PARP inhibitor (Chongqing Pharmaceutical Research Institute)

-01- 引言 靶向放射性核素治疗（TRT）在过去几十年中已成为一种开拓性的治疗模式，结合了癌症治疗两大支柱的优势：放疗和系统性分子靶向治疗。将分子影像整合到TRT中，使其跻身精准肿瘤学中最强大的工具之列。TRT实现了"所见即所治"（treat-what-you-see）的策略，促进了实时监测，能够实现精确的肿瘤定位、维度评估和全身分子表征，不仅在晚期疾病背景下，而且在更早阶段都能提供定制化治疗。 近年来，放射性核素供应和载体设计的进步拓展了TRT的应用范围，推动了针对不断扩大的分子靶点阵列的新型药物开发，特别是针对缺乏其他有效治疗方案的癌症。TRT目前在临床上已有具里程碑意义的批准：放射性标记的生长抑素类似物¹⁷⁷Lu-DOTATATE用于生长抑素受体2型（SSTR2）阳性的神经内分泌肿瘤（NETs）患者，以及结合前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射性标记肽模拟物¹⁷⁷Lu-PSMA-617用于PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者。 -02- 一、TRT的核心原理 TRT指通过分子载体将放射性核素有效载荷导向恶性细胞的治疗方法。放射性配体（radioligand）描述靶向组分，包括部分、连接子、螯合剂和/或任何修饰剂，能够整合放射性核素；放射性药物则涵盖核医学中使用的治疗性和诊断性放射性偶联物。 TRT涉及通过载体介导将放射性有效载荷（α和β粒子发射体，以及俄歇电子和内转换电子）递送至肿瘤相关靶点，以将细胞毒性辐射直接传递至细胞内结构，诱导DNA损伤并触发细胞死亡。肿瘤生物学特征（包括大小、异质性、位置和靶点表达）指导辐射和载体类型的选择。 α粒子发射体能量高（5–9 MeV），组织穿透深度短（<100 μm），对微转移灶（直径<2 mm）特别有效。α粒子发射体的作用机制基于高线性能量转移电离，产生密集聚集的DNA损伤（主要是双链断裂），对活性氧的依赖性最小，且不需要氧气，使得α粒子发射体即使在缺氧肿瘤区域也有效。 β粒子发射体射程更长（穿透深度可达12 mm），具有"交叉火力"效应（即损伤未标记的邻近细胞的能力），可用于治疗较大（约1–40 mm，取决于放射性核素）和/或结构复杂的肿瘤以及基质区室。β粒子发射体的抗肿瘤效力来自直接DNA电离和通过活性氧的间接损伤的组合，主要产生单链断裂，并在累积时产生触发细胞凋亡或衰老的双链断裂。 -03- 二、TRT与其它治疗方法的比较 TRT相对于常规治疗模式（如全身化疗、外照射放疗（EBRT）和手术）引入了一种独特的作用机制，实现了无与伦比的精确性和适应性。这种靶向方法不仅提高了疗效，还在生活质量相关方面带来益处，包括减少毒性、提高治疗依从性和简化治疗方案。 与化疗相比，¹⁷⁷Lu为基础的TRT已显示出良好的耐受性，高级别血细胞减少的发生率较低。在III期NETTER-1试验中，对照组健康状况恶化的中位时间仅为6.1个月，而实验组为28.8个月。尽管TRT比化疗毒性更低，但对非恶性组织仍存在风险，包括肾毒性和血液毒性，以及脱靶效应，如口干症。 与外照射放疗相比，EBRT涉及对肿瘤进行短暂、高强度的放射分割照射，可能损伤邻近的非恶性组织；而TRT涉及低剂量率辐射的系统性递送，可靶向包括小的隐匿性微转移在内的多种病灶，因此可能是治疗播散性癌症的有前景的方法。TRT的较低剂量率可能使非恶性组织更有效地修复损伤，潜在地改善治疗指数。 与手术相比，TRT为治疗手术不可及的肿瘤和播散性转移提供了一种微创的系统性方法，也可通过术前缩小肿瘤体积或术后靶向残留显微镜下疾病来补充手术。在NETs患者中，TRT已被用作新辅助策略，增强可切除性并展示持续的肿瘤控制，使选定患者能够接受治愈性手术。 与分子靶向治疗相比，TRT和分子靶向治疗都基于癌症标志物，但TRT的多样性使其能够靶向广泛的癌症脆弱性，最小化了与分子靶向治疗相关的耐药性挑战。靶向治疗的耐药性通常由肿瘤异质性和适应性可塑性引起，例如酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）靶向致癌信号网络的组分，经常因代偿机制诱导通路相关耐药。TRT可以规避这些限制，正如在放射性碘难治性甲状腺癌和表达PSMA的肾细胞癌（RCCs）的早期研究中观察到的在TKI治疗无反应后的疗效。 TRT与抗体药物偶联物（ADCs）在靶向策略和广泛治疗覆盖方面密切相似，两者都是高度适应性平台，可将细胞毒性有效载荷直接递送至肿瘤，但在作用机制和安全性特征上存在显著差异。ADCs通常使用单克隆抗体递送细胞毒性有效载荷，毒性低于化疗，但其大尺寸（约150 kDa）限制了肿瘤穿透能力。 与免疫治疗相比，免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗转移性CRPC的临床反应不佳，因为该癌症类型具有“冷”肿瘤微环境，以低T细胞浸润和免疫抑制环境为特征。TRT可以诱导免疫调节，通过直接肿瘤细胞损伤和旁观者效应实现。临床前研究表明，TRT诱导的DNA损伤导致细胞质核酸积累，通过cGAS-STING通路激活I型干扰素反应。TRT还可引起剂量依赖性免疫学变化，包括免疫原性细胞死亡、细胞因子谱调节和髓系细胞重编程。TRT的连续低剂量率和肿瘤选择性生物分布有助于限制循环免疫细胞的肿瘤外照射，为与ICIs联合使用建立了有利环境。 尽管TRT相对于肿瘤学中的其他治疗模式具有优势，但该治疗方法的疗效取决于靶点表达，由肿瘤与非恶性组织中的受体水平决定。尽管通常耐受性良好，TRT也可能导致副作用，其因所用放射性药物和累积剂量而异。长期毒性需要进一步的临床测试。高生产成本和复杂的基础设施需求是TRT相关的额外挑战，限制了在资源匮乏地区获得这种治疗方式的机会。 -04- 三、靶向放射性配体设计 最优靶点的关键特征 TRT的最优靶点必须满足严格的标准，平衡治疗疗效与安全性和临床适用性。这些靶点通常是细胞表面蛋白，确保循环放射性药物可及，并且必须是可成药的、高度特异的、安全的且在病理生理条件下稳定的。