A Phase III, Open-label, Single Arm Study to Investigate the Efficacy and Safety of Elafibranor 80 mg in Adult Japanese Participants With Primary Biliary Cholangitis (PBC)

The purpose of this study is to find out about the safety and how well the study intervention (elafibranor) works in participants with PBC. The participants in this study will have confirmed PBC with inadequate response or intolerance to UDCA, which is a medication used in the management and treatment of cholestatic liver disease.
PBC is a slowly progressive disease characterised by damage of the bile ducts in the liver, leading to a build-up of bile acids which causes further damage. The liver damage in PBC may lead to scarring (cirrhosis).
PBC may also be associated with multiple symptoms. Many patients with PBC may require a liver transplant or may die if the disease progresses and a liver transplant is not done. In this study all participants will receive a daily dose of elafibranor (the study intervention).
The main aim of this study is to determine if elafibranor reduces alkaline phosphatase (ALP) and total bilirubin levels. High ALP and bilirubin levels in the blood can indicate liver disease.
There will be 4 periods in this study: A screening period (up to 10 weeks) to assess whether the participant can take part. A treatment period (52 weeks) where all eligible participants will receive elafibranor. A variable treatment extension period (2-5 years) from End Of Treatment (EOT) period up to the commercial availability of elafibranor in Japan. A follow-up period (4 weeks) where participants' health will be monitored.
Participants will undergo blood sampling, urine collections, physical examinations, clinical evaluations, electrocardiograms (ECG: recording of the electrical activity of heart), ultrasound examinations (a non-invasive test that passes a probe over skin to look at the bladder, urinary tract, and liver), and Fibroscan® examinations (to measure stiffness of the liver). They will also be asked to fill in questionnaires. Each participant will be in this study for up to approximately 6 years

开始日期2025-01-16

申办/合作机构

Ipsen SA

NCT06383403

/ Active, not recruiting临床3期

A Phase IIIb Randomised, Parallel-Group, Double-Blind, Placebo-Controlled, Two-Arm Study to Evaluate the Effect of Elafibranor 80 mg on Normalisation of Alkaline Phosphatase in Adult Participants With Primary Biliary Cholangitis (PBC) and Inadequate Response or Intolerance to Ursodeoxycholic Acid.

The participants in this study will have confirmed PBC with inadequate response or intolerance to Ursodeoxycholic acid (UDCA), which is a medication used in the management and treatment of cholestatic liver disease.
Primary biliary cholangitis is a slowly progressive disease characterised by damage of the bile ducts in the liver, leading to a build-up of bile acids which causes further damage. The liver damage in PBC may lead to scarring (cirrhosis). PBC may also be associated with multiple symptoms.
Many patients with PBC may require a liver transplant or may die if the disease progresses and a liver transplant is not done. This study will compare a daily dose of elafibranor (the study drug) to a daily dose of placebo (a dummy treatment).
The main aim of this study is to determine if elafibranor is better than placebo in reducing ALP levels to a normal value. High ALP levels in the blood can indicate liver disease.
There will be three periods in this study: A screening period (up to 8 weeks) to assess whether the participant can take part; a treatment period (up to 52 weeks) where eligible participants will be grouped as per their blood ALP levels and randomly assigned to either receive elafibranor or placebo, and a follow-up period (4 weeks) where participants' health will be monitored.
Participants will be twice as likely to receive elafibranor than placebo (2:1 ratio).
Participants will undergo blood sampling, urine collections, physical examinations, clinical evaluations, electrocardiograms (ECG: recording of the electrical activity of heart), ultrasound examinations (a noninvasive test that passes a probe over skin to look at the bladder, urinary tract, and liver), and Fibroscan® examinations (a noninvasive test that passes a probe on skin to measure stiffness of the liver).
They will also be asked to fill in questionnaires. Each participant will be in this study for up to 64 weeks (15 months).

