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上半年，大批量创新药企收入翻番、同比扭亏为盈的背后是一家又一家或高调或隐秘的运营改革。当中国创新药企的商业化发展进入第二阶段，打造良好的运营能力，才能更好地支撑公司的商业化目标，实现业务的长期可持续发展。和黄医药：肿瘤/免疫业务收入同比增长301% 复宏汉霖：总收入增长93.9%，同比扭亏为盈神州细胞：重组八因子销售收入翻倍再鼎医药：二季度收入增长45%泽璟制药：收入增加108.66%，亏损进一步缩窄 ......2023的上半年，在资本寒冬里的中国生物制药企业们纷纷释放出了业绩利好信息。他们正开始用业绩数据来证明，“在中国做创新药是可以盈利的”，“创新药企离自己养活自己又近了一步”，他们挺过了这轮资本寒冬的最艰难时期，获得了短期的稳定。但是未来最强的公司，核心竞争力将来自于管理。当越来越多的Biotech企业放下成长为Biopharma的执念，企业的发展路径逐渐明确。当转型成功的Biopharma们商业化陆续步入正轨。我们是时候，站在企业发展的时间长河里来看当下的Biotech和Biopharma们面临的挑战——管理水平和运营能力的提升。创新药企离自给自足更近一步从整体情况来看，科创板第五套标准上市的制药企业在今年上半年的营收总和为112.92亿元，较去年整整高出了40亿元，泽璟制药、神州细胞、艾力斯等多家上市公司实现了营收的翻倍增长；港股18A上市公司也不甘落后，上半年实现了201.1亿元的营收总和，较上一年几乎翻倍，不仅有复宏汉霖成为首家“过线”的创新药公司，还有康方生物、和铂医药、康宁杰瑞等收入倍增的创新药公司。不过从当下情况来看，Biotech与Biopharma已经实现了明显的角色分化，诸如复宏汉霖、信达、再鼎、和黄等头部创新药企已经迈过了Biopharma的门槛，康方、荣昌、诺诚健华等也在向Biopharma极速前进；而康宁杰瑞、和铂医药等仍聚焦在优势领域，作为一家“小而美”的biotech。复宏汉霖上半年的业绩打破了在业界对于创新药企能否通过产品销售额实现盈利的质疑，通过产品销售额与仍在高水平的研发投入、销售成本之间“微妙的平衡”成为首家“过线”创新药企。半年报情况来看，复宏汉霖上半年实现25亿元的总收入，同比增长93.9%，期内盈利约人民币2.4亿元，同比扭亏。值得一提的是，复宏汉霖是首家凭产品销售收入实现盈利的港股18A上市公司，其上半年研发投入约6.74亿元，销售成本约为7.22亿元，这两项也远超港股18A上市公司的平均水平。复宏汉霖的“打法”即是通过生物类似药+创新药双向驱动的策略，2023年上半年5款自研产品实现销售收入合计约21.53亿元，同比增长82.2%，其中曲妥珠单抗（汉曲优）已经成为半年销售额超10亿元的大单品，创新药PD-1斯鲁利单抗注射液（汉斯状）销售收入5.56亿元。接下来，除了针对斯鲁利单抗的适应证拓展，复宏汉霖还有帕妥珠单抗、地舒单抗两款生物类似药，以及用于湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）治疗的贝伐珠单抗HLX04-O在临床III期。再如和黄医药在产品销售额、授权分成以及授权首付款/里程碑付款皆有所突破，已上市产品销售额达1.01亿美元，同比增长25%，其中呋喹替尼销售额增长20%达到5630万美元，成功纳入医保目录的索凡替尼销售额更是大增79%至2260万美元。同时还收到了武田首付款确认2.59亿美元。和黄医药也预计2025年依靠公司的商业化产品（销售+分成）实现盈利。不过，不同于上述二者较为稳健的步伐，最受关注的百济神州如果按照相同的逻辑估算，因体量较大，与“自己养活自己”仍然有些距离。台前是高达72.51亿元的半年营收总额，以及成功头对头的泽布替尼即将突破10亿美元“大关”的年销售额，而幕后却是半年将近12亿元的营业成本、超过34亿元的销售费用以及高达58.82亿元的研发费用，产品收入虽然断崖式高出其他创新药企，但研发费用和销售费用也让这笔收入显得“杯水车薪”。