靶点的稳健和一致表达对于最大化治疗疗效至关重要，靶点的基因组和表型稳定性是临床成功的关键，因为表达波动可能破坏TRT。 肿瘤微环境（TME）中的靶点，如癌症相关成纤维细胞（CAFs）或细胞外基质（ECM）蛋白表达的蛋白，被认为是基因上更稳定的，能够在肿瘤进化中维持这种稳定性，支持了TME靶向策略（如FAP导向的方法）可以规避抗原变异性的原则。靶点可用性（由表达水平、细胞定位和靶点对配体结合的可用性决定）影响剂量要求。特异性可防止脱靶结合并减少毒性。 有效配体-靶点内化通过细胞内集中辐射和延长DNA暴露来提高所有放射性核素治疗的疗效，但对俄歇电子和内转换电子发射体尤为关键，其细胞毒性潜力取决于与核DNA的纳米级接近。靶点稳定性是持久抗肿瘤活性的关键，酶降解或脱落进入循环可能导致放射性配体摄取不理想和辐射衰变不匹配，损害治疗结果。 与传统疗法基于靶点在疾病中的生物学作用不同，TRT不一定需要参与致癌通路的靶点，关键要求是在肿瘤中稳定和选择性表达，在非恶性组织中存在最少。例如，PSMA在前列腺癌中具有明确的作用，在非前列腺组织中的表达最少，并具有治疗优势。 靶点鉴定策略 发现新的TRT靶点需要广泛的实验、计算和转化方法。高通量分子谱分析（包括基因组学、转录组学、蛋白质组学以及空间和/或单细胞组学）可实现癌症特异性靶点的大规模鉴定。公共数据库（如TCGA、GTEx和CPTAC）为靶点鉴定提供了丰富的组学资源。基于AI的工具可以辅助分析这些癌症数据集，以识别肿瘤特异性表达模式和可成药位点。 药物重定位提供了一种成本有效的策略来扩大TRT靶点库并简化临床测试，利用现有安全性和有效性数据。临床批准的抗体、ADCs和小分子抑制剂经常被重新适应于TRT应用。 逆向转化研究以临床结果作为起点来识别靶点，可以确认靶点相关性并提供治疗反应见解。组织学、分子和基于生物标志物的分析，以及基于AI的病理学分析，也可以帮助识别替代靶点并监测靶点表达随时间的变化，辅助患者分层。 分子骨架 选择最优递送载体是克服递送挑战的关键。小分子和肽可以穿透致密肿瘤，但具有较高的肾脏清除率，促使进行白蛋白结合或多聚化等修饰。然而，这些策略中的一些也可能增加毒性。靶向可及细胞外蛋白的大型抗体能够实现特异性结合和延长保留及活性，特别是在与长寿命放射性核素偶联时，但其尺寸限制了穿透力，血浆半衰期长可增加血液毒性。当用²²⁵Ac标记时，基于抗体的放射性配体的缓慢清除引发了担忧，因为²²⁵Ac的α粒子衰变导致子体放射性核素（发射额外α、β和γ辐射）由于反冲而从螯合剂释放，可能重新分布到非恶性组织。较小的抗体片段（如单域抗体、Affibodies或微型抗体）可能是平衡特异性和清除率的可行替代方案。 靶向机制 放射性配体通过多种机制结合分子靶点以确保放射性核素有效载荷精确递送至癌细胞。这些机制包括单克隆抗体-抗原相互作用、肽和抗体片段-受体结合、小分子-靶点结合以及先进策略，如多聚化和多靶点配体以及预靶向方法。多聚化（如均二聚化）通过连接多个配体单元增加靶点亲合力（avidity）和肿瘤保留，延长辐射暴露同时缓解快速清除。多靶点靶向涉及设计结合多个不同靶点的配体，提高肿瘤特异性和治疗覆盖度，而预靶向将配体结合与放射性核素递送分离为不同步骤，增强选择性并减少脱靶毒性。 -05- 四、TRT的临床转化 临床批准的TRT靶点 CD20是一种细胞表面抗原，主要表达在恶性B淋巴细胞上，使其成为血液肿瘤治疗的有效靶点。临床批准的血液癌症TRT包括放射性标记的抗CD20抗体⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetan和¹³¹I-tositumomab，在21世纪初被报道对非霍奇金淋巴瘤（NHL）有效，尽管两者因缺乏商业成功而在过去几年中停产。抗体工程工具的进步，包括探索sdAbs和抗体片段以及用α粒子发射体放射性标记，重新激发了CD20靶向TRT治疗NHL的兴趣。 去甲肾上腺素转运体是一种在突触前神经元表达的跨膜蛋白，是治疗罕见CNS癌症（如神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤）的相关靶点。¹³¹I-Iobenguane（¹³¹I-MIBG）是去甲肾上腺素的放射性标记类似物，2018年获FDA批准，但其实用性受到早期方法次优剂量的限制。尽管高活性剂量测定引导策略提高了疗效，该TRT的生产在2024年初因竞争、缺乏商业需求和财务挑战而停产。 SSTR2在分化良好的NETs中典型过表达，靶向该受体的DOTATATE具有诊断和治疗双重优势，在转移性低级别胃肠胰（GEP）NETs患者中显示出显著疗效。NETTER-1试验的结果确立了¹⁷⁷Lu-DOTATATE作为分化良好的1–2级中肠NETs的标准治疗方案，相对于高剂量奥曲肽，PFS有统计学显著改善。NETTER-2试验进一步证明了¹⁷⁷Lu-DOTATATE联合一线奥曲肽在2–3级GEP NETs患者中的疗效，重新定义了对这些癌症的一线治疗。该试验首次提供了¹⁷⁷Lu-DOTATATE在3级NETs患者中疗效的随机亚组研究证据（PFS 22.2个月对比5.6个月；HR 0.266），证明了TRT也可用于治疗更具侵袭性的NETs。另一个重要里程碑是单一臂II期NETTER-P试验，该试验导致¹⁷⁷Lu-DOTATATE在2024年获批用于治疗儿科GEP NETs。 PSMA作为在约85%的前列腺癌中过表达的蛋白，是一个稳健的治疗靶点。III期VISION试验招募了831名PSMA阳性转移性CRPC患者，证明¹⁷⁷Lu-PSMA-617（每6周7.4 GBq，共4–6个周期）与标准治疗联合使用可显著延长总生存期（OS）（4.0个月，15.3个月对比11.3个月）和影像学PFS（5.3个月），导致其监管批准。在PSMAfore试验中，¹⁷⁷Lu-PSMA-617证明了作为雄激素受体通路抑制剂（ARPIs）替代方案的可行性，导致其扩展批准，标志着向TRT更早使用的转变。 临床管线中的TRT靶点 GRPR是一种G蛋白偶联受体，在前列腺、乳腺、肺和胃肠道等多种癌症中过表达。