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前言：本文的初衷是帮助刚进入医药领域的同行更好的理解临床试验，老学长会用类比的方式解释部分临床试验概念，比如风险比（HR），95%置信区间（95%CI）以及P值，更重要的是帮助读者理解临床试验的本质，更好的评价管线价值。（笔者并非专业临床从业者，信息难免错漏，欢迎在评论区指正，全文超10000字，阅读需30分钟左右） 一、医学的框架："权威体系"     为什么医生热衷于参与ASCO，CSCO和ESMO学会会议？ 为什么医生要忍受多年的学习与规培生涯，熬到中年开始走上人生巅峰？ 近代医学的崛起源自于其权威性的提升，“权威”意味着拥有某种地位或素质，让人信服或服从。这种信服或服从，可以是强力的，被动的，也可能是自发的，主动的。而医学作为一种科学，理论上是需要让同行或者患者主动服从的方式实现其“权威”，科学中最让人信服的“信条”，无疑就是“RCT：随机对照临床试验”，RCT的证据级别足够高，其“权威”也更高，进入指南后，大部分的医生无需被长期的说服或者强迫，就会自动使用这种药物。医生习惯这类“权威”体系，因此，在使用证据级别不够高的“仿制药”时，出现“权威“的部分瓦解也就不足为奇了。 在中国，公立医院的体制决定了医生无法靠个体完成”权威“的建立，内部的晋升以及外部的拓展都帮助行业内外更好的“服从”于个人权威，参与指南的制定使得自己的“治疗路径”更方便成为所有同行自动执行的动作。在现代，崇尚级别更高的试验证据成为更“体面”的权威，我们不满足于PFS提升而更希望看到OS有差异，我们不满足于小样本的单臂试验而期待双盲RCT，我们不满足于“国内临床”而想看全球多中心。近代的“师承”“老祖宗”“大企业”的权威被人渐渐遗忘。 因此，我们对Best in Class药物的追求，本质上是追求“更让人信服的权威”，即更高级别的临床试验证据。 （框架来自《美国医疗的社会变迁》，保罗斯塔尔） 二、临床试验统计学的本质：“小样本，慢预估” 什么是偏倚，T检验，置信区间？为什么统计学的概念总是晦涩难懂？ 在药物的临床前试验中，通过使用一些生命期较短的动物（大鼠，小鼠）进行毒性和药代动力学试验，可以在一两个月内完成试验，并得出确定的数字，比如毒性值 LD₅₀（导致 50% 动物死亡的剂量）以及MTD（最大耐受剂量）。统计学在临床前完成的还是“测量的工作”，与我们量房子的高度，足球场的长宽无异。到了临床阶段，统计学变为统计的是一组数据，并希望通过这组几百人的数据推导到整个患者群体，因此我们往往得到的是一个范围值，并且附带一个概率，最后得到一个带有条件的结论。并且受试者的生命期更长，申办方希望在试验开展的中早期就进行分析，尽早发现药物潜力，因此会寻找一些替代指标作为疾病治疗的风向标。这进一步增加了整个临床统计的不确定性。总结下来，就是小样本，慢预估。 读者带着这样的思维方式去理解临床试验会更容易。另外，关于统计学的一些抽象概念是19世纪到20世纪才被人为创造出来，即使是本学科的人在概念刚出现时也难以理解。老学长推荐一本统计学史书籍《女士品茶》，这本书作者时辉瑞首位统计专家，内容涉及多位统计学开山宗师的生平和学术成果。（文末知识星球有分享）。 三、临床试验框架：为什么要对照，为什么要双盲？ 老学长常常把药物临床试验比作一个足球队选球员的过程，如何评价两只球队谁更优秀，最简单的方法就是让他们比赛，持续不断的比，直到把随机因素，比如天气，球员状态等等都消除掉，最终根据大数定律，得出谁更优秀的结论。 最早的对照研究便是著名的“橙子治疗船员坏血症”，詹姆斯林德把12名患坏血症的水手分为6组，各自服用苹果酒，稀硫酸，食醋，海水，两个橙子＋一个柠檬，以及由大蒜、芥末籽等调成的“药糊，最终橙子组船员好转，得到柑橘类对坏血病有效的结论。 现代药物的对照试验其实是拿试验药物和标准疗法作对比，甚至是没有治疗的观察组作对比，因为面对疾病，人体有自愈的能力。所谓没有治疗的观察组，其实也是拿试验药物和人的免疫系统作对比。人除了有自愈能力外，还存在“安慰剂效应”，这些都会影响我们判断疗效和药物的相关关系，古代的巫医靠草木灰治病即是证明，为了保证自己的“权威”，需要在所有的治疗之前叠甲，治疗失败原因要么是“心不诚”，要么是“神索命”。