JAB-23E73

作者：拿铁近两个月以来，生物制药界的热门靶点，当属KRAS/RAS。4月13日，RevolutionMedicines凭借旗下口服pan-RAS（ON）多选择性抑制剂Daraxonrasib（RMC-6236）积极的III期研究结果，完成20亿美元募资，金额较原计划翻倍。在此积极态势下，总部位于杭州的全球性生物制药公司阿诺医药，也宣布完成一轮总额1.5亿美元的私募股权（PIPE）融资，用于旗下pan-RAS(ON)分子胶等产品的研发。截至4月底，今年全球KRAS/RAS赛道整体融资额已超25亿美元，反映市场对这类靶点靶向治疗前景的高度认可。除一级资本涌入外，MNC也在真金白银押注。4月底，艾伯维与临床阶段生物技术公司KestrelTherapeutics达成一项战略协议，艾伯维拥有收购Kestrel的独家选择权，并将为后者KST-6051项目提供资金支持，KST-6051是一种在研口服pan-KRAS抑制剂，其I期临床试验已完成首例患者给药。据悉，该交易总价值最高可达14.5亿美元。人红是非多，就在pan-（K）RAS赛道热度高涨的同时，风波也在不断上演。4月27日，Erasca公司公布了潜在BIC泛RAS分子ERAS-0015的I期临床数据，虽然疗效优异，但出现一例严重肺炎并最终死亡的病例；同时，Revolution也向Erasca发出侵权警告函，指控ERAS-0015涉嫌侵犯专利。受这些利空影响，公司股价应声暴跌近50%。KRAS/RAS靶点未来前景究竟如何？如今炙手可热的pan-（K）RAS抑制剂是其最优解吗？未来开发方向又将走向哪里？兵家必争之地，遭遇开局不利在所有肿瘤驱动基因中，RAS家族是突变频率高、影响范围极广的一类，该家族成员包括KRAS，HRAS和NRAS，其中，KRAS突变尤为常见。研究发现，KRAS突变与多种肿瘤的发生密切相关，大约有50%的结直肠癌（CRC）患者、30%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者及近90%的胰腺癌（PDAC）患者携带有KRAS突变。因此，KRAS靶点被视为肿瘤领域的兵家必争之地。该靶点80%以上是第12号(G12)氨基酸残基发生突变，常见的突变类型包括G12C、G12D和G12V等。但是在长达40余年（1982年首次发现RAS靶点）的时间里，科学家们都未能成功开发出直接针对KRAS并抑制其异常功能的药物。这是因为在KRAS蛋白表面，几乎没有可供药物结合的位点。很长时间以来，KRAS都被认为是“不可成药”靶点。直到2021年，安进的KRASG12C抑制剂索托拉西布（Sotorasib）获FDA批准上市，用于治疗携带KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，成为全球首个获批的KRAS抑制剂。随后于2022年底，MiratiTherapeutics研发的阿达格拉西布（Adagrasib）获批上市，成为第二款上市的KRASG12C抑制剂。目前，全球已经有6款KRAS抑制剂获批上市，均靶向KRASG12C突变，其他4款为劲方医药/信达生物的氟泽雷塞（Fulzerasib）、益方生物/正大天晴的格索雷塞（Garsorasib）、加科思/艾力斯的戈来雷塞（Glecirasib）以及济民可信/杭煜制药的索西美雷塞。遗憾的是，承载着重磅炸弹药物预期的索托拉西布和阿达格拉西布，上市后的销售业绩并不理想。自2021年上市以来，索托拉西布的年度全球销售额一直维持在2-3亿美元左右，阿达格拉西布的全球销售额也在1亿美元左右，远远低于当初预期。业绩拉胯背后，除了疗效（NSCLC适应症，客观缓解率均在40%上下）和安全性（主要为肝毒性）原因外，与KRASG12C仅占全部KRAS突变不足20%也有关。相对较小的患者规模，加上激烈的商业竞争，引发了一场G12C赛道的撤退潮，诺华放弃了已进入III期临床的KRASG12C抑制剂JDQ443；贝达药业停止了BPI-421286的开发等。市场自然把目光聚焦在了可以覆盖多种突变亚型的pan-（K）RAS抑制剂上。理论上，该类产品覆盖的潜在患者群体更大。pan-（K）RAS抑制剂是最优解吗？目前针对pan-（K）RAS抑制剂的研发，主要有分子胶和变构小分子两种技术路线。其中分子胶路线的pan-（K）RAS抑制剂研发进度靠前，如Revolution的Daraxonrasib已公布III期临床结果。Daraxonrasib通过分子胶机制创新靶向RAS(ON)，通过与亲环素A（CypA）协同，在RAS(ON)表面形成高亲和力的三元复合物，空间阻断RAS与下游效应蛋白结合，可同时抑制KRAS、HRAS、NRAS三种RAS蛋白，达到抑制肿瘤的效果。在4月13日公布的III期结果中，RASolute302试验共入组约460-500例经治晚期胰腺导管癌患者，daraxonrasib治疗组的中位总生存期（mOS）达13.2个月，化疗组mOS为6.7个月，死亡风险降低60%（HR=0.40，p<0.0001）。试验同时达到无进展生存期（PFS）主要终点，daraxonrasib组患者总生存期较化疗组接近翻倍。该试验纳入了包括RASG12D、G12V、G12R在内的多种RAS突变亚型及野生型患者。受此消息影响，Revolution股价大涨超40%，市值跃升至270亿美元。