Taurine

聚焦新药 早研早聊 学以致用  侃侃而言 DOI:  10.1021/acs.jmedchem.3c02374 2022年，共有23个新的小分子化学实体（NCEs）获得美国FDA、欧盟EMA、日本PMDA、和中国NMPA批准为药物。 2024年3月15日，辉瑞联合默沙东、武田制药在J. Med. Chem.上发文，分析汇总了基于专利、和主要文献的以上新药大规模合成方法。 01 2022年获批小分子新药总览 2022年，共有23个新的小分子化学实体获批为药物，除此之外，本文还包括了于2021、2020年获批的11种药物，在此前的系列年度综述中没有提及，在此一同汇总。 因此，本文共汇总了34种药物的大规模合成方法，以及它们的治疗应用和作用机制。其中，从治疗领域的角度来看： 有5种药物用于抗感染，包括抗病毒、抗细菌、抗真菌； 有4种药物用于心血管和血液领域； 有4种药物用于中枢神经系统疾病； 有3种药物用于免疫疾病； 有2种代谢药物； 有15种肿瘤领域药物（包括诊断和治疗药物）； 有1种呼吸及肺部药物。 具体药物结构如下图： 02 抗感染/抗生素药物 2.1、Azvudine (1) Azvudine(1)是中国真实生物技术公司生产的抗病毒药物。它于2021年在中国获得批准，成为治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）的首创新药。它具有双重功能，作为抗转录酶抑制剂，靶向病毒感染因子/载脂蛋白B mRNA编辑酶，催化亚单位3G(Vif/A3G）蛋白-蛋白相互作用。 2022年，该药物在中国被重新批准，用于治疗Covid-19。其作为RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，机制与先前批准的莫硝帕韦和瑞德西韦相同。除抗病毒活性外，胸腺内的药物浓度表明其具有免疫靶向活性；这种双重功能在RdRp抑制剂中独一无二。 其百克级合成路线如下： 2.2、Lenacapavir (Sunlenca) Lenacapavir（2）于2022年首次在欧盟获得批准，与其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于患有多药耐药HIV感染的成年人，否则无法构建抑制性抗病毒方案。该药后来也在加拿大和美国获得了类似适应症的批准。作为首个已知能抑制HIV-1衣壳的获批药物，获得首创药物认定。 HIV-1衣壳是一种包含病毒遗传物质的蛋白壳，被认为与HIV生命周期的多个阶段有关。 该药物可口服、可注射治疗，作为HIV-1低释放、长效治疗，当与抗逆转录病毒药物联合使用时，可能需要每6个月给药一次，目的是提高患者的依从性和药物依从性。 其大批量合成路线涉及多个关键中间体的合成，路线如下： 2.3、Ensitrelvir Fumaric Acid (Xocova) 富马酸Ensitrelvir(3)，也被称为S-217622，是由Shionogi公司开发的非共价口服SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）抑制剂。该药物已被日本PMDA批准用于治疗由SARS-CoV-2（COVID-19）感染引起的疾病。 该药物对许多最常见的Mpro突变体保持一定的抑制活性，并对多种流行的SARS-CoV-2变种表现出抗病毒活性。Ensitrelvir是第二款被批准用于治疗COVID-19引起的疾病的Mpro抑制剂。 与首个批准的治疗药物Paxlovid不同，Ensitrelvir不需要与CYP3A4抑制剂一起给药来减弱体内代谢此外，Ensitrelvir与其他三种人类感染冠状病毒（MERS-CoV， SARS-CoV和HCoV-NL63）的主要蛋白酶复合物的晶体结构表明该药物具有共价相互作用。 由Shionogi报道的公斤级合成路线如下： 2.4、Contezolid (Youxitai) Contezolid(4)，也被称为MRX-I，是由上海盟科药业开发的口服给药恶唑烷酮抗菌剂。Contezolid克服了结构相似的利奈唑胺的单胺氧化酶（MAO）抑制限制的局限性。 该药物用于治疗多重耐药革兰氏阳性细菌感染引起的复杂皮肤和软组织感染，包括甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、化脓性链球菌、无乳链球菌和耐万古霉素肠球菌。 其合成路线如下： 2.5、Oteseconazole (Vivjoa) Oteseconazole(5)获得美国FDA批准，用于治疗有外阴阴道念珠菌病病史，且没有生育潜力的女性复发性外阴阴道念珠菌病。其他侵袭性和机会性感染以及甲真菌病的进一步研究正在进行中。 该药物的抗真菌活性是由于抑制甾醇14-α去甲基化酶。这种细胞色素P450（CYP）酶51（CYP51）参与麦角甾醇的生物合成，麦角甾醇是一种通过维持真菌细胞膜完整性来满足真菌生长所需的成分。