A Phase III, Open-label, Single Arm Study to Investigate the Efficacy and Safety of Elafibranor 80 mg in Adult Japanese Participants With Primary Biliary Cholangitis (PBC)

The purpose of this study is to find out about the safety and how well the study intervention (elafibranor) works in participants with PBC. The participants in this study will have confirmed PBC with inadequate response or intolerance to UDCA, which is a medication used in the management and treatment of cholestatic liver disease.
PBC is a slowly progressive disease characterised by damage of the bile ducts in the liver, leading to a build-up of bile acids which causes further damage. The liver damage in PBC may lead to scarring (cirrhosis).
PBC may also be associated with multiple symptoms. Many patients with PBC may require a liver transplant or may die if the disease progresses and a liver transplant is not done. In this study all participants will receive a daily dose of elafibranor (the study intervention).
The main aim of this study is to determine if elafibranor reduces alkaline phosphatase (ALP) and total bilirubin levels. High ALP and bilirubin levels in the blood can indicate liver disease.
There will be 4 periods in this study: A screening period (up to 10 weeks) to assess whether the participant can take part. A treatment period (52 weeks) where all eligible participants will receive elafibranor. A variable treatment extension period (2-5 years) from End Of Treatment (EOT) period up to the commercial availability of elafibranor in Japan. A follow-up period (4 weeks) where participants' health will be monitored.
Participants will undergo blood sampling, urine collections, physical examinations, clinical evaluations, electrocardiograms (ECG: recording of the electrical activity of heart), ultrasound examinations (a non-invasive test that passes a probe over skin to look at the bladder, urinary tract, and liver), and Fibroscan® examinations (to measure stiffness of the liver). They will also be asked to fill in questionnaires. Each participant will be in this study for up to approximately 6 years

开始日期2025-01-16

申办/合作机构

Ipsen SA

NCT06383403

/ Active, not recruiting临床3期

A Phase IIIb Randomised, Parallel-Group, Double-Blind, Placebo-Controlled, Two-Arm Study to Evaluate the Effect of Elafibranor 80 mg on Normalisation of Alkaline Phosphatase in Adult Participants With Primary Biliary Cholangitis (PBC) and Inadequate Response or Intolerance to Ursodeoxycholic Acid.

The participants in this study will have confirmed PBC with inadequate response or intolerance to Ursodeoxycholic acid (UDCA), which is a medication used in the management and treatment of cholestatic liver disease.
Primary biliary cholangitis is a slowly progressive disease characterised by damage of the bile ducts in the liver, leading to a build-up of bile acids which causes further damage. The liver damage in PBC may lead to scarring (cirrhosis). PBC may also be associated with multiple symptoms.
Many patients with PBC may require a liver transplant or may die if the disease progresses and a liver transplant is not done. This study will compare a daily dose of elafibranor (the study drug) to a daily dose of placebo (a dummy treatment).
The main aim of this study is to determine if elafibranor is better than placebo in reducing ALP levels to a normal value. High ALP levels in the blood can indicate liver disease.
There will be three periods in this study: A screening period (up to 8 weeks) to assess whether the participant can take part; a treatment period (up to 52 weeks) where eligible participants will be grouped as per their blood ALP levels and randomly assigned to either receive elafibranor or placebo, and a follow-up period (4 weeks) where participants' health will be monitored.
Participants will be twice as likely to receive elafibranor than placebo (2:1 ratio).
Participants will undergo blood sampling, urine collections, physical examinations, clinical evaluations, electrocardiograms (ECG: recording of the electrical activity of heart), ultrasound examinations (a noninvasive test that passes a probe over skin to look at the bladder, urinary tract, and liver), and Fibroscan® examinations (a noninvasive test that passes a probe on skin to measure stiffness of the liver).
They will also be asked to fill in questionnaires. Each participant will be in this study for up to 64 weeks (15 months).

开始日期2024-07-09

申办/合作机构

Ipsen SA

NCT06016842

/ Recruiting临床3期

A Phase III Randomised, Parallel-Group, Double-Blind, Placebo-Controlled, Two-Arm Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Elafibranor 80 mg on Long-Term Clinical Outcomes in Adult Participants With Primary Biliary Cholangitis (PBC)

The participants of this study will have confirmed Primary Biliary Cholangitis (PBC) and cirrhosis (scarring of the liver).
PBC is a slowly progressive disease, characterised by damage to the bile ducts in the liver, leading to a build-up of bile acids which causes further damage.
The liver damage in PBC may lead to cirrhosis. PBC may also be associated with multiple symptoms. Many patients with PBC may require liver transplant or may die if the disease progresses and a liver transplant is not done.
This study will compare a daily dose of elafibranor (the study drug) to a daily dose of placebo (a dummy treatment) and will last up to 3.5 years for each participant.
The main aim of this study is to determine if elafibranor is better than placebo in preventing clinical outcome events showing disease worsening (including progression of disease leading to liver transplant or death).
This study will also study the safety of long-term treatment with elafibranor, as well as the impact on symptoms such as itching and tiredness.

开始日期2023-08-31

申办/合作机构

Ipsen SA

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137

项与 Elafibranor 相关的文献（医药）

2026-06-01·CURRENT THERAPEUTIC RESEARCH-CLINICAL AND EXPERIMENTAL

Understanding Pharmacokinetic-Drug Interactions With Drugs Approved by the US Food and Drug Administration in 2024 to Better Manage the Risk of Drug Interactions With Concomitant Medications: A Review of Clinical Data From New Drug Applications

Review

作者: Owens, Katie ; Yu, Jingjing ; Argon, Sophie ; Ragueneau-Majlessi, Isabelle ; Wang, Yan

Objective:

This analysis aimed to provide a mechanistic understanding and an evaluation of the clinical relevance of pharmacokinetic drug-drug interactions (DDIs) associated with drugs approved by the Food and Drug Administration in 2024.

Methods:

Drug metabolism, transport, and absorption-based DDI data available in New Drug Applications (NDAs) of small molecular drugs approved (n = 34) was analyzed. The mechanism and clinical outcome of these interactions were characterized based on in vitro, in silico, and clinical data.

Results:

As objects, 11 drugs were identified as clinical substrates. Of these, 7 drugs were substrates of CYP3A, 3 of CYP2C9, one of CYP1A2, and one of CYP2C8, including the sensitive substrates vanzacaftor (CYP3A) and vorasidenib (CYP1A2). As precipitants, 6 drugs (acoramidis, cefepime/enmetazobactam, givinostat, lazertinib, mavorixafor, and resmetirom) were clinical inhibitors of CYP enzymes (2C8, 2C9, 2D6, 2E1, and 3A), with mavorixafor being a CYP2D6 strong inhibitor. Two drugs (elafibranor and tovorafenib) showed weak induction of CYP3A. Regarding transporter data, 3 drugs were substrates of transporters, including seladelpar (BCRP and OAT3), sulopenem (OAT3), and vadadustat (OAT1/3), and 8 drugs (arimoclomol, danicopan, givinostat, lazertinib, mavorixafor, resmetirom, vadadustat, and vazacaftor/tezacaftor/deutivacaftor) were inhibitors of transporters. All clinical DDIs with AUC changes ≥ 2-fold triggered labeling recommendations. Several DDIs with an AUC change <2 also had labeling recommendations, pertaining most often to the concomitant use of drugs with a narrow therapeutic index.

Conclusions:

Mechanistic DDI insights from newly approved therapies can be extrapolated to inform the management of commonly co-administered drugs, supporting a safer and more effective use of new drug products in the context of polypharmacy.

2026-01-01·JOURNAL OF HEPATOLOGY

Safety and efficacy of elafibranor in primary sclerosing cholangitis: The ELMWOOD phase II randomized-controlled trial

Article

作者: Demir, Münevver ; Bonder, Alan ; Jaitly, Seema ; Gilroy, Richard ; Patel, Bhaktasharan C ; Shiffman, Mitchell L ; Bowlus, Christopher L ; Cazzagon, Nora ; Trivedi, Palak J ; Jacobson, Ira M ; Ko, Hin Hin ; Kugelmas, Marcelo ; Cheent, Kuldeep ; Olveira, Antonio ; Turnes, Juan ; Thorburn, Douglas ; Mukhopadhya, Ashis ; Kowdley, Kris V ; Bilir, Bahri M ; Gomes da Silva, Hugo ; Cortez-Pinto, Helena ; Dill, Michael T ; Levy, Cynthia ; Kallis, Yiannis ; Miller, Benjamin ; Pietrangelo, Antonello ; Abouda, George F ; Eksteen, Bertus ; Pradhan, Faruq ; Milligan, Claire ; Luketic, Velimir ; Montano-Loza, Aldo J ; Mangia, Alessandra ; Salcedo, Magdalena ; Sprinzl, Kathrin ; Zein, Claudia O ; Swann, Rachael ; Thuluvath, Paul J ; Fenkel, Jonathan M ; Chandok, Natasha ; Tavenard, Aude ; Campos-Varela, Isabel

BACKGROUND & AIMS:

Primary sclerosing cholangitis (PSC) is a rare, chronic liver disease. Elafibranor, a dual peroxisome proliferator-activated receptor-α/δ agonist, was investigated in the phase II ELMWOOD trial (NCT05627362).

