National Institutes of Health

10月28日，经2025年第四次临时股东大会审议通过，华大智造将通过美国子公司MGI US LLC及Complete Genomics,Inc.，与瑞士生物科技企业Swiss Rockets AG达成具有战略意义的技术授权合作，交易总额不低于1.2亿美元（约合8.52亿元）。 10月12日，华大智造发布《关于就CoolMPS测序技术签署授权许可协议暨受让与关联方相关共有专利并进行授权收入分成的公告》，首度公开合作金额与交易方案。这是中国生命科学仪器首例license out，也是国产生命科学仪器领域首个自有技术专利体系授权出海，探索全球商业化的案例。 此次交易不仅首次实现了“技术出海”，从“产品输出”向“技术输出”跃迁，还首创了医疗器械出海的轻资产技术授权、阶段式付款与存量资产造血模式。 为了保障终端产品的顺利开发并实现商业化，华大智造为Swiss Rockets提供CoolMPS测序技术的转移、产品研发及商业化技术支持。Swiss Rockets将面向美国、欧洲等市场，提供基于CoolMPS技术的基因测序仪及试剂耗材，最早将于2026年Q1面向欧美市场推出基于CoolMPS的测序仪。同时，Swiss Rockets还将采用CoolMPS测序技术开发经济、高效的疾病预防与健康管理方案，推动精准医疗与长寿医学的发展。 01 盘活储备技术，首创生命科学仪器BD的阶段式付款方案 DNBSEQ 是华大智造的“平台级”核心技术（DNA纳米球+规则阵列芯片），所有机型均沿用该物理架构；StandardMPS / CoolMPS是搭载于多款DNBSEQ平台上的两种测序化学路线。 此次交易标的CoolMPS，正是诞生于海外巨头打压、拓展自有创新技术的内部背景下，于2019年AGBT会议首发。彼时，华大智造与因美纳的专利大战正在进行，CoolMPS 在美国的推出受到了一定程度的阻碍，于2020年才正式发布。但随着官司获胜和3.25亿美元赔偿落定，CoolMPS并未替代StandardMPS成为“当家花旦”，而是作为锦上添花的差异化测序化学方案，并行推进。 作为首个基于碱基特异性抗体的测序化学技术，CoolMPS核心在于采用未标记的可逆终止子进行聚合反应，并通过特异性抗体识别来实现碱基判读。抗体识别无需对碱基进行化学修饰，新合成链上的碱基保持天然状态，避免了因去除荧光标记而产生的疤痕对后续聚合效率和荧光信号的干扰，有利于DNA聚合酶高效、稳定地进行连续聚合；同时，由于单个抗体可偶联多个荧光分子，显著增强了检测信号强度，使得相同拷贝数的DNA纳米球（DNB）能够获得更强的荧光信号和更高的信噪比，有效提升测序数据的准确性，提升了测序读长。 简而言之，CoolMPS读长与准确性提升显著、错误率更低，适合HLA高分型、FFPE低频突变检测、长片段组装等“长读长+高准度”需求；而荧光直接标记核苷酸StandardMPS则因成本较低、供应链成熟、机型覆盖最全，适合WGS、WES、RNA-seq等常规高通量场景，一直是华大智造的销售主力。 AGBT2020大会，华大智造披露CoolMPS测序数据 双线平衡在2024年被打破。2024年AGBT会议上，华大智造发布StandardMPS 2.0，能使DNBSEQ平台测序数据的质量达到Q40＞85%，显著提高WGS精确度、灵敏度，并降低所需的测序数据量。当前，StandardMPS 2.0赋能下的T7+已经能够24小时内交付14Tb以上、Q40>80%的高质量、高通量数据。潜在地，StandardMPS 2.0拉通了StandardMPS和CoolMPS的目标客户群体市场，提供了更具性价比的中高端场景解决方案。 CoolMPS同样没有止步不前。同期，基于CoolMPS的测序生化方法，华大智造推出全新的中高通量测序仪DNBSEQ-G800，可实现Q40 >90%的测序准确率，可连续测序长达600bp，提供了短读长测序仪中最长的单读长，有助于对高难度基因组区域的解码。当时面向美国市场开放试用，与早期用户共同探究Q50测序质量的稳定性。由此，CoolMPS的高端线、海外线与前沿储备技术的定位愈加清晰。 公告指出，CoolMPS测序技术与公司当前聚焦的StandardMPS核心研发方向存在冗余，且受限于资质申报与技术切换成本。到这里，华大智造此次CoolMPS出海合作的底层路径已然非常清晰——盘活存量技术价值、保留核心优势市场自主权，以轻技术授权模式实现高端技术的高性价比“借船出海”。 类比盘活存量资产、通过核心技术与平台共享模式，借力海外企业的渠道、研发、工厂、监管等一线资源，共同推进交易标的在全球市场进展；同时，国产创新企业能够获得现金流、股权投资以及潜在的里程碑付款、特许权使用费、商业化分红（如CO-CO模式）。这是中国创新药已反复验证的出海模式。华大智造则兑现了中国首个生命科学仪器海外授权的案例，并一举将交易金额拉升至过亿美元。 近端来看，此次协议许可正式生效后，华大智造将收到SwissRockets一次性不可退还的首付款2000万美元（约1.4亿元人民币），约1/6的首付款比例十分可观。如正常履约至独占授权期满，可获得合计不低于1.2亿美元的首付款、里程碑付款（2000万美元）及按许可产品净销售额阶梯制一定百分比的特许权使用费，形成可观的即时利润与长期稳定现金流，显著改善盈利水平与现金流状况。 02 “中国技术+欧美渠道”，应对不确定性的全球化新路径 远期来看，此次出海交易或将与此前因美纳风波形成链式影响，助力华大智造全球化战略，加剧全球基因测序市场的变化。 长期以来，在因美纳主场海外市场，近两年加剧波动的地缘政治影响，使华大智造海外放量受限。2024年，欧非区受竞争加剧和地缘政治冲突影响，测序收入3.44亿元（yoy-6.24%）；因中东国家基因组项目暂缓，亚太区测序相关收入为2.25亿元（yoy-30.25%）；美洲市场受“生物安全法案”等政策影响，测序相关收入1.72亿元（yoy+8.28%）。进入2025年，海外市场营收有一定回升——1~9月亚太区实现收入1.1亿元，欧非区实现收入2.6亿元，美洲区实现收入1.4亿元。 但在国内，基础市场持续扩容，且因美纳被制裁后，订单转化率显著提升。国家卫生健康委临床检验中心的报告指出，华大智造测序平台在2023年首次超过因美纳，成为国内实验室使用率最高的平台。中研普华数据显示，因美纳在华市场份额从2021年的64.5%，骤降至2023年的54.2%，而华大智造同期市占率从19.9%跃升至32.6%，2024年装机量更达到了56.4%，实现反超。 2025年上半年，测序仪出货量同比增长40%，其中“全球日生产能力最强的基因测序仪”T7系列占比达62%，累计测序仪全球装机量突破5300台。上半年实现营收11.14亿元，虽同比小幅下降7.9%，但归母净利润亏损收窄至1.04亿元，同比改善65.3%。在最新公开的Q3季报中，Q3华大智造营收达7.55亿元，同比增长14.45%；利润总额扭亏为盈，同比上涨110.98%。1~9月归母净利润亏损幅度持续收窄至1.20亿元，同比减亏74%。 从商业模式来看，全通量测序仪产品及解决方案是典型的“剃须刀－刀片”模型：以低利润率价格出售仪器（剃须刀），锁定客户后，再通过高毛利、反复消耗的试剂盒（刀片）赚取长期利润。这一模式呈现出典型的“存量放大”特征。在国内市场，华大智造已经从“剃须刀销售拓展用户”步入“刀片长期保持增量市场”——2024年测序仪试剂耗材收入13.73亿元（yoy+1.43%），测序仪器设备收入9.60亿元（yoy+6.92%）。 