而双盲帮助患者消除安慰剂效应，帮助医生消除对药物的偏见，随机对照帮助实验组和对照组更公平的纳入类似年龄，身体状态，一切就绪，接下来请上两只球队：对照组和实验组。 四、成为POC：等等！对照组先休息，实验组需要先做内部考核 老学长刚入门时，看到的大部分对临床试验的科普内容如下：一期看安全性，二期初步验证有效性，三期进一步验证有效性。但现实是，很多药物会直接从1b期跳到3期，1b结束还有2a期，还有二期直接上市的例子，其人数也有天差地别，有的一期人很少，但又有纳入100多人的一期临床。这种实践中的巨大差异让人费解。随着看过的临床试验越来越多，老学长开始用新的框架看待临床试验：     我们只需要把药物的临床试验看作两个阶段：POC之前和POC之后，POC的含义是概念验证，即Proof of Concept，经过1b或者2a阶段的有效性验证，我们可以看到一款药物究竟有没有治疗疾病的潜力，成为POC。经常有人问老学长，如何评价一款临床前药物或者处在一期临床药物的潜力，目前的结论是很难判断。在POC之前的药物数据很少或者数据质量不高，难以有明确结论，老学长倾向于不去判断这些分子个体的素质，因为他们还是“青训队”的水平，还没通过球员审核，除了早期VC有这类需求外，大部分从业者更多的关注POC之后的数据即可。     成为POC之前，试验药物在忙两件事：摸索剂量和摸索适应症。抗肿瘤药物往往希望推高后续的推荐剂量（RP2D），从而达到好的临床表现，但高级别的不良反应，停药，感染甚至是死亡阻挡了剂量的无限上升。中国的Biotech在部分疗法的剂量上激进策略客观上也造成了高反应率和高不良反应共存，以及部分试验中的患者死亡现象。 五、临床试验内容的解读：正赛开始，双方球员进场 成为POC之后，试验组和对照组终于可以见面了，以抗肿瘤药物试验为例，其首个适应症的对照组往往是适应症下推荐的化疗方案、或者PD-1。在完成对化疗和PD-1的优效后，还可以与同靶点药物的头对头比赛。 有个简单的原则是：“想替代谁，就和谁比，输者交出市场份额”。比如百济神州的BTK 泽布替尼在和伊布替尼的头对头试验中取得反应率ORR的优效，并且拥有更低的不良反应发生率，从而实现市场份额的反超，这已经与上市顺序无关。 对于临床试验中的数据解析，我们以近两年临床试验讨论度最高的康方生物依沃西单抗（PD-1/VEGF 双靶点抗体）为例子。首先我们以依沃西的获批的第一个适应症：EGFR突变非小细胞肺癌2-3L治疗为例，所谓的2-3L，读者可以这么理解，就是“不够权威”。（参考材料来自ASCO 2024的Slides，这类材料往往需要数据库或者圈内同行的转发，行业外读者一般情况下比较难获得，这也是医学领域的普遍现象，行业协会内部往往构筑了较多的壁垒，大众难以获取和解读信息） 5.1 先看标题 所有的临床试验第一眼看什么？看标题，标题会告诉我们用什么样的试验组对照组治疗什么样的患者，试验处在什么样的治疗分期。以下图为例，依沃西联合化疗治疗EGFR突变非鳞状非小细胞肺癌（过往接受过EGFR 激酶抑制剂治疗）的患者，一项随机，双盲，多中心，三期研究，临床试验代号为HARMONi-A研究。从该试验题目中我们得到什么信息呢，就是这个临床的证据级别是足够高的，是权威的。但作为首个适应症，依沃西采用了联用的方案，与化疗一起使用，那我们大概猜到，它的对照组就是单独使用化疗了。 5.2 试验整体设计 在临床试验标题后一般是试验的整体设计，左侧方框内是患者的入组标准（Key Eligible Criteria），入组什么样的患者代表了未来药物想要获批的适应症是什么样的。HARMONi-A研究的目标患者是非鳞状非小细胞肺癌（可以近似理解为腺癌，突变较多，属于治疗难度稍低的肺癌亚型，可见康方的在第一个适应症上的稳健策略），患者需要有EGFR突变，ECOG评分为0或1（即体能评分，患者活动自如或者可以从事轻度的体力劳动），入组并不要求患者PD-1的高表达。除此之外试验也有一些分层因素（Satification Factors）比如患者过往接受过3代EGFR TKI,是否有脑转移，具备这些特征的患者会被平均分配至两组，试验过程中会对这两类患者分别进行亚组分析，药企会在这些未满足的临床需求中发现是否有优效证据。 类似足球比赛，我们需要用一些特征性的数据来描述两支球队的表现，比如进球数，射门数，持球事件等。临床试验同样需要统计类似的表现，我们将其称之为“事件”，比如受试者病情的变化(CR完全缓解，PR部分缓解，SD稳定，PD进展)，受试者死亡，受试者停药，降低剂量以及脱组。