Lercanidipine Hydrochloride

▎药明康德内容团队编辑 高血压影响着全球约半数成年人的身体健康，尽管已有多种有效降压药物，部分人群也认识到改变生活方式（如减肥）有助于显著降压，但高血压的整体控制率仅为25%左右。因此，如何有效控制血压，始终是临床关注的热点问题。 已有研究表明，高血压患者中交感神经系统均存在不同程度的激活，且交感神经激活程度与患者血压水平呈正相关。去肾交感神经术（RDN）是一种微创介入治疗手段，通过破坏肾动脉壁内的交感神经纤维，降低全身交感神经兴奋性，从而达到降压的目的。2023年美国FDA批准了射频和超声两种RDN治疗方式，即Symplicity Spyral和Paradise两款RDN设备用于治疗未受控制高血压。那么，微创手术治疗高血压效果究竟如何？安全性如何？所有高血压患者都适合RDN治疗吗？ 近日，Nature Reviews Cardiology发表关于RDN的综述或有助于解答上面的问题，该综述回顾了高血压控制的现状和管理情况，并详细介绍了两款RDN设备治疗高血压的有效性和安全性情况，以及未来RDN可能扩展的新方向。 截图来源：Nature Reviews Cardiology 控制血压平稳，这事怎么就这么难？ 对于高血压患者而言，血压高低反复似乎是生活常态。但从理论上说，高血压控制应该是件简单明了的事情，究竟是什么原因导致了血压控制如此“费劲”呢？首要原因在于，高血压要在相当长的一段时间内才可能引起明显症状，因此大部分情况下高血压患者并不知晓自己的病情，这也是其被称为“沉默的杀手”的原因。其次，虽然我们都知道应遵循健康的生活方式，但这件事长期执行并不容易，而超重和肥胖、饮食中钠摄入量过多、过量饮酒等原因都是造成血压控制困难的原因之一。最后，虽然有多种有效的降压药可供使用，但患者的治疗依从性仍有待提高，相关研究显示，高血压的规范治疗依从性仅有50%，这也进一步导致了血压控制困难。 RDN手术是怎么开创的？哪些设备临床可用？ RDN的概念并不是这几年才提出来的。下图描绘了交感神经在血压调节中的作用。简单来说，交感神经系统的过度激活在高血压的发生和发展中起着至关重要的作用，当肾交感神经系统激活时，中枢交感神经系统也会通过肾动脉外膜的传入神经纤维被激活，临床表现为血压升高、心率加快等。 ▲肾脏神经对心脑功能的影响（图片来源：参考文献[1]） 如果能破坏肾动脉壁内的交感神经纤维，就能降低全身交感神经兴奋性，从而达到降压的目的，这也是RDN的原理所在。2009年，作为一种微创介入治疗手段，RDN被首次报道，随后相关临床前研究证实，RDN可显著且安全降低血压。此后，消融器械不断完善且制定了更科学严谨的临床试验标准，以及多项大型随机、假手术对照研究结果均再次证实RDN的有效性和安全性，并可减少心血管不良事件发生率和死亡率，有望成为高血压治疗的有利措施。 目前，国际上临床证据确切的新一代Symplicity Spyral多极肾动脉射频消融导管，采用多电极射频消融导管头端为螺旋形的设计，分布有4个电极，能同时完成4个位点的消融，不仅定位准确，消融充分，并且在肾动脉主干及分支都可以使用。当然，现在也有其他射频导管器械正在研发中，但目前尚未在临床中应用。 ▲Symplicity Spyral多极肾动脉射频消融导管（图片来源：参考文献[1]） 超声是一种频率>20 000 Hz的机械波，是机械振动能量的一种传播形式。利用超声波的特性及神经组织对超声波的敏感性，超声能源已成为RDN治疗高血压的新型能源。Paradise超声消融导管系统核心是球囊中的管状超声换能器，消融导管是6 F的整体交换型球囊导管，能在不与血管壁直接接触下进行环状消融，产生的消融能量环能够阻断交感神经传导，同时水循环球囊保护动脉管壁。 ▲Paradise超声消融导管系统（图片来源：参考文献[1]） RDN治疗有效又安全吗？ SPYRAL HTN试验系列主要评估Symplicity Spyral多极肾动脉射频消融导管的疗效和作用，主要研究终点主要是停药和用药期间3个月和6个月时，24小时动态收缩压的变化情况。由下图可知，在OFF MED pivotal研究（左二）和OFF MED pilot研究（左三）中，RDN组24小时动态收缩压分别降低4.7 mmHg和9.0 mmHg。不过在ON MED扩展研究（左四）中未观察到显著降压效果，部分原因是假手术组使用的降压药有所增加。在SPYRAL试验中，诊室收缩压较基线下降了9~10 mmHg，相比于假手术组多降低了5~7 mmHg。 ▲射频RDN的SPYRAL试验系列和超声RDN试验中，RDN组（蓝色）和假手术组（灰色）的24小时动态收缩压（图a）和诊室收缩压（图b）差异（图片来源：参考文献[1]） RADIANCE-HTN试验系列主要评估Paradise超声消融导管系统的疗效和作用，主要研究终点主要是治疗2个月时日间动态血压。从研究结果来看（见上图右1~3），超声RDN组日间动态收缩压较基线降低了8~9 mmHg，相比于假手术组多降低了5~6 mmHg；诊室收缩压较基线降低了9~11 mmHg，相比于假手术组多降低了5~7 mmHg。 那么，RDN在中国患者中是否也具有相似的疗效和安全性呢？ 此前，中国医学科学院阜外医院高润霖院士、蒋雄京教授团队领衔的Iberis-HTN（另一款射频导管系统RDN）研究成果发表于心血管领域权威期刊Circulation，该研究结果显示，在接受标准三联降压药治疗4周后，血压仍然不达标的患者中，相比假手术组，RDN组患者治疗6个月后24小时动态收缩压/舒张压分别多降低9.4/5.0 mmHg。这一降幅具有临床意义。