METHODS:

This 12-week, double-blind trial enrolled adults with PSC and alkaline phosphatase (ALP) ≥1.5× the upper limit of normal. The primary endpoint was elafibranor safety vs. placebo. Additional endpoints included relative mean change from baseline in ALP and enhanced liver fibrosis (ELF) score.

RESULTS:

A total of 68 participants (male: 54.4%; mean age: 46.3 years; inflammatory bowel disease: 55.9%) were randomized to elafibranor 80 mg (n = 22), elafibranor 120 mg (n = 23), or placebo (n = 23). At baseline, 70.6% were on ursodeoxycholic acid, 48.5% had ELF scores >9.8, and the mean ALP level was 369.5 U/L. At Week 12, rates of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and TEAEs leading to discontinuation in participants on elafibranor 80 mg, 120 mg, and placebo were 68.2%, 78.3%, and 69.6%, and 4.5%, 4.3%, and 8.7%, respectively. Serious TEAEs occurred only in participants on placebo (4.3%). Participants on elafibranor 80 mg and 120 mg had reductions in ALP vs. placebo (least squares mean treatment difference [95% CI]: -35.3% [-49.2, -21.4] and -54.7% [-68.3, -41.0], respectively). ALP normalization occurred only in participants on elafibranor 80 mg (9.1%) and 120 mg (17.4%). The LS mean treatment differences (95% CI) in change from baseline in ELF scores in participants on elafibranor 80 mg and 120 mg vs. placebo were -0.19 (-0.52, +0.15) and -0.28 (-0.62, +0.06), respectively.

CONCLUSIONS:

Elafibranor was well tolerated in people with PSC and associated with greater biochemical improvements over 12 weeks compared with placebo. A greater magnitude of response was observed with elafibranor 120 mg compared with 80 mg.

IMPACT AND IMPLICATIONS:

For people with primary sclerosing cholangitis (PSC), there is a need for a well-tolerated and effective treatment that will enhance quality of life, prevent disease progression, and improve long-term outcomes. Here, we present results from the double-blind period of the phase II ELMWOOD trial in PSC, wherein elafibranor, a peroxisome proliferator-activated receptor-α/δ agonist, demonstrated a favorable safety profile, provided greater biochemical improvements over 12 weeks compared with placebo, and appeared to stabilize markers of fibrosis and improve pruritus. These findings support larger and longer term investigations of elafibranor to explore its therapeutic potential as a treatment for people with PSC.

2026-01-01·Innere Medizin (Heidelberg, Germany)

Review

作者: Herta, Toni ; Berg, Thomas

Primary biliary cholangitis (PBC) is a chronic inflammatory, autoimmune-mediated liver disease that progresses to fibrosis and cirrhosis if left untreated. In addition to preventing complications, the management of burdensome symptoms, particularly pruritus, represents a key therapeutic goal. Ursodeoxycholic acid (UDCA) is the established first-line treatment; however, up to 40% of patients show an inadequate response and require second-line treatment. Bezafibrate, a pan-peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) agonist, has long been used off-label as an effective option to improve parameters of cholestasis and relieve pruritus. More recently, two new PPAR agonists, elafibranor (PPAR alpha/delta) and seladelpar (PPAR delta), have received conditional approval in Germany. Both demonstrated strong biochemical efficacy and a favorable safety profile in clinical trials. This article provides a comprehensive update on the diagnostics, risk stratification and treatment of PBC, with a particular focus on the role of novel PPAR agonists in second-line treatment. Practical strategies for the treatment of pruritus are also discussed. The aim is to support guideline-based care and to improve the treatment of patients with PBC through timely treatment adjustment and individualized treatment concepts.

