抗体抗体的Fc区对抗体回收和免疫细胞活化具有重要功能。新生儿Fc受体（FcRn）负责回收内化的抗体，在抗体到达溶酶体降解之前将其送出细胞，增强抗体与FcRn的结合可以将其在人类中的血清半衰期延长。通过巧妙地设计，可以使工程化抗体通过FcRn以pH可切换的方式将POI递送到酸性内体，酸性内体释放POI进行溶酶体降解。Tocilizumab（Tcz），这是一种被批准用于治疗类风湿性关节炎的人源化抗体，与IL-6受体（IL-6R）具有pH依赖性结合。通过将Tcz重新设计成清除抗体，利用已知的突变提高了其对FcRn的亲和力，然后通过CDR的突变在pH 6.0的情况下将对IL-6的亲和力降低约20倍，同时在pH 7.4保持亲和力。修饰的抗体可以将IL-6R输送到溶酶体，同时保持与FcRn的连接，并循环回质膜以收集更多的IL-6。这将猴子的血清半衰期从1周提高到1个月。研究表明，pH可切换抗体清除IL-6R所需的剂量比母抗体低20倍，且允许皮下注射，而不需静脉输注。pH可切换的Tocilizumab于2020年被批准用于治疗视神经脊髓炎谱系障碍，这代表了eTPD中第一个被批准的抗体。-04-三、基于聚糖的循环受体eTPD使用聚糖靶向的再循环受体，如阳离子非依赖性甘露糖6-磷酸受体（CI-M6PR）或去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），可以促进膜和可溶性POI的溶酶体降解。一种方法涉及CI-M6PR的多个聚糖配体与靶向POI的抗体的生物偶联，称为溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）。LYTAC–POI复合物与CI-M6PR结合后被内化，导致POI在溶酶体中降解。另一种方法被称为MoDE或ASGPR靶向嵌合体（ATACs）的双功能小分子，被用于开发基于ASGPR的类似方法。CI-M6PR是一个300 kDa二聚体I型受体，是pH可切换受体，其在中性pH下与配体结合，并在内涵体与溶酶体融合之前在酸性内涵体中释放。CI-M6PR已被用于将携带M6P的外源性溶酶体酶穿梭到溶酶体，以治疗溶酶体疾病。一项研究将6至8个含有甘露糖6-磷酸酯（M6Pn）的不可水解聚糖随机偶联到POI靶向抗体的赖氨酸残基上，以产生潜在的eTPD。研究表明，聚糖标记的mCherry或ApoE4抗体可以10到100倍的速率比非特异性对照更快地吸收这些可溶性配体。ASGPR主要在肝细胞上高表达，并可快速清除非唾液酸化糖蛋白。一项研究证明，约10个拷贝的tri-GalNac与POI结合抗体的生物偶联可用于降解各种治疗上感兴趣的蛋白质。HEPG3细胞中高达70%的EGFR在24-48小时后被降解、 这与基于CI-M6PR的LYTAC的结果相当。总之，基于聚糖的eTPD降解方法主要利用ASGPR或CI-M6PR。它们具有非常不同的组织分布；ASGPR在肝脏中高表达，而CI-M6PR更广泛地表达，但主要在免疫细胞中。事实上，聚糖对降解臂的亲和力本质上低于抗体，这需要多个糖单元和高水平的偶联。这可能在CMC上会有巨大挑战。但是尽管如此，这两种基于聚糖的降解系统提供了去除膜和可溶性蛋白质的令人兴奋的途径。-05-四、基于跨膜E3连接酶靶向膜蛋白的eTPDE3连接酶除了600–700个细胞内的成员外，还有一个约包含30多个成员的含有跨膜结构域的E3连接酶家族。利用靶向该家族成员和POI的双特异性抗体可以降解靶蛋白，被称为AbTACs或PROTAB。该家族中最具特征的成员之一是RNF43，RNF43是一种783残基的1型蛋白，包含一个200个氨基酸的胞外结构域，随后是一个跨膜结构域和一个包含E3连接酶RING结构域的胞内结构域。另一种同源物ZNRF3，具有与RNF43不同的组织分布。一项研究构建了一种PD-L1的AbTAC，POI臂选择与PD-L1结合的atezolizumab的Fab结构域，降解臂使用RNF43胞外结构域的Fab。Atz-AbTAC采用了经典的KIH模式，Atz AbTAC诱导了PD-L1的降解，DC50为3.4nM，24小时最大降解（Dmax）约为63%，全细胞蛋白质组学显示细胞蛋白质组没有显著的总体变化，也没有显著的细胞毒性。此外，有研究探索与跨膜E3连接酶家族结合的VHH，包括RNF43和ZNRF3，以及其他三种连接酶，RNF128、RNF130和RNF167，他们称之为通过E3泛素连接酶募集（REULR）的消除受体。研究发现，一些含有cetuximab-Fab臂的REULR抑制了A431细胞中75%的细胞增殖。一家新的初创公司InDuPro目前专注于REULR技术。