PARP inhibitor (Chongqing Pharmaceutical Research Institute)

引言 抗体药物偶联物（ADC）是一种新型抗肿瘤治疗药物，可将强效细胞毒性载荷精准递送至抗原表达的肿瘤细胞，在乳腺癌治疗中显示出良好的抗肿瘤疗效。然而，ADC在乳腺癌领域的应用，仍面临筛选疗效预测生物标志物、解析耐药机制、优化联合方案等关键挑战。一项发表于Cell Rep Med（IF=10.6）的研究，对当前ADC治疗乳腺癌的研究进展进行了系统梳理，为ADC的未来探索提供了参考依据。本文特将精华内容整理如下。 ADC的结构与作用机制 1. ADC主要结构 ADC由抗体骨架、化学连接子与细胞毒性载荷三部分构成。抗体骨架多为人源化IgG1亚型，其特点为血清半衰期长、分子量小，具有增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。抗体骨架通过连接子与细胞毒性载荷偶联，每个抗体分子上偶联的载荷分子数称为药物抗体比（DAR），目前获批产品的DAR多在2~8之间。 连接子负责偶联抗体与载荷，可分为可裂解与不可裂解两类：可裂解连接子可被肿瘤微环境中的酸性条件、组织蛋白酶等特异性激活；不可裂解连接子需在抗体内吞后，经溶酶体蛋白水解释放，可减少脱靶毒性，但在抗原异质性肿瘤中疗效相对受限。 ADC的疗效还取决于细胞毒性有效载荷的效力。理想的细胞毒性有效载荷应具有高效力及针对目标疾病的高活性、低分子量、在循环系统及溶酶体的低pH环境中均保持稳定、具有水溶性，并应具有可用于与连接子偶联的侧链。已应用的有效载荷实例包括微管抑制剂以及诱导DNA损伤的药物（如拓扑异构酶抑制剂，govitecan和deruxtecan）。 2. ADC作用机制 ADC通过多重机制发挥抗肿瘤作用。经典途径中，ADC的抗体特异性结合肿瘤细胞表面靶抗原后，经受体介导的内吞进入细胞，在溶酶体内降解后释放活性载荷，通过干扰细胞周期或诱导DNA损伤导致细胞死亡。若释放的细胞毒性载荷具备细胞膜穿透能力，可扩散杀伤周边无靶抗原表达的肿瘤细胞，产生“旁观者效应”。 此外，肿瘤微环境中的胞外蛋白酶也可直接裂解连接子释放载荷，不依赖抗体内吞过程；抗体Fc段还可招募免疫效应细胞，通过ADCC途径发挥额外抗肿瘤作用。 已获批用于乳腺癌的ADC 目前已有靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的ADC与靶向滋养层细胞表面抗原2（TROP2）的ADC类药物获批用于乳腺癌治疗。 1. HER2 ADC 恩美曲妥珠单抗（T-DM1）是首个获批用于乳腺癌的ADC，由曲妥珠单抗与微管抑制剂DM1通过不可裂解硫醚连接子偶联而成，DAR为3.5。EMILIA研究显示，在曲妥珠单抗和紫杉类药物经治的晚期HER2阳性乳腺癌患者中，T-DM1相比拉帕替尼联合卡培他滨显著延长无进展生存期（PFS：9.6个月 vs 6.4个月，风险比[HR] 0.65，95%置信区间[CI] 0.55–0.77，p<0.001）与总生存期（OS：30.9个月 vs 25.1个月，HR 0.68，95%CI 0.55–0.85，p<0.001）；TH3RESA研究进一步验证了T-DM1在接受过至少两次抗HER2方案且病情进展的重度经治患者中的疗效，显示PFS改善（6.2个月 vs 3.3个月，HR 0.52，p<0.001），OS为22.7个月 vs 15.8个月（HR 0.68，p<0.001）。但一线研究表现并不乐观，MARIANNE试验未能证明T-DM1优于标准曲妥珠单抗加紫杉类治疗。辅助治疗方面，KATHERINE研究证实T-DM1可使新辅助治疗后残留浸润性疾病患者的3年内疾病复发或死亡率减少50%，长期随访显示7年OS率提升（89.1% vs 84.4%）。 德曲妥珠单抗（T-DXd）由曲妥珠单抗与拓扑异构酶I抑制剂DXd通过可裂解四肽连接子偶联而成，DAR为8，表现出“旁观者效应”。DESTINY-Breast03研究证实，在曲妥珠单抗和紫杉烷类药物经治的晚期HER2阳性乳腺癌患者中，T-DXd相比T-DM1二线治疗的PFS（29.0个月 vs 7.2个月，HR 0.30，95% CI 0.24–0.38）和OS（52.6个月 vs 42.7个月，HR 0.73，95% CI 0.56–0.94）均显著更优。