To assess the safety and tolerability at increasing dose levels of PF-06664178 in patients with advanced solid tumors in order to determine the maximum tolerated dose and select the recommended Phase 2 dose.

开始日期2014-08-01

申办/合作机构

Pfizer Inc.

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2022-07-01·The AAPS Journal

Joint Disposition Properties and Comprehensive Pharmacokinetic Characterization of Antibody–Drug Conjugates

Article

作者: Yin, Donghua ; Williams, Jason H ; Meng, Xu ; Liao, Kai H ; Palani, Santhosh

AbstractAntibody–drug conjugates (ADCs) comprise 3 distinct parts: a specific antibody carrier (mAb), a linker, and a cytotoxic payload. Typical pharmacokinetic (PK) characterization of ADCs remains fragmented using separate noncompartmental analyses (NCA) of individual analytes, offering little insight into the dynamic relationships among the ADC components, and the safety and efficacy implications. As a result, it is exceedingly difficult to compare ADCs in terms of favorable PK characteristics. Therefore, there is a need for characterizing ADCs using the joint disposition properties critical for understanding the fate of an ADC complex and clinical implications. In this communication, we describe 3 joint disposition metrics (JDMs) for integrated NCA of ADCs based on a combination of common analytes of ADC, payload, conjugated payload, and total mAb. These JDMs were derived, each in a simple form of a ratio between appropriate PK parameters of two analytes, from the presumed drug delivery scheme behind typical ADC designs, in terms of (1) linker stability, (2) therapeutic exposure ratio, and (3) effective drug-to-antibody ratio in vivo. The validity of the JDM-based PK characterization was examined against model-based analyses via their applications to 3 clinical candidates: PF-06650808, PF-06647020, and PF-06664178. For instance, the linker stability estimates for PF-06650808, PF-06647020, and PF-06664178 were 0.31, 0.14, and 0.096, respectively, from the JDM-based analyses vs. 0.23, 0.11, and 0.086 by the model-based approach. Additionally, the JDMs were estimated for a number of FDA-approved or otherwise well-documented ADCs, showing their utilities in comparing ADCs in terms of favorable PK characteristics.Graphical Abstract

2018-10-01·Investigational New Drugs

A phase 1, dose-escalation study of PF-06664178, an anti-Trop-2/Aur0101 antibody-drug conjugate in patients with advanced or metastatic solid tumors

Article

作者: Messersmith, Wells A ; King, Gentry T ; Zopf, Christopher J ; Eaton, Keith D ; Krupka, Heike I ; Hua, Steven Y ; Wong, Gilbert Y ; Beagle, Brandon R ; El-Khoueiry, Anthony B

Purpose and Methods Trop-2 is a glycoprotein over-expressed in many solid tumors but at low levels in normal human tissue, providing a potential therapeutic target. We conducted a phase 1 dose-finding study of PF-06664178, an antibody-drug conjugate that targets Trop-2 for the selective delivery of the cytotoxic payload Aur0101. The primary objective was to determine the maximum tolerated dose and recommended phase 2 dose. Secondary objectives included further characterization of the safety profile, pharmacokinetics and antitumor activity. Eligible patients were enrolled and received multiple escalating doses of PF-06664178 in an open-label and unblinded manner based on a modified continual reassessment method. Results Thirty-one patients with advanced or metastatic solid tumors were treated with escalating doses of PF-06664178 given intravenously every 21 days. Doses explored ranged from 0.15 mg/kg to 4.8 mg/kg. Seven patients experienced at least one dose limiting toxicity (DLT), either neutropenia or rash. Doses of 3.60 mg/kg, 4.2 mg/kg and 4.8 mg/kg were considered intolerable due to DLTs in skin rash, mucosa and neutropenia. Best overall response was stable disease in 11 patients (37.9%). None of the patients had a partial or complete response. Systemic exposure of PF-06664178 increased in a dose-related manner. Serum concentrations of free Aur0101 were substantially lower than those of PF-06664178 and total antibody. No correlation of Trop-2 expression and objective response was observed, although Trop-2 overexpression was not required for study entry. The intermediate dose of 2.4 mg/kg appeared to be the highest tolerated dose, but this was not fully explored as the study was terminated early due to excess toxicity. Conclusion PF-06664178 showed toxicity at high dose levels with modest antitumor activity. Neutropenia, skin rash and mucosal inflammation were dose limiting toxicities. Findings from this study may potentially aid in future antibody drug conjugate design and trials.

2018-05-01·Bioorganic & Medicinal Chemistry3区 · 医学

Synthesis and evaluation of novel dolastatin 10 derivatives for versatile conjugations

3区 · 医学

Article

作者: Sakai, Chizuka ; Morita, Yasuhiro ; Nishio, Yukihiro ; Yokosaka, Shinya ; Izawa, Akiko ; Sakurada, Eri

Dolastatin 10 (1) is a highly potent cytotoxic microtubule inhibitor (cytotoxicity IC₅₀ < 5.0 nM) and several of its analogs have recently been used as payloads in antibody drug conjugates. Herein, we describe the design and synthesis of a series of novel dolastatin 10 analogs useful as payloads for conjugated drugs. We explored analogs containing functional groups at the thiazole moiety at the C-terminal of dolastatin 10. The functional groups included amines, alcohols, and thiols, which are representative structures used in known conjugated drugs. These novel analogs showed excellent potency in a tumor cell proliferation assay, and thus this series of dolastatin 10 analogs is suitable as versatile payloads in conjugated drugs. Insights into the structure-activity relationships of the analogs are also discussed.