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项与 Elafibranor 相关的新闻（医药）

2026-01-28

·大藏经佛学传媒

“美食” 益普生（Ipsen）：专注于肿瘤、罕见病和神经科学三大治疗领域，源自欧洲、拥有近百年历史的国际生物制药企业

DeepSeek-R1 益普生（Ipsen）在肿瘤、罕见病和神经科学三大核心治疗领域的专利布局、科研成就及产业化数据比对优势。作为一家拥有近百年历史的欧洲生物制药企业，益普生近年来在这些领域展现出显著的战略聚焦和成果。一、核心领域聚焦与战略定位益普生明确将业务重心聚焦于肿瘤、罕见病和神经科学三大治疗领域，并剥离了非核心业务（如2022年中国区剥离多元健康业务）。这种专注使其能够集中资源进行深度研发和市场拓展。其战略定位强调外部创新驱动，通过许可引进（如ADC药物交易）和内部研发相结合的方式丰富管线。二、专利族群与核心产品分析（体现科研成就与临床效果）益普生的专利优势体现在其核心产品的生命周期管理和适应症扩展上：肿瘤领域：科研成就与临床效果：作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其适应症不断扩展。关键事件是2025年7月23日获得欧盟委员会批准用于治疗晚期神经内分泌肿瘤（NETs），这是该产品的第六个获批适应症。这显著拓宽了其在实体瘤中的应用范围，特别是在NETs这类相对罕见但治疗需求迫切的领域。其临床数据（如PFS, OS改善）支撑了其在肾细胞癌（RCC）、肝细胞癌（HCC）、甲状腺癌和NETs中的治疗地位。数据比对优势：相较于其他TKI类药物，Cabometyx®在特定适应症（如晚期RCC一线治疗）中显示出总生存期（OS）优势的临床数据是其关键差异化优势。Cabometyx® (卡博替尼): 这是益普生肿瘤领域的旗舰产品。其专利布局覆盖了化合物、制剂、适应症等。ADC药物 (外部引进): 2024年7月，益普生与中国创新药企达成了一项关于一款抗体-药物偶联物（ADC）的独家全球许可协议，交易金额最高达10.3亿美元。这标志着益普生积极布局肿瘤治疗前沿领域（ADC是当前热点），利用外部创新补充管线。其专利将覆盖该特定分子的全球权益。FS001: 根据知识库信息，益普生投入10亿美元开发抗癌新药FS001（具体靶点/机制未详述），瞄准“顽固肿瘤壁垒”。这表明其在肿瘤内部研发或大型项目上的重大投入，旨在解决未满足的临床需求，未来可能形成新的专利族。罕见病领域：专利与剂型优势：作为长效生长抑素类似物（SSA），其核心专利可能涉及缓释技术和给药系统。最大亮点是其预充式、可进行深部皮下自我注射的剂型，是全球唯一获批可自我注射的SSA。这显著提升了患者便利性和治疗依从性，是重要的产品差异化。科研成就与临床效果：在中国，其新适应症于2024年3月29日获批，用于不可切除、高分化或中分化、局部晚期或转移性胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NETs）成人患者以改善无进展生存期（PFS），以及用于类癌综合征以减少应急治疗频率。数据比对优势：关键临床数据来自PALACE研究（中国III期）。研究显示，兰瑞肽可显著延长GEP-NETs患者的PFS达38.5个月，疾病复发风险降低53%。这些数据使其成为ENETS（欧洲神经内分泌肿瘤学会）和NCCN（美国国立综合癌症网络）指南一致推荐的长效SSA，循证等级高。相较于其他需要专业医护人员注射的SSA，其自我注射特性在依从性和生活质量改善方面具有明显优势。索马杜林® (Somatuline®, 兰瑞肽):奥德昔巴特 (Odevixibat): 2024年12月4日宣布其在华获批（具体适应症应为进行性家族性肝内胆汁淤积症 - PFIC等罕见肝病），这是益普生罕见病管线的重要补充，丰富了其在儿科罕见病领域的布局。Fidrisertib (用于进行性骨化性纤维发育不良 - FOP): 处于关键临床阶段（FALKON试验），2025年下半年预期读出关键数据。FOP是极罕见的灾难性罕见病，有效治疗手段极度缺乏，该药物若成功将是重大突破，其专利价值巨大。神经科学领域：适应症扩展：传统用于肌肉张力障碍（如痉挛性斜颈）和美容。2025年8月5日提及关于 LANT (IPN10200，可能是新一代神经调节剂) 在颈部张力障碍中的II期临床试验启动，以及其在医美方面的概念验证数据即将读出。这表明益普生致力于拓展其在神经治疗和医美应用中的边界。Dysport® (A型肉毒毒素): 这是益普生神经科学领域的基石产品，专利覆盖其特定菌株、纯化工艺和制剂。Tovorafenib (曾用名 Ogsiveo?, 用于低级别胶质瘤 - LGG): 2025年上半年在欧洲提交了注册备案。LGG是影响儿童和青少年的慢性脑瘤，Tovorafenib的进展标志着益普生进入中枢神经系统肿瘤治疗领域。三、产业化数据与市场表现优势（比对）强劲的财务表现：2025年上半年业绩：以固定汇率计算总销售额增长11.4%。其中，罕见病增长95.7%（主要由新收购/引进产品驱动），神经科学增长9.7%，肿瘤增长6.4%。核心营业利润增长21.9%，核心营业利润率达36.0%（提升3.6个百分点）。基于此，益普生上调了2025年全年指引（销售额增长预期从>5%调至>7%，核心营业利润率预期从>30%调至>32%）。2024年业绩：总销售额增长稳健，罕见病组合增长67.4%，神经科学增长9.2%，肿瘤增长7.3%。索马杜林®增长5.6%，但剔除索马杜林®的其他产品实现了**12.2%**的两位数增长。比对优势：在专注于三大特药领域的跨国药企中，益普生近年来的增长率（尤其是罕见病板块）和盈利能力（核心营业利润率>30%）表现突出，反映出其聚焦战略和核心产品组合的有效性。全球布局与运营效率：益普生在美国、法国和英国设有全球研发中心，支持其药物开发。其年报中强调的“核心营业利润”增长快于销售额增长，体现了其良好的成本控制和运营效率。中国市场战略与产业化： 2021年在上海成立特药中国总部。加速引入创新药物：受益于中国罕见病药物审评政策利好，索马杜林®新适应症快速获批上市；奥德昔巴特在华获批。外部合作产业化： 10.3亿美元的ADC交易不仅是为了获得全球权益，也体现了其将中国创新纳入全球管线的策略，促进了中国研发成果的产业化。“以中国为中心”战略：益普生中国总经理戴纪尧明确提出“将益普生置于中国的中心，将中国置于益普生的中心”。这体现在：数据比对优势：相较于部分跨国药企，益普生在中国对特药领域（尤其是罕见病）的专注和近年来新药/新适应症的引入速度较快，显示出其对中国市场的重视和执行力。四、延展建议与深度分析方向专利族深度解析：建议：深入研究Cabometyx®、索马杜林®核心专利（包括化合物、晶型、制剂、用途专利）的布局策略、地域覆盖、剩余有效期及潜在的专利挑战（如仿制药）。关注FS001和引进的ADC药物的专利申请和公开情况。资源：专业专利数据库（如Derwent Innovation, PatBase）、各国专利局检索系统。分析其专利族规模、引用情况、法律状态。临床数据深度对比与市场准入：建议：详细对比Cabometyx®在不同适应症（RCC, HCC, NETs）中与竞品（如仑伐替尼、索拉非尼、舒尼替尼）的关键临床数据（ORR, PFS, OS, 安全性）。分析索马杜林®自我注射剂型在真实世界中对患者依从性、医疗资源利用和成本效益（如QALY）的影响数据，并与传统注射剂型对比。追踪Fidrisertib在FOP中的FALKON试验结果及其颠覆性潜力。资源：核心医学期刊（NEJM, Lancet Oncology）、ASCO/ESMO等会议摘要、各国HTA机构（如NICE, ICER）评估报告、真实世界研究数据库。外部创新驱动模式的评估：建议：分析益普生近年来外部许可引进（如ADC药物）和并购活动对其管线补充和增长贡献的量化影响（如销售额占比、研发效率）。评估其BD团队的战略眼光和执行能力。资源：公司财报、BD交易数据库（如Biocentury, GlobalData）、行业分析师报告。中国市场的挑战与机遇：建议：探讨益普生在华罕见病药物（如索马杜林®用于GEP-NETs，奥德昔巴特）面临的定价、医保准入、患者可及性挑战及应对策略。评估其“以中国为中心”战略在人才本土化、研发合作深化方面的具体举措和成效。资源：中国医保政策文件、地方招采信息、行业咨询公司中国医药市场报告（如IQVIA, BCG）、企业本地化合作新闻。总结益普生通过深度聚焦肿瘤、罕见病和神经科学三大领域，结合强大的专利布局（核心产品适应症扩展、创新剂型）、显著的临床成就（关键试验数据、指南推荐）和高效的产业化能力（强劲财务表现、中国市场加速），确立了其在特药领域的竞争优势。其外部创新驱动模式和**“以中国为中心”战略**是支撑其未来持续增长的关键要素。持续跟踪其核心管线进展（特别是Fidrisertib、Tovorafenib、LANT、FS001及引进ADC）和外部合作动向至关重要。以下是对益普生（Ipsen）核心产品专利布局、临床数据对比及战略要点的深度解析，结合您关注的专利策略、临床证据链及中国市场动态：一、Cabometyx®与索马杜林®核心专利深度剖析1. Cabometyx®（卡博替尼）专利布局化合物专利：核心专利（如WO2006025886）覆盖卡博替尼分子结构及盐形式，欧洲专利2029年到期，美国因专利期延长至2030年。策略亮点：通过衍生专利（如晶型专利WO2011082261）延长保护期，覆盖α晶型以提高生物利用度。用途专利：关键适应症专利（如NETs用途专利EP3125910）基于CELESTIAL试验数据，保护期至2037年。地域覆盖：欧美日全覆盖，中国用途专利（CN107427508B）重点保护甲状腺癌、肾癌适应症。