它在引起外阴阴道念珠菌病的多种念珠菌之间具有活性。 在结构上，由于使用了四唑基团作为金属结合基，所以其他四唑与母唑衍生的抗真菌药是独特的。与含有咪唑或三唑甲基结合基团的抗真菌药相比，四唑的金属亲和力较低，可以通过减少与人CYP酶血红素铁的相互作用来提高选择性。 其低于克级的合成路线如下： 03 心血管/血液病药物 3.1、Hetrombopag Olamine (Hengqu) Hetrombopag olamine(6)是由江苏恒瑞制药公司开发的非肽类血小板生成素受体（TpoR）激动剂，2021年在中国获批，用于治疗慢性原发性免疫性血小板减少症（ITP）和严重再生贫血的成人患者，这些患者对治疗反应不佳。 该药物与其他TpoR激动剂一样，通过与TpoR起源细胞的跨膜结构域结合，诱导巨核细胞，从而增加血小板的产生。 其公斤级规模合成方法如下： 3.2、Tolvaptan sodium phosphate (Samtasu) Tolvaptansodium diumphosphate(7)，也称为Samtasu和OPC-61815，是一种选择性血管抑制V-2受体的小分子拮抗剂，由大冢制药公司开发。 该药物是通用托伐伐坦（7.13）的前药，改善了水溶性。 该药物于2022年在日本获批，用于口服托伐他坦有困难的患者。该药物抑制肾小管的水重吸收，从而在不消耗电解质的情况下增强水利尿。它有效地治疗心力衰竭患者，并已显示出临床益处，如体重减轻、呼吸困难和其他体征和症状的减少。托伐普坦对早期急性心力衰竭也有效，静脉注射托伐普坦可在早期迅速引起心衰。 其百克级合成方法如下： 3.3、Mavacamten (Camzyos) 马伐卡坦(8)是β-心肌蛋白的小分子调节剂，可减轻肥厚性心肌病（HCM）的过度收缩。肥厚性心肌病是由肌粒蛋白突变引起的单基因心血管疾病，特别是肌球蛋白，可能高达每200人中就有1人被发现。 马伐卡坦通过两种方式影响心肌蛋白：减少肌球蛋白-肌球蛋白过桥形成和抑制心肌肌球蛋白ATP酶。两者都通过调节肌球蛋白功能导致收缩性降低。 该药物是由百时美施贵宝的子公司Myokardia开发的，被美国FDA批准用于治疗有症状的纽约心脏协会（NYHA） ii-iii级阻塞性肥厚性心肌病的成人。 其克级合成路线如下图： 3.4、Mitapivat (Pyrukynd) Mitapivat(9)是由Agios Pharmaceutics开发，在美国和欧盟被批准用于治疗溶血性贫血和丙酮酸激酶缺乏症（PKD），这是一种罕见的与慢性溶血性贫血相关的遗传性疾病。 以往PDK的临床治疗仅限于与短期和长期风险相关的支持性治疗，包括红细胞输注和脾切除术。 该药物是一种首创的红细胞丙酮酸激酶激活剂，在未接受常规红细胞输注的患者中已被证明可增加血红蛋白水平。除了被批准用于治疗PKD外，目前还在临床研究中用于治疗镰状细胞病和地中海贫血。 其收敛、高产率合成路线如下图： 04 中枢神经系统疾病药物 4.1、Ganaxolone (Ztalmy) 加那洛酮（10），首创新药，是一种神经活性甾体γ -氨基丁酸（GABA）受体阳性调节剂，用于治疗与周期蛋白依赖性激酶样物质5（CDKL5）缺乏症（CDD）相关的癫痫患者，年龄≥2岁。 CDKL5缺乏性疾病是一种罕见的神经发育疾病，由CDKL5基因的致病性变异引起，发病率从4万分之一到6万分之一不等。虽然很少见，但它是遗传性癫痫最常见的形式之一。 其工业化合成路线如下图： 4.2、Clazosentan Sodium (Pivlaz) 克唑生坦钠（11）是由Idorsia Pharmaceuticals开发的小分子内皮素（ET）受体选择性拮抗剂。该药物抑制ETA受体，可减少动脉瘤性蛛网膜下腔出血后可能发生的ET-相关脑血管痉挛。 该药物在日本被批准用于预防脑血管痉挛、血管痉挛相关脑梗死和动脉瘤性蛛网膜下腔出血后的脑缺血症状。 其最初是罗氏发现的，Axovan在2022年获得了该药物的全球权利，Axovan在2003年被Actelion收购。2017年6月，从Acetelion制药公司剥离旗下子公司后，Idorsia在全球范围内保留了对唑生坦的使用权力。 其合成路线目前还没有明确披露工艺规模，但已经披露了发现阶段规模的药物和结构类似物的合成路径，如下图： 4.3、Sodium Phenylbutyrate and Taurursodiol (Relyvrio) Relyvrio是一个组合用药，包含两种主要成分（12A:12B,3:1质量比），如下图。 由Amylyx Pharmaceuticals市场化，获批用于治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS），这是一种进行性神经退行性疾病，攻击和杀死控制随意肌的神经细胞。 这种联合用药治疗ALS的作用机制目前尚不清楚。 