BeiGene Ltd.

国产BTK赛道持续开大。根据百济神州的财报数据，2024年，泽布替尼的销售额达到26.44亿美元（约合192亿元人民币），同比增长105%，成为首个年销售额超百亿元人民币的国产BTK抑制剂。诺诚健华发布的2024年年度报告显示，其主打产品BTK抑制剂奥布替尼的全年销售收入首次突破十亿元大关，达到10.09亿元人民币，同比增长36.68%。01BTK抑制剂市场分析BTK（Bruton's tyrosine kinase，布鲁顿酪氨酸激酶）抑制剂是一类靶向药物，通过抑制BTK的活性来阻断B细胞受体下游信号通路，从而诱导恶性B细胞凋亡，主要用于治疗B细胞恶性肿瘤和某些自身免疫性疾病。自2013年首款药物伊布替尼问世以来，彻底改变了部分血液肿瘤和自身免疫性疾病的治疗格局。历经十余年的发展，BTK抑制剂领域涌现出多款创新药物，市场规模持续扩张，竞争格局日趋复杂。目前全球已上市多款BTK抑制剂，包括第一代不可逆的伊布替尼，第二代选择性更高的不可逆抑制剂如阿可替尼、泽布替尼和奥布替尼，以及第三代可逆的匹妥布替尼等。其中，第二代BTK抑制剂凭借更高的选择性和安全性，逐步蚕食第一代伊布替尼的市场份额。第三代可逆抑制剂的上市，为耐药患者提供了新的治疗选择。根据结合方式的不同，BTK抑制剂可分为共价不可逆抑制剂，如伊布替尼、阿可替尼和泽布替尼，通过与BTK的C481残基形成共价键，产生持久的抑制作用。非共价可逆抑制剂，如匹妥布替尼，与BTK的ATP结合位点形成非共价键，抑制作用是可逆的。这类抑制剂旨在克服共价抑制剂产生的C481突变耐药问题。目前，BTK抑制剂的临床研究不仅集中在已获批的血液肿瘤领域，还在积极探索在其他血液肿瘤和自身免疫性疾病中的应用。同时，BTK抑制剂与化疗、其他靶向药物和免疫疗法的联合治疗策略也备受关注。根据市场调研机构的数据显示，2024年，全球BTK抑制剂市场规模约为94亿美元。预计2025年将达到219亿美元，到2030年有望增长至251-289亿美元。中国BTK抑制剂市场增速更快，预计2025年将达到131亿元人民币，2030年将达到178-225亿元人民币。驱动市场增长的主要因素包括：广泛的适应症：BTK抑制剂已获批用于多种B细胞恶性肿瘤，并且在自身免疫性疾病领域展现出潜力。临床疗效显著：BTK抑制剂在许多患者中表现出良好的疗效，提高了患者的生存期和生活质量。新一代药物的上市：选择性更高、安全性更好的第二代和能够克服耐药性的第三代BTK抑制剂的推出，进一步推动了市场增长。联合治疗策略的进展：BTK抑制剂与其他疗法的联合应用有望扩大其治疗范围和提高疗效。本土创新药的崛起：以泽布替尼和奥布替尼为代表的国产创新BTK抑制剂凭借其疗效、安全性以及价格优势，迅速占领市场份额。未满足的临床需求：尽管已有药物上市，但在某些疾病亚型和耐药患者群体中，仍存在显著的未满足临床需求。同时仍存在一定的市场限制因素，包含以下几方面：药物价格和可及性：尽管医保政策有所改善，但BTK抑制剂的价格仍然较高，尤其是一些尚未纳入医保的进口药物，限制了部分患者的可及性。不良反应和安全性问题：第一代BTK抑制剂存在一定的脱靶毒性，新一代药物虽然有所改善，但仍可能出现不良反应，影响患者的耐受性和依从性。耐药性的产生：长期使用共价BTK抑制剂可能导致耐药性，特别是C481突变的发生，限制了药物的长期疗效。市场竞争加剧：随着更多BTK抑制剂和同靶点药物的上市，市场竞争日益激烈，对新进入者的市场份额构成挑战。02BTK抑制剂竞争格局分析全球BTK抑制剂市场的主要参与者包括艾伯维/强生的伊布替尼（Imbruvica），是首个上市的BTK抑制剂，拥有广泛的适应症和较长的市场积累。然而，其脱靶毒性和耐药性问题以及专利即将到期是其面临的主要挑战。阿斯利康的阿可替尼（Calquence），一种选择性更高的第二代共价BTK抑制剂，在特定适应症上展现出优势。百济神州的泽布替尼（Brukinsa），一款具有高选择性的第二代共价BTK抑制剂，在全球市场表现强劲，尤其在中国市场后来居上。礼来的匹妥布替尼（Jaypirca），首个获批的非共价可逆BTK抑制剂，为C481突变耐药患者提供了新的治疗选择。诺诚健华的奥布替尼（Orelabrutinib），一款国产第二代共价BTK抑制剂，在中国市场取得了显著的商业化成功。中国BTK抑制剂市场竞争格局正在经历深刻的变化，主要特点是本土创新药的快速崛起，其中伊布替尼最早进入中国市场，曾占据主导地位。