Dendritic cell (DC) vaccine(Instituto Oncológico Dr. Rosell)

盈利能力是对Biotech商业化模式的第一道考验，而乐普生物面临的下一大拷问是：如何让盈利能力可持续？如何实现已商业化产品的进一步放量？在研管线的潜力和未来想象空间几何？盈利能力，向来是验证一家Biotech成长性和商业模式的利器。8月25日，乐普生物发布2023年半年报，收入总额超1.5亿元。其中，PD-1普特利单抗在上半年实现了4403万元的销售收入，ADC CMG901 BD授权许可收入到账1.09亿元。这一数据背后，乐普生物商业化能力得到初步验证。与此同时，乐普生物在降本增效也下足了功夫。通过运营管理能力的建设，内部运营效率得到控制，销售及营销开支为1385.5万元；行政开支为3907.3万元，同比减少53.9%。一面是盈利能力不断释放，一面是成本不断下降，双管齐下的战略下，乐普生物亏损大幅收窄，用同比下降59%的亏损给出了一份相对满意的中报答卷。乐普生物凭什么可以做到？当视线拉回乐普生物未来发展，身处长周期行业中，它仍将面临下一大拷问：如何实现已商业化产品的进一步放量？在研管线的潜力和未来想象空间几何？商业化首战打响对于乐普生物来说，较为亮眼的商业化成绩为其打下了漂亮的第一仗。不过，复盘其商业化战略和业务操作对于整个行业一众Biotech或更有借鉴意义。商业化征程第一幕：PD-1普特利单抗注射液自主商业化的首战告捷，上半年实现了4403万元的销售收入。其实，普特利单抗注射液在国内获批时间并不算太早，在2022年下半年接连获批MSI-H/dMMR实体瘤及不可切除或转移性黑色素瘤两大适应证后，乐普生物自建PD-1商业化团队，同年11月启动首个产品销售。而这背后意义不仅在于PD-1自主商业化能力获验证，更重要的是，乐普生物凭借PD-1这块敲门砖“跑通市场”，打通研发、临床、申报、生产、销售全链条的产业经验，为其后续ADC、溶瘤病毒药物的商业化铺路。通常，首个商业化产品对于Biotech而言意义重大，常常自动伴随着“跑通模式”的任务。正如恒瑞、信达等同样拥有PD-（L）1的选手而言，商业化第一仗的打响仅是开始。如何将最初的商业化经验复制到后续产品上，这才是未来更快实现放量的关键。对于乐普生物来说，同样也不例外。据接近乐普生物内部的业内人士透露，在通过自营和渠道合作推进PD-1销售时，乐普生物会同步针对“ADC和免疫的联用适应证”进行前瞻性布局，以逐步实现未来从PD-1到ADC的协同和销售。从无到有自主搭建一个商业化团队，再到拓展市场和渠道，这并不容易。不同于业内动辄建设几百人大规模的商业化团队，对于目前仅有一个自主商业化品种的乐普生物而言，现阶段“以正向现金流标准”把握国内销售团队建设节奏或更为重要。这直接体现在乐普生物目前商业化团队的精简和聚焦上。据乐普生物2023半年报业绩会透露，出于“量出为入”考量，自建销售团队约60余人，目前主要覆盖核心城市中的150家核心医院，完成了普特利单抗注射液13省的挂网工作、DTP院外渠道以及院内渠道。众所周知，60余人的团队在整个业内可算是较为“小巧”，乐普生物是何打法？上述业内人士透露，目前采取的主要PD-1商业化策略是“集中资源，先做好关键省份的关键城市。除了自主商业化，乐普生物亦在开放未覆盖的城市及渠道，包括通过未覆盖医院的渠道合作如CSO平台及其它合作机构来进一步扩展市场。整体来看，乐普生物对自己所处Biotech现状较为清醒。未来，随着ADC产品陆续进入注册临床和NBA阶段，届时再根据节奏逐步扩充销售团队，或是一个更佳时机。商业化征程第二幕：ADC管线逐渐步入收获期。今年2月，乐普生物与阿斯利康达成关于CMG901（CLOUDIN18.2靶向ADC）的独家授权合作，BD授权许可收入目前已到账的部分为1.09亿元，这也直接成为其商业化另一大收入来源。