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2024-12-14

·肿瘤界

靶向TROP-2的抗体药物偶联物在晚期非小细胞肺癌中的研究进展及展望

点击蓝字关注我们引用本文：许静妍, 刘嘉淇, 梅世琪, 等. 靶向TROP-2的抗体药物偶联物在晚期非小细胞肺癌中的研究进展及展望[J]. 中国肺癌杂志, 2024, 27(10):763-776. 本文受国家自然科学基金项目（No.82373349）和南方医科大学科技攀峰青年人才培养专项计划项目（No.G623281109）资助作者单位：510080 广州，广东省肺癌研究所，南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院）（通信作者：周清，E-mail: gzzhouqing@126.com）肺癌是全球死亡率最高的肿瘤，其中85%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）[1]。中国约70%的NSCLC患者确诊时已进展至晚期，失去手术机会[2]，其疾病、社会和经济负担仍然沉重。尽管多年来随着免疫检查点抑制剂和靶向药物等的研发，NSCLC患者的生存期得以延长[3]，对于伴有可靶向基因组改变（actionable genomic alterations, AGAs）、基因突变的晚期NSCLC患者的治疗仍面临各种挑战，其在一线治疗耐药后缺乏有效治疗手段，后线化疗、化疗联合免疫疗法等疗效有限且面临毒副反应[4]；对于不伴有AGAs的NSCLC患者，一线化疗联合免疫标准治疗在程序性细胞死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）阳性率<1%或肺鳞癌患者群体中展现的疗效有限[5]，二线标准治疗，中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）也仅有3-4个月[6,7]。因此，晚期/转移性NSCLC治疗仍存在大量未满足需求，并推动着新药/新型治疗方案的不断开发。近年来有关抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate, ADC）的研究不断带来突破。其中，肺癌领域备受关注的ADC靶点——人滋养层细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen-2, TROP-2）能在肺癌组织内高度表达，参与肿瘤发展的多种信号通路，且与肺癌预后密切相关[8]。目前已进入临床试验阶段治疗NSCLC的TROP-2 ADC包括戈沙妥珠单抗[9]、Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）[10]和SKB264[11]等数十种。本文将针对治疗NSCLC患者的TROP-2 ADC的研究新进展进行综述，以期加深临床医生对此类药物的了解。 1. TROP-2 在NSCLC中的表达及作用 TROP-2可在NSCLC、乳腺癌、结直肠癌等多种肿瘤细胞中高表达，具有调节细胞生长、转化和增殖等功能[12]。在NSCLC中，64%的肺腺癌和75%的鳞状细胞癌均观察到TROP-2的高表达[8]。TROP-2通路通过钙信号和β-catenin信号以及胞质内蛋白激酶C受体1（receptor for activated C kinase 1, RACK1）的重新定位参与促进血管生成、细胞生长和转移。具体机制涉及：TROP-2分子胞质结构域可被蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）磷酸化，导致Ca2+的释放，进而激活酪氨酸/丝氨酸蛋白激酶（Raf）通路和核因子-κB（nuclear factor kappa B, NF-κB）通路，刺激丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）信号传导和细胞周期的进展，诱导细胞内的转录激活因子（activator protein 1, AP-1）调控多个肿瘤相关靶基因[13]。TROP-2胞内结构域可通过β-catenin信号传导，促进干细胞/祖细胞的自我更新[14]。TROP-2还可通过激活整合素β1-RACK1-FAK-Src通路，降低肿瘤细胞的黏附作用，促进肿瘤侵袭和转移[15]。因此，TROP-2不仅是一个肿瘤标志物，更可能在NSCLC的发生和进展中起到重要作用。基于上述机制，针对TROP-2靶点的药物陆续被研发，近期的一些研究进一步支持了TROP-2与NSCLC的关系。TROP-2在NSCLC中的高表达与患者预后密切相关。2023年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年会报告了一项基于全球最大NSCLC基因数据集的分析[16]，发现TROP-2高表达组NSCLC患者的PFS（P<0.001）和总生存期（overall survival, OS）（P=0.007）均较低表达组更短；且无论PD-L1的表达如何，TROP-2高表达均与较差的预后独立相关。此外，一项临床前研究[17]在2024年美国癌症研究协会年会中报告，靶向TROP-2的ADC类药物Dato-DXd对颅内TROP-2表达阳性NSCLC小鼠模型具有显著抗肿瘤活性，且对比同种型对照IgG-ADC具有显著的生存获益（P=0.0002），从而支持Dato-DXd针对中枢神经受累患者的治疗。因此，TROP-2在NSCLC中的潜在临床价值，尤其是在ADC药物的开发中，已成为当前研究的焦点。 2. TROP-2 ADC 的构成及作用机制 ADC主要由单克隆抗体（后文简称单抗）、有效载荷和连接体三部分所构成[18]，图1展示了TROP-2 ADC的构成组分及作用机制。目前NSCLC治疗领域正在研发的TROP-2 ADC中，戈沙妥珠单抗、SKB264和Dato-DXd均已进入III期临床试验阶段，表1总结了此3种药物的构成及靶向机制特征。戈沙妥珠单抗由抗TROP-2单抗Sacituzumab与拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢物（SN-38）通过可切割的CL2A连接体共轭构成[19]。CL2A连接体对pH敏感，约48 h后戈沙妥珠单抗在动物和人血浆中释放的载荷几乎达到100%[11]。Sacituzumab是一种高亲和力的人源化IgG1，可通过结合Fc受体而诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性等功能[19]。SKB264与戈沙妥珠单抗具有相同的单抗组分和相似的作用机制，该药采用了含有对pH敏感的2-（甲磺酰基）嘧啶接头的连接体，将抗体与载荷贝洛替康衍生物拓扑异构酶I抑制剂（KL610023）共轭连接；这种连接体的稳定性较高，体外研究[11]显示约144 h后SKB264于血浆中释放的载荷可达到70%。相较于戈沙妥珠单抗，相同条件下SKB264在有效载荷暴露量、半衰期和肿瘤抑制率等方面均优于戈沙妥珠单抗[11]。 Dato-DXd由抗TROP-2 IgG1单抗Datopotamab与拓扑异构酶I抑制剂依喜替康衍生物（exatecan derivate, DXd）通过可裂解的四肽连接体偶联构成[10]。该药的连接体通过特异性酶促裂解释放药物，具有极高的稳定性，可以实现对TROP2阳性肿瘤细胞的精准杀伤[10]。Dato-DXd将药物抗体比值（drug-to-antibody ratio, DAR）优化为4，平衡了药物的疗效和毒性，最大化治疗窗口[10]。此外，由于已释放的游离载荷可继续发挥“旁观者效应”（图1），如果其半衰期过长也可能使游离载荷进入循环带来系统性毒性。有研究[20]显示，游离DXd的半衰期仅1.37 h，这保证Dato-DXd具备旁观者效应而不增加过多系统性毒性。总的来说，TROP-2 ADC药物的开发为NSCLC治疗提供了一个崭新的方向。近年来，戈沙妥珠单抗、Dato-DXd和SKB264等TROP-2 ADC已在NSCLC治疗领域展现出初步的疗效和可控的安全性，具有广阔的应用前景。 3. TROP-2 ADC在晚期NSCLC中的临床疗效 3.1 戈沙妥珠单抗作为首个上市的TROP-2 ADC，戈沙妥珠单抗目前在美国已获批了尿路上皮癌、三阴性乳腺癌和激素受体（hormonal receptor, HR）阳性/人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）阴性乳腺癌的适应证。近年来，戈沙妥珠单抗治疗NSCLC的研究也获得了阶段性成果。IMMU-132-01研究[9]纳入了接受过多线治疗的晚期实体瘤患者（10.9% NSCLC），其中NSCLC队列结果[9]显示，既往经治合并转移的晚期NSCLC患者接受戈沙妥珠单抗治疗后的客观缓解率（objective response rate, ORR）达到了16.7%，中位PFS和OS分别达到4.4和7.3个月。EVOKE-01研究[21]评估了戈沙妥珠单抗与多西他赛在铂类化疗、抗程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）/PD-L1和AGAs靶向治疗期间或治疗后进展的转移性NSCLC患者中的疗效，其初步分析显示研究未达到OS的主要终点，与多西他赛组相比，戈沙妥珠单抗组显示mOS具体数值的改善（11.1 vs 9.8个月，HR=0.84，95%CI：0.68-1.04），在鳞状和非鳞状亚组中结果一致（表2）。EVOKE-02研究[22,23]发现未经治疗的转移性NSCLC患者在接受戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗治疗后，其中PD-L1肿瘤比例评分（tumor proportion score, TPS）≥50%和TPS<50%的患者均可得到可观的早期缓解（表2）。这些结果提示了TROP-2 ADC对于治疗NSCLC患者的潜力和广阔前景。 3.2 Dato-DXd TROPION-PanTumor01研究[24]纳入了伴或不伴AGAs的、经标准治疗后进展或复发的晚期/转移性NSCLC患者。Dato-DXd 6 mg/kg在该研究中初步展现出抗肿瘤活性：患者ORR值达到26%，中位PFS和OS分别达到6.9和11.4个月（表2）[24]。2022年Shimizu等[25]报告该研究日本队列亚组患者在接受Dato-DXd（4-8 mg/kg）治疗后的ORR值也达到了26%。在中国进行的TROPION-PanTumor02研究[26]中，Dato-DXd 6 mg/kg在晚期或转移性NSCLC队列也显示出一定疗效，其中非鳞状细胞亚组在ORR和PFS方面获益更大（表2）。 TROPION-Lung01研究[27]是首个在肺癌领域获得阳性结果的III期TROP-2 ADC研究，结果显示相较于多西他赛，接受Dato-DXd治疗能够显著改善伴或不伴AGAs的晚期/转移性NSCLC患者的PFS达25%（P=0.004），并表现出更好的长效缓解。非鳞癌NSCLC亚组人群中，Dato-DXd单药相比多西他赛治疗均使患者的PFS显著延长（5.5 vs 3.6个月），其中AGAs亚组也显示Dato-DXd单药相比多西他赛治疗能更好地延长患者的PFS和OS[27]。另一项Dato-DXd在NSCLC患者中的单臂研究ICARUS-LUNG01[28]初步报告了与TROPION-Lung01研究相似的疗效（表2），该研究在未来将进行多项探索性分析以确定与疗效/耐药相关的生物标志物。II期TROPION-Lung05试验[24,29,30]纳入了仅伴有AGAs的晚期/转移性NSCLC患者，发现接受Dato-DXd单药治疗的总体ORR为35.8%，其中占比最大的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变患者的ORR达到43.6%；该研究中亚洲队列报告的ORR为42.4%，其中EGFR突变患者的ORR达到了48.9%。该研究在2024年ASCO年会上报告了颅内疗效分析，研究共纳入53例基线时存在稳定脑转移灶的患者，占研究患者总数的39%，其中55%的患者为EGFR突变阳性[31]。在具有靶病灶的18例患者中，颅内ORR达到22%，中位颅内起效时间为1.5个月，中位颅内缓解持续时间为5.5个月[31]。此外，研究发现无论基线时是否伴有脑转移，患者均可从治疗中获益（表2），这表明Dato-DXd治疗对脑转移患者具有潜在的疗效[31]。在联合方案探索中，2024年ASCO年会上报告了Ib期TROPION-Lung02研究[32,33]的亚组结果：作为初治或经治的AGAs阴性晚期/转移性NSCLC患者的一线治疗方案，Dato-DXd联合帕博利珠单抗双联组和在此基础上加铂类化疗的三联组患者的ORR值分别达到52%和56%。另一项Ib期TROPION-Lung04研究[29,34]报告了Dato-DXd联合度伐利尤单抗±铂类也可在初治或经治的AGAs阴性晚期/转移性NSCLC患者中表现出良好的治疗反应（表2）。这些数据提示了，无论作为一线治疗或二线/后线治疗，Dato-DXd单药或联合方案对于晚期伴或不伴转移的NSCLC患者均有显著疗效，尤其是作为一线治疗，且该药具有可耐受的安全性。未来随着III期TROPION-Lung07、08和AVANZAR等研究（表3）结果的公布，将会为NSCLC患者提供更多Dato-DXd治疗方案的选择。 3.3 SKB264 一项针对复发或难治性局部晚期/转移性实体瘤患者的II期研究[35]公布了其中NSCLC队列的结果，发现接受SKB264治疗的患者ORR值达到了43.6%，中位缓解持续时间为9.3个月。其中EGFR野生型亚组（既往接受包括抗PD-1/PD-L1在内的2线治疗）的ORR为26.3%，中位PFS为5.3个月，中位OS为14.1个月；而对于酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）耐药的EGFR突变型NSCLC（50%的患者至少经历1次化疗失败）亚组患者，ORR可达60%，中位PFS为11.5个月（表2）[35]。另有一项II期研究[36]在初治且不伴AGA改变的晚期NSCLC患者中报告了使用SKB264联合KL-A167（抗PD-L1）的初步疗效。研究探索了不同剂量和给药间隔组合，在两组队列中均显示出良好的治疗反应（表2）。特别是在SKB264 5 mg/kg合并KL-A167 900 mg（每2周给药1次）队列中，鳞状与非鳞状NSCLC患者ORR分别达到了84.0%和72.5%，6个月PFS率分别为73.5%和93.8%；PD-L1表达为1%、1%-49%和≥50%的患者ORR分别达到63.2%、81.3%及87.0%，6个月PFS率分别为82.2%、76.6%和91.3%[36]。在上述研究基础上，目前III期SKB264-III-09试验正在积极推进中，该研究将在伴EGFR或其他基因突变但EGFR-TKIs治疗失败的晚期/转移性NSCLC患者中，对比SKB264单药和培美曲塞联合铂类药物的疗效和安全性。此外，正在招募患者的III期MK-2870-007研究也将于PD-L1 TPS≥50%的转移性NSCLC患者的一线治疗中进行SKB264联合帕博利珠单抗与帕博利珠单抗单药的疗效与安全性比较（表3）。 3.4 其他正在开展的TROP-2 ADC临床研究表3总结了目前正在积极开展中的TROP-2 ADC治疗NSCLC（包括含有NSCLC队列的实体瘤）患者的临床试验，其中大多数研究的主要疗效终点设计为ORR、PFS或OS，安全性终点旨在观察不良事件、治疗期出现的不良事件或严重不良事件的发生。已在实体瘤患者的NSCLC队列人群中获得了初步探索结果的TROP-2 ADC尚有PF-06664178和DB-1305（表2）。PF-06664178是一种通过靶向TROP-2将细胞毒性药物Aur0101递送至肿瘤细胞的ADC，其I期研究纳入了31例（19%）晚期或转移性NSCLC患者并获得了37.9%的最佳总体反应（病情稳定的患者比例），然而该研究因毒性过大而提前结束[37]。DB-1305是一种通过四肽将抗TROP-2抗体与新型拓扑异构酶I抑制剂P1021偶联而成的靶向ADC；有研究者[38]在2023年欧洲肿瘤内科学会会议上报告了DB-1305的I/II期单臂临床试验的初步结果，发现该药治疗既往接受过标准治疗而失败的NSCLC队列患者的ORR达到了46.2%。另一种TROP-2 ADC，BL-M02D1的有效载荷为小分子毒素Ed-04（拓扑异构酶抑制剂），其I/II期临床试验也已经启动，旨在晚期/转移性NSCLC或其他实体肿瘤中探索该药的安全性、最佳剂量和初步疗效（表3）。 4. TROP-2 ADC在晚期NSCLC中的安全性及其管理 ADC研发追求药物毒性和有效性的平衡，优化抗体、有效载荷和连接体一直是ADC药物的前沿问题。降低不良反应和实现不良反应的可管理是ADC临床应用的重点。在IMMU-132-01研究[9]中，患者接受戈沙妥珠单抗治疗后发生治疗相关消化系统不良反应最常见有恶心和腹泻，分别占总患者人群的62.6%和56.2%，多数为轻微反应，3级恶心和腹泻发生率分别为3.6%和7.9%；治疗相关血液系统不良反应最常见的有中性粒细胞减少（57.8%），3级中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少的发生率分别为42.4%和5.3%[9]。EVOKE-01研究[21]报告戈沙妥珠单抗和多西他赛组分别有6.8%和14.2%的患者因治疗相关不良事件而停药，其中1.4%和1.0%导致死亡。戈沙妥珠单抗组中性粒细胞减少和≥3级中性粒细胞减少发生率分别为37.5%和24.7%，低于多西他赛组的42.7%和36.8%[21]。在TROPION-PanTumor01研究[24]中，Dato-DXd治疗引起的任何级别中性粒细胞计数减少的发生率为5.6%，且大多数中性粒细胞减少症为1或2级，没有出现≥4级的中性粒细胞减少症或任何级别的发热性中性粒细胞减少症。在TROPION-Lung01研究[27]中，Dato-DXd较传统化疗多西他赛的血液学毒性明显降低，≥3级中性粒细胞减少症发生率为0.7%（多西他赛组为23.4%），且暂未报告其他显著血液学毒性事件。对于间质性肺病（interstitial lung disease, ILD），目前Dato-DXd相关临床试验所报告的ILD 事件大多为1/2级，多数经治疗后可控制病情。TROPION-PanTumor 01研究[24]报告了接受6 mg/ kg Dato-DXd治疗的NSCLC患者中有3例（6%）发生与药物相关的ILD（2例为2级，1例为4级）；TROPION-Lung 01研究[27]报告了使用6 mg/kg Dato-DXd的NSCLC患者有3.7%发生≥3级的药物相关的ILD或肺炎，多西他赛组的比例为1.4%。 SKB264目前可获取的临床研究安全性资料较少，在血液系统毒性方面，有研究[35,39]报告了治疗相关的≥3级中性粒细胞计数下降和贫血分别占患者人群的34.9%和30.2%，≥3级白细胞计数下降的发生率为25.6%，≥3级的口腔炎发生率为9.3%。总体上，大多数TROP-2 ADC治疗NSCLC的安全性可控，相关不良反应可基于国内外抗肿瘤治疗相关指南/专家共识，结合临床诊治经验进行相应处理（表4）。 5. 总结与展望尽管肺癌治疗手段不断丰富，临床上针对NSCLC的一线至后线治疗的需求仍未得到满足，例如AGAs人群的一线治疗需考虑分子特征、病理学变异和临床表现，不伴AGAs人群在一线治疗中由于缺乏充分的分子标志物指导，且后线治疗患者的生存期仍较短[40]。目前，TROP-2 ADC在NSCLC领域的研究正在不断深入，无论是在前线治疗、后线治疗，还是在不同疾病亚型，都已经展开了大量临床实验，提示TROP-2 ADC在NSCLC治疗中具有潜力，并值得进一步关注和探索。 5.1 后线治疗在后线治疗领域，戈沙妥珠单抗和Dato-DXd分别展开了与多西他赛的头对头比较。戈沙妥珠单抗相关的3期EVOKE-01研究在转移性NSCLC患者中仅显示mOS具体数值的改善，未达到OS的主要终点。Dato-DXd相关的TROPION-Lung01研究取得了阳性成果，能够显著改善伴或不伴AGAs的晚期或转移性NSCLC患者的PFS和OS情况。 5.2 前线治疗 TROP-2 ADC在NSCLC前线治疗研究的探索通常结合免疫治疗。ADC通过触发免疫原性细胞死亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和树突状细胞活化从而对免疫疗法起到补充作用[41]。EVOKE-02研究显示无论PD-L1表达水平如何，戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗在初治患者中均能获得较为理想的早期缓解。TROPION-Lung02研究显示Dato-DXd联合帕博利珠单抗（±铂类化疗）在AGAs阴性NSCLC初治及经治患者中的ORR较高。其他如TROPION-Lung04和SKB264联合KL-A167的研究也证实了TROP-2 ADCs与免疫治疗联用的有效性。目前，多个3期研究正在展开，EVOKE-03、TROPION-Lung07、 TROPION-Lung08研究和MK-2870-007研究拟探索戈沙妥珠单抗、Dato-DXd或SKB264联合帕博利珠单抗的疗效。TROPION-Lung10和AVANZAR研究拟探索Dato-DXd与 Rilvegostomig或度伐利尤单抗的联合疗效。这些研究旨在探索ADC-免疫联合治疗方案对提高治疗效果和患者生存期的潜力。 5.3 不同人群的治疗在伴有AGAs改变的NSCLC患者中，TROPION-Lung01研究非鳞癌患者的亚组显示，Dato-DXd单药治疗相较于多西他赛能够更有效地改善患者生存情况。TROPION-Lung05试验针对AGAs患者发现，EGFR突变患者的ORR达到43.6%，亚洲队列也表现出类似水平。此外，SKB264在TKIs耐药的EGFR突变NSCLC患者中也展现了良好疗效。目前，包括VELOCITY-Lung、ORCHARD、 TROPION-Lung14和TROPION-Lung15等研究正在进行，探索不同TROP-2 ADC联合奥希替尼等免疫治疗的应用前景。同时，SKB264-III-09研究也在探索SKB264和培美曲塞联合治疗在AGAs患者中的效果。对于伴有脑转移的NSCLC，前述基础研究已显示 TROP-2 ADC在突破传统药物血脑屏障限制方面展现出独特的优势。TROPION-Lung05研究[31]数据表明，无论患者基线时是否伴有脑转移，Dato-DXd均能带来临床获益，尤其是在脑转移患者中的颅内缓解率达到22%，表明TROP-2 ADC有望成为未来治疗脑转移NSCLC的重要手段，有待进一步深入研究。 5.4 ADC药物的优化 TROP-2 ADCs的结构优化，尤其是连接体和有效载荷的改进，将在提升药物疗效和安全性方面发挥关键作用。Dato-DXd采用了独特的四肽连接体， SKB264的连接体相较于戈沙妥珠单抗也更具稳定性。此外，除了优化组分，尚有新型选择，包括使用双特异性抗体增强肿瘤特异性，使用小分子药物代替抗体以提高穿透力，以及尝试其他有效载荷，如非细胞毒性有效载荷相比传统的细胞毒性有效载荷具有潜在优势，包括降低对健康细胞的毒性和提高对癌细胞的特异性。期待未来新一代TROP-2 ADC进一步提升针对晚期NSCLC患者的治疗效果。 5.5 ADC在其他肺癌领域的开发 2023 年欧洲肿瘤内科学会大会上公布了戈沙妥珠单抗治疗小细胞肺癌的初步研究结果，研究纳入了既往接受过不超过1线铂类化疗和抗PD -1/PD-L1治疗后进展的广泛期小细胞肺癌患者，疗效分析显示ORR达到了29%[42]。这为TROP-2 ADC治疗进一步扩大应用范围提供了启示。参考文献向上滑动查看 Duma N, Santana-Davila R, Molina JR. 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免疫疗法抗体药物偶联物临床结果CSCO会议

