Taurine

困了累了？不如来瓶功能性饮料！但你是否也有过类似的疑问：当我们在喝功能性饮料的时候，究竟在“喝什么”？于是，小编翻出了压箱底的“某牛”，发现了一丝端倪——难道是「牛磺酸」？牛磺酸，又称2-氨基乙磺酸，是一种半必需的微量营养素，也是人类及真核生物中最丰富的氨基酸之一。事实上，牛磺酸是一种含硫的非蛋白氨基酸，不参与体内蛋白质的生物合成，以游离状态存在于人体几乎所有组织器官中，特别是神经、心、脑、肝、肌肉及视网膜等等。但别小看了牛磺酸。在人体内，它发挥着多种重要的生物学功能，包括：促进神经系统的发育和功能、维持心血管系统的健康、增强机体的免疫力等等。先前，顶刊Science上的研究还揭示了牛磺酸的又一大作用——抗衰老。具体来说，长期牛磺酸的补充使得小鼠的健康寿命延长了3-4个月，相当于人类的7-8岁。（详情可见：延寿7-8年！Science最新：饮料中的这种常见成分，能延长健康寿命10-12%）而近日，牛磺酸再登顶刊Cell！这一次，来自空军军医大学西京医院的研究团队发现了牛磺酸在抗肿瘤免疫领域的用途。研究者发现，癌症相关的牛磺酸消耗会诱导T细胞衰竭和促进免疫逃逸，因此补充牛磺酸则能让原本衰竭的CD8+ T细胞“重振旗鼓”，从而提高癌症疗法的疗效。DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.011在疾病进展的过程中，肿瘤的代谢状态并非一成不变，而在不断地发生变化。事实上，癌症代谢的关键特征是，在营养物有限的环境中，增强自身获取营养的能力。而这个过程离不开膜转运体的协助，其中最大的一组称为溶质载体（SLCs），它们常在癌症中上调以满足高营养和高能量需求。越来越多的证据表明，肿瘤内免疫细胞依赖SLCs来控制抗肿瘤免疫反应。基于此，本项研究中，研究者将目光投向了牛磺酸转运体（SLC6A6），并深入探究了SLC6A6改变肿瘤微环境（TME）中牛磺酸代谢和诱导T细胞衰竭来促进免疫逃逸的途径。首先，研究者之所以关注SLC6A6，是因为发现该转运体与肿瘤进展和复发之间存在着千丝万缕的联系。具体来说，他们利用癌症基因组图谱（TCGA）和基因表达总库（GEO）中的数据，评估了SLC6A6表达及其与胃癌患者预后的关系。结果显示，SLC6A6在胃癌组织中的水平显著高于正常的胃组织；与此同时，高表达的SLC6A6与更差的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和无复发生存期（RFS）有关。进一步，研究者在167名胃癌患者的队列证实了这一点。研究者观察到，几乎所有上皮生成的肿瘤细胞都表达了SLC6A6。此外，SLC6A6的表达与肿瘤组织学分级、浸润深度和淋巴结转移均存在正相关性，在晚期肿瘤中的表达高于早期。可见，SLC6A6与肿瘤进展之间有强相关性。而在接受氟尿嘧啶化疗的胃癌患者中，与治疗前相比，治疗后无应答的患者的肿瘤中SLC6A6表达有所增加，而应答者中则没有这种趋势。类似的情况也发生在转移组织中，可见SLC6A6与胃癌的复发之间也存在紧密联系。当然，这种关联性并不只存在于胃癌中，胶质母细胞瘤、间皮瘤、肝癌和胰腺癌中均观察到类似的情况。SLC6A6与肿瘤的进展和复发之间相关接下来需要回答的问题是：牛磺酸在整个过程中发挥着怎样的作用呢？准确来说，牛磺酸是个“炙手可热”的营养物质。对于高表达SLC6A6的癌细胞来说，牛磺酸能够促进胃癌细胞的增殖、迁移和化疗耐药性，使得其更具有攻击性。但同时，CD8+ T细胞的存活和细胞因子的产生也高度依赖牛磺酸，当环境中的牛磺酸被消耗殆尽，其抗肿瘤免疫力同样会被显著削弱。也就是说，癌细胞和CD8+ T细胞存在竞争关系。随着肿瘤细胞掠夺了大量的牛磺酸之后，细胞外的牛磺酸浓度自然会有所降低，因此CD8+ T细胞能摄取的牛磺酸浓度显著减少，而这对于CD8+ T细胞来说是“致命”的，损害了它们的存活和功能，导致CD8+ T细胞的凋亡增加和产生的细胞因子减少。总结来说，一方面，牛磺酸在高表达SLC6A6的癌细胞中发挥着促肿瘤作用；但另一方面，牛磺酸又在CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫中发挥重要影响。 牛磺酸对于肿瘤细胞和CD8+ T细胞的重要性最后，研究者探明了“胃癌细胞成功从CD8+ T细胞手中抢到牛磺酸，并损害后者的存活和功能”的具体机制。事实上，牛磺酸的缺乏会导致内质网应激的增加，并以AK1-STAT3信号依赖的方式上调ATF4。而ATF4的作用是，编码综合应激反应（ISR）的核心转录因子；因而增加的ATF4会激活多个免疫检查点基因，从而诱导T细胞的衰竭。