其中苯基丁酸钠（12A)是一种单一芳香脂肪酸，获批用于治疗神经循环障碍，且可大批量商业获得。 另一种有效成分（12B），这是一种自然产生的胆酸，有各种同义词，包括牛磺酸和牛磺酸去氧胆酸（TUDCA）。虽然人类只含有少量的这种胆汁酸，但已知熊的胆汁酸含量很高。 化合物12B的公斤级合成路线如下图： 4.4、Daridorexant (Quviviq) Daridorexant(13)，是一种口服双羟色胺（OX） 1型和2型受体拮抗剂（DORA）治疗失眠的药物。 OX1和OX2是在大脑中表达的G蛋白偶联受体（GPCR），它们的内源性配体sorexin A和dorexin B通过与OX1和dox 2相互作用促进清醒。 该药物阻断了促进清醒的神经肽的结合，以减少过度活跃的清醒。研究发现，发作性睡病与产生OX1的神经元有关，阻断OX1和OX2可以改善睡眠测量。 其合成路线见下图： 05 炎症/免疫药物 5.1、Tapinarof (Vtama) Tapinarof(14)，也称为GSK2894512，由葛兰素史克发现，并于2020年由Dermavant Sciences （Riovant Sciences的子公司）授权使用。 该药物是一种首创的局部芳烃受体（AhR）激动剂，批准用于治疗成人斑块性银屑病，通过抑制关键促炎细胞因子如IL-17和IL-22而具有药理作用。其也可以一直T细胞扩增和TH17细胞分化，然而，确切的作用机制尚不清楚。 其合成路线如下图： 5.2、Deucravacitinib (Sotykto). Deucravacitinib（15），第一类酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，批准用于治疗中度至重度斑块性银屑病。 自2013年以来，在12种获批药物中，靶标类提供的JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2药物干预治疗多种炎症性疾病的影响不能被夸大。由百时美施贵宝公司（BMS）发现的deucravacitinib(15)，也被称为BMS-986165，是第一个含氘的JAK抑制剂，也是第一个被批准的Tyk2选择性抑制剂（相对JAK1、JAK2、JAK3，超5万倍选择性）。 该药物通过与Tyk2的JH2结构域内的同源口袋结合，实现了高度的选择性，这可能导致与其他可用的JAK抑制剂相比，存在安全性差异。 其吨级合成路线如下图： 5.3、Carotegrast methyl (Carogra) Carogra（16）是一种小分子α4-整合素拮抗剂，由EA Pharma开发用于治疗溃疡性结肠炎。 溃疡性结肠炎是炎症性肠病的一个亚类，在美国和世界各地影响着1 - 200万患者。甲基酯功能被水解成具有生物活性的羧酸，其选择性地抑制α-4整合素与细胞粘附分子的结合，从而防止结肠炎的发生。 该药物首次在日本获批，用于治疗对5-氨基水杨酸反应不足的中度溃疡性结肠炎患者。 其合成路线如下图： 06 代谢药物 6.1、Chiglitazar (Bilessglu) Chiglitazar（17）是一种新型的α,δ和γ过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）的非噻唑烷二酮泛激动剂，已显示出治疗2型糖尿病的希望。 2型糖尿病影响全球超过3.74亿患者，并且在全球范围内发病率和患病率持续上升。该药物优先调节ANGPTL4和PDK4基因的表达，这两个基因与葡萄糖和脂质代谢有关。 其合成路线如下： 6.2、Dorzagliatin (HuaTangNing) Dorzagliatin（18）由华领医药研发，用于治疗糖尿病肾病（DKD）、1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）。 这种小分子口服葡萄糖激酶激活剂（GKA）于2022年9月在中国首次获批，用于T2DM单药治疗和二甲双胍（一种降糖药）联合治疗的成人患者对于2型糖尿病患者，葡萄糖激酶的表达降低，因此，多扎格汀等药物是一种新型的抗糖尿病治疗方案。 其合成路线如下： 07 肿瘤药物 7.1、Adagrasib (Krazati) Adagrasib(19)是Mirati Therapeutics公司开发的KRASG12C的不可逆共价口服抑制剂，被FDA批准用于治疗伴有KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞癌（NSCLC）。 KRAS是所有癌症中最常见的突变癌基因，KRAS是一种G蛋白，在调节多种涉及细胞增殖和死亡的途径中起重要作用。导致KRAS过度激活的突变与许多癌症密切相关。 Adagasib靶向突变KRAS G12蛋白的半胱氨酸残基，并且不影响野生型KRAS，导致癌细胞死亡和肿瘤消退。 