身处第二梯队的部分Biotech与第一梯队的创新药企们也分化出不一样的“打法”，一部分在大适应证领域通过挖潜单品和有效控制销售费用和研发费用实现营收规模量级的跃迁，而另一部分则是聚焦在研发环节，商业化完全依靠授权。挖潜单品策略的企业例如艾力斯和诺诚健华。诺诚健华的BTK抑制剂奥布替尼上半年销售额3.21亿元，同比增长47.81%。诺诚健华的商业化策略也围绕奥布替尼单药和联合疗法展开，加上后续进展到临床后期的Tafasitamab 等管线，逐步“All in”血液肿瘤全领域。艾力斯上半年取得了7.48亿元的营业收入，几乎全部来自于第三代EGFR-TKI伏美替尼的销售额收入。有意思的是，艾力斯的后续临床管线也都围绕伏美替尼在非小细胞肺癌领域的适应证拓展展开，其余管线都在临床前阶段。两家企业的相似之处在于核心单品快速放量，研发费用和销售费用因为领域聚焦而增长空间有限。当然，还有一种打法是纯粹的“小而美”的生物技术公司，主要聚焦于研发，商业化则通过授权的方式实现，例如康宁杰瑞、科济药业等，前者的PD-L1恩沃利单抗上半年销售收入分成1.17亿元；后者在今年1月将上市申请已获受理的CAR-T产品泽沃基奥仑赛注射液的商业化权益授权给华东医药。下一步，向改革和运营要效益如果复盘这场短暂的胜利，我们发现以信达、复宏汉霖、和黄为代表的创新药企，在这一阶段，能够实现短期稳定与长期发展平衡的共同之处是，他们均做出了管理方面的变革，竭尽所能的进行精细化管理。他们对产品管线进行残酷的优胜劣汰，将有效、有限的资源集中于未来对公司和患者更有意义的项目上，提升创新效率与可持续性。例如复宏汉霖，基于“商业化不是产品获批才开始，而是贯穿早期研发、临床到生产的整个过程”这一理念，自2020年便开始全面评估产品管线，对管线进行优胜劣汰。2021年该公司开启全面向创新转型、全面向商业化升级的步伐。此前复宏汉霖在接受E药经理人采访时表示，该公司完善内部创新体系，将创新项目分为明星项目、基础项目和机会项目三类，全面推进PT（Project Team，围绕项目组成跨部门团队）工作模式，优化决策机制，推进优胜劣汰等组织管理方面的优化和提升。和黄医药则直接在2022年11月通过公告发表了自己的调整战略宣言。该公司表示重新调整优先顺序加速盈利之路，评估选定后期研发药物的合作机会。战略提出，专注于内部管线中最前沿的、最有可能推动近期价值的药物，优先考虑其后期注册研究及通过监管机构的批准这些药物上市；某些早期研究不会再被优先考虑用于内部开发，某些其他专案会考虑外部商业机会；简化组织、重新部署关键人才......显然，这些战略已经开始为和黄的运营带来显著成效，其2023中期业绩总收入总收入5.329亿美元，同比涨173%，其中肿瘤/免疫业务综合收入3.592亿美元，同比涨301%。正如该公司在半年报中所言，和黄正顺利应对充满挑战的资本市场环境，朝着实现一家自给自足、真正的全球性生物医药企业之一目标迈出坚实的步伐。信达生物在其新十年开始的时候也进行了精细化管理升级。2022年信达生物一方面大幅削减销售和研发费用，一方面进行了管理架构变革调整。其商业化团队以更为专业精准的业务单位（“BU”）模式开展工作，搭建了IO、VEGF、血液等多个产品专业团队，并通过外部引进和内部提拔双管齐下培养管理架构负责人。在新的组织架构下，进一步提高了营销产出和运营效益。2023年上半年，经调整销售及市场推广占产品总收入的54.5%，较2022年的66.7%，下降了12.2%。2023年上半年经调整行政开支占总收入的比例为10.1%，较2022年上半年的14.1%下降了4%。一切正如信达生物在2022年年报中提出的：“中国创新药企商业化发展第二阶段，率先打造良好的运营能力，将更好地支撑公司的商业化目标，实现业务的长期可持续发展”。最坏的时代与最好的时代交织。对所有医药人而言，在仿制药向创新药转型的大命题里，遭遇到资本寒冬催动下的生死威胁，这是这一代医药人所面临的史上没有过的最大动荡。2023年，Biotech在咬紧牙关，Pharma在顽强不屈，投资人在知难而进，逆风飞扬的医药人，将于11月1日举办的第15届中国医药企业家科学家投资家大会（启思会），邀请你坐下来谈谈，如何“让创新可持续”！登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹药业跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