将每组到达这些事件的时间记录下来，就可以直接比较两组的临床表现。 主要终点（Primary Endpoint）：可以理解为整个试验申办方主要关注的事件，依沃西的该试验的主要终点为PFS（无进展生存期），这个概念读者经常在肿瘤临床试验中看到，PFS代表受试者随机分组到肿瘤进展的时间，作为OS的替代指标可以在漫长的临床试验的早期了解药物的获益，很多药物依靠PFS的优效能够获得FDA的加速批准，如文章开头的框架所说，PFS作为一种间接的证据仍然不够“权威”，康方的临床也不能免俗，依沃西曾受到一部分投资者质疑OS获益是否显著，但根据FDA的替代终点指南，PFS是可以独立支撑 FDA 批准，但必须满足“巨大疗效 + 临床获益明确 + 毒性可接受”三要素；多数情况下 FDA 仍会要求额外验证 OS。另外，想成为一线治疗手段，OS没有获益也会受到监管的质疑。 次要终点（Secondary Endpoint）：OS（总生存期），代表从患者随机分组到死亡的时间，是肿瘤试验中最直接的有效性证据。在肺癌领域OS获益是非常困难的，不论是Trodelvy还是Daiichi Sankyo的HER3-Dxd，均未能实现与对照组的OS差异，这一方面与药物机制相关，许多药物虽然有分子上的创新，但是仍逃不出耐药后快速进展的宿命。另一方面很多临床试验会允许对照组的受试者在进展后交叉到试验组中进行治疗，进一步导致OS难以做出显著差异。 其他的次要终点还有：ORR反应率，DOR缓解持续时间，TTR起效时间以及安全性。我们经常可以在肿瘤的早期临床中看到ORR数据，ORR同样是OS的替代指标，但相比PFS，它更不够权威，证据程度更弱。另外由于早期临床的受试者人数太少，ORR的可参考性也较弱，现在逐渐成为申报方挑选推荐剂量的依据，也就是说这个数据更多可以用在同一个剂量的内部比较。不过，在少数情况下，对于一些无有效治疗手段的病种，比如小细胞肺癌/三阴性乳腺癌/脑胶质瘤，显著较高的ORR值可以帮助直接获批。 5.3 统计分析方法 一个临床试验需要招募多少受试者，最终如何统计出两组的差异，满足监管需求，这些关键的数据一定会在临床试验开展前计算清楚，还需要提前考虑受试者的脱落等数据删失问题。如果你对计算原理不感兴趣，只需要记住，后期临床需要样本量够大才能使得P值足够小（代表实验组并非因为偶然因素而呈现优效，样本量越大越难实现瞎猫碰上死耗子），风险比HR足够小（同一时间段内试验组与对照组事件发生的速率比值，比如举例：试验组3人进展，对照组5人进展，HR（PFS）=3/5 ，即0.6，代表试验组降低了40%的疾病进展风险），一般将HR<0.8,认为有临床获益。即只需要记住：HR<0.8，P<0.05是一个门槛，跨过门槛，才足够“权威”。 接下来我们来看具体原理，涉及到统计学知识， 预估样本量（Estimated sample size）: HARMONi-A试验预计大概需要320个受试者，假设的风险比HR为0.65，α值为0.025（可以理解为P值的门槛，P需要低于α值，才具有显著性差异）。 即然要理解统计原理，就不能单单解释概念，我们需要从临床试验的大结构开始理解： 理工科研究问题一般会使用：提出假设，验证假设，得出结论的逻辑顺序，随机对照临床试验在开始前也会有一个假设，即零假设：“试验组和对照组无差异”，最终通过拒绝零假设的方式，得到试验组和对照组有显著性差异的结论。 那如何拒绝零假设呢，即 P-value，P值的含义是“试验组和对照组的真实疗效没有差异的条件下，出现临床获益阳性结果的概率，也叫I类错误”，如果对照组和试验组各只有一个患者的情况下，是有可能因为偶然因素导致试验组的数据更好看的。但如果把两组扩大到100人，1000人，这中偶然因素叠加起来的概率就会特别小，即P值很小，认为有显著性差异。这也解释了为什么在P值不够小的情况下，需要扩大样本量。另外，P值也跟试验组的HR值有关系，如果试验组能够降低90%的进展风险，那么只需要很少的样本量就可以看到差异，但如果试验组降低的风险只有20%，那么对样本量的要求就会更多。申办者可以根据POC之前的临床有效性数据对HR进行预测，HARMONi-A假设的风险比HR为0.65，这代表申办方对依沃西有较强的降低进展风险的信心，试验计划入组的样本量322人，也并没有特别大。 