总之，已有研究表明，与跨膜E3泛素连接酶家族成员（包括RNF43、ZNRF3、RNF128、RNF130和RNF167）的双特异性分子（AbTACs、PROTABs和REULRs）可以共同选择降解一些重要的膜蛋白，如EGFR、HER2、IGF1R、PD-L1和PD1，从而达到治疗目的。-06-五、基于细胞因子靶向膜蛋白的eTPD众所周知，许多细胞因子可以通过穿梭到溶酶体而被其受体吸收和降解。这为利用eTPD的内源性机制提供了另一个机会，方法称为细胞因子受体靶向嵌合体（KineTAC）。这种方法的第一个例子利用了诱饵循环受体CXCR7，其内化其配体CXCL12，而无需下游信号。一项研究利用CXCL12构建了atezolizumab-KineTAC，体外试验显示，24小时后观察到PD-L1水平相对于同种型对照降低约70%、48小时后降解率高达84%。类似的结果也体现在包含HER2抗体的trastuzumab -KineTAC，在MDA-MB-175VII细胞上降解HER2在24小时达到60%。与AbTAC一样，KineTAC可以降解多种细胞类型上的广泛膜蛋白。而且与LYTAC类似，它们也可以降解可溶性蛋白，因为循环不依赖于泛素化。KineTAC似乎对降解受体起催化作用，因为研究表明，CXCR7水平在PD-L1或EGFR降解过程中不会改变。此外，POI的转录水平可以显著高于降解物，并且仍然可以有效降解。-07-六、基于整合素的eTPD受利用整合素αVβ3靶向递送抗癌药物的启发，eTPD引入了基于整合素的降解系统。这些细胞粘附分子作为细胞-细胞外基质连接的关键介质，通常在癌症中过表达。基于整合素是非常有吸引力的降解系统，因为它们能够与含有简单Arg-Gly-Asp（RGD）基序的配体结合并将其转运到溶酶体。作为原理证明，使用整合素αVβ3-结合生物素嵌合体靶向生物素结合蛋白NeutrAvidin。该分子含有与生物素共价连接的环状RGD基序（cRGD），在20 h内成功内化A549细胞中的NeutrAvidin。此外，NeutrAvidin的内化与Lyso Tracker共定位，并可被溶酶体抑制剂阻断。BMS-8是一种与PD-L1结合的小分子，BMS-8 cRGD 嵌合体在异种移植物小鼠模型中，与单独的BMS-8相比，显著减少了体重减轻、肿瘤生长和脾脏转移。总体而言，这种基于整合素的降解系统为膜或可溶性蛋白的肿瘤选择性降解显示了令人兴奋的潜力。-08-五、基于细胞因子靶向膜蛋白的eTPD受体酪氨酸激酶（RTK）已有PROTAC靶向的研究，该PROTAC含有与各种RTK抑制剂连接的CRBN或VHL的经典E3连接酶结合物。C4 Therapeutics还开发了一种EGFR小分子降解剂（L858R）CFT8919，该药物已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的研究新药批准。与单独的抑制相比，受体的降解显示出几个优点。与对照相比，PROTAC对MET在降低细胞活力方面更有效，并且在冲洗后反应持续，表明反应持久。此外，降解诱导了较少的激酶重新布线，这是RTKs经典抑制剂的常见抗性机制。降解机制被证明是完全依赖于蛋白酶体的，并且出乎意料地不依赖于网格蛋白。总之，研究表明，使用与VHL或CRBN结合的PROTAC可以从内部降解RTK。降解动力学比其他PROTAC稍慢，就IC50值而言，PROTAC化合物的效力不如生物制剂，并且似乎受到进入细胞内连接酶所需的细胞渗透的显著限制。尽管仍处于初级阶段，但使用靶向膜蛋白细胞内结构域的PROTAC已显示出应用潜力。-09-结语eTPD领域尚处于起步阶段，仍有许多重要问题需要解决。eTPD在哪些靶标方面具有明显优势？最重要的POI是什么？在哪些治疗领域？这些对慢性病或急性病更有用吗？eTPD主要针对可溶性或膜POI，还是同时针对两者？安全有效的eTPD药物的组织选择性有多重要？eTPD将形成什么类型的耐药性机制，与其他药物模式相比，对eTPD药物的耐药性是否更可能出现？这些问题亟待解答。在某些方面，eTPD让人想起飞机的发展过程。早期人们设计了许多巧妙的飞行器，包括人形或电动的鸟类装置，以及多翼和固定翼飞机。尽管存活下来的设计很少，但多样性对于推进技术并最终实现成功设计的广泛商业化至关重要。对于eTPD领域来说，这是一个激动人心的时刻，预计未来还会有更多的发现。参考资料：1.Extracellular targeted protein degradation: an emerging modality for drug discovery. Nat Rev Drug Discov.2023 Dec 7识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