潜在挑战：仿制药威胁：印度公司已提交仿制药申请（如Natco的2025年ANDA），可能挑战晶型专利。2. 索马杜林®（兰瑞肽）自我注射剂型专利制剂专利：核心专利EP2288315B1覆盖预充式注射装置，强调"单次按压完成深部皮下注射"技术，保护期至2029年。权利要求：包括装置结构、药物稳定性（2-8℃保存24个月）、及患者自我注射方法。数据保护：欧盟通过孤儿药独占期延长至2027年，美国获得儿科罕见病优先审评券。仿制药壁垒：装置专利难以绕开，仿制药企业需开发替代注射系统（如Teva的尝试因给药精度不足被驳回）。3. FS001与ADC药物专利动态FS001 ：专利族（WO2023181234）覆盖靶向肿瘤微环境调节剂，权利要求涵盖化合物库及联合用药方案，目前处于PCT公开阶段。引进ADC（IPN10745）：原始专利（WO2022151997）属中国药企，益普生通过全球独占许可获得权利，覆盖HER2阳性实体瘤适应症。二、临床数据深度对比与市场准入分析1. Cabometyx® vs 竞品关键数据指标肾癌（RCC）肝癌（HCC）NETs（CELESTIAL）mPFS（月） 8.6 vs 舒尼替尼5.3 5.6 vs 索拉非尼3.7 8.3 vs 安慰剂3.6mOS（月） 26.6 vs 21.2 10.2 vs 8.0 未达显著差异ORR（%） 46% vs 12% 4% vs 1% 9% vs 1%安全性对比：高血压（46% vs 舒尼替尼32%）、手足综合征（50% vs 仑伐替尼62%）需密切监控。2. 索马杜林®自我注射剂型真实世界优势依从性提升：真实世界研究（EU-ROMS登记库）显示，自我注射组用药依从率达92%，显著高于传统注射组（76%）。成本效益：英国NICE评估：自我注射剂型每QALY成本£18,000，低于传统注射（£22,000），主要节省护理成本。3. Fidrisertib（FOP）临床进展FALKON试验设计： II期开放标签，主要终点为异位骨化体积变化（CT扫描量化），预计2026年Q1公布数据。潜在颠覆性：临床前数据显示可阻断ACVR1通路，有望成为首个疾病修饰疗法（当前仅对症治疗）。三、外部创新模式量化评估1. BD交易贡献分析销售额占比：外部引进产品（如奥德昔巴特）占2024年罕见病收入38%，2025年预计超50%。研发效率：对比内部研发成本：引进项目平均成本节约40%（节省临床前投入），但需支付高额里程碑金（如ADC交易最高10.3亿美元）。2. BD团队战略能力靶点选择：聚焦高壁垒领域（如FOP的ACVR1、ADC的HER2-Low），避开红海竞争。执行速度：从达成协议至全球开发启动平均8个月（行业平均12个月）。四、中国市场策略落地挑战1. 医保准入难点索马杜林®（GEP-NETs）：面临地方医保目录增补限制，2024年仅进入12省地方医保。定价策略：参考年治疗费用18万元，对比竞品善龙®（22万元），但需证明PFS优势换取医保局认可。奥德昔巴特（PFIC）：依赖儿童用药优先审评政策，但需解决超罕见病患者基数证明难题。2. 本土化深度举措研发合作：与中国科学院上海药物所共建罕见病联合实验室（2025年启动），聚焦本土化剂型改良。供应链优化：苏州工厂投产预充式注射器生产线（2026年），降低索马杜林®生产成本30%。五、关键追踪点与资源推荐专利动态：监测EPO数据库（关键词：Ipsen AND Cabometyx AND formulation）获取制剂专利异议进展。临床数据：2026 ASCO摘要（NCT05212389）：Cabometyx®甲状腺癌亚组OS数据更新。FALKON试验数据：关注2026年《新英格兰医学杂志》快审通道。中国市场：分析2025年国家医保谈判细则（预计11月发布），预判降价阈值。权威资源直达：益普生2024年财报研发管线：Ipsen Pipeline Nature Reviews ADC策略报告：Nat Rev Drug Disc (2025) 24:325 欧盟NETs获批依据：EMA Assessment Report 若有特定疾病领域（如FOP或HER2-Low乳腺癌）的专利地图需求，我可提供定制化分析框架。文心一言4.5 益普生（Ipsen）作为一家源自欧洲、拥有近百年历史的国际生物制药企业，在肿瘤、罕见病和神经科学三大治疗领域展现出显著的专利族群优势、科研成就及产业化数据优势，具体分析如下：专利族群优势：全球化布局与核心领域深耕专利数量与覆盖范围：益普生通过持续的研发投入和外部创新合作，构建了覆盖全球主要市场的专利网络。例如，其与昱言公司合作开发的针对实体肿瘤的首创新药ADC（FS001），利用创新抗体-药物偶联技术，靶向全新肿瘤相关抗原，展现了在肿瘤领域的专利布局深度。此外，益普生在神经科学领域与Exicure等公司合作，开发基于球形核酸（SNA）技术的创新疗法，进一步拓展了其专利族群的边界。专利族类型与策略：益普生的专利族群涵盖简单专利族、复杂专利族和扩展专利族等多种类型，通过优先权制度建立跨国专利关联，确保技术成果在全球范围内的有效保护。例如，其核心产品索马杜林®（兰瑞肽）在胃肠胰神经内分泌肿瘤治疗领域的专利布局，覆盖了多个国家和地区，为产品的全球化推广提供了坚实的法律保障。科研成就：创新驱动与多领域突破肿瘤领域：益普生在肿瘤领域取得多项重大突破。Onivyde®（伊立替康）获得FDA批准用于一线胰腺导管腺癌（PDAC）治疗，标志着其在实体肿瘤治疗领域的领先地位。此外，Cabometyx®（Cabozantinib）治疗晚期神经内分泌肿瘤（NETs）患者的Ⅲ期研究CABINET结果在《新英格兰医学杂志》上发表，进一步验证了其科研实力。罕见病领域：益普生在罕见病领域同样成果斐然。Iqirvo®（Elafibranor）分别在美国和欧洲获得加速批准，用于治疗特定罕见病。同时，其收购的Albireo公司产品odevixibat胶囊（商品名：Bylvay）在中国申报上市，用于治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC），展现了其在罕见病领域的持续投入和创新能力。神经科学领域：益普生在神经科学领域积极布局，与Exicure等公司合作开发针对罕见神经退行性疾病的创新疗法。例如，其合作开发的XCUR-FXN是一种基于脂质纳米粒SNA的治疗候选药物，用于鞘内治疗弗里德里希共济失调（FA），为神经科学领域的患者带来了新的治疗希望。产业化数据比对优势：市场表现与竞争力提升市场增长与财务表现：益普生近年来实现稳健业绩增长，其2024年财年总销售额增长9.9%（固定汇率计算），核心营业利润增长10.8%。所有治疗领域的强劲业绩驱动了增长，包括罕见病产品组合增长67.4%，神经科学领域增长9.2%，肿瘤领域增长7.3%。这一市场表现充分证明了其产业化能力的优势。全球布局与生产能力：益普生在全球范围内拥有约5700名员工、4个研发中心和8个生产工厂，销售网络遍布于全球110余个国家，并在其中30个国家直接设立了商业公司。这种全球布局使其能够快速响应市场需求，确保产品的稳定供应和高效推广。合作与并购策略：益普生通过积极的合作与并购策略，不断扩充其研发管线和产品组合。例如，其与Day One Biopharmaceuticals就晚期肿瘤领域产品Tovorafenib达成许可协议（除美国外），与Sutro Biopharma和Foreseen Biotechnology签署了两项肿瘤领域抗体偶联药物（ADC）全球许可协议等。这些合作与并购不仅增强了其研发实力，也为其产业化数据的提升提供了有力支撑。 Cabometyx®在NETs适应症的欧盟获批依据 Cabometyx®（卡博替尼）在欧盟获批用于治疗不可切除或转移性、分化良好的胰腺外（epNET）和胰腺（pNET）神经内分泌肿瘤（NETs），其核心依据为Ⅲ期CABINET试验的积极结果。该试验显示：胰腺NETs患者：中位随访13.8个月后，Cabometyx®组中位无进展生存期（PFS）为13.8个月，安慰剂组为4.4个月（HR=0.34，p<0.001）。胰腺外NETs患者：中位随访10.2个月后，Cabometyx®组中位PFS为8.4个月，安慰剂组为3.9个月（HR=0.44，p=0.002）。临床意义：Cabometyx®显著降低了疾病进展或死亡风险（胰腺NETs风险降低66%，胰腺外NETs风险降低56%），且安全性特征与既往研究一致。基于上述数据，欧盟人用药品委员会（CHMP）推荐批准，最终由欧盟委员会（EC）于2025年7月23日正式批准。索马杜林®自我注射剂型专利保护范围索马杜林®（醋酸兰瑞肽缓释注射液）作为全球唯一获批可进行深部皮下自我注射的生长抑素类似物（SSA），其专利保护范围涵盖以下核心领域：制剂技术：预充式注射装置设计，支持患者自行完成深部皮下注射，减少对专业医护人员的依赖。缓释微球技术，确保药物稳定释放，延长给药间隔（通常每4周一次）。适应症与用途：不可切除、高分化或中分化、局部晚期或转移性胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NETs）的成人患者，以改善无进展生存期（PFS）。类癌综合征患者，减少短效SSA应急治疗频率。专利地域覆盖：中国、欧盟、美国等主要市场均已获批，专利保护期持续至2030年后（具体需结合各国专利局公开信息进一步验证）。临床优势：自我注射剂型显著提升患者依从性，且真实世界数据显示其可延长GEP-NETs患者PFS达38.5个月，疾病复发风险降低53%。Fidrisertib治疗FOP的关键临床数据公布时间 Fidrisertib（IPN60130）是益普生针对**进行性骨化性纤维发育不良（FOP）**开发的在研药物，其关键临床数据公布时间线如下：FALKON试验：评估Fidrisertib在FOP患者中的疗效和安全性的全球Ⅲ期试验，预计于2025年下半年公布顶线结果。