剃须刀－刀片模式优势在于，仪器与耗材的深度绑定，建立适用性壁垒，储备长期、稳定的客户群体和收入流。前文提到，CoolMPS测序定位冲击Q50质量，专注高端需求线，溢价与毛利率更高；StandardMPS 2.0试剂盒相较1.0单价提升，但所需数据量降低，单Gb成本反降，存在“同量换价”与“中高端需求替代”的市场空间。 此次轻资产IP技术输出，不仅可通过纯外资企业Swiss Rockets推动CoolMPS技术及产品的海外市场放量，还能避免因地缘政治或《生物安全法案》等顾虑导致潜在的美国客户规避。深层逻辑上，此次交易或将以“高端刀片”应用推广带动“剃须刀－刀片”套装增量，提升技术认知与品牌声量，以合作形式助力华大智造全球化战略。 另一方面，华大智造保留CoolMPS亚太及大中华区市场的全部权利，直指因美纳在全球最具优势的高端市场。公开数据显示，因美纳在华存量设备超3000台，2024年其大中华区收入约22亿元，其中超高通量设备需求占比超60%。 借助Swiss Rockets强大的本地资源与研发实力，将充分释放CoolMPS测序技术的价值，与华大智造已成熟产品化的StandardMPS测序技术形成协同。 03 海外合作模式：提供基因测序仪、试剂耗材，探索疾病预防与健康管理方案 此次交易方Swiss Rockets为一家位于瑞士巴塞尔的创新型综合企业，成立于2018年，旨在成为领先的生物技术初创企业孵化器和加速器，包括提供资金、法律与监管、实验室与制造空间等多种综合资源的支持。其旗下汇聚了多家在细分领域领先的生物技术公司，在瑞士、塞尔维亚和美国均设有子公司，具有一定的本土化渠道优势；肿瘤学和传染病领域是其重点研发领域。 2025年3月，美国公共卫生领域公司 Emergent BioSolution与SwissRockets达成投资协议，并与 Swiss Rockets 旗下疫苗公司Rocketvax达成战略合作，将领导Rocketvax的4种候选传染病、癌症和自身免疫性疾病候选产品在美国的制造和商业化工作，其中一个候选管道已与美国NIH签署意向书。 此外，旗下公司还包括开发下一代双PI3K/mTOR抑制剂的肿瘤靶向疗法公司Torqur，开发Terbium-161（铽-161）下一代放射性配体疗法的核药创新公司Torpedo。 Swiss Rockets当前集团结构 Swiss Rockets官方新闻指出，通过该协议，其将把未来的开发重点放在基于CoolMPS DNA条形码（DNA–barcoding）的产品，旨在实现更快、更准确和更具成本效益的全基因组测序。其创始人、首席执行官兼董事长Dr. Vladimir Cmiljanovic指出，此次合作将补充集团中的先进精准治疗研发公司，提供经济、精确且信息丰富的多组学测试，用于预防保健和早期诊断，以及在精准医学和长寿领域提供有效的治疗方案。 值得持续关注的是，Swiss Rockets将于2026年Q1面向欧美市场推出基于CoolMPS的测序仪，用于全基因组测序、RNA测序和微生物群分析。下一步，“长读长+高准度”CoolMPS与Swiss Rockets旗下创新药企会有哪些碰撞与合作值得期待。 早在2023年，因美纳大举进入药物研发领域——合作Nashville Biosciences，共同解锁 25万个与临床信息相结合的全基因组序列用于药物研发；与杨森制药达成精准药物研发和伴随诊断合作；合作阿斯利康开展战略合作，基于AI基因组解释及分析技术，共同加速药物靶点发现。 真正的价值藏在数据里。随着全基因组关联技术日趋成熟、大规模多组学数据、数十万量级的遗传学信息等待挖掘。应用基因组与遗传学数据寻找新靶点、提升药物研发成功率正在成为现实。究其本质，全球基因测序巨头要的仍然是促进新的测序市场产生，开拓下游市场商业模式，寻找新的长期业绩增长点。 而加速器集团Swiss Rockets和华大智造的出海合作，或将碰撞出一条基因测序市场的新路。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。 动脉网，未来医疗服务平台

变应原特异性免疫治疗 疗效评估中国专家共识 (武汉,2025)∗ 引用本文:邓玉琴,罗茜,刘琢扶,等.变应原特异性免疫治疗疗效评估中国专家共识(武汉,2025)[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2025,39(11):1075-1085.DOI:10.13201/j.issn.2096-7993.2025.11.015. 变应原特异性免疫治疗(allergen specific immunotherapy,AIT)是唯一可能根治变应性鼻炎(allergic rhinitis,AR)的治疗方式,然而患者对 AIT的反应存在个体差异。为了更好地评估 AIT 疗效,中国鼻病研究协作组召集国内中青年鼻科专家制定本共识。AIT的主观评价指标推荐症状评分、药物评分、药物-症状联合评分、生活质量评分、疾病控制、合并症评估,同时可以结合客观指标进行辅助评估。客观评估方法包括皮肤点刺试验、鼻激发试验、变应原环境暴露舱等,但这些方法仍有较多局限性,目前尚不能作为AIT 疗效评估的常规手段。生物标志物sIgE及sIgE/tIgE、sIgG4、血清IgE抑制活性、IgA、细胞因子及趋化因子、免疫细胞表面分子及其活性等与AIT疗效相关,可与患者的主观评分结合使用,但仍存在诸多局限性,未来需要进一步通过大规模多中心研究和真实世界研究来补充循证证据。本共识强调了在治疗过程中应密切监测患者的主观感受与客观检测结果的结合,力求为AIT疗效评估提供更全面、准确的依据。未来的研究应聚焦于多组学数据和人工智能技术的应用,以期突破现有评估体系的局限性,并推动AIT治疗的标准化和个体化发展。 一      背景与意义      变应性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是一种鼻黏膜慢性炎症性疾病,通常是由致敏个体暴露于变应原引起的Ⅰ型超敏反应所致,以流涕、鼻痒、鼻塞、阵发性喷嚏等为主要症状,鼻黏膜水肿和苍白为主要体征。目前,变应原特异性免疫疗法(allergen specific immunotherapy,AIT)是AR唯一的对因疗法。AIT不仅可以显著改善患者的鼻部症状,降低药物评分,提高生活质量,而且可以阻止AR转变成为哮喘,减少新变应原的出现。AIT 的疗程较长,患者需要坚持3年以上的治疗才能达到比较稳定的疗效,而且患者对AIT的反应存在较大的个体差异。因此,通过一些临床指标和生物学标志物对AIT疗效进行准确的预测和监测有助于临床医生合理选择AIT,并根据患者的反应及时调整治疗方案。 鉴于此,中国鼻病研究协作组召集国内中青年鼻科专家在综述国内外研究进展的基础上,结合自己的临床经验讨论并制定了本共识,旨在为临床医生提供具有临床实用性的疗效评估方法以及疗效监测与预测生物学指标,以便更有效地开展AIT临床工作,并为规范的AIT临床研究提供参考。 二   AIT疗效评估时间和分类   2.1 疗效评估指标的类型 AIT的疗效评估指标是指在治疗前、治疗过程中和治疗结束后对疗效进行观察和评价的指标，分为主观评估和客观评估指标2大类。主观评估由患者对自身相关症状、用药情况和生活质量等进行自评,以此来衡量病情的严重程度和变化趋势。