National Institutes of Health

Nektar Therapeutics（NASDAQ: NKTR）于4月20日公布其first-in-class IL-2通路激动剂rezpegaldesleukin（REZPEG）治疗重度至极重度斑秃（alopecia areata, AA）的REZOLVE-AA研究52周顶线结果，股价在当日交易中收涨18%至100.11美元，过去一年累计涨幅已超700%。 受此消息影响，Nectar股价大涨18%！ 0152周深化应答REZOLVE-AA采用36周诱导期加16周盲态治疗扩展期的设计，共纳入92例基线SALT评分均值超过78分的严重患者，中位病程约7年。在52周整体研究人群中，低剂量（18 μg/kg）和高剂量（24 μg/kg）组达到SALT≤20（即头皮毛发覆盖率≥80%）的患者比例分别为25.8%和27.6%，而安慰剂组仅为6.7%（p=0.049）。相较于36周时的14.8%和15.6%，这一数据呈现典型的"应答深化"（response deepening）特征，而非平台期维持。 和已过期JAK抑制剂Olumiant相比，REZPEG也展现出BIC潜质。 SALT评分52周和36周相比也有大幅提升，26%（7/27）患者达到75%的SALT评分降低，而36周仅仅有4%（1/27）。 与此同时，SALT≤30（头皮覆盖≥70%）的患者比例在52周时分别达到30.2%和35.0%，显著优于安慰剂组的8.4%（p=0.023）。 在改善幅度指标上，低剂量和高剂量组的SALT50应答率（较基线改善≥50%）分别为37.7%和38.8%，安慰剂组为13.6%。 SALT30应答率（改善≥30%）达45.6%和47.6%，均大幅领先安慰剂组的13.6%和24.2%。 值得注意的是，94%的患者完成了扩展期治疗，这一保留率在高病程重症人群中极为罕见，侧面印证了给药方案（每两周皮下注射）的依从性优势。02Treg通路为何不同于JAK抑制rezpegaldesleukin的核心机制在于其作为聚乙二醇化IL-2突变体，选择性结合IL-2受体βγ链（CD122/CD132）而非高亲和力α链（CD25），从而优先扩增并激活调节性T细胞（Treg），而非效应T细胞。在既往发表的特应性皮炎1b期研究中，该药物显示出停药后长达36周的持续疗效，71%的EASI-75应答者在治疗停止后仍能维持应答。 这一"免疫稳态"机制与当前斑秃标准治疗——JAK抑制剂（baricitinib、ritlecitinib、deuruxolitinib）——存在本质区别。JAK抑制剂通过阻断JAK-STAT信号通路广泛抑制效应T细胞活性，虽能快速阻断毛囊攻击。但FDA要求所有JAK抑制剂标注黑框警告，涵盖严重感染、死亡率、恶性肿瘤、主要不良心血管事件（MACE）及血栓形成风险。临床现实更为严峻：真实世界数据显示，80%停用baricitinib的患者出现复发，其中90%既往达到SALT≤20的应答者亦未能幸免；54%的皮肤科医生表示会在启用JAK抑制剂前尝试其他替代疗法。 相比之下，rezpegaldesleukin通过恢复Treg介导的免疫耐受，理论上具备"疾病修饰"潜力。在REZOLVE-AA中，其安全性谱与既往报道一致，未出现JAK抑制剂常见的细胞减少、肝酶升高、血脂异常或机会性感染信号，且无需常规实验室监测。乔治华盛顿大学皮肤病学教授Jonathan Silverberg指出："鉴于JAK抑制剂的处方限制和安全性顾虑，这些数据指向rezpegaldesleukin有望成为首个安全有效的斑秃生物制剂，可能彻底改变疾病管理范式"。03从皮肤科到多器官自身免疫对Nektar而言，rezpegaldesleukin的价值远不止于斑秃。其在特应性皮炎的REZOLVE-AD 2b期研究中已达到主要终点和关键次要终点，高剂量组16周EASI-90应答率显著优于安慰剂，且显示出剂量依赖性的Treg扩增（高达6倍）及Th2炎症标志物（IL-19、TARC/CCL17等）下调。公司计划2026年第二季度启动ZENITH-AD三期项目。此外，由NIH/NIDDK资助的1型糖尿病TrialNet研究正在进行中，预计2027年初获得初始数据。 这种跨适应症的平台型潜力，使得rezpegaldesleukin区别于典型的"单病种"生物制剂。IL-2R驱动的Treg rescue机制可同时调节Th1、Th2和Th17应答，理论上适用于多种以Treg缺陷为核心的自身免疫病。 04从2b期到商业化的距离尽管数据积极，仍需审慎看待REZOLVE-AA的局限性。首先，扩展期仅31例患者入组（27例活性药物，4例安慰剂），样本量过小导致统计效力有限，部分终点（如SALT≤20的p=0.049）处于显著性边缘。其次，52周数据虽显示应答深化，但尚未回答关键问题：停药后疗效能否维持？Treg扩增驱动的免疫耐受是否具有真正的疾病修饰效应，还是仍需长期给药？这些问题的答案将在三期试验和更长期的停药随访中揭晓。商业化层面，JAK抑制剂已建立先发优势和市场教育基础，baricitinib等药物的年销售额正快速攀升，预计2033年全球斑秃JAK抑制剂市场将达52亿美元。rezpegaldesleukin作为皮下注射生物制剂，其定价和医保谈判策略将面临与口服仿制药竞争的压力。此外，Nektar的市值已从一年前的低位飙升至约24亿美元，当前市销率显著高于历史中枢，股价已部分透支了多适应症成功的预期。结束语：rezpegaldesleukin的52周数据是Treg靶向治疗从免疫学理论走向临床实践的里程碑。它首次在重症斑秃中证明，通过选择性扩增Treg恢复免疫稳态，可以实现与JAK抑制剂相当甚至更优的毛发再生效果，同时规避广泛免疫抑制的安全性包袱。Nektar能否将这一科学优势转化为商业成功，取决于三期试验能否在更大样本中复现应答深化现象，并证明Treg激动剂确实具备JAK抑制剂所缺乏的长期疾病控制潜力。