P值简而言之其实是验证“假阳性”的依据，临床上也可能出现“假阴性”，即两组药物有差异，但结果没差异，也叫II类错误。假阴性的数据依据为β值，在依沃西的分析方法上体现为Power,Power=1-β,即试验的β值为11%。     小结：只要确定了优效程度，α值（P值门槛），β值，就能用标准公式或软件算出所需样本量/事件数。 5.4 患者的基线情况（Baseline Characteristics） 展示患者的基线状况可以帮助监管判断未来批准什么样的适应症，其中包括患者的肿瘤分期，转移情况，基因突变以及过往治疗情况（比如HARMONi-A的试验组和对照组大部分受试者大部分都接受过1，2代EGFR抑制剂的治疗，一部分接受过3代EGFR抑制剂治疗，如果在这些EGFR抑制剂耐药的患者中能够看到显著的优效，就为后线治疗提供了更大的“权威”） 另外，也需要判断两组患者的基线情况是否有不平均的状态，下图的标红部分代表试验组与对照组差异较大的指标。 5.5 生存分析——PFS部分 讲了这么多的前提，终于来到了HARMONi-A的试验结果部分，首先来看主要终点PFS的表现，答案是依沃西联合化疗相比化疗达到了主要终点，那这个结论是怎么得出来的呢？ 读者会在很多临床结果看到下图的曲线图，这种图叫 Kaplan–Meier 生存曲线图，横轴为时间， 纵轴为生存概率 / 无事件概率（Survival Probability），范围 0–100%。曲线是下降的“阶梯线”，每下降一次代表在该时间点有“事件”发生。从申办方的角度，代表试验组的曲线下降的越缓慢越好，与对照组的曲线分开的距离越大越好。 从PFS分析中，会首先比较两组的中位数，即mPFS，依沃西联合化疗组的mPFS为7.1个月，也就是前50%的患者的无进展生存期都大于等于7.1个月，为什么要用中位数？而不是均值，显然统计学家们是有过思考的，想象一下，一个组中存在一位患者，肿瘤一直没有进展，这种极值的出现导致PFS均值一直无法计算。另外，PFS数据往往呈现右偏分布的特征，即大部分患者会在早期进展，因此，统计前50%的PFS既能反应前期的进展情况，又不需要等待所有患者进展。 细心的读者又发现了在依沃西联合化疗组的mPFS后面还跟着两个数字：95%CI（5.9，8.7），这代表95%置信区间（Confidence Interval），直观的理解是根据样本数据，我们推断真实的中位 PFS 落在 5.9 到 8.7个月之间的把握大约是 95%。95%CI的宽窄与多个因素相关，样本越多、事件越多、数据越集中、删失越少，95% CI 就越窄。 对照组的mPFS为4.8个月，两组mPFS的绝对值差值为7.1-4.8=2.3个月，这个提升的幅度并不大，但从图中的曲线可以看出两条曲线呈现明显的分叉，所以我们需要更量化的数据来比较两组的临床获益，即风险比HR，HARMONi-A的PFS HR为0.46，远远小于0.8的临床获益门槛，并且95CI(0.34,0.62)均小于1，因此即使是预估范围的右侧依然符合临床获益的标准，所以依沃西联合化疗的mPFS是获益的，P小于0.001,即这种结果由偶然因素造成的概率小于0.1%，因此这种获益是显著的。 这里再展开一下HR（Hazard Ratio）风险比，hazard 原意是“危险”“风险”，最早来自中古法语 hasard，指一种靠掷骰子的赌博游戏（约 13 世纪）。再往前追溯到阿拉伯语 al-zahr（الزهر），意思是“骰子”。在生存分析中，hazard 被引入来指“某个瞬时发生事件的风险率”。这里的“风险”不是泛泛的危险，而是概率意义上的瞬时发生率。把试验组的瞬时发生率除以对照组的瞬时发生率便得到Hazard Ratio，这个数字越小越代表试验组的事件发生率相对更低，即更权威。 图中的 HR=0.46（95% CI: 0.34–0.62）并不是取某一个时间点的瞬时发生率，而是基于整个随访期间的瞬时风险率比。 5.6 生存分析——亚组分析 记得我们在试验设计曾提到过分层因素（基因突变，肿瘤转移），既然PFS是主要终点，只做Kaplan–Meier图的分析是不够的，把两组中的分层因素提取出来，一一做对比，观察分层后的获益风险比。如下图，我们只需要看两个数据表格的最右侧的森林图，依沃西联合化疗几乎在全人群呈现获益趋势，仅有肝转移患者的HR的右侧呈现跨1（1.41），但因为人数太少，统计学并不显著。 