10.12日,深圳,BiG自免研讨会!以原创科学、临床需求和项目合作为出发点,讨论创新疗法(双抗/ADC/细胞疗法/PROTAC等)在自免和炎症方向的重大进展和发展前景,共寻下一个自免神药!
近期,根据CDE官网显示,受理了百济神州递交的两款一类新药的临床试验申请,两款应该均为冻干制剂,其中BG-C477为靶向CEA的ADC药物,BG-T187可能为一款EGFR/MET三特异性抗体。
2024年5月30日,PCT中专利进行更新,其中百济神州公布了CEA ADC药物的专利,内部项目号为BG-C477,针对适应症为胃癌和肺癌。
抗体部分,百济采用了杂交瘤技术筛选得到母本抗体BGA7592,可以选择性的只结合CEA,而不结合CEACAM6。随后,BGA7592进行了人源化和亲和力成熟,最终得到终抗体BAG5384,亲和力达到1.77nM。
确定抗体后,进行了一系列payload-linker的筛选,采用DXd类似物作为paylaod,linker方面和B7H3 ADC一样(ADC抗体新药专利速递:映恩生物、百济神州、Angiex、EXELIXIS),在GGFG的基础上,通过如溶酶体糖苷酶、蛋白酶和自分解等不同裂解方式进行串联组合,亲水性为提升,更有利于payload的旁观者效应实现,DAR值为8左右,确定最终的ADC分子为BGA9962。
体外活性方面,BGA9962无论是在CEA高表达细胞还是低表达细胞中均表现明显的肿瘤抑制活性。
体内活性方面,采用自己制备的Sanofi同靶点ADC药物tusamitamab ravtansine作为对照物(BGA-7650)(410例:Seagen启动CEACAM5C ADC一期临床),BGA9962同样无论是在CEA高表达细胞还是低表达细胞中均表现出更强的抗肿瘤活性。
在胃癌的PDX模型中,BGA9962同样表现出更强的抗肿瘤活性。
食蟹猴的单剂量PK考察中,BGA9962同样表现出显著的稳定性。
BG-T187并没有公布相关产品信息,2024年年中汇报中透漏其在肺癌领域将布局一款EGFR/MET的三抗,根据产品命名形式,BG-T187大概率就是该款三抗。
值得注意的是,和大多数受体酪氨酸激酶一样,基于MET结构的特殊性,早期的双价MET抗体很容易造成MET受体二聚体形成,其位于胞内的酪氨酸蛋白激酶PTK结构域也会激活,激活的PTK使c-Met位于β链胞内激酶活性区内的Tyr1234和Tyr1235两个磷酸化位点发生磷酸化,并进一步导致位于C末端的Tyr1349和Tyr1356磷酸化,最终导致肿瘤的生长,转移等,这也是相关项目失败的主要原因。
获批的强生EGFR/MET双抗Amivantamab一方面采用单价结构,另一方面也在抗体筛选中检测抗体对MET的磷酸化可以避免抗体对MET通路的激活,从而防止抗体药效的折损。5个MET抗体和8个EGFR抗体根据两两配对原则,组合成40个双特异抗体分子进行MET磷酸化检测,其中双价MET抗体5D5为阳性对照,单价MET 抗体5D5 x b12为阴性对照。根据磷酸化程度对不同双特异抗体进行打分并舍弃磷酸化分数大于等于3的双特异抗体。
嘉和生物GB263T是全球首个EGFR/c-Met/c-Met三特异性抗体,针对EGFR和两个不同c-Met表位。且拥有两个Fab结合EGFR,Fc片段发生了突变,增强了Fc功能。因此,GB263T高度差异化的设计具有多种作用机制,可同时抑制原发性及继发性EGFR突变及c-Met信号通路。
体外研究及体内动物模型已经证明了其抗肿瘤活性。临床前研究表明,与Amivantamab(JNJ-372) 类似物相比,GB263T有效地阻断了EGFR和c-Met的配体诱导磷酸化,并显示出对EGFR和c-Met信号通路更佳的双重抑制。同时,GB263T有效诱导了EGFR和c-Met的内吞,并显著降低EGFR与c-Met的蛋白表达水平。
2023年ESMO期间,嘉和公布了GB263T用于晚期EGFR突变(EGFRm)非小细胞肺癌(NSCLC)患者治疗的I/II期临床试验初步临床结果,共15例患者接受了至少一次GB263T治疗。所有患者既往均接受过3代EGFR-TKI和含铂化疗治疗,既往接受系统治疗的中位线数为3线。
临床试验结果表明:GB263T在治疗剂量(1260-1680mg)显示出富有前景的疗效。EGFR敏感突变且接受3代TKI治疗耐药的患者在有效治疗剂量的客观缓解率(ORR)为28.6%;3例既往接受3代EGFR-TKI治疗失败后,且伴有cMET改变的患者可观察到明确的获益。
同时显示了具有优势的安全性特征。输液相关反应发生率较低(33%),且程度较轻;甲沟炎、皮疹均为轻度(1/2级)、腹泻仅为1级;未发生MET靶点相关的外周水肿毒性。
希望百济两款药物早日获批进入临床探索。
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