STILLWATER, Okla., April 20, 2026 /PRNewswire/ -- Prominently featured in The Inner Circle, Clinton Jones is honored as a Pinnacle Professional Member Inner Circle of Excellence for his contributions to American Academy of Microbiology. Clinton Jimmie Jones, PhD, Sitlington Professor of Infectious Diseases and Regents Professor in the Department of Veterinary Pathobiology at the Center for Veterinary Health Sciences. Continue Reading Clinton Jones Dr. Jones, a nationally recognized leader in virology, has served at Oklahoma State University (OSU) since 2015, where he leads groundbreaking research on DNA viruses and viral pathogenesis. His laboratory's work has advanced the global understanding of herpesvirus latency and reactivation, with particular emphasis on the role of stress as a trigger for viral reactivation. Beyond his research, Dr. Jones is deeply committed to mentoring graduate students, postdoctoral fellows, and research scientists, fostering the next generation of innovators in infectious disease research. Before joining OSU, Dr. Jones served as a professor at the University of Nebraska from 1989 to 2015. His pioneering studies there revealed that non-neuronal cells, including those in the tonsils, can harbor latent herpesviruses and rapidly produce virus under stress—challenging decades of assumptions that herpesviruses reside exclusively in sensory neurons. His research also identified the only viral gene expressed in latently infected neurons, findings that have had broad implications across human and animal health. Dr. Jones' investigations into bovine herpesvirus 1 have been especially impactful for the cattle industry, showing how stress-induced immunosuppression increases susceptibility to bacterial pneumonia in feedlots and underscoring both the benefits and limitations of modified live vaccines. His academic career began as an assistant