目前，国产创新药正在强势崛起，泽布替尼和奥布替尼凭借其临床数据、价格优势以及医保支持，迅速抢占市场份额，2023年其全球销售额突破13亿美元大关，成为首个国产“十亿美元分子”。泽布替尼已在多个适应症上获得批准，并在头对头临床试验中展现出优于伊布替尼的疗效。奥布替尼在边缘区淋巴瘤等适应症上具有独特优势，并实现了快速放量。匹妥布替尼进入耐药市场，作为首个在中国获批的非共价BTK抑制剂，匹妥布替尼有望在经历过其他BTK抑制剂治疗的复发或难治性MCL患者中占据市场份额。此外，伊布替尼的专利即将到期，预计将有大量仿制药上市，进一步加剧市场竞争。国内多家药企正在积极研发新一代BTK抑制剂，未来市场竞争将更加激烈。随着BTK抑制剂市场的持续发展和竞争的加剧，未来几年将呈现以下趋势：新一代BTK抑制剂持续涌现：更多具有更高选择性、更好安全性和克服耐药性潜力的BTK抑制剂将进入市场。如蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）是一种新兴的药物研发策略，它通过招募E3泛素连接酶到靶蛋白附近，诱导靶蛋白的泛素化和蛋白酶体降解。BTK-PROTACs有望实现对BTK的更深层次抑制，并可能克服传统小分子抑制剂的耐药性问题。目前，一些公司正在积极探索BTK-PROTACs的研发。联合治疗成为趋势：BTK抑制剂与其他靶向药物、免疫疗法等的联合应用将成为重要的研究方向，以期提高疗效和克服耐药性。自身免疫性疾病领域潜力巨大：目前获批的BTK抑制剂主要集中在血液肿瘤领域，但在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病中也显示出治疗潜力，未来有望成为新的增长点。国际化进程加速：以泽布替尼为代表的国产BTK抑制剂已开始走向国际市场，未来将有更多中国创新药参与全球竞争。结论BTK抑制剂行业正处于快速发展和变革的时期。随着对BTK在疾病发生发展中作用的深入理解和技术的不断进步，新一代BTK抑制剂和创新的治疗策略将持续涌现，为B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病患者带来更多希望。市场竞争将日益激烈，但同时也为具有创新能力和差异化优势的企业提供了广阔的发展空间。期待下一个国产BTK抑制剂大药。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

▎药明康德内容团队报道中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网近日最新公示，恒瑞医药申报的化药1类新药HRS-6719片获批临床，拟开发治疗甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）缺失的实体瘤。根据CDE官网及公开资料查询，本次为该产品首次在中国获批临床。截图来源：CDE官网据文献报道，约15%的人类实体肿瘤缺乏抑癌基因MTAP的表达。MTAP缺失发生率较高的实体瘤包括非小细胞肺癌（NSCLC）、胰腺癌、食管癌、间皮瘤、胃肠道肿瘤等。公开资料显示，PRMT5是MTAP突变的“合成致死”靶点。MTAP缺失会引起其反应底物甲硫腺苷（MTA）的积累，而MTA与PRMT5会结合形成PRMT5-MTA复合物，显著抑制PRMT5的活性。因此，MTA的升高使得肿瘤细胞对额外PRMT5的抑制变得更为敏感。这些研究表明，在MTAP缺失型肿瘤中抑制PRMT5活性有望成为一种治疗癌症的新型策略。根据公开渠道查询，全球范围内已有数十款PRMT5抑制剂进入临床开发阶段，进展较快的产品已经进入2期临床阶段。除了PRMT5抑制剂，MTAP缺失的肿瘤因为肿瘤代谢途径的变化也甲硫氨酸腺苷转移酶2α（MAT2A）抑制剂尤其敏感。在全球范围内，MAT2A抑制剂也已经取得了诸多进展，比如IDEAYA Biosciences在研的MAT2A抑制剂IDE397已经在MTAP缺失的尿路上皮癌和非小细胞肺癌患者中进行的2期临床试验中取得了积极的临床数据。此外，2024年12月，石药集团与百济神州就MAT2A抑制剂SYH2039达成一项超18亿美元的合作，该产品靶向的正是具有MTAP缺失突变的实体瘤。参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Mar 31，2025, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