2024-09-09

·生物制品圈

攻克癌症新希望：抗体药物偶联物的安全性革命

摘要：在过去5年中，抗体-药物偶联物（ADCs）设计的改进实现了重大进展，这些进展已经改变了几种晚期实体瘤的治疗。考虑到ADCs设计的预期原理，即通过将细胞毒素分子与针对肿瘤特异性抗原的抗体相结合来实现靶向递送，ADCs的毒性应该低于传统化疗。然而，大多数ADCs仍然存在非靶向毒性，这些毒性类似于细胞毒素有效载荷的毒性，以及靶向毒性和其他一些不太理解且可能危及生命的不良效应。鉴于ADCs在临床适应症中的快速扩展，包括在治疗性环境中的使用和各种组合，目前正在进行大量工作以提高其安全性。目前正在采取的方法包括优化剂量和治疗时间表的临床试验、每个ADC组分的修改、预测毒性的生物标志物的识别，以及创新诊断工具的开发。在这篇综述中，我们描述了实体瘤患者中ADCs毒性的决定因素，并强调了预计将提高耐受性并在未来几年改善晚期和早期癌症患者治疗结果的关键策略。关键点 • 抗体-药物偶联物（ADCs）的使用适应症正在迅速扩展，开发正逐渐从晚期阶段向早期阶段转变，从单一疗法向联合策略转变。 • 尽管ADCs在设计时考虑了扩大传统化疗的治疗指数，但大多数ADCs的毒性概况与其细胞毒素有效载荷相似。 • 在某些ADCs中也可以观察到非传统且可能危及生命的毒性，需要增加对这些事件的理解并优化诊断和管理实践。 • 正在采取多种药理学修饰策略来提高ADCs的耐受性，包括对抗体部分、连接子和/或细胞毒素有效载荷的分子改变。 • 在随机试验中探索不同剂量，并研究响应适应性剂量策略，可能能够优化ADCs的使用，这可以为每种适应症最大化它们的治疗价值。 • 目前正在进行大量努力，以识别接受ADCs治疗的患者中的毒性生物标志物，并开发能够预测和/或早期发现毒性的诊断工具。 1.介绍通过抗体-药物偶联物（ADCs）靶向递送细胞毒性有效载荷正迅速成为一种治疗多种类型癌症的高效策略。目前共有12种ADCs获得FDA和/或EMA的批准，用于治疗各种癌症患者，其中6种获批用于实体瘤的指示。重要的是，这些批准大多数发生在过去4年中，反映了一个充满希望的药物管线正在扩大，预计将在不久的将来导致进一步的批准。与改善一系列肿瘤类型的患者结果一起，ADCs正在挑战当前对癌症分类的方法：针对HER2的ADCs在传统标准下被认为HER2阴性的乳腺癌和胃癌中显示出活性，导致定义了一个新的“HER2-low”可靶向肿瘤亚群。尽管目前仅提供了初步数据，但这种新的亚群可能会根据DESTINY-Pantumor02 II期试验的积极结果进一步扩展到更多肿瘤类型。ADCs的跨组织活性及其覆盖范围的扩展超越了经典生物标志物定义的亚型，具有重要的影响：一大部分并且迅速增加的癌症患者正在成为ADCs治疗的适用对象。这对于晚期癌症患者尤其如此，但也包括一些早期实体瘤患者，目前正在进行多项试验测试ADCs，试图预防疾病复发，从而提高治愈率。 ADCs最初设计的目标是通过使细胞毒性有效载荷选择性地递送到表达肿瘤相关抗原的癌细胞中，以提高传统化疗的治疗效果。然而，当前一代ADCs尚未明确实现这一目标：实际上，在对细胞毒素含量进行标准化后，发现ADCs具有与其未偶联细胞毒素有效载荷相似的最大耐受剂量，并且尚未被证明可以降低抗肿瘤活性所需的最小有效剂量。相反，数据显示，在接近或达到最大耐受剂量时，某些ADCs与密切相关的未偶联细胞毒素化合物相比具有增强的抗肿瘤活性。在数字方面，一项对169项测试ADCs的临床试验的元分析发现，这些药物与>90%的患者（包括40%的3级或更高级别事件）的治疗相关不良事件相关，根据偶联物的具体组成，毒性类型及其发生率有广泛的变异性。此外，安全问题已导致许多最初有希望的ADCs的临床开发中断。例如，针对delta-like蛋白3（DLL3）的ADC rovalpituzumab tesirine，在小细胞肺癌患者中进行了III期测试，发现其耐受性较差，并且与拓扑替康相比总体生存率较低，导致进一步开发的中断。同样，针对EGFR的构建depatuxizumab mafodotin在III期试验中因出现相关毒性加上在标准治疗中加入后总体生存率没有改善而被中断，该试验涉及胶质母细胞瘤患者。鉴于目前正在接受ADCs治疗的癌症患者比例很大，以及预计这些化合物的使用将扩展到早期疾病患者，提高我们对ADCs不良反应的理解变得越来越重要，以便在临床实践中安全实施并优化新型偶联物的设计。在这篇综述中，我们讨论了ADCs在实体瘤患者中的毒性的当前知识，并强调了在临床实践中优化这些药物安全性的持续努力。 2.ADCs作为靶向化疗尽管结构上存在广泛差异，所有批准的ADCs都共享三个关键要素：一个工程化的单克隆抗体，针对肿瘤相关抗原，一个细胞毒性有效载荷和一个分子连接物，将有效载荷与抗体连接起来。这样的结构有将抗体的选择性与细胞毒性分子的抗肿瘤活性结合起来的合理性，目的是在同时保护非恶性组织的情况下，尽可能高地将细胞毒性药物剂量递送到肿瘤中。除了递送细胞毒性有效载荷外，ADCs已被证明保留抗体的抗肿瘤效果，包括抑制致癌信号通路和通过诱导抗体依赖性细胞毒性增强抗肿瘤免疫。在这个框架内，ADCs既不能仅被视为化疗，也不能被视为靶向治疗；它们更代表了这两种治疗方式的复杂组合，通常被认为是“靶向化疗”。这种组合反映在这类药物的抗肿瘤活性和毒性中（图1和表1）。图 1 | 目前批准用于实体瘤患者的 ADCs 的结构和主要毒性。迄今为止，已有六种抗体-药物偶联物（ADCs）获得 FDA 和/或 EMA 批准用于实体瘤患者。该图描述了这些 ADCs 的组成（就靶向抗原、单克隆抗体类型、有效载荷和连接链而言），目前批准的适应症以及观察到的每种药物的最常见毒性。每种 ADC 的不良效应概况通常是靶向和非靶向效应的混合，后者通常决定了最大耐受剂量。在许多 ADCs 中不同程度上常见的不良效应包括疲劳、脱发、细胞减少症和胃肠功能紊乱，尽管个别 ADCs 也可能与化合物稳定性和偶联物各种不同组分的复杂相互作用相关的更独特的毒性有关。CINV，化疗引起的恶心和呕吐；GGFG，甘-甘-苯-甘；DAR，药物-抗体比率；DXd，deruxtecan；ILD，间质性肺病；MCC，马来酰亚胺甲基环己烷-1-羧酸酯；MMAE，单甲基奥瑞斯丁 E；TOPO1，拓扑异构酶 1；Trop2，滋养层细胞表面抗原 2；VCit，缬氨酸-瓜氨酸。鉴于它们的大分子大小，ADCs通常通过静脉注射给药，无论是作为冲击剂量还是输注；尚未证明皮下给药ADCs是安全的，并且来自体内实验的数据表明，这种给药途径可能与某些ADCs的活性降低和严重的皮肤毒性相关。注射后，ADCs理想状态下在循环中保持完整，并且仅在目标肿瘤细胞内或附近释放它们的细胞毒性有效载荷。每种ADC特征在实现这一目标中都起着至关重要的作用，结构的小修改经常导致药物的药代动力学和/或药效学特性发生戏剧性变化（表2）。注射后，ADCs通常以完整ADC（>90%的组成）、未偶联药物（或药物-连接物）和解离的抗体的动态混合物形式在血液中循环。从循环中，ADCs逐渐扩散到身体组织的间质空间，最终到达目标肿瘤细胞，估计的分数约为实体瘤的0.1%。强调ADCs到达肿瘤细胞的有限分数，需要使用有效的细胞毒性分子，这些分子除了少数例外，通常不适合未偶联给药。一旦ADC到达肿瘤微环境（TME），通常认为它与癌细胞表面表达的靶抗原结合，在内吞体内部化，并在溶酶体中通过化学或酶解裂解释放有效载荷，最终导致坏死或凋亡，具体取决于有效载荷的作用机制和在目标部位达到的浓度。更疏水的有效载荷（如单甲基auristatin E（MMAE）和exatecan衍生物）能够在细胞内解偶联后从抗体中扩散到目标细胞外部，从而对抗原阴性细胞产生“旁观者杀伤”效应，认为这增强了某些ADCs的抗肿瘤活性。这种效应可以与增加的效力和在目标抗原表达有限或异质的肿瘤中杀死癌细胞相关，尽管它也构成了毒性的决定因素：释放的有效载荷也可以通过被动扩散或转运蛋白介导的摄取进入相邻的非恶性细胞，可能导致非靶向细胞毒性。除了在肿瘤细胞内靶向有效载荷释放的传统机制之外，某些ADCs不需要抗原参与和内吞作用就可以释放细胞毒性有效载荷。例如，sacituzumab govitecan被证明在TME中细胞外释放其SN-38有效载荷，这种机制可能解释了这种和其他ADCs的活性和毒性。如上所述，ADC的大部分并不到达肿瘤细胞，而是逐渐降解，然后通过特定和非特定机制的组合被清除，包括目标介导的清除、Fcγ受体（FcγR）介导的摄取和/或位于各种组织中的巨噬细胞的胞吞作用。重要的是，在经历降解和排泄之前，使用硫醇-马来酰亚胺化学（占大多数批准的ADCs）的ADCs释放的有效载荷-连接物复合物可以与血清白蛋白的游离半胱氨酸残基反应，从而产生长寿命的白蛋白-连接物-有效载荷加合物。尽管这种现象仍未完全表征，但它可能通过白蛋白结合物肿瘤摄取和在非恶性组织中的非特异性分布，最终延长每次输注后细胞毒性有效载荷的半衰期，对某些ADCs的活性和毒性特征产生影响。 3.剖析ADCs的毒性 ADCs是模块化制剂，它们的关键组成部分的微小修改可能导致临床概况的重大变化（图2）。在这一部分中，我们剖析了每个ADC组成部分的相对贡献以及患者特征在决定接受这些药物的患者观察到的毒性类型和严重程度方面的作用。图 2 | ADCs 毒性的决定因素。抗体-药物偶联物（ADCs）的不良效应概况通常由非靶向、非肿瘤毒性主导，这些毒性通常类似于偶联物携带的细胞毒素有效载荷的毒性。因此，有效载荷的选择对 ADCs 预期的毒性概况有重大影响。然而，这些毒性的类型、发生率和严重程度也是用于将有效载荷绑定到抗体的连接链稳定性的函数，使用不太稳定的连接链预计会导致增加的化疗相关毒性，因为释放的有效载荷浓度峰值更高，而更稳定的连接链有时与意外不良效应的增加发生率相关，例如眼部毒性。ADCs 的抗体部分可以通过诱导靶向肿瘤外的毒性以及通过与免疫细胞上的 Fcγ 受体的结合来贡献毒性概况。最后，根据多种与患者相关的因素，可以观察到相同 ADC 的毒性在不同患者之间存在显著差异，包括基线器官功能、共病存在、药物基因组多态性、体成分和种族。Cit，瓜氨酸；GSH，谷胱甘肽；MMAE，单甲基奥瑞斯丁 E；MMAF，单甲基奥瑞斯丁 F；Trop2，滋养层细胞表面抗原 2；Val，缬氨酸。a 高稳定性连接链与某些不良效应的增加发生率有关，包括眼部毒性、神经毒性或肝毒性，具体取决于特定药物。 3.1.有效载荷基于ADCs开发背后的理念，预期目标抗原的身份将决定药物的毒性特征。然而，临床经验表明，与有效载荷骨架相关的ADCs的大多数不良事件在范围、发生率和严重程度上仍然相似，并且共享相同有效载荷的不同ADCs通常具有相似的毒性概况，无论目标抗原的差异如何。这些毒性可以广泛地分为与抗体载体靶向的抗原无关的非靶向、非肿瘤效应，以及由于抗体与位于非恶性组织中的同源抗原的结合而产生的靶向、非肿瘤效应。非靶向、非肿瘤毒性主导了大多数ADCs的毒性概况，通常导致类似于有效载荷骨架的不良效应概况。例如，携带auristatins（合成的多拉司汀类似物，具有与F-肌动蛋白稳定相关的抗有丝分裂活性）的ADCs通常会导致周围神经病变。例如，在接受enfortumab vedotin治疗的晚期尿路上皮癌患者中，任何级别的周围神经病变报告率为46.3%，这与接受未偶联多拉司汀的患者（在接受多拉司汀10的实体瘤患者中，任何级别的周围神经病变报告率为36%）的发生率相似。携带抗有丝分裂微管靶向的maytansine衍生物（DM1）有效载荷的ADCs可能诱发肝毒性和血小板减少症（在接受曲妥珠单抗emtansine（T-DM1）的乳腺癌患者中，这两种事件的任何级别形式大约占30%），类似于未偶联的maytansine（在实体瘤患者中，任何级别的肝毒性高达43%，血小板减少症高达10%）。携带喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂有效载荷的ADCs（如SN-38、belotecan和deruxtecan（DXd））通常会导致脱发、腹泻和中性粒细胞减少症（在接受三阴性乳腺癌（TNBC）治疗的患者中，这些事件的任何级别形式已被观察到>50%），类似于irinotecan（在接受结直肠癌治疗的患者中，这些事件的任何级别形式报告>50%）。目前批准的ADCs的非靶向、非肿瘤毒性的主要机制，至少部分与系统循环中有效载荷的过早解偶联有关，这导致游离细胞毒性有效载荷扩散到肿瘤外隔室。这些有效载荷通常是亲脂性分子，能够穿透质膜并进入非目标、非恶性细胞。如前所述，部分有效载荷也可以与血清白蛋白和其他含硫醇的血浆蛋白结合，这可以增加有效载荷-连接物复合物的半衰期，并可能导致有效载荷在非恶性组织中的沉积。除了从ADCs中解离有效载荷外，还提出了其他机制来介导非恶性细胞对细胞毒性有效载荷的暴露，包括非恶性细胞内完整ADCs的非特异性内吞作用，以及由于抗体骨架的Fc结构域与免疫细胞表达的Fc受体的相互作用导致的非靶向、受体介导的摄取。这些后一种机制可能与高度稳定的ADCs更相关，这些ADCs与有效载荷的过早解偶联和释放到循环中有限，因此更有可能以完整ADCs的形式遇到非恶性组织。无论机制如何，非恶性细胞对有效载荷的非靶向暴露的程度最终决定了该制剂的耐受性，使有效载荷的选择成为任何ADC设计中的关键决策。 3.2.连接物如上所述，导致接受ADCs治疗的患者非靶向毒性的主要机制可能与连接物的稳定性和药物学结构有关，这可能对ADC的毒性特征产生重大影响。理想的连接物足够稳定，能够将有效载荷输送到预期的地点，但也足够不稳定，能够在肿瘤内或附近释放有效量的有效载荷。不可切割的连接物，如maleimidomethyl cyclohexane-1-carboxylate（在T-DM1中使用），需要ADC的细胞内降解才能释放有效载荷，从而在循环中具有稳定性（相对于具有可切割连接物的ADCs）。在抗原结合和细胞内释放有效载荷后，带电的赖氨酸或半胱氨酸的存在限制了未偶联有效载荷的细胞膜渗透性，并使其不太可能重新进入循环或扩散到旁观者细胞。相反，可切割的连接物具有化学上或酶促上不稳定的化学结构，这可以通过几种机制导致有效载荷的释放，包括酸性降解（腙和碳酸盐）、血浆和溶酶体蛋白酶的切割（肽和葡萄糖醛酸）或硫醇-二硫键交换反应（二硫键）。总的来说，不太稳定的连接物导致更早地将游离有效载荷释放到循环中，具有更高的峰值细胞毒素浓度，并增加典型的化疗相关毒性（如细胞减少症、脱发和/或胃肠道毒性）。然而，更稳定的连接物可以导致完整ADC的循环时间延长，有效载荷在循环之外的较晚时间和不同身体位置释放。这一方面可能解释了某些高度稳定的ADCs的特定毒性概况，其中一些被发现具有有限的化疗相关毒性，但意外的高发生率的眼部毒性。这些发现表明，在试图确定ADC稳定性时应该追求平衡，过多的有效载荷释放和ADC的有效载荷保留都可能导致意外的毒性。除了连接物稳定性之外，用于将有效载荷与抗体链接的特定化学以及药物-抗体比率（DAR）也可能对ADCs的毒性特征产生影响。随机偶联，即非选择性地将有效载荷链接到位于抗体中的赖氨酸或半胱氨酸残基，产生具有异质DARs的ADCs混合物，这可能导致偶联物的毒性变化。T-DM1的制造涉及随机赖氨酸生物偶联，产生平均DAR为3.5的异质混合物，有效载荷位于抗体周围的可变偶联位点。Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）和sacituzumab govitecan的制造过程则涉及随机半胱氨酸偶联，这使得药物可以在抗体的八个不同区域进行偶联，实现了高达8的DAR，与赖氨酸偶联相比，异质性降低50。所有其他批准的ADCs，包括血液学指示的ADCs，都是使用涉及赖氨酸或半胱氨酸的随机偶联方法生产的。旨在实现更一致有效载荷偶联的策略是积极开发领域的主题，将在稍后的综述中进一步讨论。 3.3.抗体 ADCs的毒性很大程度上由连接物-有效载荷复合物决定，尽管即使是具有相同有效载荷和连接物的ADCs，由于靶向肿瘤外的毒性，它们的不良效应概况也可能有显著差异。这些事件与特定靶标的参与或在表达ADC靶标的非恶性组织中积累的有效载荷有关，因此根据目标抗原而广泛变化。最初观察到这种现象是在针对LeY的偶联物BR96-多柔比星，它与胃肠道毒性（LeY高度表达的地方）有关，并且较少与未偶联多柔比星通常所见的血液学或心脏毒性有关。心脏毒性可以在T-DM1或T-DXd中观察到，主要与曲妥珠单抗的靶向肿瘤外效应有关，这一点通过观察到其他基于DXd的ADCs中这种毒性较少而得到反映。相反，针对滋养层细胞表面抗原2（Trop2）的ADC datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）与高发生率的皮疹和口腔炎有关，类似于其他针对Trop2的ADCs（如PF-06664178），可能由于皮肤和粘膜组织中Trop2表达水平高。