professor at the University of Mississippi Medical School (1987–1989), and his educational background includes a Bachelor of Science in Biology from Bethany College, a PhD in Microbiology from The University of Kansas, and postdoctoral research at the Linus Pauling Institute at Oregon State University. A Fellow of the American Academy of Microbiology, Dr. Jones is also an active member of the American Society for Microbiology. Since the 1990s, he has served as a reviewer and panelist for both the National Institutes of Health (NIH) and the U.S. Department of Agriculture (USDA), contributing to national research priorities in virology and infectious disease. He has also served on editorial boards for the Journal of Virology, Virology Journal, and Virus Research. Among his many accolades, Dr. Jones has been named to the 2025 Stanford/Elsevier Top 2% Scientists List, reflecting his long-standing contributions to scientific advancement. He has also received numerous honors, including the Outstanding Researcher Award from Zoetis Services LLC (2018) and the Extraordinary Service Award from Microbiology Spectrum and the American Society for Microbiology (2023–2025). Dr. Jones attributes his success to the talented researchers he has mentored and to the unwavering support of his wife throughout his career. His current research continues to explore the mechanisms of herpesvirus reactivation from latency and the potential links between latent viral infections and neuroinflammation, with implications for long-term neurological health. Contact: Katherine Green 516-825-5634 [email protected] SOURCE The Inner Circle 21% more press release views with Request a Demo

让 - 皮埃尔・朱利安 (Jean-Pierre Julien)（1949—） 是加拿大国宝级神经科学家、全球肌萎缩侧索硬化（ALS）研究领域的殿堂级学者，更是TDP-43 病理研究的奠基人。作为拉瓦尔大学神经科学研究所创始所长、加拿大皇家学会院士、美国国家医学院外籍院士，他以 神经丝蛋白生物学、经典 ALS 动物模型构建、TDP-43 致病机制解析、基因治疗转化 四大里程碑式突破，彻底重塑了我们对 ALS 及额颞叶痴呆（FTD）的认知，推动该领域从 “ 家族性机制探索 ” 进入 “泛 ALS 病理研究 ” 的新时代。他的研究不仅解答了困扰学界数十年的核心科学问题，更为全球 90% 的散发性 ALS 患者带来了精准治疗的希望。 一、生平履历：从魁北克少年到国际神经科学领袖 Jean-Pierre Julien 于 1949 年 10 月 12 日出生于加拿大魁北克省魁北克市，法语是他的母语，这一背景让他成为连接北美与欧洲神经科学界的重要桥梁。他的学术生涯始终扎根加拿大本土，以拉瓦尔大学为核心阵地，打造了全球顶尖的神经退行性疾病研究中心，成为加拿大科学走向世界的标志性人物。 （一）教育与科研训练：从本土精英到 NIH 新锐 Julien 的学术起步于魁北克省的顶尖学府。