这仅是开始，据乐普生物2023年上半年业绩会透露，该公司仍在积极推动其他ADC管线的BD合作。此前，乐普生物CEO隋滋野在接受E药经理人专访时，详细阐释了内部所制定的不同BD策略。具体来看，对于在全球范围内较新颖且研发靠前的产品而言，优先考虑跟MNC合作；对于如HER2、CD20这些靶点或适应证竞争更为激烈的产品，选择中型的Biotech进行合作出海；对于出海美国路径不太畅通的产品则会选择区域性出海东南亚、中东、南美等。一面通过自营+渠道合作推进国内销售，一面通过BD来拓展海外市场，双管齐下，构成了乐普生物目前较为务实的商业化战略。事实证明，该商业化策略初见成效。而“持续聚焦”仍是乐普生物2023年下半年的关键词，将进一步推动核心产品商业化的步伐。如何回答下一题？视线拉回任何一家Biotech本身，商业化首战告捷后，紧接着则需回答下一个问题：未来盈利能力的可持续性及想象空间何在？这就得看在研产品的潜力。目前，乐普生物的产品管线覆盖三大领域，分别为免疫治疗、ADC靶向治疗和溶瘤病毒药物，包含1种商业化阶段候选药物，6种临床阶段候选药物（其中5款为ADC产品）及3种临床阶段主要候选药物的联合疗法。相较而言，乐普生物的研发策略较为清晰，围绕肿瘤免疫治疗方向，首先以PD-1产品奠定业务上的基本盘；其次打造了国内首创甚至全球领先的ADC药物管线，领先布局了EGFR ADC，CD20 ADC、TF ADC等多款具有差异化竞争优势的项目。除了已商业化的PD-1，在其余一众管线中，ADC研发进展最为靠前，或陆续步入收获期。根据弗若斯特沙利文的资料，按临床阶段ADC候选药物的数量统计，乐普生物的ADC候选药物管线在中国处于领先地位。目前，乐普生物ADC候选药物包括MRG003、MRG002、MRG004A以及MRG001。拿进展较快的MRG003来说，MRG003是一种由EGFR靶向单抗与强效的微管抑制有效载荷MMAE分子通过vc连接体偶联而成的ADC，其以高亲和力特异性地结合肿瘤细胞表面的EGFR，通过内吞进入肿瘤细胞后释放强效的有效载荷，从而导致肿瘤细胞死亡。目前，该产品在鼻咽癌和头颈鳞癌适应证研究中已进入到注册临床阶段。据业绩会透露，今年下半年，乐普生物重点工作之一便是将全力推动该管线至少一个适应证入组完成，以期在2024年进行NDA申报。同时，据透露，MRG003与PD-1的联用一期研究亦正在探索中，即探索何种剂量下以及何种适应证上联合能获得更进一步扩大适应证的潜力。在核心管线的开发层面，除了MRG003，乐普生物亦在全力推动另一款创新性HER2靶向ADC核心药物MRG002的报产准备。目前，乐普生物已在中国完成MRG002针对治疗HER2高表达晚期乳腺癌(BC)的单臂注册性临床试验的患者入组，临床数据达到主要终点，同时推动HER2阳性BC的III期临床研究，准备进行新药上市申请。此外，UC适应症上乐普生物正在进行开放、随机、多中心III期临床研究，截至2023年6月30日，正在进行MRG002与研究者选择的化疗方案在治疗HER2阳性、不可切除的局部晚期或转移性UC患者中的对比研究，这些患者于先前经含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。通过不断的技术迭代和差异化的布局，打造具有全球竞争力的产品，这是当前Biotech正在做的事情。不难看出，在未来的一段时间内，乐普生物的核心候选药物将逐步进入收获期，会为其业绩带来更多贡献。回到一开始“盈利的可持续性和成长性何在”的发问，乐普生物正在用密集的管线收获回答，期待时间的验证。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