编者按第34届亚太肝病学会年会（APASL 2025）于30日圆满结束。这是继2010年北京、2017年上海后，中国第三次承办这一亚太地区肝病领域最高规格学术会议，彰显出我国在肝病研究与临床实践中的国际影响力。本届大会以“多学科协作：肝病消除与治愈”为主题，汇聚全球顶尖学者，共议肝病诊疗前沿进展。会上，解放军总医院第五医学中心陆荫英教授团队在肝癌治疗领域的多项研究成果入选大会，其中2项研究成果获口头交流，多项研究获壁报展示，引起关注。《国际肝病》深度追踪，特撷取陆教授团队部分优秀成果进行介绍，传递中国肝病之声。口头报告研究一仑伐替尼与索拉非尼在合并糖尿病的中晚期肝癌患者中疗效差异的回顾性分析（大会编号：OP0072）糖尿病作为HCC的重要共病，可显著影响患者预后及靶向药物疗效。本研究首次针对合并糖尿病的晚期HCC人群，系统比较一线靶向药物（索拉非尼 vs 仑伐替尼）的疗效差异。通过回顾性分析2018-2022年259例接受靶向治疗的晚期HCC患者数据，发现合并糖尿病患者中索拉非尼组中位总生存期（OS）达19.9个月，较仑伐替尼组（16.3个月）并无统计学差异（aHR=0.85）。多因素COX回归揭示白蛋白/ALT比值是独立保护因素（HR=0.62），而中性粒细胞升高、肿瘤直径及血管侵犯是独立危险因素（HR=1.34-2.17）。亚组分析显示，索拉非尼治疗组中糖尿病患者呈现OS改善临界趋势（P=0.052），而仑伐替尼组未见糖尿病状态相关生存差异。本研究为精准用药提供新证据：推荐合并糖尿病且血糖控制欠佳的晚期HCC患者优先选择索拉非尼。研究结果对优化糖尿病合并HCC患者的临床决策具有重要指导价值，相关代谢交互机制有待前瞻性研究进一步验证。研究二帕博利珠单抗联合仑伐替尼与 GEMOX 通过不同给药途径治疗晚期肝内胆管癌的疗效与安全性：一项真实世界的回顾性分析（大会编号：OP0071）本研究回顾性比较肝动脉灌注化疗（HAIC）与静脉注射（IV）吉西他滨 + 奥沙利铂（GEMOX）联合帕博利珠单抗和仑伐替尼治疗晚期肝内胆管癌（ICC）的疗效。研究表明，与静脉注射相比，HAIC给药组表现出更优的总体生存，两组间无进展生存、肿瘤应答和药物相关不良反应均无明显差异。多因素Cox回归分析显示，GEMOX给药方式和给药次数是无进展生存期的独立预测因子，这一结果有待进一步前瞻性研究验证，其可能为晚期 ICC 患者带来生存获益。壁报交流研究一单细胞RNA测序揭示原发性胆汁性胆管炎相关肝细胞癌罕见病例的独特免疫景观及潜在治疗靶点（大会编号：PP0645）原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性自身免疫性胆汁淤积性肝病。尽管肝细胞癌（HCC）是PBC肝硬化患者的已知并发症，但其在单细胞层面的特征仍不明确——尤其在合并肝硬化的病例中。本研究首次对一位60岁女性PBC肝硬化合并HCC患者的外周血、癌旁组织和肿瘤组织进行了单细胞转录组联合分析。我们系统揭示了PBC肝硬化合并HCC患者的免疫和肿瘤细胞异质性。外周免疫高度活化与肿瘤局部免疫浸润不足的鲜明对比，提示我们需要进一步探索如何克服肿瘤局部的免疫抑制或排斥机制。同时，肿瘤中EGFR、GHR和AMPK信号通路的激活，为开发针对性的靶向治疗提供了重要线索。这些发现不仅深化了我们对PBC进展为HCC机制的理解，也为这一特殊临床情境下的个体化免疫治疗策略奠定了基础。研究二肠道微生物联合胆汁酸代谢物作为肝细胞癌靶免治疗反应预测标志物的研究（大会编号：PP1039）本研究旨在探究肠道微生物群和代谢物能否预测HCC患者联合治疗的反应。前瞻性地纳入236例接受联合治疗的HCC患者，按疗效评估分为有效和无效组。通过宏基因组和靶向代谢组分析筛选差异微生物群和代谢物，用随机森林算法选择特征，构建ROC曲线区分两组，并利用公共数据验证。结果显示，有效组和无效组的肠道微生物群差异明显。经随机森林算法筛选，Clostridium fessum等5种菌种可用于预测，构建的ROC曲线AUC达0.84，外部验证AUC为0.83。靶向代谢组学发现胆汁酸代谢物GLCA-3-S是关键预测特征，将其与选定菌种结合，预测AUC提升至0.93。特定肠道微生物群和胆汁酸代谢物可作为晚期HCC患者仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗临床结局的潜在预测生物标志物，为个性化治疗提供参考。研究三融合魏斯氏菌通过抑制熊胆酸的分泌进而抑制肝癌肺转移（大会编号：PP0954）本研究旨在探讨融合魏斯氏菌（Weissella confusa）及其相关代谢产物熊胆酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）在肝癌肺转移中的作用及其机制。