开始日期2024-07-09

申办/合作机构

Ipsen SA

NCT06016842

/ Recruiting临床3期

A Phase III Randomised, Parallel-Group, Double-Blind, Placebo-Controlled, Two-Arm Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Elafibranor 80 mg on Long-Term Clinical Outcomes in Adult Participants With Primary Biliary Cholangitis (PBC)

The participants of this study will have confirmed Primary Biliary Cholangitis (PBC) and cirrhosis (scarring of the liver).
PBC is a slowly progressive disease, characterised by damage to the bile ducts in the liver, leading to a build-up of bile acids which causes further damage.
The liver damage in PBC may lead to cirrhosis. PBC may also be associated with multiple symptoms. Many patients with PBC may require liver transplant or may die if the disease progresses and a liver transplant is not done.
This study will compare a daily dose of elafibranor (the study drug) to a daily dose of placebo (a dummy treatment) and will last up to 3.5 years for each participant.
The main aim of this study is to determine if elafibranor is better than placebo in preventing clinical outcome events showing disease worsening (including progression of disease leading to liver transplant or death).
This study will also study the safety of long-term treatment with elafibranor, as well as the impact on symptoms such as itching and tiredness.

开始日期2023-08-31

申办/合作机构

Ipsen SA

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2026-06-01·CURRENT THERAPEUTIC RESEARCH-CLINICAL AND EXPERIMENTAL

Understanding Pharmacokinetic-Drug Interactions With Drugs Approved by the US Food and Drug Administration in 2024 to Better Manage the Risk of Drug Interactions With Concomitant Medications: A Review of Clinical Data From New Drug Applications

Review

作者: Owens, Katie ; Yu, Jingjing ; Argon, Sophie ; Ragueneau-Majlessi, Isabelle ; Wang, Yan

Objective:

This analysis aimed to provide a mechanistic understanding and an evaluation of the clinical relevance of pharmacokinetic drug-drug interactions (DDIs) associated with drugs approved by the Food and Drug Administration in 2024.

Methods:

Drug metabolism, transport, and absorption-based DDI data available in New Drug Applications (NDAs) of small molecular drugs approved (n = 34) was analyzed. The mechanism and clinical outcome of these interactions were characterized based on in vitro, in silico, and clinical data.

Results:

As objects, 11 drugs were identified as clinical substrates. Of these, 7 drugs were substrates of CYP3A, 3 of CYP2C9, one of CYP1A2, and one of CYP2C8, including the sensitive substrates vanzacaftor (CYP3A) and vorasidenib (CYP1A2). As precipitants, 6 drugs (acoramidis, cefepime/enmetazobactam, givinostat, lazertinib, mavorixafor, and resmetirom) were clinical inhibitors of CYP enzymes (2C8, 2C9, 2D6, 2E1, and 3A), with mavorixafor being a CYP2D6 strong inhibitor. Two drugs (elafibranor and tovorafenib) showed weak induction of CYP3A. Regarding transporter data, 3 drugs were substrates of transporters, including seladelpar (BCRP and OAT3), sulopenem (OAT3), and vadadustat (OAT1/3), and 8 drugs (arimoclomol, danicopan, givinostat, lazertinib, mavorixafor, resmetirom, vadadustat, and vazacaftor/tezacaftor/deutivacaftor) were inhibitors of transporters. All clinical DDIs with AUC changes ≥ 2-fold triggered labeling recommendations. Several DDIs with an AUC change <2 also had labeling recommendations, pertaining most often to the concomitant use of drugs with a narrow therapeutic index.

Conclusions:

Mechanistic DDI insights from newly approved therapies can be extrapolated to inform the management of commonly co-administered drugs, supporting a safer and more effective use of new drug products in the context of polypharmacy.

2026-01-01·JOURNAL OF HEPATOLOGY

Safety and efficacy of elafibranor in primary sclerosing cholangitis: The ELMWOOD phase II randomized-controlled trial

Article

作者: Demir, Münevver ; Bonder, Alan ; Jaitly, Seema ; Gilroy, Richard ; Patel, Bhaktasharan C ; Shiffman, Mitchell L ; Bowlus, Christopher L ; Cazzagon, Nora ; Trivedi, Palak J ; Jacobson, Ira M ; Ko, Hin Hin ; Kugelmas, Marcelo ; Cheent, Kuldeep ; Olveira, Antonio ; Turnes, Juan ; Thorburn, Douglas ; Mukhopadhya, Ashis ; Kowdley, Kris V ; Bilir, Bahri M ; Gomes da Silva, Hugo ; Cortez-Pinto, Helena ; Dill, Michael T ; Levy, Cynthia ; Kallis, Yiannis ; Miller, Benjamin ; Pietrangelo, Antonello ; Abouda, George F ; Eksteen, Bertus ; Pradhan, Faruq ; Milligan, Claire ; Luketic, Velimir ; Montano-Loza, Aldo J ; Mangia, Alessandra ; Salcedo, Magdalena ; Sprinzl, Kathrin ; Zein, Claudia O ; Swann, Rachael ; Thuluvath, Paul J ; Fenkel, Jonathan M ; Chandok, Natasha ; Tavenard, Aude ; Campos-Varela, Isabel