针对HER3的ADC patritumab deruxtecan（HER3-DXd）与高风险的血小板减少症有关，这种不良效应也在接受未偶联patritumab的患者中观察到。同样，尽管许多MMAE（也称为vedotin）基础的ADCs具有相似的毒性概况（通常以贫血、中性粒细胞减少症和周围神经病变为特征），这主要与它们有效载荷有关，但根据靶向的抗原不同，也可以观察到更独特的不良效应。例如，针对nectin 4的ADC enfortumab vedotin与严重的皮肤毒性和味觉障碍有关，可能由于皮肤和唾液腺中nectin 4表达水平高，而tisotumab vedotin治疗与显著的出血风险有关，这可能与靶向组织因子（也称为凝血因子III）有关。在某些情况下，靶向毒性可能支配ADC的安全概况：这是针对EphA2的MMAF基础的ADC MEDI-547的情况，它与危及生命的出血和凝血事件有关，即使在低剂量下，也可能与EphA2的靶向参与有关，EphA2是一个与新生血管生成有关的受体。为了最小化这种靶向毒性的风险，需要仔细选择ADC靶标，建议优先选择在肿瘤细胞（理想情况下高表达）和非恶性细胞（理想情况下低表达或不存在表达）之间表达水平有差异的抗原。除了通过它们的抗原结合域诱导靶向毒性外，ADC的抗体组分还可能通过它们的Fc结构域与免疫细胞或其他非恶性细胞上表达的FcγRs的相互作用而导致毒性。这种机制被认为与deruxtecan基础的ADCs诱导的间质性肺疾病（ILD）有关，因为这些偶联物被肺泡巨噬细胞摄取，它们表达高水平的FcγR。事实上，已经观察到几种ADCs诱导的ILD，发生率不同，似乎与靶向的抗原无关（包括HER2、HER3和Trop2），并且在暴露于高剂量未偶联DXd的猴子中没有观察到，这表明这种效应可能与任何特定表位的靶向或仅与有效载荷本身无关。同样，抗体Fc结构域与巨核细胞上表达的FcγRs的参与可能在T-DM1诱导的血小板减少症中发挥作用，尽管关于这种机制仍有争议。总的来说，尽管与抗体相关的毒性通常不占ADCs不良效应概况的主导地位，但已经观察到几例严重的靶向肿瘤外毒性或通过抗体的Fc部分介导的毒性。这些观察结果突出了这些化合物的作用机制的复杂性以及每个ADC组成部分对耐受性概况的重要性。 3.4.患者相关因素除了在各种ADCs之间观察到的毒性概况的差异外，在接受相同ADC的不同患者中也存在相当程度的异质性，包括不良反应的谱系和等级。多种患者相关因素可以影响这些药物的药代动力学和药效学，包括基线器官功能、合并症的存在、参与ADCs或其代谢产物代谢的酶的多态性，以及每个患者的体成分。基线器官功能受损和/或特定合并症可以影响ADC的代谢以及对进一步器官损伤的敏感性。基线肾功能受损和基线氧饱和度较低都与来自T-DXd的肺毒性风险增加有关，而肝功能受损被发现增加了enfortumab vedotin释放的细胞毒素的暴露水平。正如我们将在后面讨论的，参与ADCs和/或其有效载荷代谢的酶的基因多态性可以导致增加的毒性，如在接受了sacituzumab govitecan的患者中观察到的UGT1A1的有害多态性。体重和组成都可以改变ADCs的代谢，可能产生毒性概况的变异性。体重变化和白蛋白浓度变化都一致地显示影响T-DM1、T-DXd、tisotumab vedotin、enfortumab vedotin、mirvetuximab soravtansine和其他几种ADCs的药代动力学。最后，种族被发现影响ADC代谢：例如，日本种族的患者平均血清T-DXd浓度比其他国家的患者的增加20%，这一发现可能解释了在这组患者中观察到的较高ILP发生率。 4.与组合策略相关的不良效应基于它们的作用机制，ADCs为组合策略提供了多种机会，目标是实现相加或协同的抗肿瘤活性。然而，除了提高临床活性的潜力外，这些组合还带来了增加方案毒性的风险，无论是由于不良效应的重叠还是意外的协同作用。在这一部分中，我们总结了与不同类别的抗癌药物一起施用的ADC组合的可用毒性数据（表3和4）。 4.1.ADCs与化疗药物联用结合不同类型的化疗药物是克服耐药性和改善治疗结果的成熟方法。此外，某些化疗药物被认为可以与ADCs协同作用：例如，已在体外通过激活NF-κB信号通路上调癌细胞上的HER2表达，从而增强T-DM1的活性。然而，将ADCs与化疗药物联用，却伴随着与重叠毒性相关的某些挑战。在这种情况下的一些数据来自一项试验，该试验测试了T-DM1与多西他赛（有无帕妥珠单抗）联用在HER2阳性乳腺癌患者中的疗效。在转移性乳腺癌患者中，这种联用导致大约80%的患者出现多个剂量限制毒性（DLTs）和3级及以上不良事件，超过一半的患者出现中性粒细胞减少症、疲劳、鼻出血、口腔炎、恶心和腹泻。T-DM1还在一项随机II期试验中与卡培他滨联用，该试验招募了HER2阳性转移性乳腺癌患者，显示在添加卡培他滨到T-DM1单药治疗时，反应率没有提高，治疗中断的患者百分比增加了一倍多（从16.3%增加到35.8%）。T-DXd在DESTINY-Gastric03试验中与5-氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他滨联用，该试验招募了25名转移性HER2阳性胃癌患者。在5-FU联合组中，除了两名患者出现剂量限制性口腔炎外，还有93.3%的患者出现3级及以上不良事件的高发生率，大多数患者需要减少5-FU剂量；在卡培他滨组中，尽管3级及以上不良副作用的发生率很高（90%），没有观察到DLTs，80%的患者需要减少卡培他滨剂量。Dato-DXd与基于铂的化疗和帕博利珠单抗联用，在60%的患者中导致3级及以上毒性，常见的有恶心、贫血、疲劳和口腔炎。最后，mirvetuximab soravtansine在一项Ib期试验中与卡铂联用，导致67%的患者出现任何级别的恶心，以及任何级别的呕吐、腹泻、眼部毒性、疲劳和细胞减少症，所有这些在≥50%的患者中都很常见。总结来说，大多数试验的数据似乎表明，当ADCs与常规化疗药物联用时，毒性有不可忽视的增加，这可能是由于ADC载荷的非靶向、非肿瘤效应导致的重叠毒性。 4.2.ADCs与内分泌治疗联用内分泌治疗是一种常见的治疗策略，其总体目标是通过阻断激素产生或激素促进肿瘤细胞生长的能力，抑制激素依赖性癌症的生长。这些药物通常耐受性良好，并且最常（但不是唯一）用于乳腺癌或前列腺癌患者。大多数内分泌治疗的非重叠毒性概况使它们能够与化疗联用，最近还与ADCs联用。在III期KATHERINE试验中，比较了T-DM1与曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌患者中的辅助应用，这些患者在新辅助HER2导向治疗后仍有残留疾病，两组都允许同时进行辅助内分泌治疗。接受T-DM1治疗的患者中，任何级别毒性的发生率与接受内分泌治疗与否相似，3级及以上不良事件的发生率（26.0%对24.9%）、严重不良事件（12.9%对12.2%）以及导致T-DM1剂量减少的不良事件（11.0%对15.0%）也都相似。内分泌治疗也在早期和晚期HER2低表达乳腺癌患者中与T-DXd联用。在随机II期TALENT试验中，早期HER2低表达乳腺癌患者接受新辅助T-DXd，有无阿那曲唑，两组的毒性概况相似。同样，在Ib期DESTINY-Breast08试验中，在转移性HER2低表达乳腺癌患者中添加阿那曲唑或氟维司群到T-DXd中没有导致DLTs，并且与T-DXd单独使用的毒性概况相似。总的来说，将ADCs与内分泌治疗联用似乎并不与毒性增加有关，这与每种药物单独的不同的不良效应概况以及大多数内分泌治疗相对于其他系统性抗癌治疗的有利毒性概况一致。 4.3.ADCs与免疫治疗联用 ADCs与化疗药物一样，有潜力引发免疫原性细胞死亡，同时通过抗体的Fc结构域具有潜在的免疫刺激功能，从而为与免疫检查点抑制剂（ICIs）的联用提供了理论依据。这种理论依据得到了以下观察的支持：ADCs和ICIs的不良效应概况通常不重叠，表明联合治疗是可行的。已经有几项早期和晚期试验测试了ICIs和ADCs的各种组合，包括至少一项大型随机研究。III期KATE2试验测试了在预先治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中将atezolizumab添加到T-DM1中，显示联合组毒性适度增加：一名接受T-DM1加atezolizumab的患者发生了与治疗相关的死亡，并且临床严重的不良事件（33%对19%）以及大多数不良效应的发生率，特别是发热（35%对16%，包括导致住院的几例），都随着atezolizumab的添加而增加。也有随机数据可用于enfortumab vedotin有无pembrolizumab的研究，涉及149名晚期尿路上皮癌患者：添加pembrolizumab导致临床严重的与治疗相关的不良事件的发生率增加（23.7%对15.1%），致命的与治疗相关的不良事件（3.9%对2.7%）以及所有与治疗相关的不良事件的发生率普遍增加，特别提到严重的皮肤反应。尽管如此，这种组合在2023年4月获得了FDA的加速批准，用于不能接受含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，基于这种组合的显著疗效。大多数其他测试ADCs加ICIs的研究的非随机设计排除了对许多未解决的研究问题的明确答案。然而，到目前为止，与ICIs和T-DXd、Dato-DXd或sacituzumab govitecan的组合中还没有观察到协同毒性的令人担忧的信号，所有这些组合的毒性概况大多是相加的。这些安全概况包括在接受DXd基础ADCs时观察到的任何级别ILD的比率和严重程度没有显著差异，这些在接受ICIs后似乎没有增加。这一领域的进一步数据预计将来自正在进行的随机III期试验（NCT05629585、NCT05382286和NCT05633654），预计将提供关于将ICIs与ADCs（除T-DM1外）组合的方案的毒性概况的澄清。 4.4.ADCs与靶向治疗联用在目前批准的ADCs中，T-DM1是在与靶向药物联用时活动和安全性方面证据最多的药物。在Ib期试验中测试了T-DM1与HER2酪氨酸激酶抑制剂tucatinib的组合，发现它是可耐受的，尽管经常出现胃肠道和肝脏毒性，37%的患者至少有一次临床严重的不良事件，56%的患者需要中断tucatinib剂量。正在进行的III期HER2CLIMB-02试验测试了T-DM1有无tucatinib在局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者中的疗效，预计不久将报告数据，这可能会澄清与T-DM1单独使用相比，组合的额外毒性。T-DM1还在Ib期试验中与间歇性CDK4和CDK6抑制剂ribociclib联用，没有观察到DLTs，尽管58%的患者因血小板减少症或中性粒细胞减少症需要减少ribociclib剂量，一名患者出现2级QTcF延长。Sacituzumab govitecan在Ib期试验中与PARP抑制剂talazoparib联用，招募了转移性TNBC患者，导致多次DLTs，由于严重的骨髓抑制在第一份研究报告中描述（大多数入组患者都有发热性中性粒细胞减少症）。最后，在涉及铂耐药卵巢癌患者的Ib期试验中评估了将抗VEGFA抗体bevacizumab添加到mirvetuximab soravtansine中，结果显示毒性概况与ADC单独使用相似，尽管在接受bevacizumab的患者中观察到1-2级肺炎（6名患者，9%）与单独使用mirvetuximab soravtansine的患者中没有观察到。 5.新兴策略以优化ADCs的安全性在短短4年的时间里，作为癌症患者治疗的ADCs数量翻了一番，导致接触这些药物的患者群体迅速扩大。这种快速发展的步伐需要在实践中广泛开展工作，以最小化接受ADCs的风险。已经采取了几种策略，以预防或最佳管理ADCs在临床实践中的毒性（见图3）。图 3 | 正在测试的策略，以潜在优化 ADCs 的安全性。目前正在开发多种策略，旨在改善抗体-药物偶联物（ADCs）的安全概况，从而增加其治疗指数。a，剂量优化策略，如治疗持续时间的修改、分次剂量、治疗反应剂量调整、剂量封顶，以及设计随机剂量寻找研究。b，药物工程方法，包括但不限于生成前体药物-药物偶联物，沉默 ADC 的 Fc 部分以避免 Fc 受体介导的毒性，以及新型位点特异性偶联技术。c，使用药物基因组分析来通知每个个体患者发展不良事件的风险，并相应地调整 ADC 管理。d，使用可穿戴生物传感器检测和监测与 ADCs 相关的特定毒性。 5.1.剂量优化策略鉴于与ADCs相关的许多毒性具有剂量依赖性，大量关注已投入到剂量和给药时间表的优化上，以提高治疗指数。为此采用了五种经典剂量优化策略，包括体重剂量封顶、治疗时间封顶、剂量频率优化、基于反应的剂量调整和随机剂量寻找研究。剂量封顶。剂量封顶的理由源于体重对ADCs药代动力学特征的影响，这可能导致体重较大的患者存在过量用药的风险。在观察到基线体重≥100 kg的患者使用enfortumab vedotin治疗时发生了三起致命不良事件后，采用了125 mg的剂量封顶来治疗尿路上皮癌患者。类似地，为了降低眼部不良事件的发生率，采用了基于调整后的理想体重给药的mirvetuximab soravtansine。一般来说，当在ADC的开发过程中，在理想体重范围以上的患者中观察到令人担忧的不良效应和/或药代动力学模型表明患者体重对药物暴露有相关影响时，应始终考虑剂量封顶。治疗时间封顶。治疗时间封顶旨在最小化慢性和潜在永久性不良事件的发生率，如周围神经病变。这种方法对于未偶联化疗药物如紫杉烷类或铂盐已建立，并证明对ADCs也有益。例如，参数时间至事件分析的数据显示，与六个治疗周期相比，使用polatuzumab vedotin治疗八个周期时，发生2级及以上周围神经病变的预测风险增加了50%以上。这些数据支持了polatuzumab vedotin以1.8 mg/kg每3周的剂量，最多六个周期用于复发和/或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的批准。这种方法尚未在实体瘤患者中广泛测试，但有可能在几种不同的ADCs和癌症类型中提供更好的耐受性和安全性。分次给药。给药频率是另一个关键变量，调节该变量可能改善ADCs的安全性。使用分次剂量表给药的ADCs可以在与单一但更高剂量相比，达到较低的峰值血浆浓度（Cmax）的情况下，暴露于相同累积剂量的药物，潜在地改善由Cmax驱动的不良事件。这种策略的第一个成功例子是第一个被批准的ADC，针对CD33的药剂gemtuzumab ozogamicin。这种化合物最初在2000年以9 mg/m2每2周的剂量获得加速批准，用于治疗复发的CD33阳性急性髓性白血病患者。然而，在现实世界的研究中报告了高发生率的肝毒性和肝窦阻塞性疾病，导致其在2010年撤出市场。基于随后的证据表明安全性有所提高，gemtuzumab ozogamicin在2017年以分次、降低剂量的剂量表（每个诱导周期的第1、4和7天）重新获得批准。另一个成功调整剂量频率以提高ADC安全性的例子是针对CD22的ADC inotuzumab ozogamicin，当以分次每周而不是每三周或每四周剂量给药时，被发现更易耐受且同样有效，导致目前批准用于急性淋巴细胞性白血病患者的诱导剂量为1.8 mg/m2，以每三周剂量给药，后续周期的推荐剂量取决于初始反应。对于目前用于治疗实体瘤患者的ADCs，可能需要采取类似的策略，特别是考虑到Cmax对大多数ADCs活性的不确定性115。基于治疗反应的剂量调整。基于治疗反应的剂量调整提供了一种根据每个患者初始反应调节ADC暴露程度的方法。这种自适应剂量策略目前用于接受inotuzumab ozogamicin治疗的患者，其中初始剂量1.8 mg/m2在随后的周期中降低到1.6 mg/m2，以降低进入完全缓解的患者的风险。在实体瘤患者中测试这种策略似乎最适合于对ADC反应频繁且可以预期长期缓解的适应症，如接受T-DXd治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。在涉及曲妥珠单抗难治性HER2阳性转移性乳腺癌患者的III期DESTINY-Breast03试验中，T-DXd治疗导致21%的患者完全缓解，T-DXd组超过一半的患者在2年内无进展。鉴于在这种疾病中观察到的完全反应与持久缓解之间的已知关联，评估基于反应的T-DXd剂量可能是合理的，并且可以与其他ADCs进行类似的尝试。随机剂量寻找研究。随机剂量寻找研究是前瞻性试验，旨在评估一种化合物的多个剂量，目的是确定一个最佳剂量，以最大化治疗指数。随机剂量寻找研究使T-DXd的最佳剂量得以确定，用于HER2阳性乳腺癌患者和HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者：对于这两种适应症，进行了随机试验，比较5.4 mg/kg和6.4 mg/kg作为每三周剂量的利弊概况。