不过最重要的是，研究者发现，补充牛磺酸能够显著改善T细胞的耗竭状态。因此，在化疗中引进牛磺酸补充剂能够提高其疗效，从而防止癌症的复发。牛磺酸能提升化疗的疗效综上所述，对于肿瘤细胞和CD8+ T细胞，牛磺酸都有着重要意义。肿瘤SLC6A6介导的牛磺酸缺乏会加强癌细胞的免疫逃逸能力；但如果补充牛磺酸，则能使重振衰竭的T细胞，使其恢复活力和产生细胞因子的能力，从而提高化疗的疗效。因此，有需要的情况下，可以考虑补充一些牛磺酸——事实上，机体既可以从膳食中获取牛磺酸，也可以自身合成。读完这篇文章后，如果真想给自己补补，可以优选以下富含牛磺酸的食物：鱼虾蟹贝、畜禽肉、坚果、豆类等等。当然，偶尔喝点功能性饮料也未尝不可。参考资料：[1]Cao T, Zhang W, Wang Q, Wang C, Ma W, Zhang C, Ge M, Tian M, Yu J, Jiao A, Wang L, Liu M, Wang P, Guo Z, Zhou Y, Chen S, Yin W, Yi J, Guo H, Han H, Zhang B, Wu K, Fan D, Wang X, Nie Y, Lu Y, Zhao X. Cancer SLC6A6-mediated taurine uptake transactivates immune checkpoint genes and induces exhaustion in CD8+ T cells. Cell. 2024 Mar 28:S0092-8674(24)00303-9. doi: 10.1016/j.cell.2024.03.011. Epub ahead of print. PMID: 38565142.撰文 | Swagpp编辑 | Swagpp● 间歇性禁食又“翻车”了！南方医科大最新：11周的隔日禁食就能加剧动脉粥样硬化，尤其是这类人......● 教训！免费义诊居然违法？四川某医院开展义诊被判非法行医，罚款5万元！医生讨论热烈：那高铁救人咋办？义诊还能做吗？● 震撼！不换床就投诉！患者要求换病房，拒绝跟异性患者混住，质疑医院为啥不分男女病房！男女混住是否合理？一半人赞同，一半人坚决反对版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

*仅供医学专业人士阅读参考困了累了，喝点东西提神，这应该是许多人的常规操作，像奇点糕每天得喝完一杯咖啡才算“开机”，但冰柜里也总要放一瓶牛磺酸含量拉满的提神饮料（省略品牌名了嗷）。人会困会累，组成人体的细胞当然也如此，但奇点糕没想到，牛磺酸提神的功效属实是“神通广大”。今天在《细胞》上，空军军医大学附属西京医院赵晓迪、王新、聂勇战、卢瑗瑗团队发表的最新重磅研究，就首次阐明了牛磺酸在癌症中的重要影响：癌细胞会通过与CD8+T细胞竞争牛磺酸，导致CD8+T细胞陷入耗竭状态乃至死亡，压制抗肿瘤免疫应答！研究显示，癌细胞会过表达牛磺酸转运体SLC6A6，从而在竞争牛磺酸时占据上风，而缺少牛磺酸会增加CD8+T细胞的内质网应激水平，促使转录因子ATF4水平上升，进而上调多个免疫检查点的表达，诱导T细胞耗竭乃至死亡，导致肿瘤免疫逃逸，对癌症患者的预后不利；补充牛磺酸则能够重新激活耗竭的CD8+T细胞，增强化疗和免疫治疗的效果[1]。论文核心内容总结相比起广为人知的提神功效，科学界对牛磺酸在癌症和抗肿瘤免疫中的影响还所知不多[2]，虽说此前有一些基础研究显示，牛磺酸具有诱导癌细胞凋亡的能力[3]，并能通过影响CD8+T细胞的功能和增殖，参与调控抗肿瘤免疫应答[4]，但癌细胞会跳出来争抢牛磺酸，以此压制CD8+T细胞来占据上风，就是本次研究的全新发现了。西京医院研究者们本次的探索，从素以恶性程度高、易复发转移的胃癌展开：研究者们分析了6例经手术切除和辅助化疗，但仍在术后2年内复发的患者肿瘤样本，寻找初治肿瘤和原位复发肿瘤表达存在显著差异的基因（DEGs），而其中如果有介导营养物质转运的溶质载体转运蛋白（SLCs），就作为重点怀疑对象进行深入审查，毕竟消化道是它们的主场。基于上述思路，研究者们发现DEGs中赫然就有负责转运牛磺酸的SLC6A6，它的表达上调与外部数据库中胃癌患者的生存预后不良【包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和无复发生存期（RFS）】显著相关；对本院胃癌患者的分析也显示，SLC6A6在胃癌组织中表达水平较周围正常组织显著更高，且与淋巴结转移、远处转移等不利因素都有正相关性。