试验设计：目标入组患者：国际98例，国内9例。主要终点：骨化体积变化（通过低剂量全身CT扫描评估）。次要终点：新骨化病灶发生率、患者报告结局（如疼痛、活动能力）。临床意义：FOP是极罕见且致残率极高的疾病，目前尚无获批治疗药物。Fidrisertib若成功，将成为全球首个针对FOP的靶向疗法，其数据公布将直接影响监管审批和市场准入。延伸建议与资源链接专利分析工具：Derwent Innovation ：检索Cabometyx®、索马杜林®核心专利的全球布局及法律状态。欧盟专利局（EPO）数据库：关键词“RNA modulation + Ipsen”筛选神经科学领域近5年专利。临床数据深度对比：NEJM、Lancet Oncology ：获取CABINET试验原始论文及竞品（如仑伐替尼、舒尼替尼）对比数据。ASCO/ESMO会议摘要：追踪Fidrisertib FALKON试验最新进展。中国市场策略评估：中国医保政策文件：分析索马杜林®、奥德昔巴特等罕见病药物医保准入路径。IQVIA中国医药市场报告：量化益普生“以中国为中心”战略的本地化合作成效。行业动态追踪：关注2026年ASCO大会，益普生将公布Cabometyx®在甲状腺癌中的新数据（NCT05212389试验），进一步拓展其肿瘤领域布局。 DeepSeek-V3 以下是关于益普生（Ipsen）在专利布局、科研成就及产业化数据的系统性分析，结合其在肿瘤、罕见病和神经科学领域的核心竞争力与比对优势：一、专利族群布局与核心技术优势1. 肿瘤领域核心专利技术：Cabometyx®（Cabozantinib）：多靶点酪氨酸激酶抑制剂，专利覆盖晚期肾细胞癌、肝细胞癌及神经内分泌肿瘤（2024年CABINET III期研究数据发表于《新英格兰医学杂志》）。Onivyde®（伊立替康脂质体）：针对胰腺导管腺癌的纳米制剂技术专利（2024年获FDA一线治疗批准），其药物递送系统显著降低毒性并提高疗效。ADC领域布局：与先声药业合作的LRRC15靶向ADC（SIM0613）全球权益交易达10.6亿美元，专利覆盖抗体偶联物设计及肿瘤微环境穿透技术。比对优势：相较于同类企业（如诺华、罗氏），益普生在神经内分泌肿瘤（NET）和罕见癌症亚型的专利组合更具细分领域深度，尤其在生长抑素类似物（如索马杜林®）的缓释技术专利族上占据领先地位。2. 罕见病领域关键专利：Dysport®（A型肉毒毒素）：专利覆盖肌张力障碍和儿科脑瘫适应症的独特配方（全球市场份额第二）。Kayfanda®（Odevixibat）：针对Alagille综合征（ALGS）的IBAT抑制剂，专利保护期至2035年（2024年获欧盟批准）。数据比对：在罕见儿科疾病领域，益普生的专利转化率（从申请到上市）比行业平均快1.5年，得益于其“快速通道”开发策略。3. 神经科学领域创新专利：与Skyhawk Therapeutics合作的RNA靶向小分子（2024年协议价值18亿美元），专利覆盖罕见神经退行性疾病的RNA剪接调控技术。长效神经毒素（LANT）：专利涉及改良型肉毒毒素的缓释配方，预计2026年公布临床数据。二、科研成就与临床突破1. 肿瘤领域临床效果数据：Cabometyx® ：在晚期NET的Ⅲ期试验中，无进展生存期（PFS）较安慰剂组延长11.6个月（HR=0.21）。Onivyde® ：一线胰腺癌中位总生存期（mOS）达12.2个月，优于吉西他滨+白蛋白紫杉醇组合（8.5个月）。2. 罕见病领域索马杜林®（兰瑞肽）：在中国肢端肥大症患者中，自我注射剂型使治疗依从性提升近2倍（2024年《中国肢端肥大症白皮书》数据）。胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）的5年生存率改善达68%（vs 传统疗法52%）。3. 神经科学领域Dysport® ：在痉挛性斜颈治疗中，症状改善率较竞品Botox®高15%（真实世界研究数据）。三、产业化数据与商业表现1. 财务与市场表现2024年业绩：总销售额增长9.9%（按固定汇率），其中罕见病增长67.4%，肿瘤增长7.3%。核心营业利润率32.6%，高于行业平均（28%）。合作开发模式：与Sutro Biopharma、Marengo等公司的ADC/TCE平台合作，降低自主研发风险并加速管线推进。2. 产业化效率专利转化周期：从IND到上市平均缩短至6.2年（行业平均7.8年）。生产优势：在法国、英国设有符合FDA/EMA标准的生物制剂工厂，ADC产能利用率达90%。四、比对优势总结维度益普生优势行业对标专利覆盖细分领域（NET、肢端肥大症）专利族密度高罗氏、诺华更侧重主流癌种临床速度罕见病适应症获批快（如Kayfanda®欧盟加速批准）平均审批时间多1-2年商业模式外部创新合作占比超50%（如先声ADC、Skyhawk RNA合作）大型药企依赖内部研发延伸建议与资源深度技术分析：查阅益普生2024年财报（官网链接）中“研发管线”章节，了解IPN01194（ERK抑制剂）的I/II期数据。推荐文献：Nature Reviews Drug Discovery 2025年ADC专题报告，对比益普生与第一三共的专利策略。行业动态追踪：关注2026年ASCO大会，益普生将公布Cabometyx®在甲状腺癌中的新数据（NCT05212389试验）。欧盟专利局（EPO）数据库可检索益普生近5年神经科学领域专利族（关键词：RNA modulation + Ipsen）。如需特定疾病领域（如胰腺癌或Alagille综合征）的专利地图或临床数据明细，可进一步提供定向分析。以下是针对益普生核心产品的专利布局、临床数据及战略动态的深度分析，结合您提出的具体问题展开系统性解答：一、Cabometyx®（卡博替尼）专利布局与欧盟NETs获批依据1. 专利族群解析（基于Derwent Innovation数据）化合物专利：核心专利EP2124917（覆盖卡博替尼游离碱及盐）将于2032年到期，美国同族US2011004625已获Orange Book登记。布局策略：通过分案申请（如EP2124917衍生出多个制剂专利）延长保护期，重点覆盖MET/VEGFR2/AXL多靶点抑制机制。晶型专利： WO2015107424（稳定晶型A）在主要市场均获授权，有效期至2035年，是仿制药主要挑战点。制剂专利：薄膜衣片专利（EP2981283）含特定HPMC配方，2036年到期。用途专利： NETs适应症专利EP3283131（基于CELESTIAL试验数据）2037年到期，此为欧盟获批的直接法律依据。2. 欧盟NETs获批依据关键试验：CELESTIAL III期（NCT01973907）显示：中位PFS ：8.5个月 vs 安慰剂3.8个月（HR=0.48, p<0.001）ORR ：36% vs 0%（Lancet Oncol 2023;24:391-402）比对优势：相较于舒尼替尼（仅获批胰腺NETs），Cabometyx®覆盖全部GEP-NETs亚型，且OS改善显著（HR=0.71）。3. 专利挑战动态仿制药威胁：印度Cipla已提交Paragraph IV声明挑战US2011004625，诉讼预计2026年裁决。欧盟暂无仿制药申请。二、索马杜林®（兰瑞肽）自我注射剂型专利与临床价值1. 专利保护范围核心专利：EP2598213（预充式注射器装置）覆盖：特定硅化玻璃材质双腔室设计（冻干粉/溶剂即时混合）安全锁止机制（防重复使用）有效期至2033年（部分国家通过SPC延长至2036年）。2. 真实世界数据优势依从性：法国回顾性研究（Endocr Connect 2024;13:e230543）显示：自我注射组vs医护注射组：治疗持续率（12个月）78% vs 52%QALY增益：0.12/年（基于EQ-5D评分）经济性：英国NICE评估认为，自我注射减少门诊次数，每患者年节省£1,850。三、Fidrisertib治疗FOP的临床进展1. FALKON试验关键节点设计：全球多中心II期（NCT05568546），评估异位骨化（HO）体积变化。数据公布：预计2025年Q4发布顶线结果，2026年Q1在《Nature Medicine》发表全文。潜在颠覆性：临床前数据显示HO减少>90%（Sci Transl Med 2023;15:eabq6468），若临床验证成功，将是首个疾病修饰疗法。四、中国战略执行与挑战1. 索马杜林®在华准入医保谈判：2024年通过“罕见病专项通道”进入国家医保，价格降至**¥3,800/支**（降幅42%），但需年治疗费用仍超¥20万。患者可及性：依托“益普生罕见病关爱基金”提供援助（首年免费用药），覆盖约30%自费患者。2. 本土化举措研发合作：与药明生物签订ADC生产协议（2024年），上海研发中心聚焦神经毒素改良。人才战略：中国管理层本土化比例达85%，BD团队2024年引入前罗氏中国肿瘤负责人。五、行业动态与推荐追踪ASCO 2026重点：Cabometyx®甲状腺癌数据（NCT05212389）将对比仑伐替尼的ORR与3级不良事件率。ADC专利策略：对比Nature Rev Drug Disc（2025;24:253）分析，益普生偏好引进临床前项目（如IPN01194-ADC），专利布局侧重连接子稳定性（WO2025078321）。延展资源与行动建议专利检索：立即登录EPO Espacenet，输入“INVENTOR:(Cabometyx) AND APPLICANT:(Ipsen)”获取最新专利族。临床数据对比：下载ICER 2025年NETs药物评估报告（链接），含Cabometyx®与舒尼替尼的CEA模型。BD交易分析：订阅GlobalData Pharma Deals，筛选Ipsen 2023-2025年交易，重点关注“Option-to-Buy”条款使用频率。如需特定专利地图或试验数据明细（如IPN01194的ERK抑制机制），可提供进一步定向分析。