License out项目近年来，中国创新药企业通过对外授权、合作开发和NewCo等出海模式，与国际MNC达成BD交易，以此拓展全球市场。这种模式不仅加速了中国创新药的国际化进程，也为中国药企带来了可观的经济效益。对外授权(license out)模式由国内企业将产品的海外权益授予合作企业，获得首付款、进入注册临床或批准上市的里程碑付款、以及一定比例的销售分成;合作企业负责授权后的国际临床开发和商业化销售。对外授权可大幅降低创新药出海的投入门槛，同时缓解企业资金营运压力，成为目前创新药出海的主流模式。根据美柏资本、医药魔方及各大公司公告等公开数据显示，2024年中国创新药license out交易数量超过120起，交易总金额超500亿美元，超越2023年的披露交易总金额465亿美元，创新药出海增长势头仍在延续。据百英诺科技不完全统计，2024全年发生的药物授权许可的交易共计70笔，占整体license out的50%以上，以下数据分析只针对药物授权许可交易，不包括技术平台授权、合作开发等其他交易模式。恒瑞医药与Hercules就GLP-1类药物签订的60亿美元合同，成为2024年度国产创新药license out交易的领头羊。2024年国产创新药license out交易总金额TOP10如下：国际上，近年来，更多的国产创新药资产的价值得到阿斯利康、诺华、默沙东等诸多国际MNC认可，收购的权益包括小分子、ADC、单抗、多抗和小核酸等多个方向。此外，近期的license out交易不再仅限于百济神州、信达生物等Biotech企业。越来越多于近年来处于早期阶段的Biotech，如宜联生物、安锐生物、舶望制药等，也开始积极参与这一模式，寻求与国际市场的合作机会。同时，恒瑞医药等传统转型药企在license out交易中的出现频次也有所增加，这进一步证明了该模式在中国创新药出海战略中的重要地位。国内方面，国谈下创新药价格降幅明显，处于药品实际商业回报率普遍低于预期的承压环境。以2023年医保谈判为例，部分企业的明星产品虽然成功续约，但价格降幅明显，如翰森的培唑帕尼和辉凌的奥雷巴替尼等，续约价格分别下降45%和40%。医药产业下游的医疗终端同样面临控费压力，其中医院端受到“药占比”“零加成”DRG/DIP模式等政策影响进一步控制诊疗成本，零售端在药品比价系统、医保个账改革等措施实行后利润空间将被压缩。在此背景下，中国药企纷纷开始寻求新的发展之路，主动地参与到国外的竞合大循环中。与国内市场相比，部分海外市场的药品定价相对较高，且部分国家和地区的医保体系较为完善，能够为创新药提供较好的支付保障，使得国内创新药企看到了在海外市场获得更高回报的可能性。如今，出海成为中国药企消化供给、赢回市场回报的关键策略之一。图：2021年全球前25名畅销药在各国的相对价格水平（假设美国药价水平为100%）资料来源：头豹研究院，中国银河证券研究院高频领域从交易项目所在的疾病领域来看，肿瘤仍是2024年交易最火热的适应症，共产生44笔交易。同时，自免领域（10笔）、代谢性疾病（3笔）和心血管疾病（3笔）等领域的交易事件开始增多。企业的BD交易更加注重满足当前未满足的临床需求。对2024年中国创新药对外授权许可的药物类型进一步分析，抗体、小分子和ADC药物是交易的主要阵地。29笔抗体类药物交易中，包含单抗类药物20个，双抗药物11个，多抗药物2个。从已披露的项目研发阶段来看，license out呈现出显著的更早期的项目偏好性，其中临床前（包括IND）项目数量远超其他阶段管线，已上市的成熟项目也颇受关注。早期和后期临床研究的项目占比较小。结合药物类型和项目交易阶段分析，ADC项目和小分子项目以临床前为主要交易阶段，抗体类药物在临床前、I期、II期和上市阶段均有交易。创新技术不断推陈出新，不同于美国等发达国家在化学药、单抗药等领域布局早且具有显著的优势，新兴的双抗和ADC等为中国创新药出海提供了机会，海外企业也正积极将具有管线创新性与临床价值的产品收入囊中。活跃企业2024年，默沙东、阿斯利康和IDEAYA Biosciences是国际MNC活跃度TOP3，默沙东与4家中国药企分别签订了授权许可协议，位居第一，其中3笔交易在本年度国产创新药license out交易总金额TOP10榜上有名。