其工业化合成路线如下： 7.2、Savolitinib (Orpathys) Savolitinib（20）是间充质上皮转化因子（MET）癌基因的小分子抑制剂，于2021年在中国有条件地批准，用于治疗MET外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者。 这种突变导致MET稳定性和表达增加，从而导致多种下游信号通路的延长，这些信号通路调节关键的细胞功能，包括增殖、分化和细胞存活。MET外显子14突变在大约3-4%的非小细胞肺癌患者中出现。 该药物目前正在研究用于治疗其它形式的癌症，包括乳头状和透明细胞癌、胃癌、和结直肠癌。其由和黄医药与AstraZeneca合作开发。 AstraZeneca披露的克级至公斤级合成路线如下： 7.3、Furmonertinib (Ivesa) Furmonertinib（21）是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），由Allist制药公司开发，用于治疗EGFR突变阳性的非小细胞癌（NSCLC）。 虽然EGFR TKIs已经推出了多种治疗非小细胞肺癌阳性突变形式的抑制剂，但耐药性的发展是一个挑战。临床最重要的耐药突变是在基因790的苏氨酸向蛋氨酸替代（T790M）。这种突变对第一代和第二代EGFR TKIs耐药，促使Furmonertinib成为第三代治疗TKIs。 2021年该药物在中国获得有条件的批准，用于治疗在EGFR TKI治疗期间或之后发生进展的T790M突变的，局部晚期或转移性NSCLC患者。 其公斤级合成路线如下： 7.4、Lazertinib (Leclaza) Lazertinib（22）是一种口服、中枢神经系统渗透的第三代EGFR-TKI，由Janssen和Yuhan开发。 该药物已被韩国卫生和安全部批准用于治疗既往接受EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。EGFR-TKIs是突变激活EGFR的NSCLC患者的一线治疗方法。尽管NSCLC肿瘤对第一代和第二代EGFR-TKIs的反应最初有所消退，但由于耐药，大多数患者在9-13个月后发生疾病进展。 EGFR T790M突变占对第一代、第二代EGFR-TKIs耐药的肿瘤的50-60%。Lazartinib已被证明可以不可逆地抑制这种突变，不影响野生型EGFR，促进EGFR T790M阳性肿瘤消退。 其多克级合成路线如下： 7.5、Olutasidenib (Rezlidhia) Olutasidenib(23)，一种异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）抑制剂，用于治疗IDH1易感突变的复发或难治性急性髓性白血病（AML）成人患者。 该药物最初是由Rigel Pharmaceuticals开发的，随后与Forma Therapeutics （Novo Nordisk子公司）达成许可协议，在美国进一步开发、制造和商业化。 由Rigel Pharmaceuticals披露的合成路线如下： 7.6、Olverembatinib Olverembatinib（24）是由亚盛医药开发的可口服、第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于治疗慢性髓性白血病（CML）、急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病（ALL）和实体瘤。 该药物于2021年11月在中国获得首次批准，并被批准用于具有TKI耐药CML-慢性期和加速期的成人，其中包含T315I“看门人”突变。目前的CML治疗主要以TKIs为中心，然而，TKIs治疗的耐药性，通常是通过BCR-ABL1激酶域点突变，仍然是一个挑战。 Olverembatinib通过作为野生型BCR-ABL1激酶和广泛相关的突变体（包括T315I）的ATP结合位点抑制剂，保持其有效性，否则会对第一代和第二代TKIs产生抗性。 其合成路线如下： 7.7、Valemetostat Tosylate (Ezharmia) Valemetostat Tosylate（25）由Daiichi Sankyo公司开发，于2022年9月在日本获批，用于治疗复发或难治性成人细胞白血病-淋巴瘤（R/RATL）患者，这种癌症现有治疗方案很少且预后不良。 该药物是一种口服的选择性双抑制剂，可抑制表观遗传靶点EZH1（zeste同源1增强子）和EZH2 （zeste同源2增强子），它们与多梳抑制复合体2（PRC2）相连接。EZH1/2通过组蛋白甲基化调节基因表达，从而抑制与肿瘤抑制和细胞分化相关的基因。 虽然EZH2选择性抑制剂之前已经开发出来，但EZH1可以补偿EZH2的损失，因此需要开发双抑制剂。