GRPR靶向TRT对PSMA表达有限或对标准治疗耐药的局限性前列腺癌患者尤其有前景。在TRT应用中，GRPR拮抗剂通常优于激动剂，因为具有更好的肿瘤保留、较低的内化和有利的生物分布。首次人体NeoRay试验目前正在评估¹⁷⁷Lu-NeoB在晚期GRPR阳性实体瘤患者中的安全性和有效性。 激肽释放酶2表现出前列腺限制性表达，在前列腺癌细胞中显著上调，已成为解决PSMA靶向TRT的靶上、肿瘤外效应和/或靶向PSMA阴性病变的战略替代方案。与PSMA不同，激肽释放酶2的表达响应雄激素受体信号传导激活而增加，使其成为PSMA靶向TRT进展患者的有前景靶点。 CCK2R在甲状腺髓样癌（MTC）和SCLC等恶性肿瘤中过表达。首次人体试验使用¹⁷⁷Lu-PP-F11N确认了MTC患者中的肿瘤特异性摄取和有利的生物分布，但进一步的临床开发可能因包括快速配体蛋白水解降解在内的挑战而停滞。 NTSR1是一种G蛋白偶联受体，参与胃肠功能，如运动和分泌，在包括PDAC和结直肠癌在内的多种胃肠道恶性肿瘤中显著过表达。Lu-3BP-227（NTSR1靶向拮抗剂）已在PDAC患者中作为挽救治疗进行测试，该方法被认为是可耐受的并显示出一些疗效迹象。 CEA是一种在包括CRC在内的多种肿瘤类型中过表达的细胞表面糖蛋白，历史上被视为放射性核素治疗的重要靶点。一项测试放射性标记的抗CEA抗体¹³¹I-labetuzumab的II期试验在辅助治疗中显示OS显著改善，但因22%患者的高级血液毒性发生率和继发性骨髓增生异常综合征的发展而需要谨慎剂量。 CXCR4是一种趋化因子受体，在多种肿瘤类型中过表达，正在成为血液恶性肿瘤和选定实体瘤TRT方法的潜在靶点。¹⁷⁷Lu-pentixather和⁹⁰Y-pentixather已在临床试验中显示出疗效，特别是血液癌症患者，在重度预处理的MM患者中ORR为83%，但高血液毒性发生率和CXCR4在实体瘤中的可变表达模式仍然是该方法更广泛采用的障碍。 免疫细胞表面抗原已被有效开发为TRT靶点，特别是在血液恶性肿瘤中。包括CD38、CD33、CD22、CD66、CD45、CD37和CD30在内的几种谱系特异性标志物已使用放射性标记抗体成功靶向。在一项I期试验中，²²⁵Ac-lintuzumab在AML患者中被认为安全并显示出早期治疗潜力，但未诱导完全缓解。 尽管已知RTK靶向方法的局限性（包括旁路耐药机制的发展），但RTK在多种癌症中的频繁过表达使其成为TRT的有效靶点。HER2靶向放射性核素治疗在小队列研究中证明了HER2特异性肿瘤靶向，支持TRT的可行性。基于sdAb的新型HER2靶向构建体具有有利的药代动力学特征和可接受的安全性。一项I期试验正在测试双靶向EGFR和MET的²²⁵Ac-FPI-2068在晚期实体癌患者中的疗效。 整合素在癌细胞中过表达，如整合素αvβ6和αvβ8，与包括PDAC、肺癌和乳腺癌在内的上皮癌相关，正在成为有前景的TRT靶点。首次人体评估证实了αvβ6靶向肽可有效检测PDAC且¹⁷⁷Lu-DOTA-ABM-5G保留在肿瘤中，未发生严重不良事件。αvβ6相对于其他整合素提供了优势，如其正常组织受限表达和上皮癌细胞上的均匀过表达。 黏蛋白糖蛋白在导管上皮细胞中普遍表达，其中黏蛋白1在PDAC、乳腺癌和卵巢癌中过表达。III期PANCRIT-1试验测试了放射性标记的抗黏蛋白1抗体⁹⁰Y-clivatuzumab tetraxetan联合吉西他滨在转移性PDAC患者中的疗效，未显示OS获益。癌症特异性表位源于黏蛋白1 N末端结构域内可变数目串联重复区的异常糖基化，恶性转化导致正常隐藏的肽基序暴露，该癌症特异性表位在正常组织中表达极少，但在超过90%的PDAC中高表达。 间皮素在间皮瘤、PDAC和卵巢癌中过表达。²²⁷Th-anetumab corixetan的临床开发因高抗药抗体发生率严重影响药代动力学而未能推进至剂量扩展。这些限制因基于抗体的间皮素靶向治疗的更广泛内在挑战而进一步复杂化，包括异质性抗原表达、有限的肿瘤穿透和靶上、肿瘤外毒性风险。 FRα在包括卵巢、肺或乳腺在内的癌症中过表达，是利用受体介导的内吞作用递送叶酸连接的放射性核素治疗的关键靶点。¹⁶¹Tb-DOTA-folate在较小肿瘤中显示出优于¹⁷⁷Lu-DOTA-folate的抗肿瘤活性，因为其结合了β粒子发射以及俄歇和内转换电子发射。 MC1R在黑色素细胞中表达，在黑色素瘤中过表达。MC1R靶向的²⁰³Pb/²¹²Pb-VMT01α粒子发射放射治疗诊断对在黑色素瘤中被测试作为单药或与nivolumab联合，中期结果显示²¹²Pb-VMT01在111 MBq和185 MBq下安全且耐受性良好，确认客观反应和延长疾病稳定。 Nectin 4是一种细胞粘附分子，在非恶性成人组织中表达极少，但在包括尿路上皮癌、乳腺癌和肺癌在内的多种实体瘤中过表达。新型放射性标记nectin-4靶向微型蛋白AKY-1189在20名患者中显示出显著的肿瘤摄取和有利的生物分布，支持了IIb期NECTINIUM-2临床试验的启动。 DLL3是一种抑制性Notch通路配体，已成为高级别NETs和SCLC的有前景靶点，在这些癌症中其在细胞表面异常表达。DLL3在Notch通路成员中因其癌症特异性细胞表面定位而脱颖而出，与非恶性组织中主要细胞内表达形成对比。两个I期试验正在进行中，评估α粒子发射放射性配体²²⁵Ac-ETN029和²²⁵Ac-ABD147在晚期DLL3表达实体瘤（如SCLC和NETs）中的疗效。 罕见癌症中的靶点 LAT1在多种非恶性组织以及CNS癌症和MM中表达，通过转运必需氨基酸促进肿瘤生长。LAT1使放射性配体能够穿过血脑屏障，因此是CNS中的理想靶点。IPAX-1试验提供了选择性肿瘤靶向和可接受安全性的早期证据。4-[²¹¹At]astato-L-苯丙氨酸（4-L-[¹³¹I]碘代苯丙氨酸的α粒子发射类似物）已获得FDA孤儿药认定用于治疗MM，突出了其作为该恶性肿瘤新型TRT方法的潜力。 NK1R在特定神经元群体中表达，是治疗罕见神经肿瘤（如胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤）的有前景靶点。早期阶段试验测试了放射性标记的P物质类似物的局部给药，但观察到的OS结果被认为疗效有限。 