在HER2阳性乳腺癌的情况下，115名患者被随机分配接受5.4 mg/kg或6.4 mg/kg的T-DXd，两组的客观反应率（ORR）相似（分别为56.5%和61.5%），尽管有12%和21%的患者发生ILD，以及在更高剂量时3级及以上治疗中出现的不良事件的发生率显著增加（分别为39%和58%）。关于HER2突变的转移性NSCLC，80名患者被随机2:1分配接受5.4 mg/kg或6.4 mg/kg的T-DXd，两组的ORR相似（分别为53.8%和57.7%），尽管3级及以上不良事件的发生率几乎翻倍（从31.7%增加到58.0%），包括更高剂量时ILD的发生率增加（5.4 mg/kg时为5.9%，6.4 mg/kg时为14%）。基于这些数据，T-DXd以5.4 mg/kg的剂量被批准用于HER2突变的转移性NSCLC患者。在接受该药物的1150名患者的汇总分析中，接受更高剂量的T-DXd被证实与更高的ILD风险相关，其中44%患有乳腺癌，其余56%患有其他组织类型的实体瘤。对于其他ADCs和适应症，可能合理进行类似的随机剂量寻找研究尝试，特别是对于那些在试验或临床实践中观察到致命不良事件和/或相当多的3级及以上毒性的情况。 5.2.优化ADC设计 ADC工程和其他优化策略可以提供重要的方法，以最大化这些药物的效力和安全性。事实上，每个ADC组成部分设计的创新可以使药物属性微调，可能对耐受性有影响。在抗体部分的创新。大多数目前批准和研究中的ADCs针对的目标在不同程度上在非恶性组织中异质性表达。Probody-药物偶联物（PDCs）的产生，由条件激活的ADCs组成，其中抗体的抗原结合区域被蛋白酶可切割的肽掩蔽，使得在肿瘤微环境中选择性解蔽和激活，提供了一个可能减少靶向肿瘤外毒性的工程策略的例子。PDCs确实有望在非恶性组织中保持大部分完整，而在恶性组织中被肿瘤相关蛋白酶有效切割，在这些组织中掩蔽肽被释放，使抗体能够结合目标抗原，并将有效载荷送达肿瘤细胞。这种方法还有一个额外的优点，可能克服大多数实体瘤由于延迟的抗原结合和改善的肿瘤穿透而看到的结合位点屏障，这可能导致疗效提高和治疗指数提高。值得注意的是，PDCs的早期临床数据尚未揭示临床相关的安全性概况改善，如在一项I/II期研究中观察到的，该研究中，晚期实体瘤患者接受了针对CD166的PDC praluzatamab ravtansine治疗：眼部毒性发生在43%的患者中，37%的患者有≥1个治疗中出现的3级及以上不良事件。尽管如此，还有多个PDCs正在开发中，需要更多的数据来得出这项技术的临床效用的结论。除了掩蔽抗体的结合区域外，目前正在进行尝试用沉默抗体Fc结构域的尝试，目的是减少与Fc介导的ADC被免疫细胞摄取相关的靶向肿瘤外毒性。另一种可能使ADC更好地递送到肿瘤部位并可能减少靶向毒性的策略是将有效载荷结合到双特异性而不是常规抗体上。通过针对两种不同的抗原，双特异性抗体可能比常规抗体具有更高的选择性和更好的肿瘤细胞内吞作用。关于双特异性ADC的安全性和活性的首次临床数据于2022年9月提出，针对HER2的ADC ZW49（针对两个不重叠的HER2表位）在晚期HER2表达实体瘤患者中展示了31%的ORR，尽管毒性概况不可忽视（主要由于眼部毒性，包括角膜炎42%）。还有几个其他双特异性ADC目前正在开发中，包括针对不同HER2表位的ADC、HER2和Trop2、HER2和PRLR、HER2和CD63、EGFR和MUC1以及EGFR和HER3的ADC。在连接物技术方面的创新。为了优化安全性，目前正在开发多种旨在提高ADCs在系统循环中稳定性的策略。这些努力主要集中在抗体的有效载荷的位点特异性而不是随机偶联，通过工程化半胱氨酸、引入非天然氨基酸，和/或添加硒代半胱氨酸、谷氨酰胺或醛标签。这些方法能够准备出具有可预测DARs和有效载荷附着位点的均匀ADCs群体，这可能与改善的耐受性概况和更可预测的药代动力学相关。临床前证据表明这些偶联策略赋予了改善的安全性概况，临床实验目前正在进行中。然而，如前所述，临床数据表明，即使是过度的连接物稳定性也可能与严重毒性相关，如在SYD985、ARX788和A166等其他ADCs的临床试验中观察到的。另一种工程策略涉及向连接物添加短的聚乙二醇（PEG）片段，这可能通过增加ADC亲水性来减少非特异性ADC摄取，最终减少靶向肿瘤外毒性的发生。临床前数据表明，使用这种策略开发的ADCs保留了活性并改善了药代动力学特性，临床测试目前正在进行中。在有效载荷方面的创新。为了提高单一有效载荷ADCs的治疗指数，已经开发了新型结构，将两种不同类型的有效载荷链接到同一单克隆抗体上。除了可能扩大ADC的活性谱外，在同一偶联物中组合具有多种和不重叠作用机制的有效载荷也可能导致改善的耐受性。临床前数据已经证实了这种方法的可行性和高抗肿瘤活性，如将HER2靶向抗体结合到MMAE和MMAF上，以及将FGF2靶向抗体结合到MMAE和α-amanitin上的结构，尽管目前没有临床数据。此外，正在探索除抗微管剂、拓扑异构酶I抑制剂和DNA插入剂之外的新型有效载荷。这些有效载荷包括其他细胞毒素分子（如拓扑异构酶II抑制剂或抑制转录或翻译的药剂），以及具有非传统有效载荷的ADCs，如免疫刺激分子、异双功能蛋白降解剂和酪氨酸激酶抑制剂。每种策略的详细描述超出了本综述的范围；然而，值得强调的是，非传统有效载荷可能与规范的细胞毒素偶联ADCs观察到的毒性问题类似，可能需要仔细的实验和微调。作为一个例子，2022年12月报告了一项I期研究的初步数据，该研究测试了一种针对HER2的免疫刺激ADC，携带一种Toll样受体7激动剂，发现细胞因子释放综合征、发热、恶心、呕吐和头痛的发生率很高（每个>30%），与从免疫刺激有效载荷释放中可能预期的非靶向效应一致。此外，免疫刺激STING激动剂ADC XMT-2056的开发在2023年3月被叫停，在试验的剂量递增部分的第二个患者接受初始剂量水平治疗后观察到与偶联物相关的致命不良事件。在这些情况下，利用通过开发常规ADCs积累的知识是必要的，以便开发更安全的创新ADCs，能够有效地扩大治疗选择的范围。与有效载荷中和抗体片段联合给予ADCs是另一种旨在提高ADCs耐受性的创新。通过结合未偶联的循环有效载荷分子，这些有效载荷中和片段旨在减少到达非恶性组织中的细胞毒素量，从而减少接受ADCs治疗的患者的非靶向毒性。临床前数据显示，在异种移植模型中，当HER2靶向的MMAE基础ADC与人类化抗-MMAE Fab片段ABC3315联合给予时，化疗相关毒性减少，小鼠模型中的体重减轻得到改善，并且活性得以保留。需要进行临床调查，以澄清这种策略是否能够有效地改善耐受性，而不影响ADCs的抗肿瘤活性。 6.药物基因组学在确定接受抗体药物偶联物（ADCs）治疗的患者中，哪些患者有最大的风险发生不良事件是改善这些患者临床管理的重要步骤。在ASCENT试验的事后分析中，接受sacituzumab govitecan治疗的转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者，有害的UGT1A1多态性与治疗相关的不良事件的发生有关。sacituzumab govitecan的有效载荷（SN-38）是一种亲脂性分子，主要通过UGT1A1的葡萄糖醛酸化清除。以前的研究表明，接受irinotecan治疗的结直肠癌患者，如果存在功能丧失的UGT1A1多态性，会有更高的SN-38暴露，导致中性粒细胞减少和腹泻的发生率增加。这种效应也在UGT1A128多态性的纯合子患者中观察到，他们接受的是卡培他滨和irinotecan的联合治疗，发现他们发展为发热性中性粒细胞减少的可能性是野生型UGT1A1患者的14.2倍。在ASCENT中，与携带这种等位基因的杂合子患者或野生型等位基因的纯合子患者相比，UGT1A128纯合子患者的3级及以上中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和腹泻的发生率都更高。同样，在I/II期IMMU-132-01篮子试验中，UGT1A128纯合子患者在接受sacituzumab govitecan治疗时也有增加的毒性发生率。鉴于UGT1A128基因型的纯合子频率相对较低（<10%），这些数据尚未导致常规检测UGT1A1多态性的建议，尽管目前推荐更密切地监测已知为UGT1A1*28纯合子的患者，以发现毒性的发展。除了影响有效载荷代谢的酶基因的多态性外，影响有效载荷释放的酶基因或编码Fc受体的基因的多态性也可能在决定特定患者亚群中给定ADC的安全概况和耐受性方面发挥作用。总的来说，这些数据表明，药物基因组参数对某些ADC的安全概况有相关影响。随着新型ADC的开发，在设计早期阶段试验时考虑包括药物基因组分析可能是一个合理的途径，确保安全概况在特定人群和/或个体间遗传变异中不会受到过度影响。 7.诊断工具另一种早期检测和更好管理ADC诱导的不良事件的潜在方法涉及使用可穿戴生物传感器（WBSs）。这些设备有潜力通过连续、非侵入性地测量生物因素，包括生命参数和生物流体（如汗液、唾液和组织间液），提供实时信息。在ADC相关毒性方面，使用WBSs可能支持通过检测氧饱和度水平和/或心率和呼吸率的变化来早期识别治疗引起的间质性肺病（ILD）。此外，使用家庭肺活量测定（如蓝牙连接的手持肺活量计）、脉搏血氧仪或咳嗽监测器（如莱斯特咳嗽监测器或VitaloJAK）进行的强制肺活量评估已成为潜在的监测ILD的方法。这些技术的快速发展可能使医生能够在风险患者中早期诊断ILD，帮助识别ILD的急性加重，并支持实时临床决策，尽管采用这些措施也存在一些障碍，包括成本和需要国际性的、基于证据的指南，以指导家庭测量的使用。 8.ADCs在早期阶段的应用在过去的十年中，ADCs已经改变了几种晚期实体瘤的治疗算法。然而，这类药剂在早期疾病患者中可能获得最大的临床效益，这些患者通常接受化疗，以防止疾病复发，并且可能从ADCs提供的细胞毒素药物的改善传递中受益，理想情况下包括为更高比例的患者提供治愈。目前在这个领域正在进行几项试验（补充表），其中一种ADC（T-DM1）已经获得批准，用于早期HER2阳性乳腺癌患者。重要的是，这种设置在毒性方面提出了独特的挑战：尽管增加的短期毒性发生率通常被认为可以接受，以实现治愈的目标，但可能对生活质量产生长期影响的永久性毒性则较不可接受，需要谨慎以确保可以避免致命毒性。在这种情况下，测试早期阶段ADC的试验中可能需要早期停止规则。新辅助后设置，其中ADCs可以为手术中残留疾病（那些没有病理完全反应）的患者提供救援策略，是测试新型ADCs的一个吸引人的设置。目前唯一批准用于这种情况的ADC是T-DM1，在III期KATHERINE试验中显示可以改善无病生存期。在这项研究中，辅助T-DM1的毒性比曲妥珠单抗更频繁（3级及以上毒性发生在25.7%的患者中，而曲妥珠单抗为15.4%），尽管没有观察到致命毒性；外周神经病变也更频繁地发生在T-DM1（18.6%对6.9%），在随访期间大多数患者中得到解决。鉴于有利的风险-效益概况，T-DM1迅速成为残留浸润性疾病患者的标准辅助治疗，并在大多数国际指南中推荐用于这种适应症。同时，这一成功也带来了希望，即新型ADCs可以进一步改善这一高风险设置的结果。正在进行的III期DESTINY-Breast05试验（NCT04622319）正在将新辅助后T-DXd与T-DM1进行比较，人群与KATHERINE相似。值得注意的是，在进行的几项晚期设置研究中，T-DXd导致1-2%的患者发生致命的ILD，这一发现表明在使用这种药物在早期设置中需要非常谨慎。sacituzumab govitecan也在III期SASCIA试验（NCT04595565）中进行测试，该试验中，新辅助化疗后仍有残留浸润性疾病的HER2阴性乳腺癌患者被随机分配接受sacituzumab govitecan或医生选择的治疗。在第一次中期安全分析中，接受sacituzumab govitecan治疗的患者3-4级不良事件的发生率增加（与医生选择的治疗相比为66%对20%），剂量延迟和治疗中断也更多，尽管没有观察到致命毒性。类似地，III期OptimICE-RD（NCT05633654）和Tropion-Breast03（NCT05629585）试验目前正在测试sacituzumab govitecan和Dato-DXd在这种设置中的效果。 ADCs 也在术前环境中进行研究。在 III 期 KRISTINE 试验中，新辅助 T-DM1 加 pertuzumab 未能改善 HER2 阳性乳腺癌患者的治疗结果，与化疗和双 HER2 阻断治疗曲妥珠单抗加 pertuzumab 相比。新辅助 T-DXd（6-8 个周期）在 II 期 TALENT 试验中评估了 HER2 低表达乳腺癌患者：大多数患者完成了治疗并接受了手术，尽管有 12% 的患者在治疗完成前退出了研究，原因包括死亡（1 名患者）、撤回同意（2 名患者）或满足停止标准。目前正在进行的 III 期 DESTINY-Breast11 研究（NCT05113251）正在测试 T-DXd 作为 HER2 阳性乳腺癌传统新辅助化疗方案的全部或部分替代品，而 II 期 TRUDI 试验（NCT05795101）正在测试新辅助 T-DXd 加 durvalumab 的组合用于非转移性、HER2 表达的炎性乳腺癌患者。新辅助 sacituzumab govitecan 正在 TNBC 患者中进行测试，首次报告来自随机 II 期 NeoSTAR 试验，显示剂量减少的需求有限（6%），没有因不良事件而停止治疗，也没有致命毒性。新辅助 enfortumab vedotin（三个周期）评估了不适合顺铂治疗的尿路上皮癌患者：86%（22 名中的 19 名）的患者能够完成治疗，其中 18% 有一项或多项 3-4 级治疗相关不良事件和三起致命不良事件，尽管这些都没有报告与治疗有关。机会窗口试验，是一种研究设计，新诊断患者在手术前或开始标准新辅助治疗前接受短期新疗法治疗，通常以生物替代指标为终点，为测试潜在新辅助疗法，包括 ADCs 提供了一种新方法。这样的试验可能通过在短期内提供新 ADC 在未经治疗的肿瘤患者中的生物学效应证据来加速药物开发。例如，HER3-DXd 在机会窗口 TOT-HER3 试验（NCT04610528）中进行了评估，其中在手术前给 78 名激素受体阳性乳腺癌患者单剂量 HER3-DXd。这项研究显示，在治疗后响应者中 CelTIL 评分增加，这表明肿瘤浸润性淋巴细胞增加和/或肿瘤细胞减少，以及基线 HER3 表达与治疗反应之间缺乏关联。这些数据为正在进行的随机 II 期 SOLTI-VALENTINE 试验（NCT05569811）的设计提供了信息，该试验正在测试激素受体阳性乳腺癌患者中六个新辅助周期的 HER3-DXd（有无来曲唑）或化疗的活性。最后一种新策略涉及在辅助环境中给以前未经治疗的患者施用 ADCs。这种策略在随机 II 期 ATEMPT 试验中进行了测试，其中 1 年的新辅助 T-DM1 在切除的 I 期 HER2 阳性乳腺癌患者中导致了 97% 的 5 年无侵袭性疾病生存率。发现 1 年的新辅助 T-DM1 安全，临床相关毒性的发生率与紫杉醇和曲妥珠单抗观察到的没有显著差异（46% 对 47%；P = 0.83）。在 ATEMPT 中，新辅助 T-DM1 的心脏毒性也非常罕见（<1% 的患者）。第二项研究（ATEMPT 2.0，NCT04893109）目前正在进行，旨在确定较短疗程的 T-DM1（六个周期）是否可以在保持临床活性的同时降低毒性发生率。目前正在进行的额外试验正在测试早期阶段设置中的 ADCs，涉及各种肿瘤类型的患者（补充表）。尽管如此，在这个设置中观察到的新型 ADCs 的高级别毒性和治疗中断的发生率不可忽视，表明需要仔细平衡潜在风险与收益。这种平衡可能最好在新辅助后设置中进行优化，选择性治疗新辅助治疗后有残留疾病的患者，这一特征已与几种癌症类型的较差结果相关。 9.结论 ADCs 在一系列实体瘤中提高了传统化疗方案的活性。尽管它们理想地靶向作用机制，大多数 ADCs 仍然带来频繁且有时是危及生命的毒性。鉴于它们的适应症迅速扩大，了解这些不良效应及其管理至关重要，以及努力预防和减轻与 ADC 相关的毒性。这包括在将 ADCs 与其他抗癌药物联合使用时仔细注意协同或重叠毒性的风险，以及在早期疾病中开发和测试新型 ADCs 时谨慎，每种适应症都需要专门的风险和收益平衡。ADC 设计、药物基因组测试和 WBSs 的创新以及通过专门的前瞻性试验增加对 ADC 剂量优化的关注可能有助于发挥这一非常有前途的抗癌药物类别的潜力，这一类别仍远未被充分探索。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物