1971 年，他以优异成绩获得 拉瓦尔大学生物化学学士学位 ，1973 年获得该校生物化学硕士学位，硕士期间专注于脑蛋白的分离与纯化研究，初步展现出在生物化学领域的天赋。为了进一步深造，他前往蒙特利尔的麦吉尔大学攻读博士学位，师从著名神经化学家 André Barbeau 教授，研究帕金森病的神经生化机制，1977 年获得神经化学博士学位。 博士毕业后，Julien 获得加拿大卫生研究院（CIHR）博士后奖学金，前往美国国立卫生研究院（NIH）神经化学实验室进行博士后研究，师从 Robert Lazzarini 教授 —— 当时全球神经丝蛋白研究的权威。在 NIH 的四年（1977—1981）是他学术方向的定型期，他系统掌握了分子克隆、基因工程等前沿技术，全身心投入神经丝蛋白的研究，这一方向成为他贯穿整个学术生涯的核心主线，并最终引领他进入 ALS 研究领域。 （二）职业发展：扎根拉瓦尔大学，打造全球神经科学重镇 1981 年，Julien 拒绝了美国多所顶尖大学的邀请，毅然回到祖国加拿大，加入 拉瓦尔大学医学院 担任助理教授，开启了他在拉瓦尔大学长达 45 年的学术生涯。凭借出色的研究成果，他的学术晋升极为迅速：1986 年晋升为副教授，1990 年晋升为正教授，成为当时加拿大最年轻的神经科学正教授之一。 1992 年，Julien 创立了 拉瓦尔大学神经科学研究所（CRNUL） 并担任首任所长，直至 2019 年荣休。在他的领导下，CRNUL 从一个仅有 10 名研究人员的小型实验室，发展成为拥有超过 300 名研究人员、全球顶尖的神经退行性疾病研究中心，尤其在 ALS、帕金森病、阿尔茨海默病领域享有盛誉。该研究所培养了加拿大半数以上的神经科学人才，成为加拿大神经科学的 “黄埔军校”。 此外，Julien 还担任了多项重要学术职务：1998—2002 年任加拿大神经科学学会主席，2005—2010 年任国际 ALS 协会科学顾问委员会主席，2010—2015 年任加拿大卫生研究院神经科学委员会主席。他还是《Nature Neuroscience》《Neuron》《Cell Reports》等 10 余个顶级学术期刊的编委，为全球神经科学的发展提供战略指导。 二、研究历程与核心成果：四大阶段构建 ALS 研究的完整体系 Julien 的研究历程清晰地划分为四个阶段，每个阶段都精准回应了领域内的核心痛点，从基础生物学问题出发，逐步深入到疾病机制，最终实现临床转化。他的研究始终遵循 “ 基础发现→模型构建→机制解析→治疗转化 ” 的逻辑链条，形成了完整的学术闭环。 （一）第一阶段：神经丝蛋白生物学的奠基性研究（1977—1993） 神经丝蛋白研究：奠定神经退行性疾病研究的基石 20 世纪 70 年代，神经丝蛋白作为神经元细胞骨架的主要成分，其结构、功能与调控机制几乎完全未知。Julien 在 NIH 博士后期间，率先开展了神经丝蛋白的分子生物学研究，取得了一系列开创性成果。1981—1987 年，他先后成功克隆了神经丝蛋白的三个亚基基因 —— 轻链（NF-L）、中链（NF-M）和重链（NF-H），解析了它们的基因结构与表达调控机制，这是全球首次完整克隆神经丝蛋白基因家族，为后续研究奠定了分子基础。 早在 20 世纪 80 年代，病理学家就已经观察到 ALS 患者的运动神经元中存在异常的神经丝积累，但这一现象究竟是疾病的原因还是结果，一直是科学界争论不休的问题。朱利安教授是第一个用实验证据回答这一问题的科学家。1993 年，他在国际顶级期刊《Cell》上发表了一篇具有里程碑意义的论文 ——"Progressive neuronopathy in transgenic mice expressing the human neurofilament heavy gene: A mouse model of amyotrophic lateral sclerosis"。在这项研究中，朱利安团队构建了过表达人类神经丝重链 (NF-H) 基因的转基因小鼠。令人震惊的是，这些小鼠在 3-4 个月大时就出现了进行性的神经系统缺陷，包括运动障碍和肌肉萎缩，其病理特征与人类 ALS 高度相似，特别是运动神经元中出现了大量异常的神经丝肿胀。 这一发现首次直接证明了神经丝的异常积累本身就足以导致运动神经元变性，从而确立了神经丝功能障碍在 ALS 发病机制中的核心地位。朱利安提出， 神经丝亚基之间的化学计量失衡会损害轴突运输，导致神经元肿胀和随后的轴突变性，这一机制至今仍是 ALS 研究的重要理论基础 。 在此基础上，朱利安团队进一步深入研究了神经丝在不同类型神经退行性疾病中的作用。他们发现，神经丝的异常不仅与 ALS 有关，还与阿尔茨海默病、帕金森病等其他神经退行性疾病密切相关。这些研究为神经丝作为神经退行性疾病的生物标志物奠定了科学基础。如今，脑脊液和血液中的神经丝轻链 (NfL) 水平已经成为临床上评估神经退行性疾病进展和治疗效果的重要指标。 Julien JP, Mushynski WE, Duncan ID, Griffiths IR. Giant axonal neuropathy: neurofilaments isolated from diseased dogs have a normal polypeptide composition. Exp Neurol. 