值得一提的是，daraxonrasib的激活态RAS三元复合物分子胶策略开辟了全新研发方向，其同时靶向多亚型激活态RAS，突破了单一突变靶点的局限。与daraxonrasib作用机制一致的还有上文提到的Erasca公司的ERAS-0015，该产品系Erasca从中国药企嘉越医药引进，是一款pan-RAS(ON)抑制剂。在4月27日公布的针对RAS突变实体瘤患者中的I期临床数据显示，在20例二线胰腺导管腺癌患者中，未确认的客观缓解率（uORR）达到40%；在16例经免疫检查点抑制剂+铂类化疗失败的2/3LNSCLC患者，uORR75%。从疗效上看，已优于Revolution的daraxonrasib（非头对头）。但研究中一例胰腺癌患者在接受ERAS-0015治疗一个月后，发生严重肺炎并最终死亡。另外，Revolution也通过律师函质疑ERAS-0015侵犯其专利。安全性风险和专利争议，使得预期拉满的pan-（K）RAS赛道风波迭起。在pan-（K）RAS赛道上，另一条技术路线为变构小分子，该路线吸引了众多药企布局。例如辉瑞的pan-KRAS抑制剂PF-07934040、加科思的JAB-23E73等。PF-07934040是一款pan-KRAS“ON/OFF”抑制剂，既能结合野生型KRAS的失活状态（GDP结合型）与激活状态（GTP结合型），并且与突变体的结合亲和力非常低，结合KRAS的选择性比HRAS/NRAS高5000倍"，可有效避免对正常细胞的干扰。加科思的JAB-23E73可以同时抑制活性和非活性状态的KRAS，同时对HRAS和NRAS蛋白没有明显的抑制作用，降低非选择性泛RAS抑制可能带来的皮肤毒性和胃肠道毒性风险。总之，在巨大临床需求下，多家国内外企业涌入pan-（K）RAS赛道，形成小分子抑制剂与分子胶两大技术路线的分流与对抗。那么，可以覆盖更多突变亚型的pan-（K）RAS抑制剂，能够取代选择性抑制剂，成为KRAS赛道的最优解吗？对于这个问题，入局玩家们已用实际行动给出了答案。事实上，以Revolution、劲方医药和加科思为代表的领头玩家都在两条腿走路：选择性抑制剂和pan-（K）RAS抑制剂并行发展。就在4月19日，Revolution公司公布了旗下Zoldonrasib（RMC-9805）的临床更新数据。Zoldonrasib是一款RAS（ON）G12D选择性抑制剂，研究显示，在既往接受过治疗的KRASG12DNSCLC患者中，Zoldonrasib展现出积极的抗肿瘤活性，安全性良好。目前，业界普遍认为，选择性抑制剂和泛抑制剂各自有不同的优势，选择性抑制剂针对的突变谱窄，理论上会有更好的安全性，以及能够做出更高的分子活性。泛抑制剂则能克服部分耐药难题，两者实际上形成了互补关系。另一个问题，对于泛抑制剂来说，究竟是选择分子胶技术，同时抑制HRAS、NRAS和KRAS三个靶点，还是选择小分子抑制剂技术路线，靶向KRAS，目前尚无定论。有研究认为同时敲除KRAS、HRAS和NRAS会产生致命危险；也有研究认为，保留HRAS和NRAS的正常功能（即避免抑制它们），可使泛KRAS抑制剂具备更优的安全性；而另有研究认为，NRAS或HRAS的代偿性激活会介导耐药，因此同时抑制三者的pan-RAS分子胶可能展现更广泛的抗肿瘤活性。总之，pan-（K）RAS抑制剂需要在疗效、安全性、耐药性方面给出更多的答案。新叙事：KRASG12D抑制剂在药企争相布局pan-（K）RAS抑制剂的同时，G12D悄然成为下一个热门方向。G12D亚型在所有KRAS突变中占比最大（35%），背后代表着更大的市场。除了前文提到的Revolution的Zoldonrasib外，进度靠前的还有劲方医药的GFH-375和恒瑞医药的HRS-4642。GFH-375是一款创新型KRASG12D“ON/OFF”双构象抑制机制，能同时靶向KRAS“OFF”和“ON”两种状态，直接阻断活跃的致癌信号，实现对KRAS通路的长期连续压制。2023年8月，劲方医药与VerastemOncology达成合作，共同开发包括GFH375在内的3款RAS通路靶向药，协议总额超过6亿美元。2024年12月，Verastem宣布放弃竞争激烈的KRASG12C抑制剂研发；2025年1月，进一步确认全力押注GFH-375的临床开发。恒瑞医药的KRASG12D抑制剂HRS-4642，在联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇（AG方案）治疗KRASG12D突变晚期胰腺癌的Ib/II期研究结果显示，确认的ORR为63.3%，疾病控制率（DCR）高达93.3%，6个月PFS达89.3%，疾病进展风险显著降低。另外，诺华开发了KRASG12D蛋白降解剂ASP3082，将在今年启动首次人体试验。拜耳、阿斯利康等均通过高价BD切入KRASG12D赛道。不过，由于氨基酸残基不同，G12D缺少了G12C突变体的共价作用锚点，导致KRASG12D抑制剂的研发难度大大提高，目前大部分在研管线仍处于早期阶段。KRAS靶点如今已撕下“不可成药”标签，并向多元化技术路线发展。尽管对其开发仍只是冰山一角，但随着更多资本涌入，越来越多的玩家和新技术正在聚焦这一赛道。从G12C到Pan-（K）RAS，再到G12D甚至G12V，KRAS新药开发正当时。