SLC6A6与胃癌患者预后不良有关而且在肝癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤等多种治疗难度很大的癌症中，研究者们都发现SLC6A6高表达与患者不良预后有关，说明胃癌中的发现不是个别现象，那么就该看看SLC6A6及其调控的牛磺酸摄取，到底会产生哪些影响了。研究者们首先敲除了胃癌细胞中的SLC6A6，发现癌细胞增殖、迁移和化疗耐药的能力都明显下降，使癌细胞整体转为恶性程度较低的表型，而SLC6A6过表达则会起到完全相反的作用来促癌；SLC6A6是否存在，也会直接影响癌细胞内外的牛磺酸水平，说明癌细胞并不怎么依赖内源性牛磺酸，经SLC6A6摄取进细胞内的牛磺酸才是主要来源。但这一步实验的结论就意味着，直接补充牛磺酸可能会有“促癌”作用，和既往研究中牛磺酸抗癌就矛盾了，原因在哪呢？通过在免疫正常小鼠和裸鼠上分别进行实验，研究者们再度证实牛磺酸确实可改善CD8+T细胞激活状态和功能，但当CD8+T细胞等免疫细胞不存在时，补充牛磺酸就会促癌。那么在肿瘤微环境中，癌细胞和CD8+T细胞肯定会争抢牛磺酸。分析显示，胃癌微环境中CD8+T细胞的SLC6A6表达水平相较其它SLCs更高，意味着CD8+T细胞更依赖SLC6A6来摄取牛磺酸，以维持自身存活和正常功能，但癌细胞可以靠着过表达SLC6A6抢来更多的牛磺酸；共培养实验也证实，CD8+T细胞争抢牛磺酸的能力比不过癌细胞，必须靠着外源性补充牛磺酸才能“重振雄风”、再度抑癌。过表达SLC6A6使癌细胞抢到了更多牛磺酸CD8+T细胞之所以会在缺乏牛磺酸时功能受限乃至更易凋亡，是因为牛磺酸缺乏会导致内质网应激和未折叠蛋白反应（UPR），进而激活PERK激酶（即EIF2AK3）来上调关键转录因子ATF4的基因表达水平；同时在转录层面，牛磺酸缺乏还会使正常情况下它通过PERK激酶调控JAK1-STAT3信号轴的能力减弱，这也会使ATF4蛋白水平上调。ATF4的上调则会使CD8+T细胞内编码多个关键免疫检查点的基因，如PDCD1、CTLA4、TIGIT和TIM3表达水平上调，这就相当于让CD8+T细胞“自缚请降”、进入耗竭状态，抗肿瘤活性大幅减弱，而补充牛磺酸能够逆转上述影响，在与PD-1抑制剂联合使用时也有明显的协同增效性，牛磺酸增敏免疫治疗，实锤了。牛磺酸缺乏使ATF4增多，进而调控免疫检查点表达和CD8+T细胞耗竭此外研究者们还发现，转录因子SP1是上调胃癌细胞中SLC6A6表达水平的关键调控因子，而胃癌治疗中常用的化疗药物氟尿嘧啶，却偏偏会激活SP1的自身调控（即SP1蛋白结合到SP1基因启动子部位），使在化疗中存活的癌细胞SLC6A6表达上调，更能争抢牛磺酸；外源性补充牛磺酸也可逆转这种不利影响，还能保护CD8+T细胞，从两方面为化疗助力。总而言之，癌细胞和CD8+T细胞围绕牛磺酸的这场争夺战，又是营养物质和代谢通路影响抗肿瘤免疫应答的经典案例，希望此次西京医院研究者们的发现能尽快向临床转化，开辟出一条用牛磺酸抗癌的新路子。当然还是那句老话，奇点糕的读者们可别轻易尝试“喝XX，抗癌症”的路数，现在还只是基础研究，牛磺酸该怎么用才对，还是等等未来的科研探索吧参考文献：[1]Cao T, Zhang W, Wang Q, et al. Cancer SLC6A6-mediated taurine uptake transactivates immune checkpoint genes and induces exhaustion in CD8+ T cells[J]. Cell, 2024.[2]Ma N, He F, Kawanokuchi J, et al. Taurine and its anticancer functions: In vivo and in vitro study[J]. Taurine 12: A Conditionally Essential Amino Acid, 2022: 121-128.[3]Zhang X, Tu S, Wang Y, et al. Mechanism of taurine-induced apoptosis in human colon cancer cells[J]. Acta Biochim Biophys Sin, 2014, 46(4): 261-272.[4]Ping Y, Shan J, Liu Y, et al. Taurine enhances the antitumor efficacy of PD-1 antibody by boosting CD8+ T cell function[J]. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2023, 72(4): 1015-1027.本文作者丨谭硕