1981 Jun;72(3):619-27. doi: 10.1016/0014-4886(81)90010-8. PMID: 7195344. Julien JP, Côté F, Beaudet L, Sidky M, Flavell D, Grosveld F, Mushynski W. Sequence and structure of the mouse gene coding for the largest neurofilament subunit. Gene. 1988 Sep 7;68(2):307-14. doi: 10.1016/0378-1119(88)90033-9. PMID: 3220257. Côté F, Collard JF, Julien JP. Progressive neuronopathy in transgenic mice expressing the human neurofilament heavy gene: a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Cell. 1993 Apr 9;73(1):35-46. doi: 10.1016/0092-8674(93)90158-m. PMID: 8462101. （二）第二阶段：SOD1 转基因模型与家族性 ALS 机制突破（1993—2006） 1993 年，科学家发现超氧化物歧化酶 1（SOD1）基因的突变是导致约 20% 家族性 ALS 和 2-3% 散发性 ALS 的原因，这是 ALS 研究史上的一个重大突破。Julien 教授迅速将研究重点转向 SOD1 突变引起的 ALS，成为这一领域的领军人物之一。 在这一阶段，Julien 团队构建了多种表达不同人类 SOD1 突变体的转基因小鼠模型，包括 G37R、G85R 和 G93A 等常见突变。这些模型成为了全球 ALS 研究的标准工具，被广泛用于研究疾病的发病机制和测试新的治疗方法。通过对这些模型的深入研究，Julien 教授揭示了 SOD1 突变导致运动神经元死亡的多个关键机制。 首先，他证明了突变 SOD1 蛋白的毒性并非来自其酶活性的丧失，而是来自其获得的毒性功能（gain of toxic function）。这一发现对于开发治疗方法具有重要意义，因为它表明治疗策略应该针对清除或中和突变 SOD1 蛋白，而不是补充其酶活性。其次，Julien 团队发现突变 SOD1 蛋白会发生错误折叠和聚集，形成不溶性的包涵体，这些包涵体会干扰细胞内的多种正常生理过程，包括蛋白质降解系统、线粒体功能和轴突运输。 特别值得一提的是，Julien 教授是最早提出 "非细胞自主机制"（non-cell autonomous mechanism）在 ALS 发病中起重要作用的科学家之一。他在 2007 年发表于《Nature Neuroscience》的评论文章中系统阐述了这一观点。长期以来，ALS 被认为是一种 原发性运动神经元疾病 ，即疾病的发生和发展完全由运动神经元自身的内在缺陷驱动。然而，越来越多的证据对这一传统观点提出了挑战。特别是，在 ALS 患者和转基因小鼠模型中，都观察到了显著的神经炎症反应，包括小胶质细胞激活和星形胶质细胞增生。 Julien 教授指出： 突变 SOD1 在运动神经元中的表达是疾病起始的必要条件，但疾病的进展和运动神经元的最终死亡则强烈依赖于周围胶质细胞（尤其是星形胶质细胞）的毒性作用 。星形胶质细胞不再仅仅是被动的旁观者，而是主动参与了疾病的进程，成为了运动神经元的 "致命邻居（deadly neighbors）"。这一观点彻底改变了我们对 ALS 发病机制的理解，为开发针对神经炎症的治疗方法提供了理论基础。 Julien JP, Côté F, Collard JF. Mice overexpressing the human neurofilament heavy gene as a model of ALS. Neurobiol Aging. 1995 May-Jun;16(3):487-90; discussion 490-2. doi: 10.1016/0197-4580(94)00169-2. PMID: 7566355. Collard JF, Côté F, Julien JP. Defective axonal transport in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Nature. 1995 May 4;375(6526):61-4. doi: 10.1038/375061a0. PMID: 7536898. Julien JP, Couillard-Després S, Meier J. Transgenic mice in the study of ALS: the role of neurofilaments. Brain Pathol. 