首先，选用4周龄Balb/c野生型小鼠，分别设立实验组和对照组（每组5只），两组小鼠均连续4周灌胃广谱抗生素以清除肠道菌群，随后通过尾静脉注射H22肝癌细胞（5×106 个/只）建立肺转移模型。实验组每日灌胃融合魏斯氏菌（1×109 CFU/mL，200 μL），对照组灌胃等体积培养基。4周后处死小鼠并取肺组织进行分析，结果显示，与对照组相比，实验组小鼠的肺重/体重比和肺部结节数显著减少（P<0.05），提示融合魏斯氏菌具有抑制肝癌肺转移的作用。为进一步探讨其机制，我们对肺组织进行胆汁酸靶向代谢组学分析，结果发现实验组中熊胆酸含量显著降低（P<0.05），提示其可能参与转移抑制过程。随后，我们通过腹腔注射熊胆酸验证其在肝癌转移中的作用：将8周龄Balb/c小鼠尾静脉注射H22细胞后，实验组每日腹腔注射熊胆酸（10 mg/kg），对照组注射等量PBS。4周后分析结果显示，与对照组相比，熊胆酸组小鼠的肺重/体重比及肺结节数显著升高（P<0.05），表明熊胆酸可能促进肝癌肺转移。统计分析采用t检验评估连续变量，肿瘤发生率采用卡方检验。综上，研究结果提示融合魏斯氏菌通过调控熊胆酸水平，在抑制肝癌肺转移中发挥重要作用。研究四探索HBV再激活对老年不可切除肝细胞癌患者系统治疗疗效及预后（大会编号：EP0994）课题组前期首次探索了不同的系统治疗方案对于 不可切除肝细胞癌（uHCC）患者病毒再激活的影响。然而老年uHCC患者一直是在研究范围之外的。本研究纳入231名年龄≥75岁的uHCC患者，根据是否发生病毒再激活分为再激活组和非再激活组，主要终点为总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）。发现病毒再激活明显影响老年 uHCC 患者的生存概率，病毒再激活影响老年uHCC 患者的系统治疗且极大概率引起肿瘤进展。相较以往研究，本研究首次纳入一般研究被忽视的老年人群，对临床用药指导提供帮助。研究五瑞戈非尼联合PD-1抑制剂可有效提高晚期肝细胞癌患者二线治疗的疗效（大会编号：PP1069）目前对于HCC患者一线治疗失败后尚无明确的最佳治疗选择，本团队前期报道了在二线治疗中瑞戈非尼联合程序性死亡-1（PD-1）抑制剂治疗与单独使用瑞戈非尼相比，增加了生存获益。然而，目前仍缺少其长期预后数据。此次团队进一步延长随访时间至5年，比较了瑞戈非尼联合PD-1抑制剂与瑞戈非尼单药作为晚期HCC患者二线治疗的效果。结果发现，联合治疗组的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、中位无进展生存期（mPFS）、中位总生存期（mOS）均长于瑞戈非尼单药组。两组治疗相关不良事件（TRAEs）总发生率和3/4级严重不良事件发生率无显著差异，研究结果建议尽早将瑞戈非尼联合PD-1抑制剂作为二线治疗，以惠及患者。研究六晚期胆管癌使用不同剂量的仑伐替尼联合PD-1和GEMOX的疗效和安全性分析（大会编号：PP1007）免疫检查点抑制剂联合化疗已成为晚期胆管癌（CCA）的一线治疗方案。与此同时，针对其他联合疗法（尤其是靶向治疗）的探索也正在进行中。本团队进行了一项前瞻性研究，共纳入33名接受一线PD-1、仑伐替尼和GEMOX治疗的经组织学确认为晚期的CCA患者。A组（17名患者）接受标准剂量的仑伐替尼，而B组（16名患者）接受减量仑伐替尼。疗效通过RECIST v1.1标准评估，安全性通过CTCAE v5.0标准记录。结果显示所有CCA患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为48%和84%。A组的ORR和DCR分别为35.2%和82.3%，B组分别为62.5%和87.5%。B组患者的治疗相关不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs）较A组少。研究结果表明帕博利珠单抗联合仑伐替尼和GEMOX是晚期CCA患者的有前景的一线治疗方案，而减少仑伐替尼剂量可能是一个更好的选择。专家简介陆荫英 教授解放军总医院第五医学中心/肝病医学部主任主任医师 博导北京大学医学部；深圳大学特聘教授清华大学合成与系统生物学中心特聘研究员中国老年学及老年医学学会/转化医学分会执行主委亚太肝病诊疗技术联盟/肝癌学术委员会主委中国研究型医院协会/分子诊断专委会副主委欧美同学会/医师协会青委会秘书长“一带一路”肝胆肿瘤及传染病国际大会执行主席国际灾害医学应急救援大会（IPRED）主席团成员科技部重点研发项目评审专家国家自然科学基金面上项目评审专家《肝癌电子杂志》副主编Cancer biology & medicine编委享受“军队优秀专业人才岗位津贴”北京市“百佳青年医生”第一/通讯发表SCI论著70余篇，包括Lancet Infectious Diseases，Gut，Hepatology，Diabetes Care，Nature Communication，Signal Transduct Target Ther，Protein cell等，累计IF>400；主编专著3部，牵头发布行业专家共识6部。（来源：《国际肝病》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