客观评估主要有体内激发试验、实验室检查等手段。根据其用途又可分为疗效预测指标和疗效监测指标。 2.2 疗效评估时间 AIT疗效评估包括近期疗效、远期疗效和预防性疗效3个方面。 2.2.1 近期疗效 近期疗效是指在AIT治疗过程中患者的症状得到缓解、生活质量得到改善的情况。研究显示AIT可以在短期内改善患者症状,减少用药,提高生活质量。许多研究证实在尘螨皮下免疫治疗(subcutaneous immunotherapy,SCIT)进行12周后,患者哮喘和鼻炎症状和药物的评分较基线显著下降;在 第52~156周维持阶段,SCIT组评分的下降幅度明显高于药物治疗组,且气道高反应性的等级也显著降低。同样,舌下特异性免疫治疗(sublingual immunotherapy,SLIT)可减轻药物控制不佳的中重度患者的症状,获得近期疗效。此外,季节花粉过敏患者在花粉季到来之前进行SCIT,可改善患者花粉季的临床症状,提高生活质量。 2.2.2 远期疗效 远期疗效评估关注的是AIT治疗结束后患者症状的持续改善和免疫效果的持续存在,评估结果通常需要长期随访获得。AIT的远期疗效是其不同于单纯药物治疗的优势所在。大多数临床试验和国际指南中都证实了AIT具有明确的远期疗效。Durham等对接受SLIT的患者疗程结束1年后再次评估,发现鼻结膜炎症状和药物联合评分仍持续降低,表明了SLIT的长期获益。Jutel等报道SCIT治疗结束后,临床症状的改善时间长达6年。 2.2.3 预防性疗效 预防性疗效表现在减少新发变应原的致敏、阻止AR发展为更严重的过敏性疾病以及减少已有哮喘患者的哮喘用药。哮喘患者接受SLIT治疗后哮喘加重的风险也有所降。EAACI于2020年发布的指南指出AIT的预防性疗效,说明AIT不仅是AR的一线治疗,也是其他过敏性呼吸道疾病的预防性治疗手段。此外,接受过SCIT的父母其后代发生过敏的情况较未接受过SCIT的父母的后代减少,说明AIT的预防性疗效可能传递给后代。 三   AIT的主观疗效指标   3.1 症状评分 主要评估指标包括鼻部4个症状(喷嚏、流涕、鼻痒和鼻塞)和眼部3个症状(眼痒、眼红、流泪)。如果合并哮喘,还需额外记录如喘息、咳嗽、气促和胸闷等哮喘症状评分。可以采用“四分法”或者视觉模拟量表(visual analogue scale,VAS)来衡量治疗前后单个症状得分和症状总体得分的改善情况。 3.1.1 四分法 常使用鼻结膜炎症状评分(rhinoconjunctivitis symptom score, RCSS),患者根据每日鼻及眼部症状的严重程度按0~3分进行自评,0分为无症状;1分为轻度症状(症状轻微,易于忍受);2分为中度症状(症状明显,令人厌烦,但可以忍受);3分为重度症状[症状不能忍受,影响日常生活和(或)睡眠],可评估单个症状、症状总分或症状平均分。针对花粉过敏,应计算整个花粉季的症状总分的平均值,如为常年性变应原,应计算选择时间范围内的症状总分的平均值。四分法适用于对单个症状进行详细的分析和比较。 鼻部症状总评分(total nasal symptom score,TNSS)是最常使用的传统鼻部症状评分法,对鼻部症状(喷嚏、鼻痒、流涕、鼻塞)进行评分,总评分为0~12分,主要用于评估患者整体的鼻部症状严重程度,见表1。 有研究表明TNSS与每周评估的鼻结膜炎生活质量调查问卷(rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire, RQLQ)之间存在高度相关性,能够有效反映患者的生活质量。此外,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)也建议TNSS可作为AIT药物临床试验的首选疗效评估指标。 3.1.2 VAS 患者在0~10cm的标尺上标注与症状严重程度相对应的分数,按0~10分进行评分,“0”代表没有症状;“10”代表症状最重,见图1。 根据 VAS评分,可以将 AR的症状分为轻度(1~3分)、中度(4~7分)、重度(8~10分)。症状评分向患者明确了需要关注的鼻部和眼部症状,评分方法简单易行,推荐临床常规使用;但是关于症状严重程度的分级尚未达成共识,不同患者对症状严重程度的认知不同,对疗效评估的结果存在一定影响。 3.2 药物评分 患者对症药物的使用情况也是反映疗效的重要指标。针对免疫治疗过程中缓解症状的对症治疗药物具体评分如下:使用口服和(或)鼻用和眼用局部抗组胺药计1分;鼻用激素(无论是否使用抗组胺药物)计2分;口服糖皮质激素(无论是否使用抗组胺药物及鼻用激素)计3分。合并哮喘患者,使用白三烯受体拮抗剂、β2受体激动剂,每天各计1分;吸入糖皮质激素,每天计2分。药物评分既可以反映患者对AIT的反应,又可以作为药物经济学评估的一部分。专家组成员建议临床医生采用升降阶梯方法指导患者规范用药,并简化用药。由于药物代谢和对药物反应的个体差异,患者对治疗药物的反应可能不同,因此药物评分的应用也存在一定局限。 3.3 药物-症状联合评分 药物-症状联合评分(combined symptom and medication score,CSMS)用于评估AR患者症状严重程度和药物使用情况。根据四分法分别评估4个鼻部症状和3个眼部症状,将所有症状的评分相加,再除以症状的数量,得到每日症状总均分。根据患者使用的药物类型,确定每日药物总分。将每日症状总均分和每日药物总分相加即每日药物-症状联合评分,总评分为0~6分。CSMS综合了多个症状评分以及药物对症状的影响,因此具有较高的疗效评估效能,建议临床采用。 3.4 生活质量评分 目前,RQLQ全称是临床上应用最广泛的AR患者健康相关生活质量评分量表,反映了患者在生活中受鼻结膜炎症状影响的程度。针对不同年龄段患者有不同的问卷内容。成年人可采用标准版RQLQ,包括鼻部症状、眼部症状、睡眠、情感、活动、实际问题、非花粉症所致症状7个方面共28个项目。6~12岁儿童可采用儿童版RQLQ,量表包括鼻部症状、眼部症状、活动、实际问题、其他症状5个方面共23个项目。而适用于12~17岁的青少年的RQLQ包括实际问题、非花粉症所致症状、鼻部症状、眼部症状、活动、情感6个方面共25个项目。临床推荐使用经授权的汉化版RQLQ。该评分方法以患者为中心,关注疾病对患者日常生活的影响,建议临床常规使用其作为AIT疗效评估指标。可以帮助临床医生了解疾病负担,发现潜在问题,及时调整治疗方案。该方法的缺点在于题目较多、篇幅较长,可能导致患者配合度降低;此外,该方法反映一段时间(1个月)内的生活质量,不能实时体现症状变化,症状严重天数的相关信息可能遗失。在实际应用中应结合患者情况选择合适的版本定期进行评估。 3.5 疾病控制 疾病控制是评估疾病严重程度的一个替代考量因素,主要关注AR和哮喘的控制情况。目前已经开发了几种AR控制问卷,并在临床实践中得到验证。变应性鼻炎控制测试(allergic rhinitis control test,ARCT)通过5个问题来评估患者症状的频率和严重程度、药物使用情况以及生活质量的影响,简单易用。对于合并哮喘的患者,可采用哮喘控制测试(asthma control test,ACT)和哮喘控制调查问卷 (asthma control questionnaire-5, ACQ-5)对症状控制水平作出评估。此方法操作简便,临床应用价值较好,但易受到主观因素的影响,存在回忆偏差。具体评分方法可参照《支气管哮喘控制的中国专家共识》。