JAB-23E73

前言 关于Pan-RAS及其专利，此前写过太多的文章了。现有上临床的分子大致可分为两大类，一类为以RMC-6236为代表的Pan-RAS分子胶，其能够同时抑制KRAS, HRAS及NRAS；另一类则为Pan-KRAS变构抑制剂，其相对于HRAS及NRAS，对KRAS有选择性。此前重点关注了Pan-RAS分子胶的专利撞车【专利大撞车：药明与Revolution到底谁cover了谁的专利？Erasca危矣？】 ，那么Pan-KRAS赛道是否也同样有专利撞车？ 如今Pan-KRAS的专利已经多到数以百计，若要整体分析的话定是一个非常庞大的工程，本文重点关注了已上临床的pan-KRAS之间，特别是国内Biotech与MNC之间，是否有专利问题。 检索结果显示，Pan-KRAS赛道已有管线上临床的玩家除了BI、Pfizer等MNC外，也有诸多国内Biotech的身影，如加科思、璎黎、百济神州。 临床阶段的Pan-KRAS抑制剂 分析各家专利，果如所料，Pfizer开发的PF-07934040极有可能撞车这家Biotech的专利，熟悉的剧情，不同的味道，以下慢慢道来。 Pfizer的PF-07934040专利分析 12月5日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，Pfizer的1类新药PF-07934040片临床试验申请获得受理。公开资料显示，这是Pfizer在研的一款口服Pan-KRAS抑制剂，正在开展国际多中心的1期临床。本次是该产品首次在中国申报IND。 截图来源：CDE官网 根据ClinicalTrials官网，辉瑞正在开展一项1期临床研究，评估PF-07934040作为单一药物或与其他靶向药物联合用于KRAS基因突变晚期实体肿瘤患者的最佳剂量、疗效和安全性，研究拟纳入非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺导管腺癌等患者，拟在国际范围内入组330名受试者，其首次提交注册时间为2024-05-29。 截止目前，PF-07934040的结构尚未公开，但Pfizer已公开4篇相关PCT专利： PF-07934040到底在哪篇专利里？结构如何？以下逐一分析： 1. WO2024009191A1 Pfizer的首篇专利，共34个实施例，代表性化合物结构如下： 专利中公开了SPR 结合活性测试结果（Table 3）、CTG抑制Panc08.13 (KRAS G12D细胞系)、H358(KRAS G12C细胞系)及SW620(KRAS G12V细胞系)的实验结果（Table 4），以及Ex.33的前药Ex.34相对于原药在雌性NGS小鼠中的PK结果（Table 1-A）。 由上述结果可知，虽然Ex.23及32具有最优的SPR结合活性，但是其抑制KRAS G12V SW620细胞系的活性显著低于Ex.33。Ex.33同样表现出最低的抑制KRAS G12D Panc08.13细胞系的活性。 从PK实验可以看出，Ex.33的暴露量较低，但其前药Ex.34显著提高了系统暴露量。因此，Ex.33及Ex.34很可能便是该篇专利中的重点化合物。 但令人感到诧异的是：Pfizer在其请求保护的权利要求范围内，居然仅请求保护了前药Ex.34，在具体化合物中也不见Ex.33的踪影，这种操作略显诡异。 为此，对Ex.33（CAS:2920695-77-6）进行了检索，居然有7篇专利中公开了同一个化合物: 不得不说Pan-KRAS确实是专利撞车的重灾区。撞车常见，7车连环撞显然不多见。 当然这些不是本文的重点，加科思专利是否cover另外四家的专利，则是另一个故事了。 还是回到分析Pfizer的专利上来。 分析这7篇专利的马库什式也能够发现，这些专利均具有几乎一致的通式。这其实并不奇怪，Pan-KRAS的设计与成药性优化几乎延续了KRAS G12D抑制剂的思路，而这类结构骨架便是源自Astrazeneca在2018年的G12C专利WO2018206539A1，以及Genenntech在2022年公开的KRAS G12D专利WO2022173678A1（公开日2022-08-18）。