2024-08-18

·生物制品圈

TROP2 抗体-药物偶联物在实体瘤中的应用

摘要：抗体-药物偶联物（ADCs）通过利用强大的细胞毒性有效载荷与靶向肿瘤细胞的传递，已成为实体瘤和血液系统恶性肿瘤有效治疗的基石。自从HER2靶向ADCs的重大转变以来，TROP2抗原的发现彻底改变了ADC发展的格局。超越了传统的ADC设计，多种新型ADC成功塑造并改善了各种肿瘤组织学患者的生存结果。在这里，我们回顾并对比了目前临床使用的知名TROP2 ADCs的临床影响。我们还突出了展示新ADC平台前景的即将到来的研究性TROP2 ADCs。 1.引言滋养层细胞表面抗原-2（TROP2）是一种I型细胞表面糖蛋白，最初在人类滋养层细胞中被鉴定。它也被称为其他名称，例如膜成分染色体1表面标记1（M1S1）、细胞质天门冬氨酸转氨酶、胃肠道肿瘤相关抗原GA7331、上皮糖蛋白-1和毛发硫病-2，光敏性。TROP2蛋白结构及其表达调控首次通过1995年克隆TROP2基因进行探索。TROP2蛋白由染色体1p32.1上的基因TACSTD2编码。尽管TROP2被认为在细胞外、跨膜和细胞内相互作用中发挥关键作用以促进细胞周期，但其生物学作用研究不足。 TROP2主要在人类上皮组织中发现，对胚胎-胎儿发育至关重要。与正常组织相比，TROP2在肿瘤组织中的表达差异性上调。TROP2是一种肿瘤相关钙信号转导体，在许多上皮性癌症中过度表达，并且它刺激癌细胞生长并在多种人类癌症中上调。多项研究表明，TROP2在各种肿瘤类型中的过度表达，主要是在78%的三阴性乳腺癌（TNBC）、64%的非小细胞肺癌（NSCLC）的腺癌亚型和75%的鳞状细胞癌（SCC）亚型中。图1展示了各种肿瘤类型中TROP2的表达。Stepan等人在正常人类组织中描述了TROP2 mRNA和蛋白表达水平，并发现在宫颈、食道和皮肤的分层鳞状上皮，以及在乳腺、肾脏、胰腺、胆管和前列腺的立方形和柱状上皮中有表达，而在大脑、骨髓、结肠、心脏、肠道、肌肉、神经、卵巢、垂体、脾脏、睾丸或甲状腺中没有表达。图1.TROP2在各种人类实体瘤中的表达分布。缩写：NET，神经内分泌肿瘤。在涉及16项研究、>200名患者的荟萃分析中，增加的TROP2表达与多种实体瘤的总体生存（OS）和无病生存（DFS）结果较差有关。然而，目前尚无评估TROP2表达的标准化和国际公认的指南。 2.各种TROP2抗体-药物偶联物在不同肿瘤类型中的抗肿瘤活性 2.1.Sacituzumab Govitecan Sacituzumab govitecan（SG；IMMU-132，Gilead/Immunomedics）是一类首创的TROP2 ADC，其中单克隆抗体（mAb）与可裂解的连接子交叉链接到SN-38（7-乙基-10-羟基-喜树碱）的抗体-药物比率（DAR）为7.6:1。SN-38是拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂伊立替康的活性衍生物。使用SN-38共价偶联到人源化抗TROP2抗体hRS7的前临床研究，在五种异种移植模型中证明了NSCLC和胰腺癌及结直肠癌中的显著和特异性抗肿瘤效应。SG成为这一类别的前线治疗有许多原因，包括其SN-38有效载荷的效力是伊立替康的三倍。其可水解的连接子允许SN-38介导旁观者效应，特别是当TROP2表达是不均匀的时候。它还具有最高的DAR，而不影响抗体结合或药代动力学特性。对SN-38的葡糖醛酸化需求较低，导致与其他TOP1抑制剂相比，腹泻的发生率较低。表1包括了SG对各种肿瘤类型的临床影响的证据。 IMMU-132-01篮式试验的I/II期研究评估了SG在晚期实体瘤患者中的安全性和有效性。最强的疗效信号来自TNBC人群，其中108名患者的客观反应率（ORR）为33%。中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位OS达到13个月。在同一试验的转移性尿路上皮癌队列中，45名患者的ORR为28.9%，而54名激素受体阳性乳腺癌（HR+ BC）患者的ORR为31.5%。在NSCLC队列中，54名患者入组，ORR为16.7%[部分反应（PR）]。中位反应持续时间（DOR）为6个月，而OS为7.3个月，PFS为4.4个月。在小细胞肺癌（SCLC）队列中，62名接受SG治疗的患者ORR为17.7%，而中位DOR为5.7个月，OS为7.1个月。基于IMMU-132-01研究中看到的疗效信号，468名转移性TNBC患者在III期ASCENT试验（NCT02574455）中入组，接受SG治疗与研究者选择的化疗（CT）与eribulin、vinorelbine、capecitabine或gemcitabine。SG在中位PFS（5.6个月对1.7个月）和中位OS（12.1个月对6.7个月）方面都显示出生存优势。2021年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了SG用于接受≥2种先前治疗的转移性TNBC患者。≥3级的与治疗相关的不良事件（TRAEs）是中性粒细胞减少症（51%）、白细胞减少症（10%）、腹泻（10%）和发热性中性粒细胞减少症（6%）。腹泻和骨髓抑制是SN-38的TOP1抑制剂的标志。然而，只有5%的患者因毒性而中断研究，因为它们通过使用积极的预防性护理成功治疗。鉴于此，FDA建议使用生长因子支持进行二级预防，并建议在绝对中性粒细胞计数低于1,500/mm3或中性粒细胞发热的情况下暂停SG。在TROPHY-U-01（NCT03547973）II期研究中，113名转移性尿路上皮癌患者接受了先前基于铂的CT和免疫治疗（IO）的SG治疗。ORR为28%，中位DOR为6.1个月，中位PFS为5.4个月，OS为10.9个月。最常见的≥3级TRAEs包括中性粒细胞计数降低（35%）、腹泻（10%）和发热性中性粒细胞减少症（10%）。这些结果导致FDA在2021年4月加速批准SG用于接受过基于铂的治疗和PD-1或PD-L1抑制剂的难治性尿路上皮癌患者。最近在TROPHY-U-01队列2（NCT03547973）中展示的结果中，ORR为32%，中位PFS为5.6个月，OS为13.5个月。最近，TROPiCS-02（NCT03901339）III期随机对照试验（RCT）在543名难治性人表皮生长因子受体2（HER2）阴性HR+ BC患者中检查了SG与CT的生存益处。使用SG，中位PFS为5.5个月[95%置信区间（CI）4.2，7.0]，中位OS为14.4个月，而ORR为21%。这导致FDA在2023年2月批准了sacituzumab govitecan-hziy，用于在接受环磷酸酶4/6抑制剂、内分泌治疗以及至少两种先前CTs（其中一种可以在新辅助或辅助设置中，如果在12个月内复发）后进展的患者。在SG的早期试验中，Heist等人报告了54名至少接受过一线先前治疗的转移性NSCLC患者。在47名可评估反应的患者中，ORR为17%，中位DOR为6.0个月，中位PFS为5.2个月，OS为9.5个月。≥3级的TRAEs包括中性粒细胞减少症（28%）、腹泻（7%）、恶心（7%）、疲劳（6%）和发热性中性粒细胞减少症（4%）。 I/II期IMMU-132-01篮式试验招募了18名接受SG治疗的子宫内膜癌患者，并展示了22.2%的ORR。目前，一项针对至少在筛选前有2+ TROP2表达的复发性子宫内膜癌患者的II期SG研究（NCT04251416）正在招募患者并等待完成。由于SN-38具有可水解的有效载荷，以前的前临床研究表明SG在颅内异种移植中具有活性。一项单中心研究报告了检查接受乳腺癌脑转移（BCBM）（n = 20）或复发性胶质母细胞瘤（n = 10）的患者肿瘤中SN-38浓度，其中一剂SG（10 mg/kg）在开颅手术前24小时静脉注射（IV）。术后，患者在21天周期的第1天和第8天以10 mg/kg IV恢复SG，并每三个周期通过磁共振成像评估反应或进展。SG实现了BCBM的SN-38治疗相关浓度。从第一个术后周期的12周起，BCBM组发生了两次部分反应（ORR 28%）和胶质母细胞瘤组（ORR 50%）。 NeoSTAR试验（NCT04230109）是一项II期研究，研究局部TNBC患者的新辅助SG。中期结果显示，大多数患者（49/50）完成了四个周期。26名患者在SG后接受了手术；单独使用SG的病理完全反应率为30%，15名患者中有45%。最常见的TRAEs是恶心（82%）、疲劳（78%）、脱发（76%）和中性粒细胞减少症（58%）。调查辅助SG，SASCIA（NCT04595565）研究是一项III期RCT，正在招募在新辅助CT后仍有残留疾病的HER2阴性[免疫组化（IHC）0/1+原位杂交（ISH）阴性]HR+ BC患者。SASCIA将检查SG与研究者选择（卡培他滨、卡铂、顺铂或观察）对OS和DFS的影响。中期安全分析显示，3级和4级TRAEs在SG组中占66.7%，在卡培他滨组中占20.9%。由于治疗毒性导致的中断在SG组中占13.6%，在卡培他滨组中占9.4%。表2描述了正在进行的SG单药治疗的进一步研究。 2.2.Datopotamab Deruxtecan Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd；DS-1062，第一三共/阿斯利康），一种exatecan衍生物，是一种带有人源化IgG1 mAb的TROP2 ADC，与TOP1抑制剂偶联。它通过四肽基可裂解连接子交叉链接到mAb的半胱氨酸残基的二硫键，DAR为4。它需要细胞表面的TROP2表达才能内化到肿瘤细胞中，然后通过内吞作用被运输到溶酶体中，之后经历蛋白水解降解。值得注意的是，体外前临床研究表明，由于诱导DNA损伤和凋亡，细胞毒性效应主要由DXd贡献。这种药剂的效力可以归因于其对快速增殖和高TROP2表达的癌细胞的选择性内化，及时的有效载荷清除，以及仅在肿瘤环境中可裂解的持久连接子。Dato-DXd具有其细胞毒性负荷的长期控制释放；在3周后，5%在循环中可见，与SG相比，72小时内90%的SN-38被释放。然而，SG的mAb组分具有比Dato-DXd更高的亲和力（0.3-27 nM Kd），可能部分是为了减少非靶向毒性。表1描述了Dato-DXd在各种肿瘤类型中的抗肿瘤活性。 I期TROPION-PanTumor01篮式试验（NCT03401385）正在评估Dato-DXd在不可切除的晚期NSCLC、TNBC、HR+ BC、SCLC、胰腺腺癌、HER2阴性胃/胃食管结合部癌、食管癌、头颈鳞状细胞癌、尿路上皮移行细胞癌和去势抵抗性前列腺癌中的安全性和有效性。最近报告，在TNBC队列中，44名接受Dato-DXd治疗的患者，平均接受了三次先前治疗；ORR为32%，1例CR（完全反应）和13例PR，而中位DOR尚未达到。疾病控制率（DCR）为80%，中位PFS和OS分别为4.3和12.9个月。TOP1抑制剂-naive患者的ORR为44%（12/27）。在所有没有先前TOP1抑制剂ADC治疗的患者中（n = 30），中位PFS为7.3个月，中位OS为14.3个月。最常见的治疗出现的不良事件（TEAEs）是口腔炎（73%）、恶心（66%）和疲劳（34%）。这项研究中没有看到间质性肺疾病（ILD）。同样，在HER2低（IHC 1阳性或IHC阳性/ISH阴性）或HER2阴性（IHC 0）HR+ BC队列中，41名接受Dato-Dxd治疗的患者，平均接受了五次先前治疗。ORR为27%（11 PRs），稳定疾病（SD）为56%，DCR为85%，临床获益率（CR + PR + SD ≥6个月）为41%。观察到98%的患者有TEAEs，41%的患者有≥3级的TEAEs；最常见的TEAEs是口腔炎（80%）、恶心（56%）和疲劳（46%）。一名患者发展为角膜炎（n = 1），而两名患者发展为肺炎（n = 2），其中一例被判定为3级。中位PFS为8.3个月，中位随访13.7个月，中位DOR和中位OS尚未达到。在TROPION-PanTumor01试验的NSCLC队列中，180名患者以4-8 mg/kg的剂量水平入组，这些患者中有76-88%之前接受过IO。在4 mg/kg时，ORR为22%，在6 mg/kg时为26%，在8 mg/kg时为23.8%。在6 mg/kg队列中，中位PFS为6.9个月，中位OS为11.4个月。3-4级TRAEs主要是肺炎、贫血和淋巴细胞计数下降。在所有三个剂量水平中，有六名患者经历了ILD（两例3级，一例4级，三例5级）。所有5级事件都发生在8 mg/kg队列中。在TROPION-PanTumor01中可操作的驱动因子改变的子集中（n = 34），Dato-DXd显示出持久的疗效，ORR为35%，中位DOR持续超过9个月。 Dato-DXd的推荐II期剂量是每3周6 mg/kg。Dato-DXd有在NSCLC中高于6 mg/kg剂量时主要由于deruxtecan有效载荷而看到的ILD风险。一项系统综述分析了14项trastuzumab DXd在各种肿瘤类型中的研究，并发现所有级别的ILD/肺炎病例的发生率是11.40%（136/1,193）。尽管口腔炎是常见的，但类固醇漱口水的实施已经减轻了其影响，有一些证据表明对疗效有影响。 