与EZH2选择性抑制剂他zemetostat相比，Valemetostat能显著降低组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）三甲基化。 其公斤级合成路线如下： 7.8、Fuzuloparib (AiRuiYi; Formerly Fluzoparib) 福唑帕利（26）是一种口服活性聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，由江苏恒瑞开发，被批准用于治疗铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，这些患者患有生殖系乳腺癌基因（BRCA）突变，接受过二线或以上化疗。 PARP酶在细胞的DNA损伤修复（DDR）反应中起着重要作用，PARP结合DNA损伤位点，并催化PAR化，导致同源重组（HR）募集DNA修复机制。缺乏BRCA的癌细胞修复DNA双链断裂（DSB）的能力有限。 Fuzuloparib显示出强大的抗癌活性，可以抑制BRCA缺陷导致的HR缺陷。该药物抑制正常的PARP功能，使DSB在肿瘤细胞中逐渐积累，最终达到合成致死。由于具有显著的生存益处，一些PARP抑制剂已被FDA、EMA和NMPA批准用于甲状腺、乳腺癌、胰腺癌或前列腺癌患者。 恒瑞披露的大规模合成路线如下： 7.9、Pamiparib (Partruvix) Pamiparib（27）是百济神州开发的口服活性、强效、高选择性PARP1和PARP2抑制剂。该药物于2022年在中国被批准用于治疗BRCA突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。 BRCA11和BRCA2是通过功能同源重组（HR）修复DNA双链断裂（DSB）的关键肿瘤抑制因子。据称该药物对治疗伴有脑转移的癌症患者表现出良好的脑穿透能力。 百济披露了其工业化规模原料药合成路线如下： 7.10、Lutetium (177Lu)Vipivotide Tetraxetan (Pluvicto) Lutetium (177Lu)vipivotide tetraxetan(28)，也被称为177Lu-PSMA-617，是一种放射性药物，于2022年被批准用于治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），并获得FDA认定为首创药物。 该药物部分由普渡大学、海德堡大学医院和德国癌症研究中心的研究人员发现，最初授权给德国制药公司ABX，其早前于2017年被Endocyte收购，随后于2018年被诺华公司收购。 该药物作为FDA批准用于治疗前列腺癌（PCa）的第一种放射性药物，该化合物由于其大分子量而具有较长的清除时间和有限的进入肿瘤的所有部分。 研究人员在研究了一系列基于脲-DOTA偶联PSMA抑制剂，具有最低的药效要求，可以有效结合PSMA，同时改善药代动力学和组织分布，最终开发出了PSMA-617。该分子在与68Ga结合时显示出诊断性，与177Lu结合时显示出治疗性。 由于其分子量、理化性质、和递送目标，该药物具有高度的效价和选择性，同时可进入广泛分布的组织腔室。 其合成路线如下： 7.11、Disitamab vedotin (Aidixi) 迪西他单维多汀（29）是人表皮生长因子受体2（HER2）特异性抗体-药物偶联物（ADC），连接了缬氨酸-瓜氨酸可切割连接物（mc-Val -Cit-PABC）与细胞毒剂（有效载荷）单甲基auristatin E(MMAE)，抗体与连接物-有效载荷单元（mc-Val -Cit-PABC-MMAE, 29.3）的比例为1:4。 该ADC于2021年首次在中国获批用于治疗HER2过表达（定义为免疫组织化学评分为2+/3+）的局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管交界处腺癌）患者，这些患者之前至少接受过两次全身化疗。 MMAE是一种以auristatin为基础的微管抑制剂，已知可以诱导细胞凋亡和抑制靶向细胞的有丝分裂，使ADC内化，并从连接子释放细胞内。 该ADC是由RemeGen和Seagen合作开发，双方已签订了开发和商业化的联合许可协议。 其合成路线如下： 7.12、Pimitespib (Jeselhy) Pimitespib（30）已在日本被批准用于治疗化疗后进展的胃肠道间质瘤（GIST）。它的靶标是细胞休克蛋白90 (HSP90)，这是一种分子伴侣，涉及稳定几种负责肿瘤生长的蛋白质。与其他HSP90抑制剂相比，Pimitespib选择性靶向HSP90的α和β亚型，并且具有减少脱靶效应，特别是减少视觉干扰。 Taiho Pharmaceuticals披露的其合成路线如下： 7.13、Donafenib (Zepsun) 多纳菲尼（Donafenib，31）是多激酶抑制剂索拉非尼（sorafenib）的减氢衍生物，用于治疗晚期肝细胞癌（HCC）。 