5.7 生存分析-反应率部分 ORR（客观缓解率）=（CR+PR）/总数 DCR（疾病控制率）=（CR+PR+SD）/总数 DoR（缓解持续时间）：从患者首次达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR） 开始，到首次记录到疾病进展（PD）或死亡的时间间隔，这个指标考察的是药物在患者从临床获益到耐药的持续时长。 依沃西联合化疗在反应率的多个指标都有提升，但和mPFS一样，提升的绝对值并不大，EGFR耐药后的患者耐药依旧很快，OS做出显著性差异难度很大。 5.8  生存分析-OS部分 由于OS(总生存期)并非HARMONi-A试验的主要终点，因此这部分是否做出显著性差异，只要不是反方向的钟，缩短受试者生存期就不影响获批。HARMONi-A的两组在OS曲线上分的并不是特别开，两组的OS中位数差异为3个月（17.1-14.5），HR刚达到获益标准，95%CI右侧跨1。但ASCO中披露的OS数据成熟度仅有52%，因此根据数据只能做描述性分析。 从PFS传导到OS，对于申办方和投资者都是一个纠结的过程，这里推荐华福证券陈铁林的研报《OS终点失败的3期临床试验有哪些潜在原因》（文末知识星球可获取）,研报的主要观点是：首先PFS的两条曲线需要尽量呈现分离的“香蕉形”，PFS差值的绝对值大于3个月，两组停药率相当，大概率最后可以传递出OS的差异。 恰巧到文章发表前一天，康方在2025年H1财报披露，HARMONi-A的OS做出了统计学差异和临床获益。康方生物在年报中展示的“去化疗”愿景又近一步。这也与华福的研报结论大致一致。 5.9 生存分析-安全性 老学长记得刚开始看临床数据的时候，遇到安全性的部分往往无从下手，不知道哪里是重点。从近期的经验，我会给一些个人的建议，仅供读者参考。     对于双抗这类比较“毒”的药物，主要看3/4级不良反应是否显著的高（50%算是个槛，不过还是要看同适应症竞品的表现），依沃西联合化疗的3/4级不良反应达到了54%，需要关注这些不良反应的具体类型，临床医生是否比较好处理，如果是眼部，肺部或者严重的胃肠道不良反应，对受试者生存质量影响比较高的需要格外注意。     停药比例，由不良反应引起的停药会影响到药物的OS表现，有的申办方为了推高反应率数据把剂量设的太高，受试者停药比例高，使得生存曲线在后期呈现快速下降。依沃西联合化疗的停药率仅有5.6%，毒性可控。     死亡比例，也称为5级不良反应，是最严重的安全性问题，不正常的死亡比例一定会引起监管注意，甚至停止临床试验。近些年一些药物的临床试验中出现多个死亡案例，FDA并未要求完全终止临床，不排除未来在Label里可能加黑框警告 在不良反应的总览后会将各种不良反应的发生率展开分析，不良反应主要是血液学不良反应（白细胞，中性粒下降以及贫血），肝毒性，消化道毒性以及肾毒性。3/4级不良反应中，发生率比较高的是血液学不良反应，相对比较容易处理。与化疗组相比，依沃西单抗联合化疗的3/4级中性粒和血小板下降更显著，需要临床注意发热性的中性粒下降。同时有GGT升高的现象，需要注意肝脏毒性和保护。这两种毒性在VEGF单抗中出现频率也比较高，因此可采用与贝伐类似的预防措施。 5.10 结论 写文章讲究首尾呼应，结合临床开头的终点设计，HARMONi-A的主要终点达到，依沃西联合化疗组相比单纯化疗组的PFS具有显著的临床获益，OS具有获益趋势，没有意料外的不良反应，停药率低。 当然我们也能看到，虽然达到了主要终点，但提升的幅度不够大，依然有被竞品超越的可能性。但不可否认，依沃西的安全性是不错的，这对后续的销售放量是较大的助力。 六、数据分析是数据基础，横向对比和纵向扩展才能得到坐标 6.1 纵向：适应症扩展 老学长在去年和机车宝贝的美股对谈中提到过，药物是在横向纵向对比中获取自己的相对位置。首先是纵向对比，后期临床既要和早期临床做对比看单适应症的权威性，也要依靠稳定的表现做适应症拓展，依沃西在HARMONi-A试验获取阳性结果后，在2024年5月国内获批了EGFR敏感突变 | 二线，三线的NSQ-NSCLC。时隔一年，又依靠HARMONi-2试验结果获批PD-L1 TPS ≥1% | 一线的NSCLC。对手从化疗变成了PD-1，HARMONi-2试验结果如何呢？ 