Positive topline results from Phase 2a study of MAR001 demonstrate clinically meaningful reductions in remnant cholesterol and triglycerides; Phase 2b study expected to initiate in First Half 2025 Second Lead Program announced, MAR002, a growth hormone receptor (GHR) antagonist for the treatment of acromegaly; Phase 1 study expected to initiate in Second Half 2025 Marea to present at 43rd Annual J.P. Morgan Healthcare Conference on Wednesday, January 15 SAN FRANCISCO, CA, USA I January 09, 2025 I Marea Therapeutics, Inc., a clinical-stage biotechnology company harnessing the latest advances in human genetics to develop first-in-class, next-generation medicines for cardio-endocrine diseases, today provided an update on the company’s recent progress and upcoming milestones for 2025 in advance of the J.P. Morgan 43 rd Annual Healthcare Conference, taking place from January 13-16, 2025 in San Francisco, CA. “Since our launch in June 2024, Marea has made excellent progress across a number of areas,” said Josh Lehrer, M.D., M.Phil., FACC, chief executive officer of Marea. “Based on positive results from our Phase 2a study that demonstrate clinically meaningful reductions in remnant cholesterol and triglycerides, we are preparing to advance MAR001 into Phase 2b clinical development in the first half of 2025. These data demonstrate the potential of MAR001 to address the untreated lipid and metabolic drivers of cardiovascular disease in high-risk patients. In addition, we announced our second lead pipeline program for the treatment of acromegaly with clinical development expected to initiate in the second half of 2025. Our strong pipeline progress, further fueled by the recent expansion of our management team and board of directors, positions us for