变应性鼻炎和哮喘控制测试 (control of allergic rhinitis and asthma test,CARAT)是第一个同时评估哮喘和鼻炎控制程度的问卷,包括2种疾病的关键症状、发作频率及对日常活动的影响等10个问题,直观呈现出疾病整体的控制程度,且问题简短,适用于常规诊疗。该问卷同时评估2种疾病,避免了单病评估的不足;但是也不可避免地存在患者主观因素的影响。 3.6 合并症的评估 AR的合并症包括哮喘、变应性结膜炎、慢性鼻窦炎、上气道咳嗽综合征、分泌性中耳炎、特应性皮炎等。对AR鼻外症状的评估也是AIT疗效评估的一部分。变应性结膜炎常采用眼部症状评分(total ocular symptom score,TOSS),对眼部的不适症状进行评分,包括眼痒、溢泪、眼红,每个症状0~3分,总分0~9分。此外,也可采用4分法评估腭痒、耳痒等单项症状。生活质量评分和疾病控制评分包括了对哮喘和变应性结膜炎的评估。合并慢性鼻窦炎的患者可采用VAS、鼻腔鼻窦结局测试-22(sino-nasal outcome test-22, SNOT-22)和鼻塞评分(nasal congestion score, NCS)进行症状评估;SNOT-22包括了鼻及鼻窦症状、睡眠、认知与情绪、社交与生活质量4个方面的22个问题,总分范围为0~110分(22项,每项0~5分),≥20分提示显著影响生活质量;NCS包括是否鼻塞、嗅觉减退、流涕、鼻涕倒流4个问题,每题0~3分。合并上气道咳嗽综合征的患者可单独记录咳嗽、咽喉异物感、清嗓等症状出现的频率;鼻腔鼻窦结局测试-20 (SNOT-20)也包括上述症状的评估。分泌性中耳炎患者除自觉耳部不适症状减轻外,还可借助纯音测听、鼓室压图及耳镜检查等客观手段来评估疾病的控制情况。对于合并特应性皮炎的患者,可由医生使用特应性皮炎评分(scoring atopic dermatitis,SCORAD)、湿疹面积和严重程度指数评分(eczema area and severity index,EASI)、研究者整体评分法(investigator global assessment,IGA)等量表来评估疾病严重程度,或由患者使用瘙痒程度VAS和特应性皮炎控制工具(atopic dermatitis control tool,ADCT)进行自评；推荐IGA作为治疗前后的病情评估和比较。 四  AIT疗效的客观评估  4.1 变应原体内试验 变应原体内试验包括皮肤点刺试验(skin prick test,SPT)和鼻激发试验(nasal provocation test,NPT)、变应原环境暴露舱(environmental exposure chamber,EEC)等。 4.1.1 皮肤点刺试验 SPT属于变应原体内检测,用于评估个体对某些物质的过敏反应。试验过程中,将待测物质以适当的方式施加于皮肤表面,然后观察是否出现红斑、水肿、瘙痒等过敏反应。SPT敏感性和特异性均较高,可以对AR的诊断提供有价值的依据。研究发现AIT之后虽鼻部症状减轻,但同一变应原引起的SPT反应比AIT之前更大,即SPT阳性反应等级与鼻部症状严重程度无明显相关,风团的变化与AIT疗效的相关性也不明显。因此,SPT的结果并不适用于作为AIT疗效监测和预测的指标,也不建议通过SPT评估患者AIT疗效。 4.1.2 鼻激发试验 NPT可直接检测鼻腔对变应原的反应性，是诊断AR的金标准，NPT与临床症状的相关性较好。通常情况下,AIT之后,NPT变为阴性,或者NPT阳性所需的变应原浓度增大。NPT反应强度的变化与鼻腔局部IL-4、IL-5等细胞因子的变化也有较好的相关性。因此,推荐将NPT作为AIT疗效评估的理想指标。但是NPT存在一定的局限性。首先,NPT并非适用于所有AR患者,AR和哮喘疾病发作期、恶性肿瘤、自身免疫疾病活动期患者及妊娠期女性不宜进行NPT。其次,全套NPT操作比较耗时,成本较高,技术难度较大,在基层医疗机构的应用有限。另外,目前国际上尚缺乏统一的NPT标准化方案及其结果判读标准,导致不同的临床实践可比性较差,因此有必要进行多中心的研究来进一步完善NPT检测方法,在此基础上进行临床推广和应用。 4.1.3 变应原环境暴露舱 变应原环境暴露舱(EEC)是一种特殊的设施,模拟自然环境中的变应原暴露来激发患者的过敏症状。目前,仅美国、加拿大、日本、德国、法国、丹麦、波兰、奥地利几个国家的不同中心建立了EEC,国内尚未建立该项试验设施。不同中心的EEC容纳患者数、工作人员配置、变应原传输方式等细节有所差异,但试验方法有相似之处。患者穿戴防护服和移动监测设备进入EEC,通过移动设备监测鼻部和眼部症状,同时间隔特定时间进行症状评分等主观评估。此外,需在进入EEC前、试验结束后及激发后24h检测患者的鼻声反射和呼出气一氧化氮(FeNO)等客观指标。该方法很大程度上与变应原作用于机体的自然过程相似,与AR症状相关性好,理论上更适合作为AIT评估指标。但是,由于EEC需要特殊的装置,费用更加昂贵,目前主要在药物研发和药物临床试验中应用,临床上还未普及,其在AIT疗效评估和预测方面的价值还有待进一步研究。目前尚不能作为AIT疗效评估的常规手段。 4.2 生物标志物 生物标志物是精准医疗有效的可测量指标之一。美国国立卫生研究院生物标志物定义工作组在2001年指出,生物标志物是一种可被客观检测和评估的指标,可作为正常生物过程、致病过程或对治疗相互作用的药理反应的指示物。生物标志物是监测或预测AIT疗效的重要指标,可用于: ①AIT患者的选择，通常以SPT和血清特异性IgE(sIgE)检测阳性的患者作为AIT治疗的对象； ②疗效监测与预测,在治疗过程中能进行疗效的判断,并对后期疗效趋势进行预测; ③治疗方案的优化,有助于制定精准医疗方案,判断患者是否需要额外的强化治疗。 ④不良反应风险的预测和评估。探寻生物标志物需要深入研究AIT免疫机制。 4.2.1 免疫球蛋白 4.2.1.1 sIgE及sIgE/tIgE 现有的研究证据表明,AIT初期可诱导血清特异性IgE(sIgE)水平短暂升高,而长期治疗(≥3年)后sIgE呈渐进性下降趋势。Li等的研究发现,Der f1、Der f2、Der p1、Der p2及 Der p23是尘螨相关AR中常见的组分过敏原。AIT应答者在剂量累加期结束时Der f1 sIgE血清水平升高幅度更大。基于基线CSMS、剂量累加期结束时 Der f1 sIgE的变化量和Der p23 sIgG4的变化量构建的综合模型,在测试队列和炎症队列中,均展现了良好的预测价值。包含HDM组分的复合生物标志物模型可实现AIT疗效的早期预测,为制定AR个体化治疗策略提供分子生物学依据。 DiLorenzo等开展的一项为期4年的前瞻性研究纳入279例接受草花粉或屋尘螨(HDM)特异性免疫治疗的患者。研究发现,基线sIgE/tIgE比值≥16.2%可显著预测AIT治疗成功,其敏感性和特异性分别高达97.2%和88.1%；该临界值对皮下免疫治疗(SCIT)及舌下免疫治疗(SLIT)均具预测意义。并且sIgE/tIgE比值的预测效能优于单独使用sIgE或tIgE水平。然而,Fujimura等在日本雪松花粉SLIT的随机对照试验中发现,基线sIgE/tIgE比值较低者更易获得症状改善。因此,基于现有研究,sIgE/tIgE比值在预测变应性鼻炎AIT治疗效果方面有一定价值,但治疗前sIgE/tIgE比值作为预测SLIT或SCIT治疗反应的生物标志物,仍需更大规模的高质量临床试验进一步验证。