BACKGROUND & AIMS:

Primary sclerosing cholangitis (PSC) is a rare, chronic liver disease. Elafibranor, a dual peroxisome proliferator-activated receptor-α/δ agonist, was investigated in the phase II ELMWOOD trial (NCT05627362).

METHODS:

This 12-week, double-blind trial enrolled adults with PSC and alkaline phosphatase (ALP) ≥1.5× the upper limit of normal. The primary endpoint was elafibranor safety vs. placebo. Additional endpoints included relative mean change from baseline in ALP and enhanced liver fibrosis (ELF) score.

RESULTS:

A total of 68 participants (male: 54.4%; mean age: 46.3 years; inflammatory bowel disease: 55.9%) were randomized to elafibranor 80 mg (n = 22), elafibranor 120 mg (n = 23), or placebo (n = 23). At baseline, 70.6% were on ursodeoxycholic acid, 48.5% had ELF scores >9.8, and the mean ALP level was 369.5 U/L. At Week 12, rates of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and TEAEs leading to discontinuation in participants on elafibranor 80 mg, 120 mg, and placebo were 68.2%, 78.3%, and 69.6%, and 4.5%, 4.3%, and 8.7%, respectively. Serious TEAEs occurred only in participants on placebo (4.3%). Participants on elafibranor 80 mg and 120 mg had reductions in ALP vs. placebo (least squares mean treatment difference [95% CI]: -35.3% [-49.2, -21.4] and -54.7% [-68.3, -41.0], respectively). ALP normalization occurred only in participants on elafibranor 80 mg (9.1%) and 120 mg (17.4%). The LS mean treatment differences (95% CI) in change from baseline in ELF scores in participants on elafibranor 80 mg and 120 mg vs. placebo were -0.19 (-0.52, +0.15) and -0.28 (-0.62, +0.06), respectively.

CONCLUSIONS:

Elafibranor was well tolerated in people with PSC and associated with greater biochemical improvements over 12 weeks compared with placebo. A greater magnitude of response was observed with elafibranor 120 mg compared with 80 mg.

IMPACT AND IMPLICATIONS:

For people with primary sclerosing cholangitis (PSC), there is a need for a well-tolerated and effective treatment that will enhance quality of life, prevent disease progression, and improve long-term outcomes. Here, we present results from the double-blind period of the phase II ELMWOOD trial in PSC, wherein elafibranor, a peroxisome proliferator-activated receptor-α/δ agonist, demonstrated a favorable safety profile, provided greater biochemical improvements over 12 weeks compared with placebo, and appeared to stabilize markers of fibrosis and improve pruritus. These findings support larger and longer term investigations of elafibranor to explore its therapeutic potential as a treatment for people with PSC.

2026-01-01·Innere Medizin (Heidelberg, Germany)

Review

作者: Herta, Toni ; Berg, Thomas

Primary biliary cholangitis (PBC) is a chronic inflammatory, autoimmune-mediated liver disease that progresses to fibrosis and cirrhosis if left untreated. In addition to preventing complications, the management of burdensome symptoms, particularly pruritus, represents a key therapeutic goal. Ursodeoxycholic acid (UDCA) is the established first-line treatment; however, up to 40% of patients show an inadequate response and require second-line treatment. Bezafibrate, a pan-peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) agonist, has long been used off-label as an effective option to improve parameters of cholestasis and relieve pruritus. More recently, two new PPAR agonists, elafibranor (PPAR alpha/delta) and seladelpar (PPAR delta), have received conditional approval in Germany. Both demonstrated strong biochemical efficacy and a favorable safety profile in clinical trials. This article provides a comprehensive update on the diagnostics, risk stratification and treatment of PBC, with a particular focus on the role of novel PPAR agonists in second-line treatment. Practical strategies for the treatment of pruritus are also discussed. The aim is to support guideline-based care and to improve the treatment of patients with PBC through timely treatment adjustment and individualized treatment concepts.