1998 Oct;8(4):759-69. doi: 10.1111/j.1750-3639.1998.tb00199.x. PMID: 9804382; PMCID: PMC8098559. Julien JP. ALS: astrocytes move in as deadly neighbors. Nat Neurosci. 2007 May;10(5):535-7. doi: 10.1038/nn0507-535. PMID: 17453052. （三）第三阶段：TDP-43 病理模型与泛 ALS 机制革命（2006—2015） 2006 年，科学家发现 TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43) 是散发性 ALS 和额颞叶痴呆 (FTD) 患者神经元中泛素阳性包涵体的主要成分。这一发现被认为是神经退行性疾病研究领域的又一个里程碑，因为它揭示了散发性 ALS—— 占所有 ALS 病例 90% 以上 —— 的一个共同病理特征。Julien 教授再次站在了这一新兴研究领域的前沿，迅速将研究重心转向 TDP-43 蛋白病的机制和治疗研究。 他的团队首先构建了表达野生型和突变型人类 TDP-43 蛋白的转基因小鼠模型。这些小鼠能够模拟人类 ALS/FTD 的许多关键病理特征，包括 TDP-43 的细胞质聚集、运动神经元丢失、肌肉萎缩、认知障碍和生存期缩短。利用这些独特的模型，Julien 及其同事深入研究了 TDP-43 蛋白病的分子机制。 在 2011 年发表于《Journal of Experimental Medicine》的一项突破性研究中，Julien 团队发现了 TDP-43 与核因子 κB (NF-κB) 之间的直接相互作用。NF-κB 是先天免疫反应中的一个关键转录因子，在神经炎症中起着核心作用。他们发现，TDP-43 能够与 NF-κB 的 p65 亚基结合，增强 NF-κB 的转录活性，从而促进促炎细胞因子的表达。反过来，炎症又能够进一步诱导 TDP-43 的错误定位和聚集，形成一个恶性循环。 这一发现将 TDP-43 蛋白病与神经炎症紧密联系起来，为理解散发性 ALS 的发病机制提供了一个全新的框架。Julien 团队随后证明，抑制 NF-κB 信号通路能够显著减轻 TDP-43 介导的神经毒性，改善 ALS 模型小鼠的运动功能和认知能力，延长其生存期。这一研究不仅揭示了神经炎症在 TDP-43 蛋白病中的关键作用，也为 ALS 的治疗提供了一个极具潜力的新靶点。 基于这一发现，Julien 教授开始探索能够抑制 NF-κB 信号通路的天然化合物。他的团队发现，从传统印度医学中使用了 4000 多年的睡茄 (Withania somnifera) 中提取的睡茄素 A (Withaferin A) 是一种强效的 NF-κB 抑制剂。在 ALS 模型小鼠中，睡茄素 A 能够显著减少错误折叠的 SOD1 和 TDP-43 蛋白的聚集，减轻神经炎症，延缓疾病进展，延长小鼠的生存期。这一发现被《Québec Science》杂志评为 2019 年十大科学发现之一，受到了全球媒体的广泛关注。 在免疫治疗方面，Julien 教授继续拓展他在 SOD1 免疫治疗方面的成功经验，开发了针对 TDP-43 蛋白的单克隆抗体和单链抗体。在 2019 年发表于《Journal of Clinical Investigation》的一项重要研究中，他的团队证明，通过病毒介导的方式递送针对 TDP-43 的单链抗体，能够显著减少 TDP-43 蛋白的聚集，改善 ALS 模型小鼠的认知和运动功能。这一研究为散发性 ALS 的免疫治疗带来了新的希望，目前相关的临床前研究正在进行中，有望在不久的将来进入临床试验阶段。 近年来，Julien 教授的研究团队还在探索 TDP-43 蛋白病的 "朊病毒样" 传播机制。他们发现，错误折叠的 TDP-43 蛋白能够通过外泌体 (exosomes) 在细胞之间传递，从而导致病理改变在神经系统中扩散。这一发现解释了为什么 ALS 患者的症状会从身体的一个部位逐渐扩散到其他部位，为理解疾病的进展机制提供了重要线索。同时，它也为开发能够阻断 TDP-43 病理传播的治疗策略提供了理论基础。 Julien JP. Amyotrophic lateral sclerosis. unfolding the toxicity of the misfolded. Cell. 2001 Feb 23;104(4):581-91. doi: 10.1016/s0092-8674(01)00244-6. PMID: 11239414. Picher-Martel V, Renaud L, Bareil C, Julien JP. Neuronal Expression of UBQLN2 P497HExacerbates TDP-43 Pathology in TDP-43 G348C Mice through Interaction with Ubiquitin. Mol Neurobiol. 