HCC是成年人最常见的原发性肝癌类型，也是全球癌症相关死亡的第三大原因。多纳非尼抑制Srf激酶和VEGFR酪氨酸激酶，从而阻止肿瘤细胞的增殖。该药物中氘代甲基的存在改善了代谢稳定性，半衰期延长，全身清除率降低，全身暴露增加。 该药在中国首次获批永固治疗以前未接受过全身治疗的不可切除的HCC患者。 其克级合成路线如下： 7.14、Futibatinib (Lytgobi) 福替替尼（Futibatinib, 32）用于治疗多种类型的癌症：乳腺癌、胆管癌、胃癌、非小细胞癌、食管癌和尿路上皮癌。口服小分子癌症治疗药物于2022年9月下旬在美国获得FDA加速批准，该药物是一种不可逆抑制剂和选择性共价结合成纤维细胞生长因子受体（FGFR)1-4。 由于FGFR信号通路失调（可由染色体重排、突变、上调和扩增引起）会破坏组织稳态并最终导致癌变，因此抑制该受体是一种很有前景的癌症治疗方法。 Taiho Pharmaceuticals披露了其合成路线如下： 7.15、Pacritinib (Vonjo) Pacritinib（33）是一种联合Janus激酶2（JAK2）和McDonough肉瘤（FMS）样受体酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂，已被批准用于治疗血小板计数低的患者的黄纤维化。 该药物的独特之处在于，它能抑制Jak2和FLT3信号通路的多个成员，并对野生型和突变型Jak2和FLT3细胞系失活。与其他治疗方案（如骨髓纤维化）不同，该药物与骨髓抑制无关，最常见的不良反应是可控制的胃肠道疾病。发现其可以减少贫血和血小板减少症患者的脾肿大和与骨髓纤维化相关的症状。 其合成路线如下： 08 呼吸/肺部药物 8.1、Gefapixant (Lyfnua) Gefapixant(34)，也被称为MK-7264，优先于AF-219和RO-4926219，是一种用于治疗慢性咳嗽的P2×3拮抗剂，最近被日本批准。慢性咳嗽是患者求医问诊和不明确的最常见原因之一，在过去12个月内咳嗽≥8周。成人慢性咳嗽的患病率为5%，并可能与生活质量的恶化有关。 其工业合成路线如下：

随着宠物老龄化时代正在到来，中国宠物药市场格局正在悄然中发生着变化。 据《2023—2024年中国宠物行业白皮书》数据，预计未来3年我国将有超过3000万只宠物迈入中老年。“面对老龄化大背景，宠物的发病率会越来越高，相关的医疗需求正变得越来越旺盛。”勤智宠乐基金合伙人史立明告诉动脉网，“这是一个巨大的市场机会。” 一方面，宠物老龄化到来后，消化系统疾病、代谢疾病、心脑血管疾病、内分泌疾病、神经系统疾病等进入高发阶段，这些领域将成为宠物药新的潜力市场。 另一方面，由于国内宠物药行业发展较晚，使得此前宠物药市场主要由国外动保公司垄断，国内企业难以占到有利市场份额。在新的蓝海市场里，国产创新企业或拥有了一个与跨国企业直接竞争的舞台。 面对这场宠物药界掀起的“新风暴”，行业究竟在如何布局呢？ 01 宠物老龄化加速，率先带火宠物保健品 从出生到去世，宠物大致会经历幼年期、成年期和老年期三大阶段。 “在幼年期，宠物的核心健康需求是疫苗接种、驱虫等；成年期主要是定期的体检、疾病预防等。”勤智宠乐基金合伙人史立明表示，“即将步入和已经进入老年期的宠物，其需求则转向保健药品，同时面对愈发突出的健康问题，如心血管疾病、肿瘤、白内障、关节炎、糖尿病、结石等，医疗需求变得更为多元和迫切。”  动脉网制图 目前，在宠物老龄化加速的大背景下，宠物保健品需求已经率先上扬。 国家统计局等单位联合发起的《中国美好生活大调查2022—2023》发现，排在宠物消费榜前五的分别是保健品、玩具、宠物训练、洗澡/美容和打针/看病/体检。这意味着，保健品成了宠物消费类别中的第一名。 详细到品类上，消费者对宠物肠胃健康、毛发健康、基础营养补充、关节/骨骼健康的关注度较高（《2024淘宝天猫宠物医药健康服务趋势洞察报告》数据），且有较高意愿购买保健品来改善和维持宠物健康状况。 不仅如此，在关注宠物传统健康问题的同时，宠物主也逐渐产生宠物抗衰等进阶护理需求。 面对不同需求，在供给端——产品种类上，行业已经给出了丰富的方案。市场上已有关节补钙、肠胃调理、美毛护肤、维生素及微量元素补充、免疫力强化等各个功能相关的产品，并在成分上包含了omega-3、辅酶Q10、卵磷脂、牛磺酸等，竞争十分激烈。 值得一提的是，尽管宠物保健品的入门门槛较低，但在市场格局上，中国企业与跨国企业在市场占比和品牌知名度上差距较大。例如在宠物主熟知的知名品牌中，红狗、麦德氏、维斯康是美国品牌，美格是英国品牌，维克是法国品牌，中国宠物保健品行业目前尚未诞生出全国性的龙头企业，行业集中度低。 不同的品牌价值最终会体现在产品定价上，即国外产品价格普遍高于国内产品价格。以鱼油为例，当下高端市场（鱼油价格大于180元/50g）仍然是国外品牌占据主流，国产品牌主要在中低端市场。 