在临床实践中不建议将sIgE/tIgE比值作为独立决策依据,应结合症状评分、生活质量评估及医生综合判断。同时,鼓励开展多中心、大样本的研究,以明确sIgE/tIgE比值在变应性鼻炎脱敏治疗疗效预测中的准确价值。 4.2.1.2 IgG 变应原特异性IgG4在治疗期间呈现显著升高特征,血清浓度可达基线水平10~100 倍,但其与临床症状改善的相关性存在争议。Li等发现,SCIT应答者在剂量累加期结束时Der p23 sIgG4水平更高,且Der p23 sIgG4水平的增量也更大,因此综合预测模型中包含了Der p23 sIgG4较基线变化值这一生物学指标。鼻腔局部免疫应答研究证实,舌下免疫治疗(SLIT)组患者鼻腔灌洗液sIgG4水平显著高于未治疗组,提示局部免疫调节作用。值得注意的是,血清sIgG4水平升高普遍存在于所有AIT受试者,但其变化可能受治疗性变应原暴露和自然暴露双重调控。基于现有证据,专家组认为sIgG4水平可作为治疗依从性的客观监测指标,但因其缺乏疗效预测价值,不建议作为AIT临床疗效评估的独立生物标志物。 4.2.1.3 血清IgE抑制活性 变应原免疫治疗(AIT)诱导的血清IgE抑制活性(包括IgE阻断因子IgE-BF和IgE促进的变应原结合IgE-FAB)可作为临床疗效的预测性生物标志物。多项临床研究显示,在 AIT 维持阶段初期(2个月)检测的IgEFAB和IgE-BF水平变化,与后续花粉季节(6 个月)及12个月时的症状改善呈显著负相关 (r=-0.25~-0.28),其预测价值在草花粉和桦树花粉AIT中尤为突出。值得注意的是,这种抑制活性的增强效应可持续至治疗结束后2年,且与症状评分及药物使用减少量存在明确量效关系。基于上述证据,专家组建议将IgE抑制活性检测作为AIT疗效监测的补充工具,特别是在治疗早期(维持阶段起始时)进行动态评估,有助于优化长期管理策略。 4.2.1.4 IgA 研究表明,舌下免疫治疗(SLIT)可显著诱导鼻腔灌洗液及血清中变应原特异性IgA水平升高,而皮下免疫治疗(SCIT)未见类似效应,提示SLIT可能通过黏膜途径激活局部免疫应答。IgA2亚型作为黏膜免疫关键效应分子,其水平在AIT治疗2年后方显著上升,表明其诱导具有时间依赖性特征,与IgG4的早期升高模式存在差异。此外,唾液IgA、IgE及IgG4的动态变化可能为SLIT疗效评估提供非侵入性监测指标,但其临床意义仍需进一步验证。基于现有证据,专家组认为黏膜IgA及IgA2水平可反映SLIT特异性免疫调节机制,但受限于其迟发性特征及检测复杂性,不建议作为常规疗效监测指标;唾液免疫球蛋白谱系或可作为SLIT治疗应答的探索性生物标志物,需结合多中心研究明确其预测价值。 4.2.2 细胞因子及趋化因子 AIT 的机制是诱导机体对变应原产生免疫耐受,由Th2优势应答向Th1优势应答转变。目前有研究发现,AIT之后,血清中2型炎性因子IL-4、IL-13以及趋化因子eotaxin等的表达水平下降,Ⅰ型炎症因子干扰素γ(IFN-γ)、IL-12以及抑制性细胞因子IL-10、TGF-β等的表达增加。然而,也有研究报道并没有发现这些细胞因子随着AIT而发生明显的变化,与AIT临床结局也无明显相关。因此,上述细胞因子在血清中的表达水平能否作为AIT疗效监测与预测的指标尚且存在争议。有研究提出,局部细胞因子水平可能更能反映AIT的免疫学和临床效应,但目前对于局部细胞因子的研究较为缺乏,值得进一步探究。 4.2.3 免疫细胞表面分子及其活性 4.2.3.1 调节性B细胞 Bregs是一种免疫抑制细胞,可分泌IL-10、TGF-β和IL-353种抑制性细胞因子,在变应原耐受的诱导和维持中发挥作用。Zissler等对蒿草过敏(grass-pollen,GP)的AIT患者研究中发现产生IL-10的B细胞数量显著增加,并且 与Th1和Th17细胞减少相一致,提示Bregs也参与到AR患者体内的免疫耐受。 4.2.3.2 调节性T细胞(Tregs) 根据细胞表面的标志分子,调节性T细胞主要分为胸腺来源的Tregs和外周诱导的Tregs。后者包括1型Treg(Type1 regulatory T,Tr1)细胞和IL-35诱导性Treg(IL-35 inducible regulatory T, iTr35)细胞。Tr1主要分泌IL-10、TGF-β和颗粒酶 B,iTr35主要分泌IL-35。Shamji等发现与未治疗的AR患者相比,SLIT的患者体内iTr35及其产生的IL-35的数量增加。Varona等对发现活化的记忆性Treg(activated memory treg,amTreg)细胞数量增加,与嗜酸性粒细胞数量降低、血清sIgE水平下降以及患者临床症状减轻有关。Qiao等发现PU-1+Treg与 TNSS、sIgE、IL-5、IL-6水平呈正相关,AIT可降低AR患者体内PU-1+ Treg细胞的比例,表明PU-1+ Treg细胞数量可作为监测AIT对AR治疗效果的指标。Tregs在AIT中通过不同的机制来减轻过敏症状,iTr35、amTreg和 PU-1+Treg等不同类型的Treg细胞在AIT的疗效监测中具有潜在的应用价值。 4.2.3.3 辅助性T细胞(Tfh) AIT通过抑制患者体内Th2细胞炎性反应发挥作用。接受AIT的AR患者外周血中变应原特异性CD4+ T细胞的数量下降,Th2A细胞是其中主要减少的细胞亚型,并且研究发现Th2A细胞下降与患者临床症状的改善同步变化。患者鼻腔黏液中Th2A细胞效应因子IL-4、IL-5和IL-13接 受AIT后被显著抑制。也有研究表明,AIT后Th2细胞中存在凋亡标志物PD-1和CTLA-4上调,使Th2细胞减少。同时,AIT促进Th2细胞向Th1细胞免疫偏移。在治疗期间或治疗后经常观察到Th2/Th1平衡的变化,在基线时该比值也有预测潜力。专家组认为辅助性T细胞(特别是Th2细胞)在AIT的疗效监测中具有重要作用,但具体的截断值有待进一步研究。 4.2.3.4 嗜碱性粒细胞活化标志物 嗜碱性粒细胞活化试验(basophil activation test,BAT)通过检测CD63/CD203c等表面标志物表达水平,可作为评估免疫应答的潜在生物标志物。其机制涉及变应原特异性IgE交联触发的脱颗粒及炎症因子释放。多项研究证实,AIT治疗后嗜碱性粒细胞活化水平显著降低,且与SCIT疗效相关,但部分研究未观察到其与SCIT或SLIT的临床关联性,可能与检测方法标准化不足及患者异质性有关。基于现有证据,专家组认为BAT具有动态监测AIT免疫调节效应的潜力,但其临床应用需严格统一实验流程(如激活阈值设定、变应原刺激浓度等),并联合症状评分等临床指标进行综合评估。建议在高水平临床研究中进一步验证BAT的预测价值,目前暂不推荐作为常规疗效判定标准。 4.2.3.5 嗜酸性粒细胞 嗜酸性粒细胞(EOS)浸润是过敏性炎症的核心特征,AIT可显著抑制鼻腔EOS聚集,其效应具有治疗时长依赖性:长期AIT(≥1.5年)较短期治疗更显著降低鼻腔EOS水平,且联合AIT与传统疗法可进一步减少鼻腔黏膜及痰液EOS数量。然而外周血EOS计数与疾病活动度的相关性较弱,仅可作为辅助参考指标。在生物标志物层面,嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)作为经典活化标志物已被证实与AIT疗效相关,而嗜酸性粒细胞衍生神经毒素(eo-sinophil-derived neurotoxin,EDN)因高稳定性、多体液可检测性及细胞特异性优势,成为更具潜力的候选标志物,但目前尚无研究将其应用于AIT疗效评估。