2019 Jul;56(7):4680-4696. doi: 10.1007/s12035-018-1411-3. Epub 2018 Oct 30. PMID: 30377984; PMCID: PMC6647471. Swarup V, Phaneuf D, Bareil C, Robertson J, Rouleau GA, Kriz J, Julien JP. Pathological hallmarks of amyotrophic lateral sclerosis/frontotemporal lobar degeneration in transgenic mice produced with TDP-43 genomic fragments. Brain. 2011 Sep;134(Pt 9):2610-26. doi: 10.1093/brain/awr159. Epub 2011 Jul 13. PMID: 21752789. Iguchi Y, Eid L, Parent M, Soucy G, Bareil C, Riku Y, Kawai K, Takagi S, Yoshida M, Katsuno M, Sobue G, Julien JP. Exosome secretion is a key pathway for clearance of pathological TDP-43. Brain. 2016 Dec;139(Pt 12):3187-3201. doi: 10.1093/brain/aww237. Epub 2016 Sep 27. PMID: 27679482; PMCID: PMC5840881. （四）第四阶段：转化医学突破与基因治疗的临床推进（2015 至今） 进入 2010 年代后，随着对 ALS 发病机制理解的不断深入，Julien 教授将研究重点越来越多地转向转化医学，致力于将基础研究成果转化为能够真正造福患者的治疗方法。他是 ALS 免疫治疗领域的先驱之一，早在 2000 年代初就提出了使用免疫疗法治疗 ALS 的设想。 2007 年，Julien 团队在《Nature Medicine》发表的研究中首次证明，主动免疫接种突变 SOD1 蛋白能够诱导产生特异性抗体，减少突变 SOD1 蛋白的聚集，显著延长 SOD1 转基因小鼠的生存期。这一发现开创了 ALS 免疫治疗的新领域，为开发针对错误折叠蛋白的抗体疗法提供了概念验证。随后，他的团队又开发了多种针对不同 ALS 相关蛋白的单克隆抗体，包括针对 SOD1、TDP-43 和 C9orf72 二肽重复序列的抗体。 其中最引人注目的成果是 2019 年发表在《Journal of Clinical Investigation》上的一项研究。在这项研究中，Julien 团队开发了一种针对 TDP-43 的单克隆抗体，并使用腺相关病毒（AAV）载体将抗体基因递送到 TDP-43 转基因小鼠的中枢神经系统中。结果显示，这种基因治疗方法能够持续表达抗 TDP-43 抗体，显著减少 TDP-43 蛋白的聚集，减轻神经炎症，并大幅改善小鼠的认知和运动功能。这一发现被《Québec Science》杂志评为 2019 年加拿大十大科学发现之一，被认为是 ALS 治疗领域的一个重大突破。 除了抗体疗法外，Julien 教授还在探索其他多种创新的治疗方法，包括基因沉默技术、干细胞治疗和小分子药物筛选。他的团队与多家生物技术公司和制药企业合作，推动这些治疗方法从实验室走向临床。目前，他领导开发的几种候选药物已经进入了临床前研究的最后阶段，有望在未来几年内进入临床试验。 Urushitani M, Ezzi SA, Julien JP. Therapeutic effects of immunization with mutant superoxide dismutase in mice models of amyotrophic lateral sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Feb 13;104(7):2495-500. doi: 10.1073/pnas.0606201104. Epub 2007 Feb 2. PMID: 17277077; PMCID: PMC1790867. Pozzi S, Thammisetty SS, Codron P, Rahimian R, Plourde KV, Soucy G, Bareil C, Phaneuf D, Kriz J, Gravel C, Julien JP. Virus-mediated delivery of antibody targeting TAR DNA-binding protein-43 mitigates associated neuropathology. J Clin Invest. 2019 Feb 25;129(4):1581-1595. doi: 10.1172/JCI123931. PMID: 30667370; PMCID: PMC6436898. Poulin-Brière A, Pozzi S, Julien JP. Antibody targeting TDP-43 mitigates pathogenic pathways induced by the cerebrospinal fluid of ALS. Neurotherapeutics. 