2026-01-11

·行舟Drug

治疗非酒精性脂肪性肝炎药物研究进展

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注治疗非酒精性脂肪性肝炎药物研究进展来源《中国新药杂志》 2023年第32卷第20期作者刘玉嫣，朱邗枝，贾步云，陈光亮安徽中医药大学中西医结合学院；安徽医科大学临床医学院摘要非酒精性脂肪性肝炎（non⁃alcoholic steatohepatitis，NASH）全球患病率约为3%~5%，生活方式干预是防治NASH的主要方法，减肥药奥利司他、抗氧化剂维生素E、胰岛素增敏剂吡格列酮等对NASH具有一定的治疗作用。近年来，针对不同机制开发的治疗NASH药物已经进入不同阶段的临床试验，如过氧化物酶体增殖激活受体α和δ的双重激动剂lanifibranor、胰高血糖素样肽⁃1受体激动剂利拉鲁肽、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂firsocostat、甲状腺激素受体激动剂resmetirom、硬脂酰辅酶A去饱和酶⁃1抑制剂aramchol、钠⁃葡萄糖共转运蛋白2抑制剂dapagliflozin、成纤维细胞生长因子⁃21类似物efruxifermin、法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸等。本文就NASH的治疗现状以及新药的临床研究做了系统性的总结。关键词非酒精性脂肪性肝炎；药物治疗；研究进展；作用机制；临床试验 _ 正文 _ 非酒精性脂肪性肝炎（non⁃alcoholic steatohepatitis，NASH）是非酒精性脂肪性肝病（non⁃alcoholic fatty liver disease，NAFLD）病情进展的关键阶段，以5%以上的肝细胞脂肪变、小叶内炎症、肝细胞气球样变和纤维化为特征[1]。肝活检是诊断NASH的金标准[1]。NASH与肥胖、血脂异常、2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、代谢综合征等密切相关[2]。目前尚无有效的治疗药物，生活方式的干预是NASH的主要防治方法，当体重减轻7%~10%时对NASH的治疗有效[2]。在指南中推荐使用的药物有维生素E、吡格列酮等，但这些药物的有效性和安全性存在争议[3-4]。新药的研究主要针对NASH的不同发病机制，如调节糖脂代谢、调节胆汁酸代谢、减轻炎症、抑制氧化应激和凋亡等（见表1）。本文就NASH的治疗现状以及新药的临床研究进行系统性总结。 1 奥利司他减肥是改善NASH组织学特征的关键因素。奥利司他是一种口服肠道脂肪酶抑制剂，具有减肥作用，可减少食物脂肪的吸收，阻止三酰甘油（triglyceride，TG）进入肝脏，也可改善IR和肝脏的脂肪浸润。临床试验表明[5]，奥利司他可以降低肝脏脂肪含量、改善脂肪变性，在一定程度上延缓NASH的进展，这种效果可能是体重减轻带来的。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 维生素E 氧化应激在NASH的疾病进展中起关键作用。维生素E是一种抗氧化剂，可以抑制脂质过氧化和炎症细胞因子的分泌，改善谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）及谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平、减轻肝脂肪变性和小叶炎症，减缓NASH的进程[6]。2020年日本临床实践指南指出：维生素E可以用来治疗NASH[7]。针对无糖尿病的NASH患者，维生素E可以改善脂肪变性、肝脏炎症、气球样变，但不能改善纤维化[8]。针对伴T2DM的NASH患者，维生素E可以改善脂肪变性，缓解NASH（维生素E33% vs 安慰剂12%），不能改善纤维化，仅在联合吡格列酮治疗后炎症和气球样变有所改善[9]。虽然维生素E是目前公认对NASH治疗有效的抗氧化剂，但长期大剂量使用存在安全性担忧[10]。 3 调节糖脂代谢的药物 3.1 PPAR激动剂吡格列酮是PPARγ激动剂。在NASH和T2DM患者中，可提高胰岛素敏感性、降低转氨酶水平、减轻脂肪变性、炎症和气球样变、改善NASH[11-12]。但其在临床上的广泛应用也存在一些问题，如前列腺癌或胰腺癌风险增加、体重增加、体液潴留、女性骨折和心血管事件增加等[13-14]。吡格列酮是2种立体异构[R⁃吡格列酮（PXL065）和S⁃吡格列酮]的混合物，PXL065保留了治疗NASH的疗效，不会出现体重增加、水肿等不良反应[15]。所以可适当降低吡格列酮的使用剂量或使用有较少不良反应的PXL065来减少不良反应的发生[12]。 elafibranor是PPARα和PPARδ的双重激动剂，可以改善胰岛素敏感性、脂质代谢、葡萄糖稳态并减少炎症。临床试验表明，elafibranor组与安慰剂组相比NASH缓解率更高（19%vs12%），纤维化无恶化且肝纤维化分区减少，肝酶、脂质和全身炎症显著降低[16]。然而，在Ⅲ期临床试验（NCT02704403）中，NASH缓解而无纤维恶化的比例同安慰剂相似（19.2%vs14.7%），导致试验终止。 lanifibranor可平衡激活PPARα和PPARδ及部分激活PPARγ，可改善NASH患者的肝脂肪变性、炎症、纤维化，使NASH得以改善[17]。saroglitazar可以改善NASH患者的组织学特征外，还可以显著改善ALT，IR和动脉粥样硬化性血脂异常[18]。 3.2 GLP⁃1受体激动剂利拉鲁肽是一种GLP⁃1受体激动剂，用于治疗T2DM和肥胖症，还可以减轻NASH患者的体重、改善肝脏脂肪变性、减缓纤维化进展、缓解NASH[19]。另一种GLP⁃1受体激动剂semaglutide治疗效果与前者相似，对降低血糖和肥胖的效果更好，但纤维化改善的患者比例并不显著高于安慰剂，可能是由于没有足够的持续时间来明显改善纤维化阶段[20]。dulaglutide可以显著降低NAFLD患者肝脂肪含量，降低γ⁃谷氨酰基转移酶水平，可以用于T2DM患者NAFLD的早期治疗[21]。tirzepatide是GIP和GLP⁃1双重受体激动剂，与其他GLP⁃1受体激动剂一样，它具有减轻体重、降低血糖的作用，还可以降低T2DM患者NASH相关生物标志物（肝细胞角蛋白18）和纤维化生物标记物（Pro⁃C3）的水平并升高脂联素水平[22]。 3.3 ACC抑制剂 ACC是脂肪酸合成的主要调节器，可以增加新生脂肪的生成并抑制线粒体脂肪酸的氧化，从而导致脂肪变性。firsocostat（GS⁃0976）是ACC直接抑制剂，可特异性减少肝脏新生脂肪的生成。在Loomba等[23]研究中，GS⁃0976治疗组与安慰剂组相比，12周后NASH患者肝脏脂肪变性得到改善，金属蛋白酶组织抑制因子、γ⁃谷氨酰基转移酶、ALT和AST水平显著降低。PF⁃05221304是ACC的肝靶向抑制剂，可以剂量依赖性地抑制肝脏新生脂肪，随着剂量的增加，新生脂肪抑制可达到90%，耐受性良好，但空腹/餐后血清TG水平会有所升高[24]。 3.4 THR⁃β激动剂 resmetirom（MGL⁃3196）是一种肝脏导向、口服活性、选择性THR⁃β激动剂，通过增加肝脏脂肪代谢和降低脂肪毒性改善NASH。Harrison等[25]报道临床试验表明：MGL⁃3196可以减少肝脏脂肪、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipo⁃protein⁃cholesterol，LDL⁃C）、TG和肝纤维化，还可以改善肝脏脂肪分数和健康相关生命质量[26]。 3.5 SCD1抑制剂 SCD1抑制剂可以减少脂肪酸的合成，导致肝脏中TG和脂肪酸的减少。aramchol是胆汁酸和脂肪酸的结合物，通过抑制SCD1来降低肝脏脂肪变性。Ratziu等[27]报道临床试验表明，aramchol治疗组与安慰剂相比NASH缓解（16.7%vs5%）、纤维化改善（29.5%vs17.5%）、肝脏TG和肝酶水平下降，但降低肝脏脂肪的主要终点没有达到。一项评价aramchol安全性和有效性的Ⅲ期临床试验正在进行中（NCT04104321）。 3.6 他汀类药物他汀类药物（阿托伐他汀或瑞舒伐他汀）可以改善NAFLD/NASH，减少心血管疾病的发生，降低肝癌的风险且安全性可接受[28-29]。瑞舒伐他汀可以有效地控制FGF⁃19类似物NGM282（aldafermin）引起的相关胆固醇升高，两者联合应用可能是改善NASH患者心血管风险状况的合理策略[30]。 3.7 SGLT2抑制剂 SGLT2可以重吸收约90%肾小球滤过的葡萄糖。SGLT2抑制剂用于治疗T2DM，抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，降低血糖水平，还具有改善NASH的潜力，可以降低NASH患者的体重、血脂、血糖，改善IR，有望成为治疗NASH的候选药物之一[31]。dapagliflozin是一种高效、选择性的SGLT2抑制剂，可降低NASH患者肝脏的脂肪含量、减轻体重、降低血糖、AST和ALT等[32]。另一种抑制剂ipragliflozin对患有糖尿病的NASH患者有效，并且可以降低血糖和控制肥胖[33]。 3.8 FGF⁃21类似物 FGF⁃21是糖脂代谢的重要调节因子，由肝脏产生，可调节血糖、改善IR和氧化应激，还可以降低脂肪变性、炎症和纤维化。pegbel⁃fermin是一种聚乙二醇化FGF⁃21类似物，可改善肥胖T2DM患者的代谢和肝纤维化。Sanyal等[34]试验表明：皮下注射pegbelfermin可以显著降低肝脏脂肪分数、TG、肝转氨酶，升高脂联素水平，具有良好的耐受性。 LLF580作为FGF⁃21类似物，可以降低IR、肝脏脂肪（52%）、血清TG（54%）、总胆固醇、LDL⁃C，升高脂联素水平。这表明它可能对包括高TG血症和NAFLD在内的部分代谢紊乱有效[35]。efruxifermin可以模拟天然FGF的生物活性特征。Harrison等[36]报道临床试验表明：所有剂量的efruxifermin治疗12周后肝脏脂肪分数降低12%~14%、ALT水平随时间降低、血脂水平和IR得到改善、肝脏脂肪含量降低且伴随着肝脏应激反应显著降低。相关不良反应为胃肠道反应（48%），主要为轻度或中度和暂时性。 4 调节胆汁酸代谢的药物 4.1 FXR激动剂 FXR可以通过促进细胞生长因子等调节因子的释放，对脂质、葡萄糖和免疫稳态发挥调节作用，还可以改善脂肪性肝炎和纤维化[37]。OCA作为FXR激动剂，可以改善胰岛素敏感性，抑制脂质的吸收和积累，显著改善NASH患者的纤维化。Younossi等[38]研究表明，OCA治疗组与安慰剂组相比纤维化得到改善[18%（10mg）和23%（25mg）vs12%]，且NASH未恶化。服用25mg OCA的患者中，纤维化没有恶化的比例显著增加。OCA治疗呈剂量依赖性，与安慰剂组相比ALT[26%（10mg）和33%（25mg）vs6%]及AST（19%和24%vs4%）水平显著降低，而且25mg OCA治疗的患者肝细胞气球样变和小叶炎症得到改善，但会产生瘙痒等不良反应，LDL⁃C浓度也会增加，这可能是导致动脉粥样硬化的潜在风险，可以同时使用他汀类药物以逆转LDL⁃C的升高[39]。cilofexor，EDP⁃305，MET409等作为FXR激动剂，可以降低肝脏的脂肪变性和炎症，但也都会出现瘙痒等不良反应[37]。 4.2 FGF⁃19类似物 FGF⁃19是胆汁酸代谢的主要调节剂，也是脂质和碳水化合物代谢的重要参与者[40]。aldafermin是一种FGF⁃19类似物，可以降低NASH患者的肝脏脂肪含量、改善肝脂肪变性和纤维化，缓解NASH，调节胆汁酸合成和脂质稳态[41]。一项持续24周的临床试验表明[42]：aldafermin可以使NASH纤维化改善且不恶化，不良事件大多为轻度或中度。 5 抑制炎症反应的药物趋化因子受体抑制剂是治疗NASH引起纤维化的理想方法，具有抗炎和降低氧化应激的作用。研究发现：趋化因子受体2/5在NASH患者中高表达，通过激活炎症信号通路和免疫细胞浸润从而导致肝纤维化。cenicriviroc在治疗NASH的Ⅱ期临床试验中观察到纤维化的改善，而且也具有良好的耐受性[43]。基于这些数据，对于纤维化的患者进行了Ⅲ期临床试验（NCT03028740），但试验结果显示药物缺乏疗效，所以被提前终止。 6 抑制细胞应激和凋亡的药物凋亡信号调节激酶1是氧化应激以及内质网应激的关键激酶，在NASH的肝细胞损伤、炎症和纤维化中起关键作用。Loomba等[44]报道的一项Ⅱ期临床试验表明：凋亡信号调节激酶1选择性抑制剂selonsertib可以减少NASH和2~3期肝纤维化患者的肝纤维化，但Ⅲ期临床试验（NCT03053050）表明，selonsertib对NASH所致的桥接性纤维化或代偿性肝硬化患者没有抗纤维化作用[45]，而导致试验终止。 7 中药中药具有改善肝脏脂质代谢、炎症、减轻肝纤维化、调节肠道微生物群等作用，在改善肝功能、血脂和转归指标方面具有优势[46]。常用的药物有水飞蓟素、白藜芦醇、姜黄素、小檗碱等[47]。水飞蓟素对NASH患者具有肝保护作用，且耐受性好、不良反应发生率低[48]。小檗碱对炎症性疾病和代谢性疾病有益，它可以促进胰岛素分泌，改善IR、抑制脂肪生成、减少肝脏脂肪变性，是一种潜在的抗代谢疾病药物[49]。目前一项名为小檗碱治疗NASH的疗效和安全性的临床试验正在进行中（NCT03198572）。 8 联合用药鉴于NASH复杂的病理生理学机制，单靶点的NASH治疗药物常因有效性和安全性问题难以继续推进，联合用药可以提高疗效、减少不良反应[50]。如ACC抑制剂PF⁃05221304单独应用会导致TG水平升高，当它与甘油二酯酰基转移酶2抑制剂PF⁃06865571联合应用时可以有效地抑制ACC抑制剂介导的TG的增加，同时降低肝脏脂肪变性和转氨酶浓度[51]。在桥接纤维化和肝硬化的患者中，cilofexor/ firsocostat耐受性良好，可改善NASH，并可能具有抗纤维化作用，能够改善非侵入性指标。这种联合疗法为NASH晚期纤维化患者提供了长期治疗后纤维化消退的可能性，而且与firsocostat联合使用能够降低cilofexor的使用剂量，这将FXR激活剂的剂量依赖性并发症（例如瘙痒和低密度脂蛋白升高）降至最低[52]。此外，semalugide，cilofexor和firscostat的组合在NASH中显示出比单独使用semalugide更大的益处[53]。 9 总结与展望 NASH发病率的不断升高以及尚未出现有效的治疗药物使得相关的药物研究有巨大的市场潜力。目前NASH的发病机制也未完全阐明，但随着研究的深入，新的药物不断涌现，主要从调节血糖、血脂、胆汁酸代谢、抑制炎症、减少氧化应激和凋亡等方面来治疗NASH[54]。由于NASH的发病机制复杂，存在多种并存的并发症，针对单一靶点或机制的药物不足以改善NASH，可以进行多途径或多靶点治疗[55-56]，这样不仅可以提高组织学改善的程度，还可以减少不良反应。NASH需要长时间连续服药，因此NASH的新药临床试验必须考虑长期使用的安全性和耐受性等问题。通过发病机制的深入研究和临床试验的不断进行，希望可以在NASH的药物治疗方面有所突破。参考文献详见《中国新药杂志》 2023年第32卷第20期文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug 每日更新欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