结果显示：依沃西组和帕博利珠组的mPFS分别为11.14个月和5.82个月，PFS HR=0.51（P＜0.0001），依沃西治疗组的进展风险降低49%。我们可以发现到了前线治疗，依沃西的相对于对照组K药mPFS提升的绝对值达5个月，接近翻倍的效果（对比后线化疗mPFS仅提升3个月，前线治疗潜力更大，当然，因为对照组不同，我们仅做参考）。在OS方面，在39%成熟度时进行的OS的期中分析（本次分析α分配值仅为0.0001）结果显示，依沃西对比帕博利珠单抗具有显著的临床生存获益，HR=0.777，降低死亡风险22.3%；由于OS成熟度较低，因此无法得到确定性结论。 停药率试验组和对照组分别为1.5%和3%，根据上文的PFS传递OS逻辑，OS获益的概率较大。当然也有很多分析文章提到一些观点：HARMONi-2有试验组较多数据删失；K药的总生存期本身长，想做出HR需要把现有的PFS延长的时间全部传递到OS上；PFS的HR低于市场预期；这些疑问都客观上对康方的股价有影响。 为什么市场总是关注OS，这可能与依沃西的海外授权方Summit的双终点设计有关（见下图总结，来自兴业证券总结），Summit 的HARMONi全球多中心临床披露了PFS的获益，HR=0.52，数据逊于国内临床表现，且OS刚刚跨过临床获益门槛，双终点达成面临挑战。另外，依沃西与K药的头对头试验HARMONi-7也被寄予厚望。WCLC 2025将会披露一部分数据，读者可以加入知识星球，进入读者群，追踪相关进展。 6.2 横向：与其他药物碰一碰 我们在前文反复提到了HR=0.8的获益门槛，如果两种优秀的药物相比标准疗法都有获益，那未来谁会在市场上份额更大，这时可以用间接对比的方式，看谁提升的更多。 第一个对比：1L野生型NSCLC依沃西单药/联用化疗间接对比K药（数据来自兴业证券） 从ORR，mPFS以及HR上看，依沃西在1L野生型NSCLC不论是单药还是联用，数据均优于K药（但依沃西的全球多中心数据还在路上，可比性略低），不良反应也要更低，OS能否达到20个月，值得期待。 第二个对比：IO耐药NSCLC依沃西间接对比其他双抗&ADC 在样本量较小的前提下，依沃西与其他双抗和ADC的表现是接近的，不良反应率更低，康方意图依沃西未来作为联用的治疗基础性药物，也就是IO2.0+ADC的策略. 第三个对比：EGFR TKI耐药NSCLC依沃西间接对比其他抗体&ADC 同样的，依沃西在各项数据表现与主流药物接近。 七、总结 自18A成立以来，港股涌现了许多优秀的创新药公司，作为创新药的持续观察者，老学长对炒“预期”，创始人作妖，搞资本运作的公司向来嗤之以鼻，有幸等到行业从“巫术时代”进入了“数据崇拜时代”。我们开始追求更权威的数据，虽然市场还是会对一些数据质量吵架，但就像王兴所说，“我们可以对当下更有耐心，对未来更有信心”。

8月28日，百济神州发布上市公司公告，2025年上半年实现24.32亿美元收入，其中产品收入24.106亿美元，净利润约9560万美元。账上现金及等价物约27.56亿美元。此外，百济神州最近通过与Royalty Pharma的交易实现了8.85亿美元首付款收入，预计大幅增加2025年全年净利润。（9.5亿美元！百济神州出售CD3/DLL3 TCE海外特许权使用费） BTK抑制剂泽布替尼实现17.41亿美元收入，全年有望冲击40亿美元；PD-1抗体替雷利珠单抗注射液实现3.64亿美元收入；安加维（地舒单抗注射液）实现1.51亿美元收入。 关注下方公众号，带你看世界!

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 随着肿瘤治疗进入精准时代，EGFR/HER3双抗ADC因其独特的双靶点协同机制和高效载荷递送能力，成为全球创新药企竞逐的焦点。近期，百利天恒利的BL-B01D1好不断：先是宣布鼻咽癌III期成功，紧接着，食管鳞癌Ib期研究结果刊登于Nature Medicine。近日，获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定，用于晚期经治的EGFR突变非小细胞肺癌患者。今日，鼻咽癌适应症纳入优先审评。 本文就上述利好消息进行整理，以飨读者。 