DESTINY-Breast04研究证实，T-DXd在经治HER2低表达（IHC 1+或2+/FISH阴性）晚期患者中疗效显著优于化疗，无论激素受体状态均有生存获益；DESTINY-Breast06研究进一步覆盖经内分泌治疗、未接受化疗的HR阳性、HER2低/超低表达（IHC 0，含膜染色）人群，PFS改善至13.2个月（对照组：8.1个月，HR 0.62，95% CI 0.52–0.75，p<0.001）。 2. TROP2 ADC 戈沙妥珠单抗（SG）采用可水解连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38，DAR约7.6。ASCENT研究显示，在既往接受过两种或以上系统治疗的晚期TNBC患者中，SG相比化疗可显著延长PFS（5.6个月 vs 1.7个月，HR 0.41，95% CI 0.32–0.52）和OS（12.1个月 vs 6.7个月，HR 0.51，95% CI 0.422–0.625）。随后TROPiCS-02研究显示，在接受过内分泌治疗及至少两线系统治疗的HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者中，SG相比化疗可带来PFS和OS（14.4个月 vs 11.2个月，HR 0.79，95%CI 0.65–0.96，p=0.02）显著获益。联合治疗方面，ASCENT-04研究显示，对于PD-L1阳性晚期TNBC患者，SG联合帕博利珠单抗一线治疗的PFS显著优于免疫联合化疗（11.2个月 vs 7.8个月，HR 0.65，95% CI 0.51–0.84，p=0.0009）；ASCENT-03研究显示，在不适合免疫治疗的TNBC的患者中，SG单药一线治疗的PFS优于传统化疗（9.7个月 vs 6.9个月，HR 0.62，95% CI 0.50–0.77，p<0.001）。 德达博妥单抗（Dato-DXd）由靶向TROP2的IgG1单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂DXd通过可裂解四肽连接子偶联，DAR为4。TROPION-Breast01研究显示，在接受过内分泌治疗和化疗的HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌中，Dato-DXd相比化疗可显著延长PFS（6.9个月 vs 4.9个月，HR 0.63，95% CI 0.52–0.76，p<0.0001）。 芦康沙妥珠单抗（SKB264）通过嘧啶-硫醇连接子将贝洛替康衍生物（一种TOP1抑制剂）与抗体偶联，DAR为7.4。OptiTROP-Breast01研究显示，在接受至少两线全身性治疗的晚期TNBC患者中，芦康沙妥珠单抗与传统化疗的中位PFS分别为6.7个月 vs 2.5个月（HR 0.32，p<0.00001）。OptiTROP-Breast02研究证实，在经治HR+/HER2-转移性乳腺癌中，芦康沙妥珠单抗与传统化疗的中位PFS分别为8.3个月 vs 4.1个月（HR 0.35，95% CI，0.26–0.48;p<0.0001）。 疗效与耐药的生物标志物 随着ADC药物数量增加，探索疗效预测生物标志物与耐药机制愈发重要。靶抗原表达水平可预测疗效，但效应程度因抗原靶点和ADC设计而异：第一代HER2 ADC的疗效与HER2表达水平相关性较强，抗原丢失可导致疗效显著下降；新一代HER2 ADC即使在极低表达甚至无表达肿瘤中仍有一定活性，相关性有所减弱。TROP2 ADC虽在低表达人群中仍有获益，但临床前研究显示高表达者抗肿瘤活性更强，目前尚未常规推荐检测。 除抗原表达外，细胞内转运与耐药相关分子是重要的生物标志物。例如小GTP酶RAB5A作为早期内体形成的关键调控因子，高表达与第一代HER2 ADC敏感性升高相关，对新一代ADC也有一定预测价值。 载荷相关耐药机制更为多样：有研究显示，在接受含TOP1抑制剂的ADC治疗的患者中，12.9%的患者检测到获得性TOP1突变，可导致不同ADC之间的交叉耐药。