TROPION PanTumor-03 II期试验（NCT05489211）目前正在研究Dato-DXd作为单药或与化疗（CT）、免疫治疗（IO）或AZD5305（一种聚（ADP核糖）聚合酶1（PARP1）抑制剂）联合治疗晚期或转移性子宫内膜癌、胃癌、去势抵抗性前列腺癌、卵巢癌或结直肠癌的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。 TROPION-Breast03研究（NCT05629585）正在研究Dato-DXd作为辅助治疗的疗效和安全性，联合或不联合durvalumab，与卡培他滨联合或不联合pembrolizumab相比，在新辅助疗法后仍有残留浸润性疾病的I、II或III期TNBC患者中。表2描述了正在进行的Dato-DXd单药治疗的其他研究。 2.3.SKB-264 SKB-264（Klus Pharma）是一种针对TROP2抗原设计的ADC，使用belotecan衍生的TOP1抑制剂有效载荷和具有DAR为7.4的人源化IgG1 mAb（hRS7）。它具有可裂解的复杂PEG8（聚乙二醇8）和含有三唑的PABCpeptide-mc（对氨基苄基氨基己酰）连接子。 SKB-264正在I/II期临床试验（NCT04152499）中研究，针对难治性实体瘤患者。在17名可评估的患者中，ORR为41.2%，DCR为70.6%。主要在TNBC（ORR 40%；1/1）、卵巢癌（ORR 60%；2/5）和HR+ BC（ORR 100%；1/1）中观察到疗效信号。最常见的TEAEs是70%以上患者的低级别恶心和脱发；≥3级TEAEs是中性粒细胞减少症（28%）和白细胞减少症（22%）。截至2022年10月，II期剂量扩展TNBC队列的59名患者接受了每2周4或5 mg/kg的SKB-264。大多数患者接受了≥3线先前治疗。4 mg/kg和5 mg/kg队列的确认ORR分别为46.1%和62.5%。最常见的≥3级TRAEs是中性粒细胞减少症（23.7%）、贫血（20.3%）和血小板减少症（16.9%）。没有报告导致死亡或ILD的TRAEs。表2描述了正在进行的SKB-264单药治疗的其他研究。 2.4.其他TROP2抗体-药物偶联物 RN927C/PF 06664178（Pfizer/Rinat）由抗TROP2 IgG1抗体、可降解连接子和含有auristatin抗微管蛋白剂的有效载荷组成。RN927C在与紫杉醇或吉西他滨相比时，在胰腺、肺、卵巢和TNBC小鼠模型中展示了肿瘤杀灭活性。在I期研究（NCT02122146）中探索了RN927C，其中31名晚期实体瘤患者中有11名（39%）观察到SD。该研究因最小的抗肿瘤活性和过度的毒性（包括中性粒细胞减少症和皮疹）而提前终止。BAT8008（Bio-Thera）是一种新型TROP2 ADC，具有可降解连接子和TOP1抑制剂弹头，DAR为6。前临床研究表明BAT8008在细胞系中展示了直接的肿瘤抑制，并且在细胞系和胰腺癌小鼠模型中也有附加的旁观者效应。目前正在进行一项多中心、开放标签、剂量递增和扩展的I期试验（NCT05620017），以探索BAT8008的安全性和有效性。JS-108（DAC-002）是一种针对TROP2的ADC，由不可裂解连接子和抗微管蛋白有效载荷组成。JS-108的安全性和有效性正在I期、开放标签、首次人体临床研究中研究晚期实体瘤（NCT04601285）。FDA018是一种新型ADC，针对TROP2，具有未公开的有效载荷和连接子，目前正在进行I期剂量递增研究，以评估安全性和有效性（NCT05174637）。ESG401（Sorrento）也是一种ADC，具有针对TROP2的人源化mAb，与SG相同的有效载荷，但连接子未公开。ESG401目前正在进行I/II期研究，研究对象为晚期或转移性实体瘤患者（NCT04892342）。DB-1305是一种针对TROP2的ADC，通过酶可裂解的四肽连接子，使用新型TOP1抑制剂P1021。前临床研究表明，在与Dato-DXd相比时，DB-1305在表达TROP2的细胞中展示了选择性细胞毒性，并有进一步的旁观者效应。DB-1305目前正在进行I/IIa期试验，以评估其在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性（NCT05438329）。 3.TROP2抗体-药物偶联物和组合疗法 ADC被提议通过肿瘤细胞死亡增加新抗原负荷，并通过促进肿瘤部位T细胞浸润，有利地改变肿瘤免疫微环境，从而增强对anti-PD-1/L1疗法的反应性。另一个合成致死性探索途径是将ADC与PARP和TOP1抑制剂联合使用，以通过抑制DNA损伤修复途径来放大有效载荷诱导的细胞死亡。值得注意的是，SG与olaparib或talazoparib的组合在体外和体内在BRCA1/2突变和BRCA1/2野生型TNBC异种移植中展示了肿瘤抑制，而没有骨髓抑制。表3中注明了正在进行的各种TROP2 ADC组合研究。 3.1.与Sacituzumab Govitecan的组合在这一部分，我们探讨了已经研究了sacituzumab govitecan和各种检查点抑制剂组合的一些临床试验。免疫疗法。目前正在进行几项研究，以在临床上检查IO和SG的协同作用。最近，TROPHY-U-01的3队列的中期疗效和安全性结果已经报告；探索了SG与pembrolizumab在对IO-naive的转移性尿路上皮癌患者中，在接受基于铂的CT后进展的患者。ORR为41%，中位DOR为11.1个月，中位PFS为5.3个月，而中位OS为12.7个月。61%的患者发生了≥3级TRAEs，主要是中性粒细胞减少症（37%）、白细胞减少症（20%）、腹泻（20%）和发热性中性粒细胞减少症（10%）。在两个ADC的新概念中，I期试验（NCT04724018）目前正在研究SG与enfortumumab vedotin在转移性尿路上皮癌中的情况。另一项正在进行的I/II期研究（NCT04863885）正在研究SG与ipilimumab和nivolumab在治疗-naive顺铂-不合格的转移性尿路上皮癌患者中；该研究已完成剂量递增阶段。最近公布的结果显示，在四名患者中（1 CR和3 PR；n = 9）的ORR为66.6%。DOR为9.2个月，而中位PFS为8.8个月，中位OS尚未达到。确定的II期SG剂量为8 mg/kg，联合ipilimumab 3 mg/kg + nivolumab 1 mg/kg作为顺铂-不合格的转移性尿路上皮癌的一线治疗。 3.2.DNA损伤和修复抑制剂在前临床TNBC模型中，SN-38结合在TOP1酶-DNA界面上，防止DNA连接并锁定酶进入TOP1切割复合物。此外，PARP需要清除稳定的TOP1切割复合物（48）。因此，启动了一项1b期研究，将SG与talazoparib联合用于TNBC患者（NCT04039230），现在已进入剂量扩展阶段。推荐的II期剂量是每3周1和8天IV 10 mg/kg，联合口服talazoparib作为每3周15-21天的1 mg（49）。基于类似基础，目前正在SCLC、肺外小细胞神经内分泌癌和同源重组缺陷癌症中评估与共济失调毛细血管扩张和Rad3相关（ATR）激酶抑制剂（berzosertib）和SG的组合（NCT04826341）。 SG与DNA损伤和修复（DDR）抑制剂的组合研究也在进行中。Ib期SEASTAR研究（NCT03992131）检查了rucaparib与SG的安全性和抗肿瘤活性。在B组，有6名患者（3名有DDR异常）入组，在两个剂量水平上因4级中性粒细胞减少症表现出剂量限制毒性。≥3级TEAEs包括5名患者的中性粒细胞减少症和2名患者的白细胞减少症。报告了3例确诊的PR（TNBC、卵巢和子宫内膜癌）。值得注意的是，这些患者对之前的PARP抑制剂有抗性。 3.3.与Datopotamab Deruxtecan的组合本节探讨了已经研究了datopotamab deruxtecan和各种检查点抑制剂组合的一些临床试验。免疫疗法。BEGONIA Ib/II期试验（NCT03742102）表明，在53名未经PDL1或TROP2表达选择的晚期TNBC患者中，Dato-DXd与durvalumab联合使用显示出令人印象深刻的ORR，达到73.6%（4个CR；35个PR）。最常见的所有级别TRAEs是恶心（57.4%）、口腔炎（55.7%）、脱发（45.9%）和疲劳（39.3%）。因TRAE而停药的发生率为6.6%。两名患者（3.3%）出现了1级ILD，两例ILD病例均被判定为与治疗相关。I期TROPION-Lung02试验正在检查Dato-DXd与pembrolizumab联合使用，有无顺铂CT的安全性和有效性（NCT04526691）。在双药组（无CT），40名患者中，ORR为37%；在三药组，48名患者中，ORR为41%。两组中最常见的TRAEs分别是口腔炎（56%和29%）、恶心（41%和48%）和疲劳（25%和36%）在双药组和三药组。四名患者发展为ILD事件（两例1-2级和两例3级）（NCT04526691）。 PARP抑制剂。Yuca等人检查了Dato-DXd在乳腺癌患者衍生异种移植中的有效性及其与PARP抑制剂的协同作用。与带有deruxtecan有效载荷的对照ADC相比，TROP2表达与增加的肿瘤抑制相关，而Dato-DXd和olaparib的组合在大多数乳腺癌小鼠模型中显示出比单一疗法更大的活性。目前正在进行的I/II期PETRA试验（NCT04644068）的第5模块正在探索一种高效选择性PARP-1抑制剂AZD5305与Dato-DXd联合使用的安全性和有效性，采用剂量递增设计在各种实体瘤中。聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂的强协同作用主要取决于PARP1抑制。众所周知，PARP2在介导红细胞生成中至关重要。因此，在组合方案的设计中，PARP1抑制剂具有合成致死性的极大潜力。设计ADC组合方案需要考虑所涉及药物的重叠和相互排斥的毒性，同时研究它们之间的协同作用的前临床和早期疗效信号。 4.反应和耐药性的生物标志物尽管TROP2表达、SLFN11表达和同源修复缺陷都与TROP2 ADCs或TOP1抑制剂的前临床疗效相关，但目前还没有预测各种TROP2 ADCs治疗靶点的生物标志物在临床上得到验证。Shee等人证明SLFN11 mRNA表达是跨肺癌、乳腺癌和卵巢癌的一系列DNA损伤化疗药物敏感性的生物标志物。Cardillo等人还证明了前临床证据，其中SG在DDR-competent和-deficient模型中，与irinotecan相比，在表达不同水平Trop-2的模型中赋予了抗肿瘤活性。同样，前临床TNBC模型表明，BRCA异常结合高SLFN11表达和RB1表达导致对TOP1抑制剂的高度敏感性。应当注意，TROP2表达的定量尚未通过IHC或其他评分系统标准化。基于ASCENT试验的探索性生物标志物分析评估了TROP2表达是否影响了临床疗效。在290名有可评估标本的患者中，基于组织化学评分（H-score）对肿瘤细胞膜TROP2表达进行了分类。研究人群被分层为高（>300）、中（100-200）和低（0-100）H-score类别。在SG队列中，肿瘤具有高H-score的患者比具有中等H-score的患者显示出更高的ORR（44%对22%），但在两组中，SG都比医生选择的CT产生了更高的ORR。具有高H-score的患者有更好的OS，为14.2个月，而低H-score患者为9.3个月，尽管这种差异没有统计学意义。无论胚系BRCA异常如何，都看到了类似的结果。在低HER2表达（HER2 0-1+ IHC或2+ IHC没有ISH过表达）的患者中，SG在HER2低的中位PFS为6.4个月，HER2 0组为5.0个月，显示出与统计学意义相似的生存结果。然而，对照组的中位PFS为4.2个月，接受了医生选择的CT。最近，TROPiCS-02研究在238名有可评估标本的HR+ BC患者中报告了TROP2表达和生存结果。超过90%的患者有一个TROP2 H-score > 0，而不到50%的患者有一个H-score < 100，超过50%的患者有一个H-score > 100。使用SG的中位PFS和OS高于CT，但在高和低H-score组之间没有显著差异。在接受SG的患者中，两个H-score组的ORR范围为18%至24%。这使得作者得出结论，SG影响了独立于TROP2表达的疗效。关于ADCs耐药性的机制，尤其是TROP2 ADCs的耐药性，人们知之甚少。最近的一个病例研究报告说，编码TOP1的TOP1的突变和编码TROP2的TACSTD2的突变可能代表了对SG的耐药性机制，表明对有效载荷的敏感性以及目标膜定位的下调可能是不同的耐药性机制。 5.结论使用ADC平台靶向各种实体瘤中的TROP2表达已成为一种非常成功的方法，有望影响许多肿瘤类型的生存结果。然而，需要在设计精确的新型靶向有效载荷、最小化ADC平台的靶向和非靶向毒性以及确定反应预测因素方面取得进一步进展。探索ADC与其他类别的抗癌剂的组合方法可以继续改变癌症治疗的范式。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物临床1期信使RNACSCO会议临床研究