GD2在神经母细胞瘤和软脑膜转移性疾病中过表达，也是包括治疗选择有限的儿科癌症在内的罕见神经恶性肿瘤的靶点。在髓母细胞瘤患者的II期试验中，脑室内给药¹³¹I-3F8显示出有利的剂量测量和24.9个月的中位OS。已开发GD2靶向的自组装/解组装抗体（SADA）构建体，引入新型两步TRT方法，计划中的I期试验将评估SADA平台的潜力。 TRT开发早期阶段的靶点 对PSMA在前列腺癌中异质性表达的理解日益深入，增加了对替代靶点（包括PSA、PSCA、STEAP1和激肽释放酶2）的需求。¹⁶¹Tb-RAD402（抗PSA抗体）已开始临床试验，PET-CT成像试验显示抗STEAP1抗体⁸⁹Zr-DFO-MSTP2109A可有效检测CRPC患者的骨和软组织转移。 Claudin 18.2在非恶性胃上皮中表达，常在胃癌和胰腺癌中过表达。临床前研究显示放射性标记的抗claudin 18.2抗体的特异性肿瘤摄取，导致肿瘤生长抑制和有利的安全性特征。 TROP2在约90%的三阴性乳腺癌（TNBC）中过表达。临床前PET成像研究显示重定位放射性配体¹²⁴I-IMMU-132的持续肿瘤摄取。在一个乳腺癌小鼠模型中，新型混合构建体（包括¹⁷⁷Lu标记的TROP2靶向ADC，同时携带¹⁷⁷Lu和细胞毒性有效载荷）显示出与未放射性标记的抗TROP2 ADC或单独放射性标记抗体相比增强的抗肿瘤活性，表明将放射性核素添加到ADC细胞毒性有效载荷可增强抗肿瘤活性。 Glypican 3是一种细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，常在肝细胞癌（HCC）中过表达。临床前研究显示¹⁷⁷Lu标记和²²⁵Ac标记的RAYZ-8009均可诱导持久抗肿瘤活性，无论是单独使用还是与乐伐替尼联合使用。 EphA2是一种跨膜RTK，在成人非恶性组织中表达低或缺失，而在包括前列腺、乳腺、膀胱、结肠直肠、胰腺和肺在内的多种癌症中显著过表达。靶向EphA2的双环肽已证明高结合亲和力、改善的组织穿透和减少的脱靶暴露。 PARPs是DNA修复酶，在维持基因组稳定性中起关键作用。PARP抑制剂正在TRT方法中探索，旨在通过短程发射（如俄歇和内转换电子）促进细胞内靶向和DNA定位的细胞毒性。辐射诱导的DNA损伤可上调PARP表达，可能增加后续治疗周期中的靶点可用性和有效剂量，从而产生自我强化的治疗效果。 FAP因其在大多数上皮癌以及间充质肿瘤（包括肉瘤）的CAFs上的选择性表达，成为泛癌症放射治疗应用的主要靶点。一项试验在28种癌症类型中证实了⁶⁸Ga-FAPI-04的肿瘤摄取，确认了FAP作为泛癌症靶点的作用。 LRRC15是受TGFβ信号传导调控的细胞表面生物标志物，在CAFs中高表达。¹⁷⁷Lu-DUNP19在临床前模型中显示出显著的肿瘤摄取和保留，以及由靶向LRRC15⁺肿瘤细胞和CAFs介导的有效抗肿瘤活性。 肌腱蛋白-C和纤连蛋白是有前景的TRT靶点，特别是在脑肿瘤中。一项II期试验显示了¹³¹I-81C6的肿瘤特异性摄取和中位OS 86.7周，长于历史对照。uPAR在癌症驱动的ECM降解和转移中起关键作用，也正在被探索用于泛癌症TRT应用。 VEGF在包括RCC和胶质母细胞瘤在内的许多实体瘤中病理性过表达。整合素αvβ3在肿瘤血管生成期间活化的内皮细胞上高表达，代表靶向肿瘤血管系统的TRT的关键靶点。 缺氧性TME促进肿瘤侵袭性。CAIX是一种缺氧相关细胞表面分子，是特别有前景的靶点，尤其是在透明细胞RCC（ccRCC）中，在超过90%的这些癌症中过表达。临床前研究揭示，通过CAIX抑制破坏缺氧性TME可增强免疫浸润并提升免疫治疗。 PD-L1和B7-H3等免疫检查点在TRT研究中受到关注。一项原理验证试验显示，放射性标记的抗PD-L1抗体的分子成像可以预测ICIs反应。I期试验测试了放射性标记的抗B7-H3抗体的脑室内给药，观察到的有限疗效凸显了对其他B7-H3靶向TRT方法的需求。 -06- 结语 TRT的历史演变及其与诊断的整合，巩固了该治疗模式作为在肿瘤学中已证实益处的精准医学方法。TRT的成功在于不断扩大的靶点范围，包括可以惠及更多患者的泛癌症标志物，以及提供宝贵治疗选择的癌症特异性靶点。此外，一些TRT方法旨在利用TME。从放射性碘治疗甲状腺癌和淋巴瘤患者放射免疫治疗的早期成功，到目前NETs和前列腺癌的批准，TRT将继续重新定义当代癌症护理。 参考资料： The molecular blueprint of targeted radionuclide therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2025 Nov;22(11):869-894. “小药说药”系列电子丛书： 《CAR-T细胞疗法的基础与前沿》 《小药说药肿瘤免疫全集》 《抗体药物与抗体技术》 《双特异性抗体与T细胞衔接器》 《抗体偶联药物：从基础到临床》 《ADC的最新研究进展》 《自身免疫疾病药物开发前沿》 《疫苗原理与研究前沿》 《肿瘤微环境》 《CAR-T细胞疗法：工程化设计与技术创新》 《肿瘤免疫细胞生物学》 《肿瘤免疫检查点：机制、靶点与临床转化》

点击蓝字关注萤火Lab 本文导读 分子检测是精准肿瘤学的标配，但贵、毁组织、还慢。Paige 团队在 arXiv 2408.09554v4 上给出了一条新路径：在 MSK-IMPACT 489 基因面板配对的 75,383 张 H&E 全切片（60,529 位患者、71 种癌症）队列上训练并测试统一模型 OmniScreen（Virchow2 图块嵌入 + 注意力聚合），一次预测 1,637 个生物标志物——包括那些低流行度到"单独建模根本不现实"的靶点。它不仅能筛可成药靶点与基因组不稳定表型，还在"假阳性"里挖出了共享信号通路的形态学后果。 