9月5日，国家医保局官网发布《关于做好基本医疗保险医用耗材支付管理有关工作的通知》（以下简称：《通知》），其中提出，推进国家医保医用耗材代码应用，及时按照国家医保局制定的医用耗材分类与代码数据库做好更新，提高医用耗材代码应用的准确性、规范性，实现医用耗材带码采购、带码使用、带码结算、带码监管，确保医用耗材分类与代码全国统一。通知的出台，将正式开启建立全国统一的《医保耗材目录》的进程。公开数据显示，2022年我国医疗器械市场规模达9573.4亿元，预计这一数字将在2023年突破一万亿，达到10564亿元。医疗器械行业快速发展的同时，出现的医疗资源的浪费现象也被持续诟病。未来，谁能进入这份医保耗材目录？国家医保局明确，对于一些临床价值不高、价格或费用远超基金和患者承受能力的医用耗材，以及非治疗性康复器具等不得纳入医保支付范围。耗材医保准入目录进程加快《通知》主要分为4大部分十五条内容。一是夯实医保支付管理基础。通过推动医用耗材分类和编码统一、明确医用耗材医保支付范围、逐步实行医保通用名管理为医用耗材支付管理打好基础。二是加强医保准入管理。在坚持“保基本”的功能定位前提下，“十四五”期间各省应按准入法完成制定全省统一的医用耗材医保目录并建立健全动态调整机制，在此基础上国家将逐步制定全国统一的医用耗材医保目录。三是完善医保支付政策。逐步淘汰单纯依据费用水平分段支付、一刀切的定额或限额支付等较为粗放的支付政策，探索制定医用耗材医保支付标准，建立与DRG、DIP支付方式改革等政策的协同推进机制。《通知》明确，医疗保险医用耗材支付要促进“技术劳务与物耗分开”，适应“技耗分离”原则给予医用耗材和医疗服务公允支付，帮助医药、医疗领域价格充分回归价值。四是抓好组织落实。各省要深刻认识加强医用耗材医保支付管理的重要意义，切实加强组织领导，建立医保支付监测评估机制，建立风险防范机制，做好政策衔接并强化宣传引导。具体来看，通知明确，国家医保局将研究建立医保医用耗材通用名管理制度，以医保医用耗材分类与代码数据库为基础，确定与医保支付管理相适宜的命名规范，逐步制定不同类别医用耗材通用名命名规则，编制医保通用名，作为下一步医保支付管理的基础。对于已经制定通用名的医用耗材，积极推进按通用名对医用耗材进行医保支付管理。对于尚未制定通用名的医用耗材，暂按现行分类与代码进行医保支付管理。基本医保医用耗材的准入和管理应始终牢牢坚持“保基本”的功能定位，将临床必需、安全有效、价格合理的医用耗材按程序纳入医保支付范围。原则上临床价值不高、价格或费用远超基金和患者承受能力的医用耗材，以及非治疗性康复器具等不得纳入医保支付范围。对于国家明确要求不得纳入医保支付范围的耗材，坚持原规定。 已有省份开始落地其实早在2020年，国家医保局就曾发布《基本医疗保险医用耗材管理暂行办法(征求意见稿)》提出综合考虑医用耗材的功能作用、临床价值、费用水平、医保基金承受能力等因素采用准入法制定《基本医疗保险医用耗材目录》，并定期更新、动态调整，逐步明确医保支付标准到了2021年国家医疗保障局再次发布的《基本医疗保险医用耗材支付管理暂行办法(征求意见稿)》提出国家基本医用耗材支付实行医保通用名管理、医用耗材医保支付实行准入管理；明确医用耗材的支付范围、支付标准和具体医保支付方式。今年5月19日，国家医保局发布《关于做好基本医疗保险医用耗材支付管理有关工作的通知（征求意见稿）》，再次明确加强医用耗材医保支付管理的目标是让医用耗材医保分类更加规范，支付管理更加科学高效，要立足现状，确保支付范围总体稳定，同时探索推行按通用名管理，也强调要适应医疗服务价格改革“技术劳务与物耗分开”的原则。