因此,鼻腔EOS浸润程度可作为AIT局部抗炎效应的客观指标,推荐在临床试验中结合鼻黏膜细胞学检测进行动态监测;EDN的生物学特性支持其作为新型疗效生物标志物的开发价值,但仍需需通过多中心研究验证其与 AIT 临床终点的关联性。 4.2.3.6 中性粒细胞 中性粒细胞在过敏性炎症中的角色尚存争议,但其表面标志物(如CD66b、髓过氧化物酶MPO)及活化产物的动态变化可能反映AIT疗效。研究表明,AIT可显著降低鼻腔灌洗液中CD66b+ MPO+中性粒细胞数量,但鼻拭子中性粒细胞浸润程度在SCIT治疗前后无显著差异。此外,系统性炎症指标如中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、血小板/淋巴细胞比值(PLR)及嗜酸性粒细胞/中性粒细胞比率(ENR)与AR症状严重程度相关,但其作为AIT疗效标志物的价值仍需验证。基于现有证据,专家组认为:中性粒细胞相关标志物(如 MPO、CD66b)及炎症比率(NLR/PLR)可纳入AIT机制研究的探索方向,但其检测方法标准化不足、结果异质性较高,暂不推荐作为临床疗效评估指标。建议未来研究聚焦中性粒细胞亚型功能分型及多组学分析,结合局部(鼻腔)与系统性免疫应答动态监测,以明确其在AIT 疗效预测中的潜在价值。 4.2.3.7 先天固有淋巴细胞 2型固有淋巴样细胞(ILC2)作为Th2型炎症的核心效应细胞,其功能异常与过敏反应密切相关。AIT可显著抑制ILC2增殖并诱导调节性IL-10+ILC2亚群扩增,后者通过修复上皮屏障完整性及抑制Th2活性促进免疫耐受,且SLIT 后IL-10+ILC2数量与症状严重程度呈显著负相关。SCIT治疗可降低过敏患者外周血ILC2和ILC3水平,同时上调ILC1比例,但其变化与临床疗效的因果关系仍需验证。总体而言,ILC2动态变化(尤其IL-10+亚群)可作为评估AIT免疫调节效应的潜在标志物,但需通过多中心研究建立标准化检测流程及临界值;未来应聚焦ILC2功能异质性(如代谢调控、表型可塑性)与AIT长期疗效的关联机制,并探索靶向ILC2的联合治疗策略以优化疗效预测模型。 4.2.3.8 单核-吞噬细胞 单核吞噬细胞系统(MPS)在免疫耐受建立中发挥关键作用。单核细胞亚群(经典CD14++/CD16-、中间CD14+/CD16+及非经典 CD14-/CD16++)分化为树突状细胞(DCs)或巨噬细胞后,通过调控抗原呈递和细胞因子分泌参与AIT疗效。研究表明,SLIT可诱导单核细胞源性M2型巨噬细胞(CD163+/CD206+CD86+)扩增,并通过唾液-变应原接触促进IL-10分泌,提示其作为疗效预测标志物的潜力。调节性树突状细胞(DCreg)在AIT中通过抑制炎症反应发挥核心作用,SLIT治疗可显著下调Th2极化相关标志物(CD141、GATA3、RIPK4),同时上调DCreg标志物(C1QA、STAB1),并在治疗2~4个月时通过 DC2/DCreg标志物组合 (CD141/GATA3/RIPK4/C1QA/FcγRIIIA)实现临床应答者的早期鉴别(敏感性90.48%,特异性61.9%)。基于现有证据,专家组建议:单核细胞亚群动态及DCreg标志物(如C1QA、STAB1)可作为AIT免疫调节效应的潜在生物标志物,但其临床应用需解决检测标准化及阈值界定问题;推荐在高水平临床研究中验证DCreg相关分子组合的预测效能,并探索其与症状评分的整合模型以优化疗效监测体系。 4.2.4 其他 变应性鼻炎AIT的多组学生物标志物研究取得显著进展。蛋白质组学分析显示,血清白三烯A4水解酶(LTA4H)及CTHRC1、WDR89等蛋白的动态变化与AIT疗效相关,鼻腔黏液中APOA2、C3等蛋白谱改变提示免疫调节效应，但尚未形成标准化预测体系。代谢组学研究表明,SLIT有效组患者乳酸、花生四烯酸等代谢物特征显著改变,其涉及糖酵解及脂肪酸代谢通路;SCIT治疗中11(S)-HETE等代谢物差异可区分不同变应原方案,提示代谢重编程与疗效关联。表观遗传学证据表明,AIT可逆转FOXP3基因甲基化状态,促进Treg功能并增强免疫耐受,其甲基化水平或为疗效评估新靶点。鼻腔一氧化氮(nNO)联合NOS2检测在儿童SCIT疗效预测中展现潜力,但仍需大样本验证。基于现有证据,专家组建议:①进一步验证LTA4H、FOXP3甲基化及nNO/NOS2组合的预测效能;②推进代谢标志物(如11(S)-HETE、鞘氨醇)的机制研究及临床转化；③制定蛋白质组/代谢组检测标准化流程,明确阈值界定及动态监测时间窗。未来需通过多中心研究探索标志物组合与症状评分的整合策略,建立多组学联合评估模型,以优化AIT疗效预测体系。 4.2.5 生物标志物评估指标的局限性 目前,AIT生物标志物的研究仍存在诸多局限性:①大部分研究处于基础阶段,免疫细胞标志物的检测方法缺乏统一、规范的标准;较高的费用和复杂的操作流程限制了其在临床上的广泛应用。②目前的研究多为回顾性研究,需要进行大样本前瞻性研究对各种指标加以验证,以更好地指导临床实践。③对各类生物标志物水平的检测时间点尚不明确,不同试验结果可能存在观察偏倚。④部分研究只关注客观指标的变化而忽略了与患者主观症状的关联,使结论的可靠性降低。最后,许多试验局限于单中心研究,样本量受限。未来仍需更大规模的多中心临床试验及充足的真实世界的研究来补充相关循证学证据。 五      总结和展望      本共识根据国内外的指南和临床研究结合临床实践经验制定,旨在为AIT的疗效评估提供参考。推荐现阶段以患者TNSS评分、VAS评分、RQLQ评分等主观症状的改善情况作为AIT 疗效评估指标。如条件允许可结合鼻腔激发试验判断疗效。目前的临床研究也发现了包括外周血特异性IgG4等众多与AIT疗效有关的生物学指标,可与患者的主观评分结合使用,但尚须更多大样本、多中心的临床研究来确定各指标的截断值与参考范围。 疗效评估时还需注意,AIT疗效监测与预测进行的时机不同,疗效监测一般在治疗过程中进行,而在治疗开始前和治疗过程中都可以对疗效进行预测。可用的有效指标是否由于时间的不同而存在差异还需更多的临床研究来明确。同时疗效监测与预测的指标可能存在重叠,它们在解决治疗过程中监测疗效、治疗开始前预测短期疗效以及治疗周期中预测远期疗效这3类临床问题时,可能需要进行分类研究加以探讨,以便准确筛选出相应的指标观察AIT的疗效。此外,不同途径AIT的免疫机制存在一定程度的区别,生物标志物的预测效力是否存在差异也需进一步研究。 总之,AIT作为AR唯一的对因疗法被越来越多的临床医生和患者共同选择,需要更多更深入的研究来评估不同指标的有效性和可靠性,以建立合理的疗效评估和预测体系,从而进一步优化AR整体治疗方案,最终实现AR的精准治疗。未来多组学技术和人工智能生物信息学手段的应用有可能为AIT疗效评估生物学指标的探索带来突破。 