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项与 Elafibranor 相关的新闻（医药）

2026-01-11

·行舟Drug

治疗非酒精性脂肪性肝炎药物研究进展

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注治疗非酒精性脂肪性肝炎药物研究进展来源《中国新药杂志》 2023年第32卷第20期作者刘玉嫣，朱邗枝，贾步云，陈光亮安徽中医药大学中西医结合学院；安徽医科大学临床医学院摘要非酒精性脂肪性肝炎（non⁃alcoholic steatohepatitis，NASH）全球患病率约为3%~5%，生活方式干预是防治NASH的主要方法，减肥药奥利司他、抗氧化剂维生素E、胰岛素增敏剂吡格列酮等对NASH具有一定的治疗作用。近年来，针对不同机制开发的治疗NASH药物已经进入不同阶段的临床试验，如过氧化物酶体增殖激活受体α和δ的双重激动剂lanifibranor、胰高血糖素样肽⁃1受体激动剂利拉鲁肽、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂firsocostat、甲状腺激素受体激动剂resmetirom、硬脂酰辅酶A去饱和酶⁃1抑制剂aramchol、钠⁃葡萄糖共转运蛋白2抑制剂dapagliflozin、成纤维细胞生长因子⁃21类似物efruxifermin、法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸等。本文就NASH的治疗现状以及新药的临床研究做了系统性的总结。关键词非酒精性脂肪性肝炎；药物治疗；研究进展；作用机制；临床试验 _ 正文 _ 非酒精性脂肪性肝炎（non⁃alcoholic steatohepatitis，NASH）是非酒精性脂肪性肝病（non⁃alcoholic fatty liver disease，NAFLD）病情进展的关键阶段，以5%以上的肝细胞脂肪变、小叶内炎症、肝细胞气球样变和纤维化为特征[1]。肝活检是诊断NASH的金标准[1]。NASH与肥胖、血脂异常、2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、代谢综合征等密切相关[2]。目前尚无有效的治疗药物，生活方式的干预是NASH的主要防治方法，当体重减轻7%~10%时对NASH的治疗有效[2]。在指南中推荐使用的药物有维生素E、吡格列酮等，但这些药物的有效性和安全性存在争议[3-4]。新药的研究主要针对NASH的不同发病机制，如调节糖脂代谢、调节胆汁酸代谢、减轻炎症、抑制氧化应激和凋亡等（见表1）。本文就NASH的治疗现状以及新药的临床研究进行系统性总结。 1 奥利司他减肥是改善NASH组织学特征的关键因素。奥利司他是一种口服肠道脂肪酶抑制剂，具有减肥作用，可减少食物脂肪的吸收，阻止三酰甘油（triglyceride，TG）进入肝脏，也可改善IR和肝脏的脂肪浸润。临床试验表明[5]，奥利司他可以降低肝脏脂肪含量、改善脂肪变性，在一定程度上延缓NASH的进展，这种效果可能是体重减轻带来的。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 维生素E 氧化应激在NASH的疾病进展中起关键作用。维生素E是一种抗氧化剂，可以抑制脂质过氧化和炎症细胞因子的分泌，改善谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）及谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平、减轻肝脂肪变性和小叶炎症，减缓NASH的进程[6]。2020年日本临床实践指南指出：维生素E可以用来治疗NASH[7]。针对无糖尿病的NASH患者，维生素E可以改善脂肪变性、肝脏炎症、气球样变，但不能改善纤维化[8]。