正式版《通知》明确，“十四五”期间，各省应按准入法完成制定全省（自治区、直辖市）统一的基本医保医用耗材目录。现阶段已经建立全省统一的医保医用耗材目录的地区，暂以国家医保医用耗材分类与代码为基础，逐步向医保通用名管理过渡。现阶段尚未建立全省统一的医保医用耗材目录的地区要加大工作力度，“十四五”期间建立全省统一的医保医用耗材目录。对于通用名管理较为成熟的耗材类别，国家将逐步制定全国统一的医保目录，并逐步扩大国家目录涵盖的耗材类别范围。各省应组织医用耗材、临床、医保管理、技术评估等方面专家及行业相关协会，通过规范的评审程序，将符合条件的医用耗材按程序纳入目录，评审结果及时向社会公开，并鼓励优先将符合现行支付政策的集中带量采购中选耗材纳入目录，探索对独家或高值产品通过谈判等方式准入。国家医保局鼓励各省探索制定医用耗材医保支付标准，并进行动态调整。各省应完善支付标准与集中采购价格协同机制，集中带量采购中选产品按相关规定确定支付标准；探索以准入谈判等方式合理确定部分高值医用耗材支付标准，对功能和用途相同、材质和特征相似、临床可相互替代、医保管理趋同的医用耗材，可制定统一的支付标准。此外，各省应定期对本省医用耗材医保准入情况、医保基金支付情况、患者负担等情况以及线上采购情况、网采率等进行监测、统计、分析，重点对临床使用多、基金消耗大以及患者负担重等的医用耗材进行监测。以此次正式发布的通知为基础，江西已经率先有了动作。江西省医保局日前发布了《江西省医保医用耗材支付管理目录（2023年）》，明确自2023年9月30日零时起正式执行。也被看作是医保通用名制度，首次开始在省级耗材医保支付中落地实施。江西全省统一执行的医保医用耗材目录，共计3565个医用耗材纳入医保支付范围，其中甲类223个，乙类3342个，共计17个一级分类，144个二级分类，776个三级分类。均按“医保通用名”设定目录内所有医用耗材的医保支付标准。有分析认为，医保通用名管理全面铺开后，医用耗材从遴选、采购、配备、使用、支付、结算管理的各个环节将实现共享，监管也将更加透明。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹药业跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

关注并星标CPHI制药在线   日前，苏州信诺维医药科技股份有限公司1类新药「XNW21015片」在国内获得临床试验默示许可，拟用于治疗标准治疗失败的或对标准治疗不耐受或缺乏有效标准治疗的晚期和/或转移性恶性实体瘤。       XNW21015是一种高效、选择性造血祖细胞激酶1（HPK1）抑制剂。研究显示，XNW21015能有效抑制HPK1驱动的SLP76磷酸化，促进T细胞活化，并增加T细胞IL-2的分泌，单用或者与PD-1抗体联用产生协同抗肿瘤作用，且安全性特征良好，整体安全性可控。       此外，在小鼠同源肿瘤模型中，口服XNW21015显示出良好的PK谱和强大的抗肿瘤活性，无论是单药还是与免疫检查点抑制剂联合使用。在人源化PDX(患者来源的异种移植物)模型中，XNW21015增强肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。       关于HPK1及其抑制剂       HPK1，即造血祖细胞激酶1 ，是有丝分裂原激活蛋白激酶（MAP4K）家族成员之一。MAP4K家族包括HPK1、GCK、GLK、HGK、KHS 和mink 等，与哺乳动物ste20丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族同源，在调节细胞存活、细胞迁移、细胞凋亡和自噬中发挥重要作用。       HPK1是一种以ATP或其它核苷酸作为磷酸供体的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，主要在造血细胞，如T细胞，B细胞，中性粒细胞，树突状细胞（DC）和巨噬细胞中表达。