SLFN11通过调控复制应激反应影响TOP1抑制剂疗效，其启动子甲基化导致的SLFN11低表达与耐药相关，去甲基化药物可上调其表达以逆转耐药，PARP抑制剂也可与SLFN11低表达产生合成致死效应。DNA修复支架蛋白SLX4的功能缺失突变，代表了一种新兴的ADC耐药机制，提示DNA修复通路异常可能影响ADC疗效。此外，细胞内药物转运障碍、溶酶体功能异常、ABCC1等药物外排泵上调，以及NFE2L2/KEAP1通路突变介导的外排泵转录激活，均是潜在的耐药途径。 目前新兴的生物标志物检测技术包括放射性核素标记抗体的分子成像、AI辅助的空间多标记数字病理、循环肿瘤DNA动态监测等，有望实现更精准的患者分层与耐药早期预警。 ADC的联合治疗探索 为进一步提升疗效、克服耐药，ADC与各类药物的联合策略正在广泛探索。ADC联合靶向治疗可增强药物内吞、调节肿瘤抗原表达、克服获得性耐药，例如靶向HER2的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可稳定HER2受体表达，促进ADC内吞进入肿瘤细胞。HER2CLIMB-02研究已经证实，T-DM1联合图卡替尼相比T-DM1单药治疗可改善PFS（9.5个月 vs 7.4个月，95% CI 0.61–0.95，p=0.0163）。PAM通路抑制剂与ADC联合也在研究中，早期试验显示安全性可管理，且有一定疗效。 ADC联合免疫检查点抑制剂可利用ADC诱导的免疫原性细胞死亡暴露新抗原，增强抗肿瘤免疫应答，ASCENT-04研究显示，SG联合免疫治疗可获得持久应答，在TNBC一线治疗中已经显示出PFS获益。 携带TOP1抑制剂的ADC联合PARP抑制剂具有充分的机制依据，TOP1抑制剂在超螺旋释放过程中，DNA链断裂后将TOP1锁定在DNA上，导致DNA双链断裂和S期细胞死亡。临床前研究已证明通过催化抑制和PARP捕获具有协同作用，在BRCA1野生型和突变型肿瘤中产生合成致死效应，但毒性叠加仍是主要挑战。 未来发展方向 新兴ADC研发涵盖多个新靶点与创新平台。HER2、TROP2等成熟靶点仍有多款新型ADC在研，部分药物已展现抗肿瘤活性。此外，HER3、B7H4、LIV-1、B7H3、FRα、Nectin-4、PTK7、CEACAM5等新靶点ADC的开发正在进行中。 下一代技术平台包括双特异性ADC、免疫刺激型ADC、新型载荷（PROTAC、RNA聚合酶II抑制剂等）、条件激活ADC、双载荷ADC等，旨在进一步提升选择性、克服耐药、拓展治疗窗。 除了开发新型ADC，已获批疗法的最佳治疗顺序仍是尚未解决的问题，多个研究显示在一线使用ADC可获得更高的PFS，但序贯治疗对总生存的影响仍是当前研究的热点。 结论 T-DM1、T-DXd、SG和Dato-DXd等多款ADC在不同乳腺癌亚型中的探索成果，彰显了ADC平台的强效性与适配性，随着对作用机制（尤其是旁观者效应）理解的不断深入，部分ADC的治疗适用范围已拓展到传统生物标志物定义的人群之外。然而，耐药的出现和最佳序贯顺序的挑战凸显了持续创新的必要性。未来，随着生物标志物研究的深入、下一代ADC技术的成熟、联合与序贯策略的优化，ADC将进一步向精准化、多元化发展，有望覆盖更多难治人群，在乳腺癌全病程管理中发挥更核心的作用。 参考文献： Newman AB, Damodaran S, Meric-Bernstam F, et al. Antibody-drug conjugates in breast cancer: Progress and future directions. Cell Rep Med. 2026. doi:10.1016/j.xcrm.2026.102742. 审批编号：CN-192658 有效期至：2027-08-24 声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于推广目的。若涉及具体药物使用，请参考相关药物说明书，阿斯利康不建议您将产品超说明书使用。 撰写：Elan 审校：Elan 排版：Ivy 执行：Atai 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。