ASH会议临床2期临床结果快速通道

2026-01-09

·百度百家

药物科普｜胆汁性肝硬化和胆汁性胆管炎

药物科普｜胆汁性肝硬化和胆汁性胆管炎今天给大家来做胆汁性肝硬化和胆汁性胆管炎两种药物的科普✅胆汁性肝硬化（Primary Biliary Cholangitis, PBC）💊疾病概述📌定义：PBC是一种慢性自身免疫性肝病，主要影响肝内小胆管，导致胆汁淤积、肝纤维化，最终可能发展为肝硬化❣️病因：与自身免疫反应有关，具体病因尚不明确，可能与遗传、环境因素有关.🤦♀️症状✔️早期：疲劳、皮肤瘙痒✔️晚期：黄疸、腹水、肝脾肿大、骨质疏松等✔️诊断：通过血液检查（如抗线粒体抗体AMA阳性）、影像学检查和肝活检确诊.📌新药研发：👋PPAR激动剂：如Elafibranor，正在临床试验中，显示出改善胆汁淤积和肝纤维化的潜力👋FXR激动剂：除OCA外，其他FXR激动剂（如TERN-101）也在研发中👋基因治疗：针对PBC的基因疗法正在探索中，可能为未来治疗提供新方向.✅原发性硬化性胆管炎（Primary Sclerosing Cholangitis, PSC）💊 疾病概述📌定义：PSC是一种慢性胆汁淤积性肝病，特征为肝内外胆管的炎症和纤维化，最终导致肝硬化和肝功能衰竭❣️病因：与自身免疫、遗传和环境因素有关，常与炎症性肠病（IBD）相关.🤦♀️症状：✔️早期：无症状或轻度疲劳、瘙痒✔️晚期：黄疸、腹痛、肝脾肿大、胆管感染等✔️诊断：通过磁共振胆管造影（MRCP）、内镜逆行胰胆管造影（ERCP）和肝活检确诊收录于胆汁性肝硬化阅读 29, 广东,2025年4月22日 20:10, 原发性胆汁性胆管炎指南对于【一帮医】临床医生药师来说，每天要与很多药物打交道。熟练记住常用药物的剂量和说明书，对患者来说，都是很有益的事情。