专家组成员: 邓玉琴 武汉大学人民医院耳鼻咽喉头颈外科 罗   茜 广州医科大学附属妇女儿童医疗中心耳鼻咽喉科 刘琢扶 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科 孙苏光 武汉市第六医院耳鼻咽喉头颈外科 叶   菁 南昌大学第一附属医院耳鼻喉头颈外科 王天生 中南大学湘雅三医院耳鼻咽喉头颈外科 陈建军 华中科技大学同济医学院附属协和医院耳鼻咽喉科 陆美萍 南京医科大学第一附属医院耳鼻咽喉科 姚   银 华中科技大学同济医学院附属同济医院耳鼻咽喉-头颈外科 王   英 郑州大学第一附属医院鼻科 周   维 华中科技大学协和江北医院耳鼻咽喉头颈外科 刘   蓓 武汉市第六医院耳鼻咽喉头颈外科 曾清香 广州医科大学附属妇女儿童医疗中心耳鼻咽喉科 许元腾 福建医科大学附属第一医院耳鼻咽喉头颈外科、过敏中心 杨钦泰 中山大学附属第三医院耳鼻咽喉科 杨玉成 重庆医科大学附属第一医院耳鼻咽喉科 刘   锋 四川大学华西医院耳鼻咽喉头颈外科 许成利 广西医科大学第二附属医院耳鼻咽喉头颈外科 孙亚男 哈尔滨医科大学附属第二医院耳鼻咽喉头颈外科 洪海裕 中山大学附属第五医院耳鼻咽喉头颈外科变态反应中心 叶海波 同济大学附属第十人民医院耳鼻咽喉科 张立强 山东大学齐鲁医院耳鼻咽喉科 陈枫虹 广州医科大学附属第二医院耳鼻喉科 李华斌 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科 王洪田 首都医科大学附属北京世纪坛医院变态反应科 李云程 华中科技大学同济医学院附属协和医院耳鼻咽喉头颈外科&华中科技大学协和江北医院耳鼻咽喉头颈外科 刘文龙 广州医科大学附属妇女儿童医疗中心耳鼻咽喉科 许   昱 武汉大学人民医院耳鼻咽喉头颈外科 娄鸿飞 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献 略

诺和泰（Ozempic）、核磁共振成像仪和平板电视等，都源于数十年前的基础研究——而美国政府正在大幅削减的，正是这类研究。 在唐纳德·特朗普的领导下，美国政府正在大幅削减科研经费。美国国立卫生研究院已经削减了近20亿美元已获批的资助项目，美国国家科学基金会则终止了1400多项资助。总统甚至计划对科学进行更大规模的削弱。他为2026财年提出的预算案，计划将非国防相关的研发支出削减36%。 "他们大规模地取消了各类进行中的研究工作，"马萨诸塞州剑桥市哈佛大学的约翰·霍尔德伦说，他在前总统巴拉克·奥巴马的两个任期内担任其科学顾问。"他们现在打算通过削减预算来巩固这一做法。" 被取消及面临威胁的研究，既包括具有明确（有时是商业性）应用目标的'应用性'工作，也包括旨在拓展新知识的'基础'或'蓝天'研究。 基础研究很容易被嘲笑，因为它可能显得不切实际，但事实上，它是经济增长的主要驱动力。"对基础研究的投资回报——即对社会的回报——非常高，通常每投入一美元就能获得数美元的回报，"霍尔德伦说。 美国的资金削减将对基础研究造成特别严重的打击，因为政府历来是基础研究的主要支持者。霍尔德伦说，私营部门永远不会对此类研究进行足够投资。"投资回报的周期太长，而且资助者获取这些回报的能力太不确定，"他说。"这就是为什么资助基础研究从根本上说是政府的责任。" 虽然无法估量联邦支持的减少会如何限制未来的发现，但科学家们指出，有一长串的发现都源于基础研究，并最终改变了世界。以下是一些例子。 1、从温泉到DNA法证 1966年夏天，当时还是印第安纳大学本科生的哈德森·弗里兹，搬到黄石国家公园边缘的一间小木屋居住。他为微生物学家托马斯·布洛克工作，布洛克坚信某些微生物能在令人惊讶的高温下生存。弗里兹每天避开熊以及它们造成的交通堵塞，前往温泉采集细菌样本。 9月19日，弗里兹成功培养出来自蘑菇泉的一份微黄色微生物样本。在显微镜下，他看到了从近沸点流体中收集到的一系列细胞。"我当时看到的，是之前从未有人见过的东西，"现就职于加州拉霍亚桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所的弗里兹说。"我现在回想起来看显微镜的那一刻，仍然会起鸡皮疙瘩。" 三年后，弗里兹和布洛克描述了一种他们命名为水生栖热菌（Thermus aquaticus）的细菌。它在70°C时生长最佳。随后，在1970年，他们从水生栖热菌中分离出一种酶，该酶在95°C的最佳温度下进行糖代谢。那时，弗里兹已离开去攻读研究生，并将研究重点转向了黏菌。然而，其他研究人员继续研究水生栖热菌，并在1976年，俄亥俄州辛辛那提大学的一个团队分离出了另一种酶：一种能在80°C下合成新DNA的'DNA聚合酶'。 七年后，这种Taq聚合酶被证明正是生物化学家凯利·穆利斯创造聚合酶链式反应（PCR）所需的关键。PCR是一种能快速大量复制单个DNA片段的方法。穆利斯需要高温来使DNA分子链分开，因此他也需要一种能在高温下工作的聚合酶，以避免反复加热和冷却。 如今，PCR已成为从医学（用于器官捐献者与受者的配型以及癌症诊断）到能帮助警方识别杀手的DNA指纹鉴定等各个领域不可或缺的工具。 2、磁共振成像的起源 磁共振成像（MRI）是现代医学的支柱。它可以生成人体内部解剖结构的详细图像——例如，揭示心脏中的异常结构或肿瘤是增大还是缩小。其一种称为功能磁共振成像（fMRI）的变体可以追踪大脑中变化的血流，这使得研究人员能够发现关于大脑工作原理的基础性认知。更重要的是，与许多其他成像方法不同，MRI是非侵入性的，并且不需要使用放射性物质或电离辐射。 MRI源于20世纪30年代对原子核及其内部基本粒子物理性质的研究。纽约州锡拉丘兹勒莫恩学院的化学家卡门·琼塔说，那是"相当深奥的东西"，"当时真的看不到或没想到任何应用"。 通往MRI机器的道路上，一项关键发现涉及对构成原子核的质子和中子的研究。这类粒子具有一种称为"自旋"的属性，描述了它们的角动量。 在20世纪30年代，物理学家伊西多·拉比和他的同事通过让原子核束穿过磁场来研究自旋。质子和中子根据其自旋方向的不同，在暴露于磁场时具有略微不同的能级。"他开发的共振方法是一种检测这些自旋在磁场存在下何时改变方向的手段，"琼塔说。因这项工作，拉比于1944年获得了诺贝尔物理学奖。 核磁共振最初应用于化学实验室。由于原子核对其周围环境敏感，对磁共振的精密测量可用于确定大分子中原子是如何连接的。从20世纪70年代起，它被改造成一种用于生物组织成像的工具。保罗·劳特伯和彼得·曼斯菲尔德因在开发MRI方面的贡献共同获得了2003年诺贝尔生理学或医学奖。 3、根茎类蔬菜与平板电视 故事始于1888年初的布拉格，植物学家弗里德里希·莱尼策尔从胡萝卜根中提取了名为胆固醇酯的化学物质。其中一种物质——苯甲酸胆固醇酯晶体——出现了意想不到的现象。正常的晶体在加热时，会在同一温度下同时失去其固态和颜色，但这些晶体却不同。"它们在145°C时失去了固态，但保留了其蓝颜色，直到178°C时颜色才消失，"法国尼斯蔚蓝海岸大学的米歇尔·米托夫说。 其他研究人员之前也观察到过类似的行为，但莱尼策尔认识到这可能涉及一种重要的新现象。由于不确定如何解释，他在3月14日给当时在德国亚琛的物理学家奥托·莱曼写了一封长信。"莱曼是继续和复现这一观察的完美同事，"米托夫说，因为莱曼建造了一台带有加热台的显微镜，这意味着他可以实时观察晶体的行为。两人通过信件和样品交流了数周，莱尼策尔在5月于维也纳举行的一次会议上公布了他们的初步结果。 莱曼的关键观察是，当这些晶体失去固态时，它们仍然保留着晶体的某些性质。然而在其他方面，它们却像液体。在分子水平上，它们由长分子组成，这些分子保持有序的取向（如同在晶体中），但也能自由移动（如同在液体中）。莱曼称它们为"液晶"。 几十年来，许多研究人员拒绝接受这一点，因为它违背了物理学家和化学家用来划分物质类别的体系。物质要么是固体、液体，要么是气体。