an important 2025 as we seek to accelerate a new generation of medicines for cardiometabolic and endocrine diseases.” Positive Phase 2a Topline Results for MAR001 “These clinical data, coupled with the remarkable human genetic validation of ANGPTL4, the target for MAR001, establishes MAR001 as one of the most promising candidates advancing into late-stage development for treating residual cardiovascular risk in the patients who remain at highest risk despite aggressive standard of care therapies,” said Ethan Weiss, M.D., chief scientific officer of Marea. Second Lead Pipeline Program Announced: MAR002 for the Treatment of Acromegaly MAR002 is a potential first-in-class anti-growth hormone receptor (GHR) antibody being developed for acromegaly. Acromegaly is a life-shortening disease where much of the morbidity is caused by insulin resistance, lipotoxicity, and cardiovascular events. Current therapies for acromegaly are associated with suboptimal disease control. It is estimated there are more than 30,000 patients with acromegaly in the U.S. Marea expects to initiate a Phase 1 clinical trial with MAR002 in the second half of 2025. Other Corporate Highlights Presentation at the 43 rd Annual J.P. Morgan Healthcare Conference Management will participate in the 43 rd Annual J.P Morgan Healthcare Conference. In addition to hosting meetings, management will present an overview of the Company on Wednesday, January 15, at 11:30 a.m. PT in San Francisco. About Marea Therapeutics Marea Therapeutics is a clinical-stage biotechnology company harnessing the latest advances in human genetics to develop first-in-class, next-generation medicines for cardio-endocrine diseases. The company’s lead program, MAR001, is in Phase 2 clinical development for adults with metabolic dysfunction and high risk for cardiovascular disease. The company is also advancing MAR002 for the treatment of acromegaly. To learn more, please visit www.mareatx.com and follow us on LinkedIn and X . SOURCE: Marea Therapeutics