换个方向或是国产品牌破局之路。动脉网了解到，除上述常见的保健品外，针对老年宠物特质，为其缓解精神压力，以及预防眼睛、皮肤、肠道等老年疾病的保健品产品优化空间还很大，因此被视为极具增长潜力的领域。 在这一块，跨国企业已经开始积极布局，例如美国品牌Zesty Paws，便推出了高端宠物营养品猫用情绪镇定营养素，该产品的功效在于帮助宠物保持情绪平衡、促进镇静，从而减少应激发生；又比如麦德氏，该品牌针对老年宠物关节护理这一细分领域，推出了软骨素医护版等产品。 国产企业亦在入局。比如卫仕推出的主打宠物口腔健康的营养品，以改善即将步入老年的宠物的口气，并抑制牙菌斑和减少牙垢聚集形成结石；海正动保则针对宠物焦虑导致的行为问题，推出了猫款和犬款的情绪舒缓产品舒欣宝。 “宠物保健品的增长一定是迅速的，也是有不错机会的。”勤智宠乐基金合伙人史立明指出，“不过，该领域入局的创业者比较多，且更偏重于营销，产品的同质化非常严重，这并不是一个良性发展的逻辑。希望国产企业在偏重品牌和营销的同时，更要关注技术创新和产品品质的提升。” 另外需要注意的是，在宠物的结构中，我国城镇宠物猫数量呈现快速增长态势，宠物猫数量已经连续4年超过宠物狗数量，2024年达到了7153万只，这意味着猫的需求放量正在加速。  数据来源：《2025年中国宠物行业白皮书（消费报告）》  动脉网制图 与此同时，随着产品质量提升，国产宠物保健品品牌还可以将出海作为重要目标，以获得更大市场，而不只是在国内“卷”。 02 特效药有多匮乏，就有多大的想象空间 与宠物保健品的激烈竞争不同，当前专注老年宠物医药研发的企业不多，药品种类亦较为局限，这导致宠物肿瘤、心血管、消化、代谢、内分泌及神经系统疾病的特效药十分匮乏。 以治疗肿瘤的药物为例，在人用药上，全球各国治疗人类肿瘤的药物已批准上市的大约有150种，用这些药物配制成的各种抗癌药物制剂大约有1500种。反观宠物用药，有效治疗肿瘤的药物却非常稀缺，目前已上市的产品屈指可数，代表性产品分别是硕腾的酪氨酸激酶抑制剂（RTK）帕拉丁（Palladia）和默沙东的PD-1抗体Gilvetmab。 “宠物随着年龄增长，心血管疾病不可避免，包括心律失常、心力衰竭等的发病率会很高，市场主流的药物有匹莫苯丹、呋塞米，前者是非苷类强心药，用于治疗宠物的房室瓣膜关闭不全或心肌肥大引起的轻微、中度或严重的充血性心力衰竭；后者是利尿剂，促进宠物体内多余水分的排出，以及帮助缓解心衰带来的困扰。”勤智宠乐基金合伙人史立明表示，“但针对宠物心血管疾病的特效药物还是比较少，其中能够完全治疗心血管疾病的药物更是非常缺乏。” 宠物特效药有多匮乏，就有多大的想象空间。以硕腾的Cytopoint（赛妥敏）为例，这是一款靶向IL-31的单克隆抗体，用于治疗犬特异性皮炎。2023年，该产品的全球销售额达到5亿美元且没有同类竞争对手，为企业带来了丰厚的回报。 ‌ 为了解决宠物缺医少药的情况，全行业已经开始布局。 例如，中国兽医药品监察所2023年底发布了《宠物临床急需使用的人用药品目录（61种）》供宠物用药研发企业参考，以鼓励将急需的人类药物转换为宠物药物使用。除此之外的已批准上市的人用化学药品拟转宠物用的，需要按照《人用化学药品转宠物用化学药品注册资料》要求提交产品注册资料。 具体来看，人类药物转换为宠物药物中，需要企业对化合物进行重新设计，并再次进行临床研究，临床试验周期大致在2年到5年，试验难度比人类药物的临床试验简单不少。  兽药研发的一般流程 图片来源：药明康德 “但是，要想将人用药物直接转为宠物药物并不是想象的那么简单，因为从生理差异来讲，宠物和人类的生理机能存在显著差异，人用药物的剂量、代谢过程和安全性无法直接适用于宠物，某些对人类安全的药物可能对宠物产生严重毒性。从药物安全性来讲，宠物对药物的耐受性较低，直接使用人用药物可能导致中毒、过敏或其他不良反应。从监管角度来讲，有些人用药物不能转为宠物用药，比如说处于药品监测期、行政保护期内的人用化学药品，以及人用关键抗菌药物不得转为宠物用。”勤智宠乐基金合伙人史立明表示，“所以宠物医药的研发还需进行更为深入的工作。” 另外，简单转换的门槛相对较低，无需过多研发投入，会导致市场上缺乏有力的竞争和真正的创新。因此，围绕宠物老龄化，深入布局相关适应症的创新产品管线，亦或构建相关药品开发需求的新技术，打造宠物医药产业链，实现降本增效，才是长久之计。 其中，创新产品是行业目前最重要和最迫切的需求。以宠物肾衰竭举例，该病是难治性疾病的一种，具有死亡率高、发病比例大的特点。据统计，每10只老年犬就有7只患有肾衰竭，肾衰竭已成为老年犬的头号杀手。所以，抑制宠物肾衰竭进展是目前宠物医药领域亟待解决的难题。在这一方向上，日本企业东丽工业、国产企业吉诺科技等在加速研发。 此外，在宠物抗衰产品和肌肉质量改善药品等领域，目前包括福腾生物等国产企业在布局。 站在全球来看，加速细分领域产品的研发亦是重要趋势。