核心看点 ① 一次训练，全癌种覆盖：Virchow2 图块嵌入 + 注意力聚合器，1,637 个标志物（489 个基因 + 通路/基因组不稳定表型）统一预测，不做"一个标志物一个模型"； ② 成绩单：739 个标志物过基线（AUC>0.5、346 个基因、43 种癌症），93 个"顶流"（患病率>5%、AUC>0.85）平均 AUC 0.90；其中 29 个在 TCGA 独立队列复现，AUC 0.88 与 MSK 无显著差异； ③ 能直接用：BRAF V600E、FGFR3、ERBB2 扩增、EGFR/KRAS/MET/RET 热点，以及 MSI-H/dMMR（结直肠 AUC 0.97）、TMB-H、染色体不稳定；RET 融合与 ERBB2 扩增阴性预测值 100%，可当"排除型"标志物； ④ "假阳性"其实不假：EGFR 高置信预测的 299 例"假阳性"里，157 例携带同通路的 KRAS/MET/ALK-RET-ROS1 改变——模型看见的是通路激活的表型终点，而不是某一个基因。 一 分子检测的"三座大山"，与 H&E 里的机会 单基因与多基因检测已经彻底改写了癌症的个体化治疗：AR 变异预测转移性去势抵抗性前列腺癌对内分泌治疗还是化疗耐药，BRCA1/2 胚系突变指导 PARP 抑制剂在高危早期 HER2 阴性乳腺癌中的使用，而 Oncotype DX、MammaPrint、Decipher 这类商业检测则提供了有价值的预后信息。但它们共同的短板同样刺眼——昂贵、耗时、且要消耗大量组织，在肿瘤材料本来就稀缺的病例里尤其施展不开。液体活检看似微创，却又撞上取材量低、细胞采集与保存流程不一致、以及非肿瘤突变克隆带来的敏感度与特异度下降。 常规 H&E 染色的全切片图像（WSI）可能是绕开这些限制的另一条路。切片人人都有、染色是病理科的日常、而且不额外消耗组织——如果能从形态里读出分子改变，筛查就能又快又省又保组织。更实际的用法是"分流"：先用数字标志物把病例排个序，把不太可能有可操作结果的排除掉，把高优先级的送去确定性分子检测，在成本和周转时间上同时收益。数字标志物还能服务药物研发——加速新靶点发现、优化患者分层、提高临床试验的成功率，长远看甚至可以作为伴随诊断嵌入精准肿瘤学的工作流。 近几年确实有一批工作证明了这条路走得通：机器学习可以从常规 H&E 里找到与基因组异常相关的形态特征，直接预测可操作的基因改变。但绝大多数研究还停在"一个标志物 × 一种组织/癌种"，受限于训练数据规模，也看不见跨癌种共享的形态模式。为每个标志物单独开一个模型，既吃资源又低效。真正的瓶颈在于：同时覆盖多标志物、多癌种所需的"带完整分子注释的 WSI"太难获得。TCGA 是多标志物研究的常用数据集，但主要面向研究用途，组织处理与分子检测的来源也更杂。 二 OmniScreen：一套模型，同时预测 1,637 个生物标志物 作者的解法是把"每个标志物一个模型"换成一个统一模型，把所有标志物一次预测完。数据来自两个来源：Memorial Sloan Kettering（MSK）的 MSK-IMPACT——FDA 批准的 489 基因靶向测序面板，配对同一 FFPE 蜡块的 H&E 切片，单中心控制了组织处理、图像采集与分子检测全流程；以及 TCGA PanCancer Atlas，用来保证对其他组织处理、染色与分子检测方法的泛化性。整个队列共 75,383 张 WSI、60,529 位患者，覆盖 71 种癌症（另有"未知"类别）。 真值标签共 1,637 个，包括致癌点突变、拷贝数扩增/缺失、融合事件，以及"一组共享信号通路基因中任一发生改变"的通路级标签——DNA 损伤反应（DDR）、RTK/MEK/ERK 通路（受体酪氨酸激酶–MEK/ERK）、同源重组缺陷（HRD）、mTOR 与 TGF-β 五条通路。此外还纳入了基因组不稳定表型：TMB-H（≥10 mut/Mb）、MSI-H/dMMR、Lynch 综合征，以及染色体不稳定（CIN，涵盖四倍体、全基因组加倍、LOH≥50%、FGA≥30%、基因组不稳定指数≥20%）。任务被形式化为多标签二分类：每个标签表示"某个基因的某类改变，或某条通路任一成员发生改变"是否存在。 图像侧的流程很标准：切片切成 224×224 像素图块，用全卷积网络（FCN）做前景组织过滤，每个前景图块经病理基础模型 Virchow2 编码为 1,280 维嵌入；一张切片因此表示为 N×1,280 的张量（N 为前景图块数），再送入带注意力机制的前馈网络聚合出切片级预测。样本级预测取该样本所有切片预测的最大值。训练/调参/测试按 4:1:1 划分，TCGA 的 80% 并入训练、20% 留作独立验证。 一个关键的设计细节是工作点的选择：在调参集上，对每个"标签 × 癌种"组合单独优化到 90% 敏感度，作为该组合的判定阈值。也就是说，模型输出的是概率，真正落地成"阳性/阴性"时是按癌种分别定标的——这既贴合临床筛查"宁可多转诊、不可漏诊"的偏好，也让不同癌种之间的性能可比。 图 1 | 论文 Fig. 1（从 H&E 全切片识别泛癌数字生物标志物）。A：OmniScreen 工作流——各组织学类型的 H&E 全切片经 Virchow2 生成图块嵌入，与基因组真值一起训练聚合器网络；预测的用途包括遗传改变预测、基因型-表型相关、治疗靶点预测、通路与染色体不稳定表型检测。B：数据集中各癌种的样本数，按训练/调参/测试划分；另有 4% 样本属于未展示的罕见癌种（Other）、3% 无癌种标注（Unknown），分布按数据队列与肿瘤部位分层。 表 1 | 论文 Table 1（开发与验证数据集的样本数与切片数）。MSK：训练 39,082 样本 / 43,022 张 WSI，调参 9,677 / 10,710，测试 9,862 / 10,645；TCGA：训练 7,119 / 8,725，验证 1,868 / 2,281。两侧合计 67,608 个样本、75,383 张 WSI；训练队列本身为 51,747 张 WSI / 41,468 位患者。 三 筛查成绩单：739 个过基线，93 个"顶流"，TCGA 独立复现 先把门槛放低：只要 AUC>0.5（优于随机），就有 739 个遗传改变生物标志物达标，覆盖 346 个基因、43 种癌症。不同癌种之间的准确度差异明显——这也是预期之中的，毕竟样本量、突变流行度、表型外显强度都不一样。