Pfizer专利中Ex.33的萘环（暂且称之为R1）与蝴蝶醇（R2）两个官能团显然是延续了MRTX1133的结构，那Ex.33的成药性差其实也显而易见了。众所周知的便是MRTX1133的成药性数据惨不忍睹。而后续的口服KRAS G12D的优化思路大多聚焦于R1、R2这两个基团，且大差不差，Genentech算是首个高分答案。不得不说，在如此多参考经验的背景下，Pfizer的首个Pan-KRAS抑制剂专利交出这样一份答卷，不得不让人怀疑其研发能力。 话说回来，分析Pfizer的优先权文件便能够发现，Pfizer该专利的2022.10.11的优先权中也仅存在Ex.33。而Ex.34及其与Ex.33的成药性对比数据直至其2023.5.18的优先权文本中才出现。从时间线上便能很明显的知晓这一答案：正是在加科思专利WO2023046135A1于2023.03.30公开后，Pfizer的专利预警人员及时发现了这一信息，抢救性地针对Ex.33设计了其前药化合物Ex.34作为专利的创新点。 但若是说Ex.34便是PF-07934040多少有些牵强，毕竟一个前药专利很难支撑其产品。因此Pfizer后续的三篇专利也是在Ex.33的基础上进行改造，以期得到成药性优化且无专利风险的化合物。 2. WO2024209339A1 专利中共62个实施例，主要改造方向是在Ex.33(191’)的基础上，萘环替换成了（脂肪环取代）吲唑，以及蝴蝶醇上引入取代烯基。 需要注意的是，本专利最初的优先权（2023-04-05；2023-06-12）也是在WO2024009191A1基础上做的补救（萘环替换为吲唑，Ex.34/35对应公开文本中的Ex.1/2），但活性不理想。新的优先权（2023-09-22）选择推翻重来，引入了烯基取代蝴蝶醇作为创新点（权利要求提到脂肪环吲唑，但缺乏实施例），共27个实施例。优先权（2023-11-14）正式引入脂肪环吲唑创新点，补充了实施例28-33。后续两个优先权（2024-02-06；2024-03-21）进一步优化这两个创新点，将实施例分别补充至46与62。 专利中高活性代表性化合物结构如下: Pfizer在专利中展现了这类化合物对KRAS GDP与GTP状态均具有高亲和力（且对KRAS GTP亲和力更高），表明这类化合物为KRAS ON/OFF抑制剂。此外还展现了这类化合物多多组KRAS突变细胞系的优异抗增殖活性。但缺乏其成药性相关的任何表述。 当然专利权利要求中也给出了本专利的一些优选实施例： 3. WO2024213979A1 本专利仅有22个化合物，专利主要创新点在主要改造方向是在Ex.33(191’)的基础上，萘环替换成了苯并环己烷，以及蝴蝶醇上引入取代烯基。 长话短说，与上一篇专利类似，本专利四篇优先权（2023-04-10；2023-05-26；2023-10-05；2024-02-15）分别将实施例补充至Ex.1、Ex.3、Ex.21、Ex.22。 专利中代表性化合物结构如下。专利中活性评价维度与第二篇一致，仅有对KRAS GDP/GTP亲和力与抗增殖评价，无成药性评价。 专利中也给出了一些优选实施例如Ex.1-3、Ex.22。 4. WO2024218686A1 本专利特殊之处在于其37个实施例中，前33个实施例其实与首篇专利WO2024009191A1完全一致，新增了34-37这四个化合物。与其他专利多个优先权不同的是，从本专利仅有的2023.04.20的优先权文件与申请文本几乎完全一致（仅权利要求有一点差异）这一点可以发现，本专利其实也是基于发现加科思WO2023046135A1专利的基础上，非常快速做出的补救措施。 专利中也给出了优选实施例，最优选便是Ex.34，活性优于Ex.33。 5. PF-07934040到底长啥样 PF-07934040的IND时间为2024.5.29。此前讨论过，小分子PCC to IND的时间大概是9-12个月。按最快时间9个月计算，Pfizer的PCC确定时间大致在2023.8.29之前（当然考虑到MNC的CMC效率，这个时间还可以延后）。结合四篇专利优先权（如此内卷的情况下，PCC优先权自然是越早递交越安全），结合活性数据便能大致推测出PCC可能即是下列化合物之一：Ex.34(191’)；Ex.2(339’)；Ex.29(339’); Ex.39(339’); Ex.1(979’)；Ex.34(686’)： 通过优先权文件可知，4篇专利均存在与Ex.33(191’)的对比数据，故这些活性数据可以直接对比。