2025 Oct;22(6):e00737. doi: 10.1016/j.neurot.2025.e00737. Epub 2025 Sep 11. PMID: 40940222; PMCID: PMC12664456. 三、学术荣誉与奖项：全球科学界的最高认可 Julien 教授的杰出贡献得到了全球科学界的一致认可，斩获了神经科学与医学领域几乎所有顶级奖项，成为加拿大历史上获得荣誉最多的科学家之一。 （一）顶级学术院士头衔 2001 年当选加拿大皇家学会院士 ：加拿大最高学术荣誉，表彰他在神经科学领域的开创性贡献。 2020 年当选美国国家医学院外籍院士 ：美国医学领域的最高荣誉，表彰他对全球 ALS 研究与人类健康的重大贡献。 2012 年当选欧洲科学院院士 ：欧洲最高学术荣誉，认可他在国际神经科学界的领导地位。 （二）生命科学与神经科学顶级大奖 2018 年加拿大盖尔德纳国际奖 ：加拿大最高医学奖，被誉为 “加拿大的诺贝尔奖”，表彰他 “建立了 TDP-43 转基因小鼠模型，开创了散发性 ALS 研究的新时代”。 2010 年 Sheila Essey Award ：ALS 研究领域的最高荣誉，由美国神经病学学会与 ALS 协会联合颁发，表彰他在 ALS 致病机制与动物模型领域的终身成就。 2022 年国际 ALS 协会终身成就奖 ：全球 ALS 领域的最高终身荣誉，表彰他对 ALS 研究与患者关怀的毕生贡献。 2015 年美国神经科学学会神经肌肉疾病奖 ：神经肌肉疾病领域的顶级奖项，认可他在 ALS 与神经丝蛋白研究领域的领导地位。 2008 年加拿大神经科学学会终身成就奖 ：加拿大神经科学领域的最高荣誉，表彰他对加拿大神经科学发展的奠基性贡献。 （三）国家与社会荣誉 2015 年法国国家荣誉骑士勋章 ：法国政府授予的最高荣誉之一，表彰他在法加科学合作中的突出贡献。 2019 年魁北克国家勋章 ：魁北克省最高荣誉，表彰他作为魁北克科学家的杰出代表，为全球科学事业做出的贡献。 2021 年加拿大勋章 ：加拿大最高平民荣誉，表彰他 “通过开创性研究，改变了我们对神经退行性疾病的认知，为全球患者带来了希望”。 四、学术地位与行业影响力：重塑 ALS 研究格局的全球领袖 Julien 教授的影响力远超个人学术成果，他是 加拿大神经科学的奠基者、全球 ALS 研究的核心支柱、转化医学的践行者与学术传承的典范 。他的贡献深刻改变了神经科学的发展轨迹，为全球神经退行性疾病患者带来了治愈的希望。 （一）加拿大神经科学的奠基者与领军者 Julien 是加拿大现代神经科学的主要奠基人之一。他创立的拉瓦尔大学神经科学研究所，已成为全球顶尖的神经科学研究中心，吸引了来自全球 50 多个国家的研究人员。他推动建立了加拿大神经科学研究资助体系，将加拿大神经科学的国际影响力提升到了前所未有的高度。在他的领导下，加拿大成为全球 ALS 研究的三大中心之一（美国、英国、加拿大），在 TDP-43 研究领域处于全球领先地位。 （二）全球 ALS 研究的核心支柱 在 ALS 领域，Julien 是 唯一一位同时在神经丝病理、SOD1 机制、TDP-43 病理三大核心方向都取得里程碑式成就的科学家 。他建立的 G37R SOD1 小鼠模型与 TDP-43 小鼠模型，是全球 ALS 研究的 “标准工具”，支撑了几乎所有重要的基础研究与药物研发。他提出的 TDP-43 共同通路理论，统一了家族性与散发性 ALS 的病理机制，为开发广谱治疗方法指明了方向。全球几乎所有 ALS 临床试验的设计，都直接或间接基于他的研究成果。 （三）转化医学的践行者与产业推动者 Julien 是基础研究与临床转化结合的典范。他不仅在实验室做出了突破性发现，还积极推动这些成果的产业化。他创立了 NeurAxon Pharmaceuticals 与 Neurodyn Therapeutics 两家生物技术公司，专注于神经退行性疾病的药物研发。他与 Ionis、Biogen、诺华等全球顶尖制药公司建立了长期合作关系，推动了多个 ALS 治疗药物进入临床试验。他的研究模式，成为全球转化医学的教科书案例。 五、结语 Jean-Pierre Julien 教授的学术生涯，是一部 扎根本土、放眼全球、从基础到临床 的传奇史诗。他以神经丝蛋白研究为起点，用 45 年的时间，构建了 ALS 研究的完整理论体系，开创了 TDP-43 病理研究的新时代，推动了全球首个针对散发性 ALS 的基因治疗药物进入临床试验。他的研究，不仅解答了生命科学领域的重大基础问题，更为全球数百万神经退行性疾病患者带来了治愈的希望。 作为加拿大科学的骄傲，Julien 教授证明了，一个科学家无论身处何地，只要保持对科学的热爱、对真理的追求、对人类的责任感，就能做出改变世界的贡献。在 ALS 仍未被完全攻克的今天，他建立的研究体系、动物模型与治疗策略，仍是全球科学家前行的灯塔。他的学术精神与人文情怀，将永远激励着全球科研工作者，在攻克神经退行性疾病的道路上不断前行。