Tasquinimod

一句话结论：在高脂饮食诱导的肥胖小鼠原位胰腺癌模型中，薏苡内酯与更强的肿瘤抑制和 CD8 T 细胞杀伤功能相关；作者用单细胞图谱、共培养、药理干预和基因敲除把关键环节收敛到肿瘤细胞的 S100A8/A9—CD36 脂质代谢轴。它是一条有力的动物与体外机制证据链，但不是胰腺癌患者已经可用的治疗方案。 论文信息｜Chen K、Chen R、Li W、Song B 等，Gu M 等通讯；Advanced Science，2026 年 8 月 25 日在线发表；2025 JIF 14.1。主要单位：浙江中医药大学金华研究院、药学院及附属医院现代中医药创新研究所。DOI：https://doi.org/10.1002/advs.202515759。01｜问题不只是“肿瘤长得快”，而是 T 细胞在脂质环境中失去战斗力 胰腺腺癌的难点不只在于恶性程度高，还在于肿瘤微环境往往对免疫治疗并不友好。作者进一步追问：当宿主处于肥胖、高脂状态时，肿瘤周围过剩的脂质和炎症信号，会不会让本来负责杀伤肿瘤的 CD8 T 细胞更容易功能衰竭？薏苡内酯是薏苡来源的脂肪酸酯，也是康莱特注射液的主要成分之一。既往研究提示它具有抗肿瘤和免疫调节潜力，但“它究竟先作用于哪类细胞、又如何影响 CD8 T 细胞”并不清楚。 这篇研究的思路很清楚：先在肥胖与非肥胖的胰腺癌小鼠中比较疗效，再用单细胞测序定位变化最大的细胞群；随后把候选通路放进可控的肿瘤细胞—T 细胞体系，用补回、抑制和敲除验证。它并非从某个已知靶点出发，而是从疗效差异出发，沿着“肿瘤细胞—免疫细胞—脂质代谢”逐层收窄。02｜实验是怎样搭起来的？ 研究者把 5 周龄雄性 C57BL/6J 小鼠随机置于两种饮食：对照饲料脂肪供能占 10%，高脂饲料占 60%，持续 8 周。高脂组出现更高体重、血糖、胆固醇和甘油三酯，作为肥胖/代谢异常背景的确认。之后，研究者将 Pan02 小鼠胰腺癌组织移植到胰腺，建立原位肿瘤模型；肿瘤可触及后，连续 14 天腹腔注射薏苡内酯 1.25 或 2.50 g/kg/天，对照接受相同制剂但不含薏苡内酯。Fig. 1 的肿瘤重量、活体生物发光、Ki-67 和 TUNEL 读出，每组为 5 只小鼠。 论文原图 Fig. 1 机制部分的规模也值得交代。作者对 13 份肿瘤样本做单细胞 RNA 测序：7 份来自高脂组，6 份来自对照饮食组，质控后得到 85,360 个细胞。随后对 T 细胞和上皮肿瘤细胞分别再聚类，并以流式、免疫荧光、qPCR、Western blot、ELISA 和共免疫沉淀补足单细胞分析不能独立证明的环节。体外实验中，脾源 CD8 T 细胞先经 CD3/CD28 与 IL-2 激活，再与 Pan02 细胞以 5:1 共培养；研究者分别预处理肿瘤细胞或 T 细胞，用于判断药物效应发生在哪一端。03｜结果一：肥胖背景下，肿瘤抑制和 T 细胞反应都更明显 两种饮食背景下，薏苡内酯都使活体发光肿瘤信号下降；但高脂组的差异更大。按文中肿瘤生长抑制率计算，低、高剂量在对照饮食组分别为 24% 和 35%，在高脂组为 45% 和 70%。肿瘤组织中 Ki-67 下降、TUNEL 增加；给药期间平均体重未见显著变化。这个结果只说明该模型中肿瘤负荷和组织学读出改善，不能据此推出人体安全性或疗效。 批量 RNA 测序提示，高脂组接受薏苡内酯后改变的基因更偏向淋巴细胞介导免疫和 T 细胞活化；对照饮食组则更多是一般肿瘤相关通路。七种免疫浸润算法也指向高脂组 CD8 T 细胞比例上升。这里的算法结果是线索，不是细胞数量的直接测量，因此作者随后用单细胞和组织学验证。 论文原图 Fig. 3，未改动04｜结果二：单细胞图谱锁定两类 S100a8/a9 高表达肿瘤细胞 在 85,360 个细胞中，作者分出上皮、T 细胞、髓系、浆细胞、成纤维细胞和内皮细胞六大类。T 细胞被进一步分成 Treg、细胞毒性 CD8 T、耗竭样 CD8 T、Tfh、NKT 和 γδT 等亚群。