在 MSK 最常见的 15 种癌症、8,178 个样本（5,260 例原发 + 2,918 例转移）上套用"高表现"筛选标准后，得到 427 个标志物，平均 AUC 0.84（平均敏感度 0.92、平均特异度 0.55），其中 235 个基因 至少在一种癌症里表现良好。 经典癌基因与抑癌基因的表现尤其扎实：TP53、CDKN2B、TERT、CDKN2A、RB1、MYC、PTEN 都在强预测之列。按癌种看，结直肠癌覆盖最广——原发灶 80 个基因 AUC>0.75，转移灶 29 个；子宫内膜癌次之，原发 50 个、转移 28 个。原发灶整体好于转移灶（平均 AUC 0.86，范围 0.76–0.96，vs 0.82，范围 0.77–0.95），与训练队列中原发样本占比更高（65% vs 35%）一致。 再筛一层，进入"顶流"：患病率>5% 且 AUC>0.85 的 93 个遗传改变、55 个基因，平均 AUC 0.90（范围 0.85–0.99），平均敏感度 0.93、平均特异度 0.66。其中 29 个在 TCGA 评估队列（N=1,868）里样本充足，被拿来做独立验证——TCGA 平均 AUC 0.88（95% CI 0.87–0.90），MSK 队列为 0.90（0.89–0.91），两者无显著差异（P=0.41）。跨机构、跨组织处理与染色流程的复现，说明模型学到的不是某家医院的批次伪影。 图 2 | 论文 Fig. 2（泛癌生物标志物预测性能）。A：MSK 测试集中 739 个 AUC>0.5 的遗传改变生物标志物全景热图，涵盖 43 种癌症、346 个基因；纳入的标签须有 2 个以上阳性样本且阳性比例>2%，颜色为 AUC。B：常见组织学类型原发（P）与转移（M）癌中 AUC>0.5 的基因生物标志物热图；蓝框标出顶流基因（N=47），其对应遗传改变标志物（N=80）满足 AUC>0.85、敏感度>0.8、特异度>0.3。C：MSK 测试集肿瘤面积分布（按部位划分）。D：随 WSI 内肿瘤面积增加，AUC 与假阴性率（FNR）的变化。E：随训练集比例增加，AUC 的变化。F：进入训练规模分析的高表现标志物的患病率分布。 四 临床直接可用：可成药靶点与基因组不稳定表型 筛查的价值最终要落到"能指导什么"。作者从 My Cancer Genome 与 OncoKB 里挑出 54 个带可操作热点突变的治疗相关基因，检验 OmniScreen 能不能识别临床上常规用于选药与疗效预测的靶点。答案是能：BRAF V600E 在甲状腺癌原发/转移灶上 AUC 0.93 / 0.89，结直肠癌 0.91、胶质瘤 0.88、黑色素瘤 0.76；还能在 NSCLC 里捞出罕见携带者（11/903，1.2%，AUC 0.77）。FGFR3 热点突变（R248C、S249C、G370C、Y373C，对应厄达替尼等药物）在膀胱癌原发 0.93、转移 0.82。ERBB2 扩增（对应曲妥珠单抗）在原发乳腺癌与转移胃癌中 AUC 0.81。 非小细胞肺癌的酪氨酸激酶抑制剂靶点同样齐整：EGFR（p.L858R、p.T790M、19 外显子缺失、20 外显子插入）AUC 0.87，KRAS p.G12C 0.83，MET 14 外显子缺失/剪接突变 0.79，罕见的 RET 融合（12/903，1.3%）0.77。值得单独说的是阴性预测值（NPV）：转移性 NSCLC 的 ERBB2 扩增预测 NPV 达 100%，RET 融合同样 100%——也就是说模型可以可靠地"排除"不太可能携带这些改变的患者，把昂贵的确认性检测留给该查的人。这类"排除型"数字标志物，正是分流场景里最实用的形态。 基因组不稳定表型是另一块刚需，因为它直接对应免疫治疗的获益人群。TMB-H 在九种癌症里平均 AUC 0.88，原发结直肠癌与子宫内膜癌 0.90、转移性食管胃癌 0.87；连软组织肉瘤里 8/346（2.3%）的罕见 TMB-H 病例也被识别出来（AUC 0.89）。MSI-H/dMMR 的表现更亮眼：结直肠癌 0.97、膀胱癌 0.97、食管胃癌 0.96、子宫内膜癌 0.87——模型捕捉的正是病理医师熟悉的那些特征：低分化、髓样生长、"推挤状"边界、肿瘤浸润淋巴细胞、黏液分化。Lynch 综合征在原发结直肠癌中 AUC 0.85。CIN（大规模染色体改变）在原发乳腺癌与卵巢癌中平均 AUC 0.84。 五 什么决定"预测得准不准"：面积、样本量、表型强度 一个朴素的猜想是"切片里肿瘤越多，预测越准"。作者用调参集上肿瘤面积的分位数设阈值做检验，结论比猜想复杂。剔除肿瘤面积极小的切片（≤10.05 mm²，约第 35 百分位）后，高表现标志物的平均 AUC 略有提升；但把门槛抬到 ≤27.31 mm²（第 50 百分位）继续剔除，趋势就反过来了——AUC 下降，假阴性率上升。病理医师复核还发现，肿瘤面积>139.68 mm²（第 80 百分位）的假阴性切片里，罕见癌种反而更集中。也就是说，"肿瘤多"不是万能药，甚至可能是训练集偏倚的来源。 训练样本量的影响则更线性。用 20%/40%/60%/80% 的训练子集重训，AUC 随数据量稳步上升。改善最大的是原本数据稀缺的标签：转移性前列腺癌的 AKT1 从 0.43 升到 0.77，原发肾细胞癌的 TSC2 从 0.52 升到 0.98，原发子宫内膜癌的 CTNNB1 从 0.77 升到 0.87。也有从头到尾都很稳的：GNA11（原发黑色素瘤）、TP53（原发卵巢癌）、WT1 融合（原发软组织肉瘤）、MEN1（原发胰腺癌）、RB1（转移性前列腺癌），AUC 变化都在 3% 以内。有意思的是，这两组标签的患病率分布没有差别——决定"喂更多数据有没有用"的不是流行度，而是别的东西。 作者给出的解释落在生物学上：基因型-表型关联强的改变（如黑色素瘤 GNA11、胰腺癌 MEN1、软组织肉瘤 WT1 融合），形态特征本身就鲜明，样本少也能学出来；而表型微弱或互相重叠的改变，即使加大肿瘤面积、增加样本量也未必够到临床可用的水平——有些生物标志物可能天生就"学不出来"。反过来，表型足够强的改变，即使肿瘤面积不大也照样可识别。除此之外，挤压/电灼伪影、组织缺血时间过长这些因素也会影响 H&E 上的表型，评估时不能只看肿瘤大小。 