本期内容 01 BL- B01D1丨鼻咽癌 02 BL- B01D1丨肺癌丨食管癌 03 其他在研EGFR/HER3双抗ADC 03 总结与展望 【01 BL- B01D1丨鼻咽癌】 2025年8月28日，CDE官网显示，百利天恒的EGFR/HER3双抗ADC伦康依隆妥单抗（iza-bren，BL-B01D1）拟纳入优先审评，用于既往经PD-1/PD-L1单抗治疗且经至少两线化疗（至少一线含铂）治疗失败的复发性或转移性鼻咽癌患者。 今年7月，百利天恒宣布伦康依隆妥 早在2025年7月2日，百利天恒宣布BL-B01D1治疗鼻咽癌的III期临床试验（研究方案编号：BL-B01D1-303）在期中分析达到主要终点，这是BL-B01D1首个达到终点的三期临床，也是全球首个完成III期研究的双抗ADC药物。 BL-B01D1是全球首个进入III期的EGFR/HER3双抗ADC，已启动9项III期临床试验，覆盖非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、胆道癌、结直肠癌等适应症。其中，鼻咽癌早在2024年4月9日即被CDE纳入突破性疗法，有望成为首发适应症。此次III期研究的成功，为上市保驾护航。 来自于自制幻灯：百利天恒行研 鼻咽癌的竞争十分激烈。 目前国内已有4款PD-1单抗获批用于鼻咽癌，分别为： 君实的特瑞普利单抗 恒瑞的卡瑞利珠单抗 康方生物/正大天晴的派安普利单抗 百济的替雷利珠单抗 鼻咽癌治疗领域，科伦博泰的塔戈利单抗是首款获批用于三线治疗复发性或转移性鼻咽癌的PD-L1单抗。 BL-B01D1这种双抗ADC将对线临床常用的免疫检查点抑制剂。在疗效和安全性上，是一个巨大考验。 【02 BL- B01D1丨肺癌丨食管癌】 肺癌 2025年8月18日，四川百利天恒药业股份有限公司全资子公司西雅图免疫股份有限公司（以下简称“西雅图免疫”）与百时美施贵宝公司（纽约证券交易所代码：BMY）宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予Izalontamab Brengitecan（以下简称“iza-bren”）突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation ,BTD），用于治疗携带EGFR 19号外显子缺失或21号外显子L858R置换突变、且在EGFR-TKI及铂类化疗后进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。 FDA的此项决定基于以下三项正在进行的临床试验的疗效和安全性数据：由百利天恒在中国开展的BL-B01D1-101和BL-B01D1-203研究，以及由西雅图免疫在美国、欧洲和日本开展的国际多中心BL-B01D1-LUNG-101研究。在这些临床试验中，iza-bren在既往接受过第三代EGFR-TKI和含铂化疗后进展的EGFR突变非小细胞肺癌患者中显示出疗效提升和安全性可控的特征。 食管癌 2025年7月10日，由北京大学肿瘤医院沈琳教授团队牵头的BL-B01D1用于食管鳞癌的Ib期研究结果刊登于Nature Medicine。 该研究是一项全国多中心、开放标签、Ib期研究。主要纳入的人群是标准治疗失败的晚期食管鳞癌患者。共设立2个剂量组：2.0mg/kg和2.5mg/kg，分别在第一天和第八天给药，每3周为一个治疗周期。 研究结果： 2022年12月12日至2023年12月4日期间，共纳入82例晚期食管鳞癌患者，分两组，2.0mg/kg组22例，2.5mg/kg组60例。 62.2%患者既往接受过2线及以上治疗，95.1%患者既往免疫治疗耐药，数据截止2024年9月30日，11例患者仍在组用药。 安全性数据 2.5mg/kg组 ：常见不良反应有贫血（85.0%）、血小板减少（58.3%）、白细胞减少（56.7%）、中性粒细胞减少和恶心（均为46.7%）；≥3级TRAE中，贫血（28.3%）最常见，其次是白细胞减少、血小板减少（均为18.3%）和中性粒细胞减少（16.7%） 2.0mg/kg组 ：常见不良反应为贫血（86.4%）、白细胞减少、乏力（均为45.5%）、血小板减少（40.9%）、中性粒细胞减少和恶心（均为31.8%）；≥3级TRAE中，贫血（27.3%）最常见，淋巴细胞计数减少（13.6%）以及白细胞减少、中性粒细胞减少（均为9.1%） 疗效数据 整体疗效 ：73例可评估患者，整体ORR 32.9% 剂量组对比 ：2.5mg/kg组vs.2.0mg/kg组，ORR 39.6% vs.15.0%，DCR 79.2%vs.50.0%，中位PFS5.4个月vs.2.7个月，中位OS11.5个月vs.5.6个月 结论 两剂量组不良反应可控，2.5mg/kg组疗效更优； 2.5mg/kg D1D8 q3w作为食管鳞癌患者RP2D。 