关注并星标CPHI制药在线   近日，信达生物与荣昌生物宣布达成一项临床研究和供药合作协议，将就PD-1抑制剂信迪利单抗注射液与靶向间皮素（MSLN）的新型抗体偶联药物（ADC）RC88、靶向细胞间质上皮转换因子（c-MET）的新型ADC产品RC108分别开展联合用药临床研究合作。根据合作协议，信达生物将提供试验使用的信迪利单抗注射液，荣昌生物将在中国开展临床1/2a期研究，评估信迪利单抗注射液联合RC88或RC108在中国肿瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效。       RC88是荣昌生物研发的靶向MSLN的ADC产品。临床前研究结果显示，该产品与肿瘤细胞表面MSLN结合后，内吞进入细胞内，经蛋白酶切割释放小分子后发挥杀伤作用，使肿瘤细胞阻滞于G2/M期，从而诱导肿瘤细胞凋亡。RC88与PD-1/L1等免疫检查点抑制剂类药物联用能诱导免疫原性细胞死亡的发生，释放一系列信号分子进一步激活T细胞，增强肿瘤免疫反应，协同产生更强的抗肿瘤作用。RC88已获批在中国开展1期临床试验，目前该试验正在进行中，初步结果显示该产品单药对MSLN表达的实体瘤具有抗肿瘤活性，安全性可控。今年3月， RC88联合特瑞普利单抗注射液在晚期恶性实体瘤患者安全性、耐受性、药代动力学特征及疗效的开放、多中心I/IIa期临床研究正式获得国家药监局药审中心批准。       RC108是荣昌生物研发的靶向c-MET的ADC药物。临床前研究结果显示，该产品可诱导肿瘤特异性适应性免疫，增加T细胞对肿瘤微环境的浸润，而抗PD-1单抗则活化T细胞，增强抗肿瘤免疫反应。因此，预期RC108与信迪利单抗联用既能增强树突状细胞对肿瘤抗原的递呈，也能强化T细胞对肿瘤细胞的杀伤，从而产生增强的协同抑瘤效果。该产品已于2020年11月获批在中国开展针对c-Met阳性晚期实体瘤的1期临床试验，目前该试验正在顺利推进，初步结果显示RC108单药对c-MET表达的实体瘤具有抗肿瘤活性，安全性可控。       PD-1联合ADC的作用机制       肿瘤也有“冷热”之分，两者可以以肿瘤组织内免疫细胞含量来区分（肿瘤细胞和免疫细胞之间对抗程度，其中较核心指标为T细胞对肿瘤的浸润程度）。       热肿瘤由于高度表达PD-L1蛋白与PD-1受体相结合从而对T细胞产生抑制，所以PD-1抑制剂为首的免疫疗法能够起到的效果更好；冷肿瘤由于很少或者不存在T淋巴细胞，业界称之为“免疫沙漠”，免疫疗法自然起不到应有的效用。       这也一定程度解释了，为什么PD-1单药疗法在大部分癌种仅有30%上下的患者存在免疫应答，所以从PD-1联用的策略角度，要提升患者肿瘤细胞的响应率，最佳搭配是能将肿瘤“变热”的药物。       ADC具备“加热”肿瘤的能力。据一项TDM1与PD-1、CTLA-4联用的临床试验数据表明，ADC中的激动剂能够触发固有免疫和获得性免疫，使大量T细胞浸润肿瘤，从而提高免疫治疗效果。       PD-1抑制剂联合ADC药物研发进展       一批企业纷纷布局PD-1抑制剂联合ADC药物，以期提升免疫治疗效果。从机制的角度，PD-1抑制剂联合ADC一方面可通过免疫检查点抑制剂解除T细胞的抑制状态，另一方面通过携带细胞毒 性载荷的ADC药物实现肿瘤细胞的杀伤。       2023年4月3日，K药+ Padcev获得FDA加速批准用于不耐受铂类化疗的尿路上皮癌患者的一线治疗，成为首个获批的PD-1+ADC疗法。此次K药联合Padcev一线尿路上皮癌的成功，无疑是对这一组合疗法的肯定，从研发的趋势看，PD-1联合ADC有望逐步取代现有标准疗法，放眼全球，默沙东、BMS等MNC已率先入局，聚焦国内，荣昌生物、科伦药业、恒瑞医药等亦在快速追赶。       默沙东在PD-1联合ADC早有探索及布局，除了此次联合Padcev获批一线尿路上皮癌外，在2021年，便与吉利德达成合作协议，共同推进K药和Trodelvy（Trop2 ADC）一线治疗三阴乳腺癌。