六 模型自己"看见"了组织学亚型 既然形态连基因改变都能预测，那它能不能反过来"诊断"组织学亚型？作者对每个癌种内的顶流标志物做了一件很直接的事：比较该标志物在不同组织学亚型之间的推理概率分布（Kolmogorov–Smirnov 单侧检验，BH 校正）。结果是 52 个亚型特异的标志物预测，涉及 46 个基因（校正 p<0.01 且 AUC>0.85）。 两个经典案例特别能说明问题。CDH1 与乳腺浸润性小叶癌：模型预测 CDH1 致癌突变的可能性，反过来诊断浸润性小叶癌的 AUC 达 0.93（TCGA 队列 0.95）。注意力集中的区域正是小叶癌的经典形态——胞质内腔、单列串珠样浸润的癌细胞。但更见功力的是假阳性处理：CDH1 野生型的乳腺癌里也有"小叶样"的单列/散在细胞浸润模式，模型能把这些正确判为阴性，同时识别出形态不那么典型的真实突变病例。 IDH1 与少突胶质细胞瘤：少突胶质细胞瘤在遗传学上定义为 IDH 突变 + 1p/19q 共缺失。模型预测 IDH1 致癌突变，识别少突胶质细胞瘤的 AUC 为 0.89。注意力热图显示它盯住的是核周胞质透明——福尔马林固定后少突细胞典型的"煎蛋"样外观——以及"每个图块至少一个细胞核"这样的细节。对形态不那么经典的病例，模型同样给出正确预测；真阴性例则多为不具少突形态的其他胶质瘤变异型。 同批识别出的基因型-表型关联还有很多：透明细胞肾细胞癌的 VHL、胰腺神经内分泌肿瘤的 MEN1 与 ATRX、胰腺腺癌的 KRAS、葡萄膜黑色素瘤的 GNAQ/GNA11；软组织肉瘤里平滑肌肉瘤的 RB1 缺失、脂肪肉瘤的 MDM2 扩增、黏液样脂肪肉瘤的 TERT、促纤维增生性小圆细胞肿瘤的 WT1 融合；还能在同一组织学亚型里区分分子亚组（肺鳞癌的 SOX2 扩增与 KMT2D 改变），以及跨亚型共享的形态特征（卵巢透明细胞癌与子宫内膜样卵巢癌共有的 ARID1A 有害突变）。 图 3 | 论文 Fig. 3（与癌症组织学亚型相关的生物标志物）。A：−log₁₀(KS 检验校正 p 值) vs. AUC，以 OmniScreen 预测评分对组织学亚型做评估；灰点 AUC≤0.85，蓝点 AUC>0.85，标注的是与亚型强相关（−log₁₀p>30 且 AUC>0.9）的例子。B：一例少突胶质细胞瘤的 H&E 全切片与注意力热图（模型对 IDH1 突变可能性的预测）；高倍图（上排）显示经典"煎蛋"样形态，注意力热图（下排）的高注意力区域（红色）聚焦于核周胞质透明，并注意到每个图块至少一个细胞核。C、D：预测 (C) 乳腺 CDH1 与 (D) 胶质瘤 IDH1 致癌突变时高度关注的 1024×1024 区域，含真阳性（TP）与真阴性（TN）。C：CDH1 突变（TP）呈经典浸润性小叶癌形态（胞质内腔、单列串珠样浸润）；CDH1 野生型（TN）也可见部分单列/散在细胞浸润模式。D：IDH1 突变（TP）呈经典少突特征（i 福尔马林固定的核周胞质透明）或不典型特征（ii）；IDH1 野生型（TN）为其他胶质瘤变异型。 七 共享通路表型：EGFR"假阳性"其实不假 NSCLC 里有个绕不开的事实：EGFR、BRAF、RAS、MET、ALK、ROS1、RET 这些基因的激活改变，最终汇入同一条分子通路——受体酪氨酸激酶活性上调，下游 MAPK/ERK 与 PI3K/AKT 平行激活。那么问题来了：如果多个基因的改变收敛到同一个下游表型，AI 看到的到底是"哪个基因突了"，还是"这条通路通了"？ 作者用一个漂亮的分析回答了它。把工作点定在 90% 敏感度，模型在测试集 NSCLC 里给出 475 例 EGFR 阳性预测：其中 176 例被 MSK-IMPACT 测序证实为 EGFR 突变型，但另外 299 例被测序判为 EGFR 野生型。按传统标准，这 299 例全是假阳性。可是再一查，其中 157 例携带同通路其他基因的改变——115 例 KRAS 致癌突变、23 例 MET 激活改变、19 例 ALK/RET/ROS1 融合。 形态学复核把故事讲圆了。真阳性的注意力区域以腺癌为主，可见贴壁、腺泡、乳头/微乳头生长模式，伴中到高度核异型——与 EGFR 突变型肺腺癌的已知特征一致。而这些"假阳性"（携带 KRAS、MET 或 ALK/ROS1/RET 改变）的高注意力区域，同样以腺泡、实体型、乳头状生长为主，伴中度以上核多形性与异型，与 EGFR 突变型的形态高度重叠。作者由此判断：模型检测到的是激活癌基因经共享下游信号产生的"净表型效应"，而不是去分辨通路里具体哪一个成员被改动。 这不是缺陷，反而是个机会。既然形态最稳健的表达是"通路通了"，那就用它来一次筛一个基因面板：先用 H&E 判断"通路激活表型"，再把阳性病例送去确认性测序，定位具体基因改变。作者进一步验证了通路级预测本身的能力——RTK/MEK/ERK 通路改变在原发胶质瘤、NSCLC、前列腺癌、乳腺癌中 AUC>0.75；mTOR 通路改变在原发子宫内膜癌、甲状腺癌、肾细胞癌中 AUC>0.75；原发结直肠癌的 HRD、TGF-β 与 DDR 通路平均 AUC 0.80（0.78–0.82）。 图 4 | 论文 Fig. 4（NSCLC EGFR 面板预测）。A：EGFR 致癌突变预测的 ROC 曲线，× 为 90% 敏感度工作点；TP/TN/FP/FN 以 MSK-IMPACT 测序为真值（FP 299、TP 176、FN 11、TN 417）。B：欧拉图，展示 EGFR 假阳性样本中同时为同通路其他基因真阳性的重叠（KRAS N=115、MET N=23、ALK/RET/ROS1 融合 N=19）。C、D：预测 EGFR 致癌突变时高度关注的 1024×1024 区域。C：EGFR 真阳性，可见贴壁（ii）、腺泡（i）、乳头/微乳头生长模式及中-高度核异型。D：EGFR 假阳性（模型给出高 EGFR 突变可能性，测序证实野生型，携带 KRAS、MET 或 ALK/ROS1/RET 改变），以腺泡、乳头、实体型生长为主，伴中度以上核多形性与异型。 八 与单标签模型对决：低流行度才是主场 最后一个问题是绕不开的对照实验：既然传统做法是"一个标志物、一个癌种、一个模型"，那统一模型到底赢在哪？