100 项与 PF-06664178 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
局部晚期恶性实体瘤	临床1期	美国	Pfizer Inc.	2014-08-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02122146 (Pubmed) 人工标引	临床1期	实体瘤	31	PF-06664178	(衊壓憲觸觸齋網艱鹽製) = Seven patients experienced at least one dose limiting toxicity (DLT), either neutropenia or rash. Doses of 3.60 mg/kg, 4.2 mg/kg and 4.8 mg/kg were considered intolerable due to DLTs in skin rash, mucosa and neutropenia. 鬱顧艱製鹹鬱襯憲餘構 (觸窪鬱餘鏇鬱鏇鹹衊築 )	积极	2018-10-01
NCT02122146 (CTgov)	临床1期	局部晚期恶性实体瘤	31	PF-06664178 (PF-06664178 0.15 mg/kg)	積衊範顧蓋製積窪蓋製(獵廠淵憲構壓糧鬱鹽繭) = 憲壓齋簾糧夢壓鏇淵簾艱夢淵鹽齋窪壓廠醖網 (淵願鏇夢夢願繭鑰積廠, 築衊鹹獵願醖簾餘衊艱 ~ 顧鬱製構壓鹽構觸襯顧) 更多	-	2018-02-19
NCT02122146 (CTgov)	临床1期	局部晚期恶性实体瘤	31	PF-06664178 (PF-06664178 0.30 mg/kg)	積衊範顧蓋製積窪蓋製(獵廠淵憲構壓糧鬱鹽繭) = 艱夢積製鹹範鬱壓膚窪艱夢淵鹽齋窪壓廠醖網 (淵願鏇夢夢願繭鑰積廠, 衊遞積艱鬱鬱觸壓襯範 ~ 憲蓋積衊窪餘鹽醖憲顧) 更多	-	2018-02-19