观察FDA近年研发批准的药品可以发现，与治疗宠物老年相关疾病的宠物新药正在显著增多。例如在‌2024年9月，FDA批准的宠物新药包Zenrelia（ilunocitinib片剂）是一种每日一次口服的JAK抑制剂，用于控制与过敏性皮炎相关的瘙痒和特应性皮炎，该药物由礼蓝动保（Elanco Animal Health）研发，其在控制瘙痒和皮肤病变方面表现优秀；‌同年12月，由诗华动物保健公司开发的Fuzapladib（注射用fuzapladib）有条件批准用于专门治疗狗狗急性胰腺炎（ACP）。 由于宠物无法像人类一样“吃药”，给药方式的创新也是一种思路。比如勃林格殷格翰在2020年就为马的重度哮喘药物开发了一款吸入装置，该装置具有符合人体工程学的握柄、给药杆以及鼻孔适配器，可以轻轻插入马的鼻孔内，既方便主人给药，也能促使马将药物吸入并抵达肺部深处，从而让患有重度哮喘的马可以从这一新疗法中获益。 “勤智资本成立以来，一直专注于医疗大健康投资，在关注人类健康的同时，也非常关心宠物健康，公司于2021年开始投资宠物疫苗企业，2022年联合东莞市、镇及产业资本合作成立勤智宠乐基金，以‘空间+产业+基金’的投资理念，积极布局投资具有核心技术能力的早期宠物医疗创业项目。”勤智宠乐基金合伙人史立明表示，“创新技术方面也有很多机会，比如我们关注研究VLPs、m-RNA等先进的疫苗技术团队。勤智宠乐基金孵化投资了新型类病毒样颗粒VLPs技术平台企业赫兹生命，其基于该技术平台特有的灵活优势，能实现对所需要的蛋白抗原进行快速的研制，从而加速相关宠物疫苗的开发，在产业化上具有优势，部分产品已完成国内临床试验，进入审评阶段，一些核心产品业已申请海外临床和商业化探索。” 另外，在为宠物医药产业链降本增效上，一批国产数字化企业正在入局。以勤智宠乐基金投资的南星数字为例，该企业针对国内动保行业GMP管理落后且依赖人工的现状，推出了GMP管理系统和二维码追溯系统，帮助行业企业降本增效，而且在利用AI技术开发建设行业大数据平台，为产业赋能。 除了上述三种路径，国产宠物医药品牌还可以结合中医，打造更适合中国市场的药品。据相关文献记载，中药可用于临床治疗犬猫胃肠炎、犬急慢性湿疹、犬瘟热等多种宠物疾病。不过，由于中药制剂的有效成分和作用机理不明确，且缺乏相关政策法规明确宠物用中药临床试验和应用的问题，宠物中药制剂在创新上仍有不少路要走。 当然，研发是长周期的。于入局的创新企业而言，只有耐得住寂寞，不断构建有竞争力的创新产品，方能把握老龄化大势下宠物药市场的新机遇。 03 广阔市场的背后，依然充满巨大挑战 前途是光明的，道路往往是曲折的。从行业的现状来看，宠物医药的研发依然充满巨大挑战。 首先，宠物药要保证有效性，就需要考虑不同宠物品种之间用药的差异。比如猫类就超过70个品种，不同品种间在体重、器官功能、发病机制上存在差异，使得用药剂量不尽相同。 其次，宠物药还必须兼顾经济性。背后的原因是宠物药品市场规模较小，且与人用药比，宠物主的整体付费意愿有上限，所以经济性十分重要。 基于此，宠物创新药企业必须拥有丰富的产品管线，覆盖广泛的疾病领域，从而支撑起销售收入。比如作为动保龙头企业的勃林格殷格翰就表示，到2030年，其计划在兽药领域推出或进一步开发20种新药。 再者，人才短缺亦是行业的痛点。国内宠物医药行业发展时间较短，专业研发人才相对匮乏，尤其是具有丰富宠物药品研发和注册经验的人才较少，研发人员主要来自兽医学院和化工、医学类专业，这些人才一般会进入更有盈利能力的动物疫苗研发企业或选择人用药品研发企业。与国际领先动保公司相比，国内宠物医药研发在新兴技术的应用上相对落后，比如细胞与基因治疗等前沿技术在宠物医药领域的应用仍处于起步阶段。此外，国内宠物药企在创新药研发方面投入有限，更多依赖仿制药，缺乏对复杂疾病和慢性病的针对性药物研发。 最后，入局企业背后要有足够实力的产业方支持。纵观全球，成功推出宠物肿瘤药物的硕腾和默沙东背后站着辉瑞、默沙东等医药行业的龙头企业。这是在于，只有底层逻辑和技术，以及资金层面具有坚实的后盾，其产品后续的技术转移、优化、迭代等，才不会出现卡脖子难题。 比如硕腾在动保领域的研发投入一直处于全球最前列，近三年研发投入年均超30亿元人民币。同时，硕腾会通过外部收购来补全自身技术缺失，如2017年通过收购Nexvet填补自身在生物制品研发方面的空白，使得该公司成功在2020年推出了两款单克隆抗体抗关节炎药索伦西亚（猫）与利布雷拉（犬）。 综上可以看到，国产品牌要走的路依然很长。但不管怎样，路虽远，行则将至：根据美国成熟的宠物医疗市场发展经验，宠物医疗赛道必将在药物研发领域出现市值数十亿，甚至上百亿的行业龙头企业。 毕竟，当宠物像家庭成员一样走进千家万户，并成为人们的情感寄托后，宠物主们势必愿意用真金白银为陪伴了自己无数时光的宠物支付养老费用。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台