针对伴T2DM的NASH患者，维生素E可以改善脂肪变性，缓解NASH（维生素E33% vs 安慰剂12%），不能改善纤维化，仅在联合吡格列酮治疗后炎症和气球样变有所改善[9]。虽然维生素E是目前公认对NASH治疗有效的抗氧化剂，但长期大剂量使用存在安全性担忧[10]。 3 调节糖脂代谢的药物 3.1 PPAR激动剂吡格列酮是PPARγ激动剂。在NASH和T2DM患者中，可提高胰岛素敏感性、降低转氨酶水平、减轻脂肪变性、炎症和气球样变、改善NASH[11-12]。但其在临床上的广泛应用也存在一些问题，如前列腺癌或胰腺癌风险增加、体重增加、体液潴留、女性骨折和心血管事件增加等[13-14]。吡格列酮是2种立体异构[R⁃吡格列酮（PXL065）和S⁃吡格列酮]的混合物，PXL065保留了治疗NASH的疗效，不会出现体重增加、水肿等不良反应[15]。所以可适当降低吡格列酮的使用剂量或使用有较少不良反应的PXL065来减少不良反应的发生[12]。 elafibranor是PPARα和PPARδ的双重激动剂，可以改善胰岛素敏感性、脂质代谢、葡萄糖稳态并减少炎症。临床试验表明，elafibranor组与安慰剂组相比NASH缓解率更高（19%vs12%），纤维化无恶化且肝纤维化分区减少，肝酶、脂质和全身炎症显著降低[16]。然而，在Ⅲ期临床试验（NCT02704403）中，NASH缓解而无纤维恶化的比例同安慰剂相似（19.2%vs14.7%），导致试验终止。 lanifibranor可平衡激活PPARα和PPARδ及部分激活PPARγ，可改善NASH患者的肝脂肪变性、炎症、纤维化，使NASH得以改善[17]。saroglitazar可以改善NASH患者的组织学特征外，还可以显著改善ALT，IR和动脉粥样硬化性血脂异常[18]。 3.2 GLP⁃1受体激动剂利拉鲁肽是一种GLP⁃1受体激动剂，用于治疗T2DM和肥胖症，还可以减轻NASH患者的体重、改善肝脏脂肪变性、减缓纤维化进展、缓解NASH[19]。另一种GLP⁃1受体激动剂semaglutide治疗效果与前者相似，对降低血糖和肥胖的效果更好，但纤维化改善的患者比例并不显著高于安慰剂，可能是由于没有足够的持续时间来明显改善纤维化阶段[20]。dulaglutide可以显著降低NAFLD患者肝脂肪含量，降低γ⁃谷氨酰基转移酶水平，可以用于T2DM患者NAFLD的早期治疗[21]。tirzepatide是GIP和GLP⁃1双重受体激动剂，与其他GLP⁃1受体激动剂一样，它具有减轻体重、降低血糖的作用，还可以降低T2DM患者NASH相关生物标志物（肝细胞角蛋白18）和纤维化生物标记物（Pro⁃C3）的水平并升高脂联素水平[22]。 3.3 ACC抑制剂 ACC是脂肪酸合成的主要调节器，可以增加新生脂肪的生成并抑制线粒体脂肪酸的氧化，从而导致脂肪变性。firsocostat（GS⁃0976）是ACC直接抑制剂，可特异性减少肝脏新生脂肪的生成。在Loomba等[23]研究中，GS⁃0976治疗组与安慰剂组相比，12周后NASH患者肝脏脂肪变性得到改善，金属蛋白酶组织抑制因子、γ⁃谷氨酰基转移酶、ALT和AST水平显著降低。PF⁃05221304是ACC的肝靶向抑制剂，可以剂量依赖性地抑制肝脏新生脂肪，随着剂量的增加，新生脂肪抑制可达到90%，耐受性良好，但空腹/餐后血清TG水平会有所升高[24]。 3.4 THR⁃β激动剂 resmetirom（MGL⁃3196）是一种肝脏导向、口服活性、选择性THR⁃β激动剂，通过增加肝脏脂肪代谢和降低脂肪毒性改善NASH。Harrison等[25]报道临床试验表明：MGL⁃3196可以减少肝脏脂肪、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipo⁃protein⁃cholesterol，LDL⁃C）、TG和肝纤维化，还可以改善肝脏脂肪分数和健康相关生命质量[26]。 