在2022年12月，K药联手阿斯利康/第一三共的Trop2 ADC——DS-1062，冲击PD-L1低表达非小细胞肺癌。       与K药齐名的PD-1抑制剂纳武利尤单抗（O药）也不甘示弱，O药携手DS-8201在尿路上皮癌同样表现亮眼。DS8201-A-U105是一项探索DS8201联合纳武利尤单抗用于HER2表达的尿路上皮癌1b期研究，其中队列3和4入组既往化疗失败后经过免疫组化确认为HER2（3+/2+）表达的晚期尿路上皮癌患者，队列3的ORR为36.7%（95% CI, 19.9-56.1），疾病控制率为76.6%，其中CR者13.3%，中位DOR为13.1个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为11.0个月。       荣昌生物是国内ADC药物的佼佼者，目前荣昌正就维迪西妥单抗联合君实生物的特瑞普利单抗开展多项适应症的探索。在2022ASCO上，荣昌生物披露维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗一线治疗尿路上皮癌的Ⅰ/Ⅱ期数据，研究共纳入39名受试者，联合疗法客观缓解率达71.8%，mPFS达9.2m，数据相当亮眼，甚至有超越此次K药联合Padcev的潜力。       科伦药业是ADC领域一颗冉冉升起的新星，尽管尚无ADC产品获批上市，但超百亿美元产品的成功出海，早已打响了招牌。SKB264一款TROP2 ADC药物，联合KL-A167（PD-L1单抗）一线治疗mTNBC正处于Ⅱ期临床阶段，治疗晚期NSCLC也处于Ⅱ期临床阶段，KL-A167同样为科伦博泰旗下拥有自主知识产权的PD-L1单抗。       恒瑞医药作为国内创新药龙头企业，对于ADC+PD-1已然跃跃欲试。不过，恒瑞率先探索的却是“ADC+双抗”的组合，2022年10月21日，恒瑞医药旗下SHR-A1811联合SHR-1701治疗HER2阳性晚期胃癌的研究获批临床，SHR-A1811是一款靶向HER2的ADC药物，SHR-1701是一款PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白。今年3月，恒瑞又注册了一项卡瑞丽珠单抗相关的临床研究，治疗三阴性乳腺癌，其中涉及SHR-A1811和卡瑞丽珠单抗的联用组合。       随着肿瘤免疫治疗迈入下一个台阶，期待PD-1抑制剂和ADC新药组合疗法潜在提升患者获益、克服肿瘤耐药的新机会。       参考来源       1.荣昌生物官网       2.信达生物官网       3.科伦博泰官网       4.CDE官网       5.A novel anti-HER2 anthracycline-based antibody-drug conjugate induces adaptive anti-tumor immunity and potentiates PD-1 blockade in breast cancer.J. Immunother. Cancer, 7 (2019), p.16       6.Mirvetuximab Soravtansine(IMGN853), a Folate Receptor Alpha–Targeting Antibody-Drug Conjugate, Potentiates the Activity of Standard of Care Therapeutics in Ovarian Cancer Models. ImmunoGen, Inc., Waltham, MA, USA【企业推荐】智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~