阿斯利康和IDEAYA Biosciences均三度出手买入国内创新药权益。交易项目信息如下表所示:                                         国内创新药license out趋势分析岁末年初，创新药出海浪潮再起。2025刚开年，国内Biotech便接连达成了数笔BD交易，Roches对信达DLL3-ADC的全球独家许可；和正医药与强生在BTK Protac 赛道的全球研发战略合作；宜联与AZ在抗肿瘤ADC联合用药的临床研究合作；先声再明与艾伯维就T细胞衔接器技术平台在多发性抗骨髓瘤的临床开发进程的合作，都可圈可点。预计2025年国内创新药的出海在交易标的、合作模式和规模上都会有更大的突破和进展。（一）潜在BD交易标的1.1 中枢神经系统疾病阿尔兹海默症（AD）人群广、病程长、市场需求旺盛。国内已有至少983万AD患者，随着人口老龄化的发展，国内AD患者数量也将维持增长态势。AD病程可达12年，早诊断及治疗助于延缓疾病进展。2024年12月6日，Muna Therapeutics宣布与GSK达成一项研究合作，本次合作的核心是Muna的专有MiND-MAP平台，利用单细胞空间多组学和生物信息学技术来识别与特定疾病相关的遗传、细胞和其他分子机制，旨在发现和验证用于治疗阿尔茨海默病的创新药物靶点。Muna将从GSK获得3350万欧元（约2.57亿元人民币）的预付款。此外，Muna发现的每个靶点还可获得高达1.4亿欧元（约10.76亿元人民币）的里程碑付款，Muna将有权获得任何商业化产品的分层版税。1.2 放射性核素偶联药物（RDC）诺华的Pluvicto于2022年3月在美国获批，是首款用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的靶向放射性药物，2022年全球销售额2.71亿美元，2023年达到9.8亿美元，同比暴涨261%。除了诺华，礼来、阿斯利康，拜耳外，礼来、强生、BMS和罗氏等跨国药企巨头也在布局核药赛道。2024年6月，Radionetics Oncology宣布，已经与礼来达成战略合作，将共同推进靶向GPCR的小分子放射性药物。此次合作的预付款为1.4亿美元，礼来还拥有未来以10亿美元收购该公司的独家选择权。国内方面，辐联科技在今年7月达成1笔临床前的RDC项目的授权许可交易：1.3 小核酸药物2024年，国内小核酸BD不容小觑。舶望制药的近42亿美元出海，高居小核酸历年BD交易额榜首。瑞博生物与勃林格殷格翰的20亿美元合作，也挤进了历年交易额TOP10。其较高的转让金额也验证了其管线创新性与较高的临床价值，这也成为了继ADC、单抗等领域之后，本土创新药孕育又一得到全球市场认可的细分新药研发领域。医药魔方数据显示，国内小核酸在研管线主要集中在肝病、心血管疾病、抗病毒感染、抗肿瘤和代谢类疾病，相对应全球分别是抗肿瘤、神经系统疾病、肝病、心血管疾病和抗感染。中国和全球的管线所涉及的适应症整体较为一致，有利于国产相关创新药向海外有兴趣的公司出售。1.4 GLP-1类药物据GlobalData统计，2019年至2024年，针对GLP-1药物的全球交易金额增长595%，仅2024年就已达成超过62亿美元的交易额。从2019年至今，针对GLP-1的药物的许可交易总金额达到122亿美元。2024年5月，恒瑞医药更是以60.35亿美元的交易总金额向Hercules授权3款在研GLP-1药物。同年，翰森制药和先为达生物也纷纷出让GLP-1药物权益。（二）合作开发合作开发，也称联手出海，即中国药企与海外药企联合开发，分担成本和收益。主要通过股权授权、销售渠道合作等方式与海外当地成熟的企业合作来实现产品出海。在此模式下，中国药企能广泛筛选海外企业，寻找那些在海外商业化能力强且能助其在海外临床积累经验的合作伙伴。但同时，中国药企难以直接掌控海外市场销售策略及结果，商业化收益也可能受到合作伙伴的制约。2022年2月，传奇生物与合作伙伴强生旗下的杨森制药联合宣布:由传奇生物研发的CAR-T产品西达基奥仑赛获FDA批准上市，用于治疗终末线复发或难治性多发性骨瘤患者。2018年，传奇生物与强生达成合作协议，两家共同推进西达基奥仑赛的国际临床和商业化，截至目前，传奇生物已获得强生支付的3.5亿美元预付款和3亿美元里程碑付款，潜在里程碑金额仍有10亿美元。