HPK1由N端的激酶结构域（HPK1-KD）、4个富含脯氨酸基序（PR1、PR2、PR3和PR4）和C端的柠檬酸同源结构域组成，参与多种细胞信号级联反应，包括抗原受体信号、细胞凋亡、生长因子信号和细胞因子信号调控。       HPK1是T细胞受体（TCR）和B细胞信号通路的负反馈免疫调节因子，能负调控树突细胞活化和T细胞与B细胞反馈。研究发现，HPK1可与许多接头蛋白结合，如SLP76家族，Gads、HIP-55、GRB2家族，LAT、CRK家族等相互作用，活化造血干细胞的SAPK/JNK信号途径，从而对TCR通路进行负向调节。抑制HPK1可增强T细胞活性，从而提高抗肿瘤免疫。       2020年8月，清华大学药学院廖学斌课题组与中山大学魏来课题组合作在《Cancer Cell》杂志上发表了题为《Hematopoietic Progenitor Kinase1 (HPK1) Mediates T Cell Dysfunction and Is a Druggable Target for T Cell-Based Immunotherapies》研究论文。该研究发现HPK1-NFκB-Blimp1信号轴介导T细胞功能障碍。MAP4K1的高表达（编码HPK1）与T细胞衰竭的增加和某些癌症类型患者的较差生存有关。在MAP4K1敲除小鼠中，肿瘤的生长比野生型小鼠慢，并且浸润性T细胞的衰竭程度降低，活性和增殖性更高。       进一步研究发现，针对嵌合体（PROTAC）介导的HPK1的遗传耗竭，药理学抑制或蛋白水解，可在血液和实体瘤的各种临床前小鼠模型中提高基于CAR-T细胞的免疫疗法的功效。这证实HPK1有潜力成为T细胞免疫疗法药物研发的靶点。       据药渡数据库，目前全球已有多款HPK1抑制剂进入临床试验阶段，最快已进入2期临床。整体来看，在研HPK1抑制剂主要是小分子化药，多被开发用于治疗实体瘤。       具体品种来看，CFI-402411是一种口服HPK1激酶抑制剂，已公布的CFI-402411单药或与PD-1抑制剂pembrolizumab联合治疗晚期实体肿瘤的早期临床数据显示：CFI-40241的安全性可控，暴露量随剂量成比例增加。在31例疗效可评估的患者中，2例达到PR（目标病灶分别缩小了36%和81%），9例达到SD。       NDI-101150是Nimbus Therapeutics开发的一款口服小分子HPK1抑制剂，用于治疗实体瘤。2019年7月，Nimbus Therapeutics与BMS达成合作协议，共同开发NDI-101150。       研究显示，NDI-101150在体外和体内模型中均显示出对T细胞特异性激酶和MAP4K家族激酶有很高的选择性抑制作用。NDI-101150可增强激活T细胞产生IL-2，降低PGE2介导的T细胞活化的免疫抑制。在小鼠肿瘤模型中，无论是单一治疗还是联合抗CTLA4，口服NDI-101150均能显著抑制肿瘤生长。       我国药企如宇繁生物、百济神州、信诺维、阿诺生物等也积极布局HPK1靶点，其中百济神州研发BGB-15025是一款小分子HPK1抑制剂，临床前研究显示其与替雷利珠单抗具有联合活性，并且具有广阔的治疗窗口。       总结       作为肿瘤免疫治疗新靶点，HPK1整体进展较慢。目前，HPK1抑制剂已在多项研究中证实具有抗肿瘤潜力，而且HPK1抑制剂通过免疫激活作用，具备将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"的能力，有望与其他免疫疗法如PD-1单抗联用提高免疫治疗的应答率和有效率。而且，除了小分子HPK1抑制剂，已有企业/机构基于PROTAC技术开发出HPK1降解剂。期待随着研究人员的不懈努力，HPK1靶点可以早日迎来重磅进展。       智药研习社近期直播报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~