液晶模糊了这些界限，而接受这一点付出了"非常高昂的智力代价"，米托夫说。 到了二十世纪上半叶，证据已确凿无疑，但对液晶的研究却逐渐枯竭，因为人们认为它们永远不会有任何用处。该领域在1950年代末被美国化学家重新激活，并在1968年，工程师们开发出了第一批基于液晶的平板屏幕，这最终催生了平板电视。然而，米托夫说，它们的应用远不止于屏幕，还包括相机、显微镜、智能材料、机器人技术，甚至防伪技术。 4、基因编辑的微小开端 "每次看到CRISPR的新应用，或者CRISPR治愈了某人的消息，我的脑袋都要炸开了，"西班牙阿利坎特大学的微生物学家弗朗西斯科·莫吉卡说。 CRISPR，是"成簇规律间隔短回文重复序列"的缩写，是一种能够以非常精确的方式编辑基因组的工具。它为基础研究开辟了广阔机遇，并为治愈遗传性疾病（包括镰状细胞病、免疫功能障碍和危及生命的代谢疾病）铺平了道路。埃马纽埃尔·卡彭蒂耶和詹妮弗·杜德纳因开发该工具共同获得了2020年诺贝尔化学奖。 导致这场革命的发现发生在几十年前。1989年，莫吉卡还是一名博士生，他研究的是地中海富盐菌R-4：这是一种名为古菌的单细胞生物，发现于阿利坎特附近的产盐池中。他试图找出这种微生物如何在如此咸的条件下生存。在确定了该微生物基因组中一些有研究前景的区域后，莫吉卡对它们进行了测序，并惊讶地发现了一些以规律间隔重复的短片段。他和其他研究人员给这些重复片段起了不同的名字，但最终确定了CRISPR这个缩写。在研究过程中，莫吉卡提出了这些重复片段的一些潜在功能，他调侃说，这些想法"完全错误"。 随后，莫吉卡了解到在许多其他并非生活在盐碱环境中的微生物中也发现了类似的序列。"无论它们扮演什么角色，都不可能与各种不同环境的特性有关，"他说。 关键的线索是在重复片段之间发现了来自噬菌体（感染细菌的病毒）基因组的序列。最终，莫吉卡意识到，携带特定噬菌体序列的细菌不会被该噬菌体感染。"我们推断这是一种适应性免疫系统，"他说。"一个祖先从噬菌体获得了间隔序列，此后，它的后代就对这种感染产生了抵抗力。" 莫吉卡知道这是一个重大发现——此前从未在细菌或古菌中观察到过适应性免疫系统。他还认为这可能对处理细菌感染有用。之后，其他人发现CRISPR通过在特定位点切割DNA来发挥作用。在此基础上，杜德纳和卡彭蒂耶发现了如何利用并重新编程该系统来编辑基因。于是，CRISPR革命开始了。 5、源于蜥蜴的减肥药 像诺和泰（Ozempic）这样的减肥和糖尿病药物已成为这个时代的神奇药物。美国有近5%的人使用它们来减肥，预计到2030年，这些药物的全球市场规模将达到1000亿美元。虽然导致它们问世的大部分工作是出于医学应用目的，但一项关键发现却来自于对美国唯一一种有毒蜥蜴——希拉毒蜥（Heloderma suspectum）的研究。 故事的核心是一种在人类肠道中产生的分子，名为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。在1980年代，化学家斯韦特兰娜·莫伊索夫证明了GLP-1可以刺激胰岛素的产生，从而降低血糖水平。 现就职于加拿大多伦多大学的丹尼尔·德鲁克当时与莫伊索夫合作进行了这项早期研究。"我们当时关注的是它在糖尿病治疗方面的潜力，"他说。"十年后，即1996年，我们和其他人发现GLP-1能减少食物摄入，于是其减肥的潜力显现出来。"然而，存在一个问题。GLP-1的半衰期很短：只有几分钟。这意味着它无法作为药物使用，因为它会在体内产生显著效果之前就被分解。 于是，德鲁克和其他人开始研究GLP-1的受体，该受体驱动着其对胰岛素的影响。也许他们可以靶向这个受体。 这就是蜥蜴登场的地方。希拉毒蜥生活在美国西南部和墨西哥的部分地区。尽管名字可怕且有毒性，但它们行动缓慢，对人类相对无害。1992年，由纽约市退伍军人事务医疗中心的让-皮埃尔·劳夫曼领导的一个团队，从希拉毒蜥的毒液中描述了一种名为exendin-4的肽。Exendin-4与GLP-1非常相似，因此德鲁克开始探索它是否能与GLP-1受体结合，从而模拟GLP-1的功能。 它确实可以。2008年，他领导了由此开发的药物艾塞那肽的III期临床试验。对于2型糖尿病患者，艾塞那肽改善了他们的血糖控制——同时也导致了体重减轻。 更多的GLP-1受体激动剂相继问世，接下来的就是减肥药的历史了。 6、引领新药研发的花朵 今年三月，美国食品药品监督管理局批准了一种名为Fitusiran的药物。它用于治疗两种主要类型的血友病，这是一种可能导致危及生命的出血的凝血障碍。Fitusiran是新一代药物中的最新成员，这类药物利用小片段RNA来干扰基因的表达。 像Fitusiran这样的RNA干扰（RNAi）药物是三十多年工作的产物，这一切始于一次偶然的观察，并随后通过细致的基础研究得以跟进。 这项研究的起点是1990年由理查德·乔根森领导的一项研究，他当时在加利福尼亚州奥克兰的DNA植物技术公司工作。为了理解基因是如何被调控的，他和同事们尝试通过添加第二个控制色素的基因副本来对紫色矮牵牛进行基因工程改造，使其颜色更加鲜艳。但令他们惊讶的是，结果不是更深的紫色矮牵牛，而是白色的。该团队写道："其作用机制尚不清楚。" 在随后的几年里，研究人员深入探究了这一现象，揭示出向细胞中注入小片段RNA可以触发该现象。然后，在1998年，现就职于加州斯坦福大学的安德鲁·法尔、马萨诸塞大学伍斯特分校的克雷格·梅洛及其同事们发现了其中的机制。他们证明，小片段双链RNA能够通过一系列复杂的事件，触发信使RNA的降解。由于mRNA被用作构建蛋白质的模板，破坏它就能阻止蛋白质的合成。 因这项工作，法尔和梅洛共同获得了2006年诺贝尔生理学或医学奖，一类新的药物由此诞生。 7、古老陨石与更清洁的空气 在20世纪50年代，地球化学家克莱尔·帕特森遇到了一个关于铅的难题。他解决这个难题的工作最终帮助拯救了数百万人的生命。 当时，帕特森正试图利用铀和钍的放射性衰变来开发一种测定岩石年龄的方法。在数十亿年的时间里，这些元素会裂变成更小的元素，并最终衰变成不同的铅同位素。通过测量各种铅同位素的比例，帕特森能够确定古老岩石的年龄。 然而，帕特森必须处理铅污染的问题。他所在的帕萨迪纳加州理工学院空气污染严重。"加州地处盆地，"安娜堡密歇根大学的环境健康科学家杰罗姆·里亚古说，这导致污染积聚。帕特森不得不建造一个"洁净实验室"来过滤所有进入的空气。 尽管困难重重，帕特森还是成功地极其精确地确定了坎宁迪亚布洛陨石（在亚利桑那州形成流星坑的天体）以及其他几块陨石的年龄。帕特森表明，它们都有45.5亿年的历史。由于陨石和地球被认为是在同一时期形成的，这些测量结果确定了地球的年龄，而此前的研究测定结果不够精确。帕特森在1953年的一次会议上公布了他的结果，并于1956年发表。 在解决了这个重大的科学谜团之后，帕特森将注意力转向了铅污染。铅是从哪里来的？它是否有害？ 帕特森怀疑源头是含铅汽油。他与地球化学家辰元光信合作，花了数年时间才证实了这一点。在1963年的一篇论文中，帕特森和辰元光信指出，铅污染已经到达了海洋最偏远的区域，并且铅含量在更早的世纪要低得多。这引发了一场与铅工业的激烈斗争，该行业抵制这些发现，但最终导致了含铅汽油的禁令。据估计，此举每年能拯救超过一百万人的生命和数万亿美元。 Nature 646, 1040-1043 (2025) doi: https://doi.org/10.1038/d41586-025-03474-x 全文翻译由DeepSeek模型生成。