3.5 SCD1抑制剂 SCD1抑制剂可以减少脂肪酸的合成，导致肝脏中TG和脂肪酸的减少。aramchol是胆汁酸和脂肪酸的结合物，通过抑制SCD1来降低肝脏脂肪变性。Ratziu等[27]报道临床试验表明，aramchol治疗组与安慰剂相比NASH缓解（16.7%vs5%）、纤维化改善（29.5%vs17.5%）、肝脏TG和肝酶水平下降，但降低肝脏脂肪的主要终点没有达到。一项评价aramchol安全性和有效性的Ⅲ期临床试验正在进行中（NCT04104321）。 3.6 他汀类药物他汀类药物（阿托伐他汀或瑞舒伐他汀）可以改善NAFLD/NASH，减少心血管疾病的发生，降低肝癌的风险且安全性可接受[28-29]。瑞舒伐他汀可以有效地控制FGF⁃19类似物NGM282（aldafermin）引起的相关胆固醇升高，两者联合应用可能是改善NASH患者心血管风险状况的合理策略[30]。 3.7 SGLT2抑制剂 SGLT2可以重吸收约90%肾小球滤过的葡萄糖。SGLT2抑制剂用于治疗T2DM，抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，降低血糖水平，还具有改善NASH的潜力，可以降低NASH患者的体重、血脂、血糖，改善IR，有望成为治疗NASH的候选药物之一[31]。dapagliflozin是一种高效、选择性的SGLT2抑制剂，可降低NASH患者肝脏的脂肪含量、减轻体重、降低血糖、AST和ALT等[32]。另一种抑制剂ipragliflozin对患有糖尿病的NASH患者有效，并且可以降低血糖和控制肥胖[33]。 3.8 FGF⁃21类似物 FGF⁃21是糖脂代谢的重要调节因子，由肝脏产生，可调节血糖、改善IR和氧化应激，还可以降低脂肪变性、炎症和纤维化。pegbel⁃fermin是一种聚乙二醇化FGF⁃21类似物，可改善肥胖T2DM患者的代谢和肝纤维化。Sanyal等[34]试验表明：皮下注射pegbelfermin可以显著降低肝脏脂肪分数、TG、肝转氨酶，升高脂联素水平，具有良好的耐受性。 LLF580作为FGF⁃21类似物，可以降低IR、肝脏脂肪（52%）、血清TG（54%）、总胆固醇、LDL⁃C，升高脂联素水平。这表明它可能对包括高TG血症和NAFLD在内的部分代谢紊乱有效[35]。efruxifermin可以模拟天然FGF的生物活性特征。Harrison等[36]报道临床试验表明：所有剂量的efruxifermin治疗12周后肝脏脂肪分数降低12%~14%、ALT水平随时间降低、血脂水平和IR得到改善、肝脏脂肪含量降低且伴随着肝脏应激反应显著降低。相关不良反应为胃肠道反应（48%），主要为轻度或中度和暂时性。 4 调节胆汁酸代谢的药物 4.1 FXR激动剂 FXR可以通过促进细胞生长因子等调节因子的释放，对脂质、葡萄糖和免疫稳态发挥调节作用，还可以改善脂肪性肝炎和纤维化[37]。OCA作为FXR激动剂，可以改善胰岛素敏感性，抑制脂质的吸收和积累，显著改善NASH患者的纤维化。Younossi等[38]研究表明，OCA治疗组与安慰剂组相比纤维化得到改善[18%（10mg）和23%（25mg）vs12%]，且NASH未恶化。服用25mg OCA的患者中，纤维化没有恶化的比例显著增加。OCA治疗呈剂量依赖性，与安慰剂组相比ALT[26%（10mg）和33%（25mg）vs6%]及AST（19%和24%vs4%）水平显著降低，而且25mg OCA治疗的患者肝细胞气球样变和小叶炎症得到改善，但会产生瘙痒等不良反应，LDL⁃C浓度也会增加，这可能是导致动脉粥样硬化的潜在风险，可以同时使用他汀类药物以逆转LDL⁃C的升高[39]。cilofexor，EDP⁃305，MET409等作为FXR激动剂，可以降低肝脏的脂肪变性和炎症，但也都会出现瘙痒等不良反应[37]。 4.2 FGF⁃19类似物 FGF⁃19是胆汁酸代谢的主要调节剂，也是脂质和碳水化合物代谢的重要参与者[40]。