既往研究表明，从整个中国人群层面而言，收缩压每降低5 mmHg，意味着在所有70岁以下人群中每年可以预防约20万人死亡，在所有80岁以下人群中，这一血压降幅更是每年可以预防约35万人死亡。此外，6个月时RDN组患者的24小时动态血压达标率是假手术组的近4倍。论文指出，这是“在中国高血压患者人群中首次开展RDN手术对照试验”的重要里程碑成果。 截图来源：Circulation 而后，首都医科大学附属北京安贞医院周玉杰教授团队发表于European Heart Journal的研究结果（另一款射频导管系统RDN）也显示，RDN组和假手术组术后6个月时，平均诊室收缩压较基线分别降低25.2 mmHg和6.2 mmHg，RDN组比假手术组多降低了19.0 mmHg（P＜0.001），该研究纳入了诊室血压在150/90 mmHg~180/110 mmHg且平均24小时动态收缩压≥135 mmHg，尽管已稳定剂量服用≥2种降压药超过4周及以上但血压仍无法控制的高血压患者。 截图来源：European Heart Journal 安全性方面，理论上围手术期和术后即刻并发性包括血管通路和出血并发症、肾动脉夹层或穿孔、以及经皮动脉手术相关并发症。但在迄今为止的相关试验中，并发症的发生率均非常低。中长期潜在并发症包括肾动脉狭窄和肾功能恶化。 所有高血压患者都适合RDN治疗吗？ 尽管RDN手术降压效果好且安全性高，但目前来说其仍不应作为高血压一线治疗措施。当前，RDN获批用于经药物和改变生活方式治疗无效的患者的辅助治疗，换句说，对于新确诊为高血压的患者，首要任务仍然是改变生活方式和其他可改变的危险因素，其次是使用降压药并提高用药依从性。 如果患者使用一种或两种降压药物即可控制血压，则完全无需考虑RDN。但临床实践中，相当一部分患者仅依靠一种或两种降压药很难达到血压控制的目的，特别是难治性高血压患者，他们可能更适合RDN治疗。 2023年欧洲高血压学会指南中关于动脉高血压管理的内容，获得了国际高血压学会的认同，该指南建议，采用了降压药但高血压仍无法控制，或药物治疗引起严重不良反应的患者，RDN可作为治疗选择。指南同时建议，对于难治性高血压患者（即使用了三种最佳剂量的降压药或任意四种以上降压药，仍无法控制血压），可考虑使用RDN。此外，指南建议考虑接受RDN治疗的高血压患者的肾小球滤过率应＞40 ml/min/1.73m2，因为这是RDN相关临床试验设定的临界值。 2023年，欧洲心脏病学会发表了一项共识声明，强调对于经门诊高血压检测，或已采取最大的努力（包括改变生活方面和使用降压药），仍无法控制血压的高血压患者，RDN是其辅助治疗选择。该声明建议具有较高心血管风险和/或高血压介导的器官损害的高血压患者，可优先考虑RDN治疗。 2024年，欧洲心脏病学会发布的《血压升高和高血压管理指南》对于真正难治性高血压患者，建议其考虑RDN的建议等级为IIb类；对于心血管疾病风险增加和使用少于3种药物治疗的不受控制高血压患者，建议其考虑RDN的建议等级为IIa类。该指南强调，不建议将RDN作为高血压患者降压的一线治疗选择，且中度和重度肾功能损害的高血压患者应慎重选择RDN治疗。 RDN治疗的未来趋势 RDN手术操作并不复杂，因此随着RDN治疗的最新循证医学数据的不断丰富，以及相关设备的获批上市，预计未来全球医院开展RDN手术的数量将有所增加。理想情况下，RDN手术应在高血压中心开展，但全球高血压中心的数量仍比较有限。因此，建立有效的护理途径、围手术期和术后管理至关重要，同时临床应建立标准化的血压评估和随访流程，督促患者在RDN治疗后及时与主治医生沟通病情变化。除了RDN的临床实践状况改变外，目前RDN设备普遍是经股动脉入路，未来经股动脉入路的方式有望过渡到经桡动脉入路，这将进一步提高RDN成为短期门诊手术的可能性。目前已有相关临床试验启动。 小结 几十年来，血压无法控制的高血压患者治疗选择较少。尽管RDN被欧洲监管局和美国FDA批准用于治疗高血压，但仅限于通过改变生活方式和药物治疗无法控制血压患者的辅助治疗。基于该综述内容，我们可总结如下： RDN是治疗高血压的方式之一，可减少交感神经系统活动，通常RDN手术会在导管室或门诊手术室开展； 目前关于RDN治疗已在轻度、中度或难治性高血压患者中开展了相关研究，整体而言，RDN治疗可达到与降压药相当的降压效果； 当改变生活方式和降压药治疗不足以控制血压时，超声和射频RDN治疗可作为辅助治疗策略； 选择适合RDN治疗的患者是非常重要的，应全面评估患者是否为持续、不受控制的高血压，其次是了解导致高血压的原因； 要确保开展安全有效的RDN治疗，需要有多学科团队的共同参与，包括高血压治疗专家和训练有素的医务人员，以确保对患者开展适当的评估、治疗和随访。 点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问Nature Reviews Cardiology官网阅读完整论文。 推荐阅读 欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。 参考资料（可上下滑动查看） [1] Fisher, N.D.L., Kirtane, A.J. 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DOI: 10.1007/s12265-022-10307-z. 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。 如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com 分享，点赞，在看，传递医学新知