食管鳞癌流行病学及治疗现状 食管鳞状细胞癌（ESCC）：约90%的患者属于此类，是中国最常见的食管癌类型。 食管腺癌（EAC）：占比约9%。 特殊亚型包括腺鳞癌、疣状癌、粘液表皮样癌、梭形细胞鳞状细胞癌等。 抗PD-1单抗+化疗已经成为晚期转移性食管癌一线系统治疗新标准。具体研究数据整理如下： 目前，由沈琳教授牵头的BL-B01D1在晚期食管鳞癌二线的3期随机对照研究BL-B01D1-305研究（NCT06304974）正在全国多中心进行广泛开展，期待后续疗效和安全性数据的披露。未来是否能够在一线治疗中胜出免疫+化疗组合，或者前线免疫+化疗进展后的二线患者，BL-B01D1是否能够带来生存期的延长，都是值得探讨的。 鼻咽癌 03 其他在研EGFR/HER3双抗ADC Avenzo丨映恩生物 2025年1月7日，Avenzo Therapeutics, Inc.与映恩生物（“DualityBio”）宣布双方已达成独家许可协议。根据该协议，Avenzo将在全球范围内（大中华区除外）开发、生产并商业化AVZO-1418/DB-1418，一种潜在的最佳治疗效果的EGFR/HER3 双抗ADC。 根据协议条款，DualityBio将收到5000万美元的预付款，并有机会通过开发、监管和商业里程碑支付获得约11.5亿美元的款项。此外，DualityBio还可根据Avenzo的销售情况获得分级版销售提成。 2025年5月：获FDA批准IND，启动全球I/II期临床（NCT06554795），探索单药及联合疗法 信达生物 2025年5月，信达生物公布了其EGFR/HER3双抗IBI3005的专利（WO2025103355）。采用罗氏EGFR双抗Duligotuzumab骨架，通过半胱氨酸突变实现轻链定点偶联（DAR=4）。临床前的试验结果显示，在胃癌、结直肠癌和肺癌等多个肿瘤模型中，IBI3005显示出比百利天恒ADC更强的肿瘤抑制效率。有待于在人体临床研究数据的披露。目前，已经进入到Ia/Ib期阶段。 君实生物 君实募资超10亿港元，加速三款网红双抗/ADC研发，起早赶晚魔咒能否打破？一文中提到： 君实生物计划募资10亿以上港元，7成资金投入到创新药研发领域，其中涵盖了几款极具潜力的双抗药物，如PD-1/VEGF双特异性抗体（代号JS207）、EGFR/HER3双特异性抗体偶联药物（代号JS212）、PD-1/IL-2双功能性抗体融合蛋白（代号JS213），以及其它正在研发中的管线项目。 2025年1月，NMPA 接受 JS212临床试验申请。计划于2025年下半年展开 I 期剂量探索，评估最大耐受剂量及初步疗效。 普米斯 2025年6月20日，CDE 官网显示，普米斯生物（被BioNTech收购）在研EGFR×HER3 双抗ADC （PM1300）注射用冻干制剂获批临床，拟用于晚期实体瘤治疗。 来源：CDE 官网 PM1300是一种人源化抗EGFR×HER3双特异性IgG样ADC。其通过CH1-CL域突变避免轻/重链错配，并利用CH3域KIH异二聚化技术形成稳定的非对称1+1结构，再通过可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂（TOP1i）有效载荷偶联（DAR=8）。经亲和力优化，PM1300优先靶向EGFR/HER3双阳性肿瘤细胞，显著提升内化效率并降低EGFR单阳性的脱靶毒性风险。 2024年AACR公布的临床前数据显示：PM1300在多种EGFR/HER3表达水平及突变的CDX模型中均表现出强效抗肿瘤活性；在非人灵长类动物中展现出良好安全性（治疗指数TI≥10），证实其差异化设计可提供宽治疗窗口。 04 总结与展望 从百利天恒的III期领跑，到普米斯、信达等新锐的快速跟进，中国企业在EGFR/HER3双抗ADC赛道的竞争激烈起来。但需要提醒的一点，药物的研发有期规律可遵循，复杂的设计往往并不会得到好的结局。安全性是保证适应症获批上市的压舱石，期望在安全性保障的前提下，疗效的提升能更加惊艳。 ★