aldafermin是一种FGF⁃19类似物，可以降低NASH患者的肝脏脂肪含量、改善肝脂肪变性和纤维化，缓解NASH，调节胆汁酸合成和脂质稳态[41]。一项持续24周的临床试验表明[42]：aldafermin可以使NASH纤维化改善且不恶化，不良事件大多为轻度或中度。 5 抑制炎症反应的药物趋化因子受体抑制剂是治疗NASH引起纤维化的理想方法，具有抗炎和降低氧化应激的作用。研究发现：趋化因子受体2/5在NASH患者中高表达，通过激活炎症信号通路和免疫细胞浸润从而导致肝纤维化。cenicriviroc在治疗NASH的Ⅱ期临床试验中观察到纤维化的改善，而且也具有良好的耐受性[43]。基于这些数据，对于纤维化的患者进行了Ⅲ期临床试验（NCT03028740），但试验结果显示药物缺乏疗效，所以被提前终止。 6 抑制细胞应激和凋亡的药物凋亡信号调节激酶1是氧化应激以及内质网应激的关键激酶，在NASH的肝细胞损伤、炎症和纤维化中起关键作用。Loomba等[44]报道的一项Ⅱ期临床试验表明：凋亡信号调节激酶1选择性抑制剂selonsertib可以减少NASH和2~3期肝纤维化患者的肝纤维化，但Ⅲ期临床试验（NCT03053050）表明，selonsertib对NASH所致的桥接性纤维化或代偿性肝硬化患者没有抗纤维化作用[45]，而导致试验终止。 7 中药中药具有改善肝脏脂质代谢、炎症、减轻肝纤维化、调节肠道微生物群等作用，在改善肝功能、血脂和转归指标方面具有优势[46]。常用的药物有水飞蓟素、白藜芦醇、姜黄素、小檗碱等[47]。水飞蓟素对NASH患者具有肝保护作用，且耐受性好、不良反应发生率低[48]。小檗碱对炎症性疾病和代谢性疾病有益，它可以促进胰岛素分泌，改善IR、抑制脂肪生成、减少肝脏脂肪变性，是一种潜在的抗代谢疾病药物[49]。目前一项名为小檗碱治疗NASH的疗效和安全性的临床试验正在进行中（NCT03198572）。 8 联合用药鉴于NASH复杂的病理生理学机制，单靶点的NASH治疗药物常因有效性和安全性问题难以继续推进，联合用药可以提高疗效、减少不良反应[50]。如ACC抑制剂PF⁃05221304单独应用会导致TG水平升高，当它与甘油二酯酰基转移酶2抑制剂PF⁃06865571联合应用时可以有效地抑制ACC抑制剂介导的TG的增加，同时降低肝脏脂肪变性和转氨酶浓度[51]。在桥接纤维化和肝硬化的患者中，cilofexor/ firsocostat耐受性良好，可改善NASH，并可能具有抗纤维化作用，能够改善非侵入性指标。这种联合疗法为NASH晚期纤维化患者提供了长期治疗后纤维化消退的可能性，而且与firsocostat联合使用能够降低cilofexor的使用剂量，这将FXR激活剂的剂量依赖性并发症（例如瘙痒和低密度脂蛋白升高）降至最低[52]。此外，semalugide，cilofexor和firscostat的组合在NASH中显示出比单独使用semalugide更大的益处[53]。 9 总结与展望 NASH发病率的不断升高以及尚未出现有效的治疗药物使得相关的药物研究有巨大的市场潜力。目前NASH的发病机制也未完全阐明，但随着研究的深入，新的药物不断涌现，主要从调节血糖、血脂、胆汁酸代谢、抑制炎症、减少氧化应激和凋亡等方面来治疗NASH[54]。由于NASH的发病机制复杂，存在多种并存的并发症，针对单一靶点或机制的药物不足以改善NASH，可以进行多途径或多靶点治疗[55-56]，这样不仅可以提高组织学改善的程度，还可以减少不良反应。NASH需要长时间连续服药，因此NASH的新药临床试验必须考虑长期使用的安全性和耐受性等问题。通过发病机制的深入研究和临床试验的不断进行，希望可以在NASH的药物治疗方面有所突破。参考文献详见《中国新药杂志》 2023年第32卷第20期文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug 每日更新欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