作者挑了 20 个临床相关或文献充分的标志物，每个都在其对应癌种的训练子集上单独训练一个模型，再和 OmniScreen 比较。 整体结论是高度相关，但差异的分布很关键。定义 ΔAUC = |AUC_OmniScreen − AUC_单标签| / AUC_单标签，以中位数 2% 为界分成两组：ΔAUC<2% 的标志物患病率高，传统做法已经能追平；ΔAUC>2% 的标志物患病率低，OmniScreen 的平均表现更好（代价是波动略大）。道理不难理解——低流行度标志物的阳性样本本来就少，单独建模时每一份数据都要自己扛；而统一模型可以借力共享的形态表征，把"样本饥渴"的标志物从跨癌种、跨标志物的共享结构里捞出来。这恰好是临床最需要的部分：那些罕见但可成药的靶点。 省下来的不止是模型性能，还有真金白银。作者做了个概念验证：入组 500 例患者，先用 OmniScreen 预筛，阳性者再全部用确定性 NGS 或 PCR 确认。结果是 PCR 检测平均可省 32 万美元（降幅 5–30%），NGS 平均可省 108.6 万美元（降幅 13–39%），低流行度靶点上省得最多。对那些因为成本而难以开展的罕见突变临床研究，AI 辅助分诊可能直接打开一扇门；在常规检验场景里，它也能通过更合理地使用昂贵的确认性检测来压低成本。 图 5 | 论文 Fig. 5（不同模型的生物标志物预测 AUC 对比：癌种内单独训练的单标签模型 vs. OmniScreen）。按 ΔAUC（= |AUC_OmniScreen − AUC_单标签| / AUC_单标签）分为两组：A：ΔAUC<2% 的标志物（N=10）；B：ΔAUC>2% 的标志物（N=10）。涉及癌种包括乳腺、膀胱、结直肠、子宫内膜、食管胃、非小细胞肺癌、卵巢、胰腺、前列腺、肾细胞癌、软组织肉瘤、甲状腺。C：单标签模型与 OmniScreen 的 AUC 相关性，两组分别拟合。D：两组标志物的患病率分布对比。 九 局限与启示 作者对边界的描述相当坦率。第一，训练队列里原发样本多于转移样本，所以原发灶表现普遍更好；把转移灶样本补齐，可能还会挖出更多与转移相关的标志物。第二，不是所有基因改变都有可辨识的形态表型——表型太弱或缺乏分化特征的，即使肿瘤面积很大也未必学得出来，有些可能永远到不了临床可用的水平。第三，当多个基因的激活改变收敛到同一条通路时，单靠形态区分"具体哪个基因"对 AI 也是难题；但这也指明了方向：把"通路激活表型"当作基因面板的初筛。第四，挤压/电灼伪影、组织缺血时间这些未展开的因素同样会影响 H&E 表型，评估标志物性能时需要一并考虑。 但更重要的或许是这件事的形状。OmniScreen 证明的不是"某一个标志物能从 H&E 预测出来"，而是一个统一模型可以在 71 种癌症上同时筛查 1,637 个标志物，其中相当一部分是那些低流行度、单独建模根本不现实的目标。它把分子检测从"每例都做全套"改成"先看切片、再决定测什么"：省组织、省成本、省周转时间，还能反过来帮病理医师锁定该关注的组织学亚型。 而那 299 例 EGFR"假阳性"，可能是全文最有启发性的结果。模型并没有犯错——它只是把注意力放在了形态真正承载的信息上：不是某个基因的名字，而是那条通路被点亮之后组织长成的样子。形态学里写着分子程序，只是写的单位不是基因，而是表型。凡是已经进了切片扫描仪的标本——包括那些为存档而染的旧切片——都值得被重新读一遍。 延伸阅读 本文数据与观点的主要来源： [1] Wang YK, Tydlitatova L, Kunz JD, et al. Screen Them All: High-Throughput Pan-Cancer Genetic and Phenotypic Biomarker Screening from H&E Whole Slide Images. arXiv:2408.09554v4, 2025. 本文主文献；图 1–图 5、表 1 截取自该文。 [2] Vorontsov E, Bozkurt A, Casson A, et al. A foundation model for clinical-grade computational pathology and rare cancers detection. Nature Medicine, 2024. Virchow 基础模型与聚合器结构（图块嵌入→注意力聚合）。 [3] Zimmermann E, Vorontsov E, Viret J, et al. Virchow 2: Scaling Self-Supervised Mixed Magnification Models in Pathology, 2024. OmniScreen 使用的图块编码器 Virchow2。 [4] Cheng DT, Mitchell TN, Zehir A, et al. MSK-IMPACT: A Hybridization Capture-Based Next-Generation Sequencing Clinical Assay for Solid Tumor Molecular Oncology. J Mol Diagn, 2015. 分子真值来源（489 基因面板）。 [5] Weinstein JN, Collisson EA, Mills GB, et al. The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer analysis project. Nature Genetics, 2013. 外部队列来源。 [6] Chakravarty D, Gao J, Phillips S, et al. OncoKB: A Precision Oncology Knowledge Base. JCO Clin Cancer Inform, 2017；Swanton C. My Cancer Genome. Lancet Oncol, 2012. 可操作热点突变与治疗关联的知识库。 本文基于论文原文与公开资料整理萤火Lab · 关注前沿科技与产业落地