通过对比活性数据优劣，答案便很明显了：Ex.34(686’)，很可能便是PF-07934040，但并不能完全排除是其他化合物的可能性。 Pfizer专利的授权前景存疑 Pfizer的Ex.34(191’)前药或许依赖其显著提高系统暴露量的效果能获得专利授权，但比较奇怪的一点是，Pfizer其他的可能的PF-07934040在专利申请文件仅仅提供了抑制细胞的活性数据，而这些数据与Ex.33(191’)几乎相当，在WO2023046135A1已经启示了修饰方向的前提下，这些相当的活性能否被认为是预料不到的技术效果或许要打上一个问号，这些数据使得Pfizer的专利授权产生非常大的不确定性，或许需要看其与审查员的博弈了。 那么，在Pfizer的这一系列的补救措施下，其专利FTO是否真的安全了呢？ 叹息之墙，PF-07934040的FTO风险：或被加科思全覆盖 正如之前文章中分析的那样，Pan-KRAS赛道的最初一批玩家并不存在fastfollow，而是因为思维撞车，最终殊途同归的走到了同一条路，均属于原研首创。而加科思则是最初那批玩家中的佼佼者。 截止目前，加科思一共公开了10篇相关专利。要分析其临床管线JAB-23E73。那肯定得另起一篇。这里重点讲一下最相关的专利WO2023046135A1。 如上文中提到的，这类四元并环Pan-KRAS抑制剂骨架首次出现便是在WO2023046135A1。该案的权利要求极其丰富，几乎囊括了此前KRAS G12C/G12D中的经典改造案例（对取代萘环与蝴蝶醇的改造与替换）： 首先是R4，囊括了取代苯环、取代吡啶、取代萘环、取代吲唑等KRAS G12X抑制剂常见的取代基。同时加科思对这块的范围定义极广：包含BC并环，以及DE联环。其中：B环选自6元芳环、5-6元杂芳环；C环选自3-10元脂肪环、3-10元脂肪杂环。从这里也可以看到，Pfizer专利中无论是取代吲唑、环己烷并吲唑，还是苯并环己烷，其实均在这一保护范围内。 再看看蝴蝶醇部分，不仅列举了一些常见的烯基/卤代烯基取代的蝴蝶醇，其R12取代基也采用了一环套一环的形式。 上述推测的PF-07934040所有可能的结构：Ex.34(191’)；Ex.2(339’)；Ex.29(339’); Ex.39(339’); Ex.1(979’)；Ex.34(686’) 全部在加科思专利范围内。 甚至在加科思135’专利的p22，Pfizer的Ex.34(686’)赫然在列。 另外还有一个有意思的地方，那就是WO2023046135A1甚至Claim关键中间体： 上述推测的PF-07934040所有可能的结构：Ex.34(191’)；Ex.2(339’)；Ex.29(339’); Ex.39(339’); Ex.1(979’)；Ex.34(686’)（无论是在芳香区还是在溶剂区的修饰）几乎都难逃不利用该关键中间体。 这个时候，估计Pfizer内心肯定很想说一句： 至于加科思能否拿到大的授权范围，就需要看双方的博弈了，特别是作为全球最大的美国医药市场，加科思能否在美国拿到大的授权范围尤为重要。依据笔者的认识，美国的原研专利的审查较为宽松，会授予更大的保护范围。毕竟烯基蝴蝶醇的砌块化学早已成熟，基团替换没有合成难度。同理，取代吲唑也是如此。加科思拿到这部分的授权，问题应该不大。 更别提美国专利审查中还会出现二次概括狙击竞争对手的情况，艾伯维的BTK便是一个经典案例【研发随笔|百济神州这把悬了？艾伯维来阴的。】。相信加科思的IPR自然不会放过这个机会，重拳出击，狙击Pfizer的专利。 总结：大卫战胜了歌利亚？ Pan-KRAS赛道，这回可能是国内Biotech打败了MNC？当然，要说大卫打败了歌利亚还为时尚早，毕竟事情还未盖棺定论，尚需等待加科思如何出招，Pfizer怎样去应对。但正如之前的一点碎碎念【研发随笔|由百济神州引起的事关中国医药知识产权的碎碎念】： 也许，本案便会是这一标志性的一刻。后续会如何发展，还请大家拭目以待吧。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