薏苡内酯在高脂组显著提高细胞毒性 CD8 T 的比例，并提高 Cd8a、Cd69、Ifng、Prf1、Gzmb 等活化/杀伤相关基因信号；肿瘤内 CD8 T 细胞的 TNF-α 和 GZMB 流式读出也升高。对照饮食组并未出现同等幅度变化，这正是作者把“肥胖相关微环境”作为研究重点的原因。 肿瘤上皮细胞再聚类后，作者获得 21 个亚群，其中第 2 和第 8 群在高脂组更富集，具有较高 CytoTRACE 分数，并共同高表达 S100a8 和 S100a9。薏苡内酯减少这两群细胞的比例，也降低细胞内、细胞表面及培养上清中的 S100A8/A9。人类部分提供的是支持性关联：TCGA/GEPIA 显示胰腺癌组织的 S100A8/A9 更高，较高表达与较差生存和更晚分期相关；公开单细胞数据中，恶性导管细胞也有更高表达。这些不是药物临床试验，不能用来证明患者用药获益。05｜从关联到机制：肿瘤细胞的 S100A8/A9 指向 CD8 T 细胞的 CD36 细胞通讯分析提示，S100a8/a9 高表达的第 2、8 群肿瘤细胞与 CD8 T 细胞之间的输出信号最强。关键对照是：只预处理 CD8 T 细胞，杀伤力没有明显增强；预处理 Pan02 肿瘤细胞后再与 CD8 T 细胞共培养，T 细胞的增殖、肿瘤杀伤，以及 TNF-α、IFN-γ、GZMB 都增强。使用 tasquinimod 抑制 S100a9，或用 CRISPR 敲除肿瘤细胞的 S100a9，也能得到更强的 CD8 T 细胞功能；敲除本身没有显著降低 Pan02 活性，减少了“只是肿瘤细胞先被药物杀伤”的解释。 论文原图 Fig. 6，未改动 作者把受体候选放在 CD8 T 细胞端比较。共培养后 TLR4 和 RAGE 的表达会升高，但薏苡内酯并未显著改变它们；相对地，CD36 下降。共免疫沉淀支持 S100A8/A9 与 CD36 的关联；加入重组 S100A8/A9 会抵消药物预处理肿瘤细胞带来的 T 细胞改善。再用 CD36 抑制剂 SSO、CD36 敲除 CD8 T 细胞和无脂肪酸培养条件验证，结果共同指向同一条解释：肿瘤细胞 S100A8/A9 通过 CD36 增强脂肪酸摄取，伴随脂质过氧化、ROS、铁负荷和细胞死亡/铁死亡相关读出上升；压低这条通路时，CD8 T 细胞的代谢压力和功能衰竭都减轻。06｜遗传学验证让结论更扎实，也暴露了结论的边界 最有说服力的一步是体内 S100a9 敲除。研究者将 S100a9 野生型或敲除型 Pan02 细胞移植入高脂和对照饮食小鼠。高脂组中，敲除 S100a9 已显著减轻肿瘤负荷；此时再加薏苡内酯，并没有进一步显著压低肿瘤。这种“药物效应被靶点敲除大幅吸收”的模式，支持 S100A8/A9 是主要机制之一，而不只是伴随标志物。敲除肿瘤中，肿瘤浸润 CD8 T 细胞及 IL-2、GZMB、穿孔素、TNF-α 等效应分子也升高，CD36、4-HNE 和铁死亡相关读出降低。 论文原图 Fig. 7，未改动 不过，“主要机制”不是“唯一机制”。在对照饮食组，S100a9 敲除后继续给薏苡内酯仍有额外抑瘤，提示药物可能还有其他路径。作者还观察到 Treg 可能受影响，但 Treg—CD8 T 的体外证据仅部分成立；抑制肿瘤细胞 S100A8/A9 的上游直接分子过程也没有解开。文章的 PD-1 联合实验仅在体外共培养中提示增强杀伤，尚不能写成联合免疫治疗已被动物或临床证实。07｜这篇文章对我们意味着什么？ 对科研读者，它给出的不是一个抽象的“中药调免疫”叙事，而是一条可逐段检验的路线：肥胖背景改变肿瘤细胞亚群 → S100A8/A9—CD36 连接肿瘤细胞与 CD8 T 细胞 → 脂肪酸摄取和脂质过氧化削弱杀伤功能 → 药物干预与基因敲除在多个层级相互印证。下一步真正关键的是剂量与药代、不同胰腺癌模型的可重复性、免疫检查点抑制剂联合的体内验证，以及以患者为对象的前瞻性临床研究。 对普通读者，最稳妥的理解是：这是一项解释“肥胖相关肿瘤环境为什么会让免疫细胞变弱”的前沿动物研究，也提出了薏苡内酯可能干预该过程的机制。它不意味着薏苡或相关制剂已经可以替代胰腺癌规范治疗；任何治疗选择仍应由肿瘤专科团队基于临床证据决定。 ◇ ◆ ◇