君实生物也同样是合作开发出海中的佼佼者，在特瑞普利单抗的商业化布局方面，公司除了与Coherus共同开发北美市场之外，也已经和Hikma、Dr.Reddys、康联达生技等，在中东、北非、拉丁美洲、印度、南非、东南亚、澳大利亚、新西兰等超过50个国家达成商业化合作。国内采用合作开发模式的相关企业案例如下表所示：（三）NewCoNewCo模式，即由国内生物医药企业与海外投资机构合作成立新公司，将企业的特定管线资产授权给新公司，以获取融资和海外市场拓展机会的交易方式。2024年先后有恒瑞、康诺亚、嘉和生物和岸迈生物成功利用NewCo吸引多元化投资，获得现金回报和管线股权。对于创新药企来说，研发和商业化过程需要大量资金投入。NewCo模式通过与海外投资机构合作成立新公司，能够引入海外资本，为企业发展提供新的资金来源，缓解企业的资金压力，有助于推动药物的研发、临床试验和市场推广等工作。同时，创新药研发存在较大的不确定性，临床试验结果可能不如预期。在NewCo模式下，国内药企将管线授权给NewCo公司后，部分研发风险转移给了NewCo公司及其投资者。如果临床试验失败，国内药企的损失相对减少；而如果研发成功，国内药企可以通过股权等方式分享收益。与传统的license out模式不同，NewCo模式下国内药企通常仍持有NewCo公司的一定股权，保留了对核心资产的部分掌控权。当NewCo公司发展壮大、价值提升时，国内药企可以分享其股权增值带来的收益。国内药企作为股东，有权参与NewCo公司的运营和决策过程，在一定程度上可以影响产品的开发方向、市场策略等，保障自身的利益和话语权，确保产品的研发和商业化符合企业的整体战略。NewCo模式凭借其资金与资源支持、风险分散、保留权益与控制权、提升企业估值以及灵活性与适应性等诸多优势，为创新药企提供了一种全新的发展路径。这种模式不仅能够帮助企业解决资金瓶颈问题，还能有效分散研发和市场风险，同时确保企业对核心资产的掌控权和决策参与权。国内采用NewCo模式的相关企业案例如下表所示：百英诺科技认为，无论是何种出海模式，作为国内的Biotech，想要吸引国际MNC的关注并与其开展合作，需要具备以下几点因素：第一，对于创新药的成功出海，创新疗法、独特的分子结构或给药方式等带来的临床价值是核心要素。开发出具有自主知识产权和核心竞争力的创新药产品，才能为出海奠定坚实的基础。第二，企业与购买方公司的管线和发展需求契合度较高。例如，作为国内CAR-T治疗法的领跑者，南京传奇生物与美国强生签订全球化合作协议，共同开发、生产和销售LCAR-B38M（西达基奥仑赛），一定程度上弥补了强生在多发性骨髓瘤管线中CAR-T疗法的缺口。第三，进度靠前的管线是国际MNC重点关注的对象，中国在双抗、ADC和小核酸等领域的发展使市场中有逐渐增多的全球研发进度靠前、有更高出海机会的管线。在IND或IND前进行出海交易可以尽早的抢占更多市场空间，从而获得更高的销售利润。综上所述，国内Biotech想要实现自身产品的出海，在加大在新药研发方面的投入，提高研发效率和创新能力的同时，要深入了解海外不同国家和地区的医药市场情况，包括市场规模、增长趋势、疾病谱分布、医疗保障体系、药品监管政策、竞争格局等，结合自身产品的特点和优势，确定目标市场和目标客户群体。研发与临床试验阶段，严格按照国际通行的药品研发规范和质量标准进行药物研发，在药物发现、先导化合物合成、药效评价以及毒理学研究等环节参照美国和欧盟对IND申报的要求，尽可能多地获取不同口径的数据。并在后期选择合适的国家和地区开展国际多中心临床试验，通过在不同地区的临床试验，可以更好地验证药物的疗效和安全性，同时也为产品在多个国家和地区的注册上市提供依据。注册审批方面，深入研究目标国家的药品注册法规、审批流程和要求，如美国的FDA审批、欧盟的EMA审批等，组建专业的注册团队或与专业的三方服务机构合作，确保注册申报工作的合法合规及申报材料的完整性、准确性和合规性。声明本微信公众号对所有原创、转载的内容、陈述、观点判断均保持中立，推送内容仅供公益性分享，部分转载作品、图片如有作者来源标记有误或涉及侵权，请联系小编删除。END▲点击图片了解 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