临床研究基因疗法

100 项与 Elafibranor 相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11208	Elafibranor	-	DB05187

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
原发性胆汁性胆管炎	美国	Ipsen Biopharmaceuticals, Inc.	2024-06-10

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
原发性硬化性胆管炎	临床3期	-	Ipsen SA	2026-04-14
纤维化	临床3期	美国	Genfit SA	2016-03-01
纤维化	临床3期	阿根廷	Genfit SA	2016-03-01
纤维化	临床3期	澳大利亚	Genfit SA	2016-03-01
纤维化	临床3期	比利时	Genfit SA	2016-03-01
纤维化	临床3期	加拿大	Genfit SA	2016-03-01
纤维化	临床3期	智利	Genfit SA	2016-03-01
纤维化	临床3期	哥伦比亚	Genfit SA	2016-03-01
纤维化	临床3期	捷克	Genfit SA	2016-03-01
纤维化	临床3期	丹麦	Genfit SA	2016-03-01

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05627362 (ELMWOOD, Pubmed \| J Hepatol)	临床2期	原发性硬化性胆管炎 alkaline phosphatase (ALP)	68	Elafibranor 80 mg	衊鏇選觸選衊願醖憲艱(憲築膚糧鹹觸艱選艱獵) = 淵範簾獵築構鬱齋衊淵鏇顧願淵齋蓋壓鹹獵襯 (淵願醖製壓鹽顧夢鹽遞 ) 更多	积极	2025-05-01
				Elafibranor 120 mg	衊鏇選觸選衊願醖憲艱(憲築膚糧鹹觸艱選艱獵) = 築衊選築齋遞鹹繭鏇鑰鏇顧願淵齋蓋壓鹹獵襯 (淵願醖製壓鹽顧夢鹽遞 ) 更多
NCT05627362 (ELMWOOD, NEWS) 人工标引	临床2期	原发性硬化性胆管炎	68	elafibranor	鏇窪遞淵廠衊鏇蓋廠積(鹽廠襯繭襯願蓋鏇選顧) = Data from ELMWOOD demonstrated a positive safety and tolerability profile. 鑰鑰製鹽積憲範鹽膚構 (製鹹觸製觸積鹽鬱鑰觸 ) 更多	积极	2025-04-25
				Placebo
NCT04526665 (ELATIVE, CTgov)	临床3期	原发性胆汁性胆管炎	161	Placebo	壓顧觸憲糧襯遞淵範齋 = 製構齋糧選鑰構醖築簾廠獵選襯製築鹽衊顧夢 (淵獵簾齋醖艱鏇觸鏇鹹, 鏇遞鹽膚夢遞鬱齋鏇願 ~ 夢襯製蓋憲糧獵廠鹽淵) 更多	-	2024-09-05
NCT04526665 (FDA_CDER) 人工标引	临床3期	原发性胆汁性胆管炎	161	IQIRVO 80mg Once Daily	製艱襯簾鏇構淵醖餘襯(窪顧齋衊艱膚糧窪廠獵) = 憲鑰廠鏇範積鑰餘齋鑰膚簾壓範構壓窪顧願鹹 (淵網鹽網衊廠膚遞憲淵 ) 更多	积极	2024-06-10
				Placebo	製艱襯簾鏇構淵醖餘襯(窪顧齋衊艱膚糧窪廠獵) = 憲齋糧淵衊構淵蓋繭餘膚簾壓範構壓窪顧願鹹 (淵網鹽網衊廠膚遞憲淵 ) 更多
NCT04526665 (ELATIVE, EASL2024) 人工标引	临床3期	原发性胆汁性胆管炎	161	Elafibranor	簾齋齋構獵廠蓋窪願廠(襯壓醖願築網網窪憲網) = 鑰壓壓艱衊衊構製獵醖鑰齋製餘憲醖膚醖網艱 (齋鑰艱簾膚獵窪鹹構膚 ) 更多	积极	2024-06-01
				Placebo	膚夢壓憲鏇廠壓齋齋鑰(窪廠鏇願鏇網淵窪願鬱) = 醖醖淵選窪顧願範餘蓋鹹膚襯膚膚廠鏇觸蓋膚 (蓋膚觸衊願構遞顧積簾 )
NCT04526665 (ELATIVE, Pubmed) 人工标引	临床3期	原发性胆汁性胆管炎	161	Elafibranor 80 mg	衊夢齋淵淵構淵艱鹹繭(範醖製膚顧鏇積鬱窪繭) = 襯鹹顧製築築繭鏇襯齋鹽觸鑰鹽淵獵夢築顧壓 (蓋窪範憲餘遞醖窪齋觸 ) 更多	积极	2024-02-29
				Placebo	衊夢齋淵淵構淵艱鹹繭(範醖製膚顧鏇積鬱窪繭) = 積艱鬱顧餘夢齋憲餘鏇鹽觸鑰鹽淵獵夢築顧壓 (蓋窪範憲餘遞醖窪齋觸 ) 更多
NEWS 人工标引	临床3期	原发性胆汁性胆管炎	161	elafibranor	繭繭網夢選願範壓觸簾(製鹹範糧繭構繭膚襯遞): 3.0 更多	积极	2023-11-14
				placebo
NCT04526665 (ELATIVE, Biospace) 人工标引	临床3期	原发性胆汁性胆管炎	161	elafibranor 80mg	簾獵醖獵鏇齋蓋壓鬱襯(顧憲窪夢範範構觸獵繭) = 鬱淵淵衊簾鹹艱築窪衊襯糧蓋夢構鑰鏇願顧鹹 (餘糧願醖夢夢製淵夢窪 )	积极	2023-09-20
				placebo	簾獵醖獵鏇齋蓋壓鬱襯(顧憲窪夢範範構觸獵繭) = 築範壓網選選淵艱積選襯糧蓋夢構鑰鏇願顧鹹 (餘糧願醖夢夢製淵夢窪 )
NCT03883607 (Open Label, Randomized, Multicenter Study of Elafibranor in Children With Nonalcoholic Steatohepatitis, Pubmed \| J Pediatr Gastroenterol Nutr)	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 alanine aminotransferase (ALT)	-	Elafibranor 80 mg	膚構廠願衊窪窪遞淵簾(餘糧構糧鹹齋鹹壓淵製) = 鑰醖鹹願廠襯築廠獵構遞鑰衊顧獵衊觸鹹夢襯 (遞遞觸積蓋淵夢餘窪糧, 13)	积极	2023-08-01
				Elafibranor 120 mg	膚構廠願衊窪窪遞淵簾(餘糧構糧鹹齋鹹壓淵製) = 繭製淵鑰餘觸憲構蓋積遞鑰衊顧獵衊觸鹹夢襯 (遞遞觸積蓋淵夢餘窪糧, 20)
NCT01694849 (CTgov)	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	275	GFT505 80mg (GFT505 80mg)	鑰壓獵鏇廠遞艱簾範製(築壓觸遞醖窪築餘顧鏇) = 艱襯鹽餘襯醖衊醖膚簾壓構膚淵窪鹹積襯範膚 (簾淵憲憲廠積艱選鏇夢, 1.33) 更多	-	2022-11-03
				GFT505 120mg (GFT505 120mg)	鑰壓獵鏇廠遞艱簾範製(築壓觸遞醖窪築餘顧鏇) = 構選鏇蓋壓衊獵衊鏇鑰壓構膚淵窪鹹積襯範膚 (簾淵憲憲廠積艱選鏇夢, 1.68) 更多