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2026-01-09

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药物科普｜胆汁性肝硬化和胆汁性胆管炎

药物科普｜胆汁性肝硬化和胆汁性胆管炎今天给大家来做胆汁性肝硬化和胆汁性胆管炎两种药物的科普✅胆汁性肝硬化（Primary Biliary Cholangitis, PBC）💊疾病概述📌定义：PBC是一种慢性自身免疫性肝病，主要影响肝内小胆管，导致胆汁淤积、肝纤维化，最终可能发展为肝硬化❣️病因：与自身免疫反应有关，具体病因尚不明确，可能与遗传、环境因素有关.🤦♀️症状✔️早期：疲劳、皮肤瘙痒✔️晚期：黄疸、腹水、肝脾肿大、骨质疏松等✔️诊断：通过血液检查（如抗线粒体抗体AMA阳性）、影像学检查和肝活检确诊.📌新药研发：👋PPAR激动剂：如Elafibranor，正在临床试验中，显示出改善胆汁淤积和肝纤维化的潜力👋FXR激动剂：除OCA外，其他FXR激动剂（如TERN-101）也在研发中👋基因治疗：针对PBC的基因疗法正在探索中，可能为未来治疗提供新方向.✅原发性硬化性胆管炎（Primary Sclerosing Cholangitis, PSC）💊 疾病概述📌定义：PSC是一种慢性胆汁淤积性肝病，特征为肝内外胆管的炎症和纤维化，最终导致肝硬化和肝功能衰竭❣️病因：与自身免疫、遗传和环境因素有关，常与炎症性肠病（IBD）相关.🤦♀️症状：✔️早期：无症状或轻度疲劳、瘙痒✔️晚期：黄疸、腹痛、肝脾肿大、胆管感染等✔️诊断：通过磁共振胆管造影（MRCP）、内镜逆行胰胆管造影（ERCP）和肝活检确诊收录于胆汁性肝硬化阅读 29, 广东,2025年4月22日 20:10, 原发性胆汁性胆管炎指南对于【一帮医】临床医生药师来说，每天要与很多药物打交道。熟练记住常用药物的剂量和说明书，对患者来说，都是很有益的事情。

临床研究基因疗法

2026-01-07

·药物立项笔记

奥贝胆酸退市之后：中国药企的危与机

巨浪袭来，有人搁浅，有人调转船头。原研药的退市，给中国仿制药企业带来的不仅是一场“立项滑铁卢”，更是一次关于研发战略的深刻反思。当奥贝胆酸在美国被FDA勒令退市，其冲击波瞬间抵达中国。国家药监局（NMPA）果断否决相关仿制药的上市申请，意味着国内一场投入数亿元的“仿制大战”戛然而止。一纸通知，划下了一条明确的终局线。对于众多押注于此的本土药企而言，现在最重要的问题是：我们该怎么办？一、标志性事件：1.25亿元的警示国内药企复旦张江，成为了这场风波中最典型的案例。 2025年10月13日，复旦张江发布公告，其奥贝胆酸片的上市申请收到《不予批准通知书》。NMPA在通知中明确指出，不予批准的根本原因是：原研药在国外的上市后研究未能证实其临床获益，且存在严重风险。这意味着，该集团累计约 1.25亿元的研发投入，几乎瞬间蒸发。核心影响：复旦张江的案例，为所有仍在投入或计划投入的仿制药企业，敲响了最响亮的警钟——“已上市”不再等于“可仿制”的安全牌。二、3个现实拷问：为何毫无回旋余地？面对退市，许多企业曾心存侥幸。但以下三个拷问，揭示了冰冷的现实： 1．Q1：谁还会买一个“有问题”的仿制药？答案：问题的关键已非“谁还会买”，而是“根本不允许卖”。监管机构已经基于全球安全性数据做出了终极裁决。品牌并非“污名化”，而是被官方判定为 “风险大于获益”。 2．Q2：医保愿意为高风险药物买单吗？答案：在药品无法获批上市的前提下，讨论医保支付为时过早。无法获批，即无缘医保。商业逻辑在监管红线面前，彻底失效。 3．Q3：集采还会收它吗？答案：绝不会。国家集采的核心原则是“临床必需、安全有效、价格合理”，并明确排除临床使用风险高的品种。一款因安全性问题被监管否决的药物，从源头上就已失去了参与集采的资格。三、企业应对指南：四类玩家的转型路线图面对突如其来的变局，不同阶段的企业需采取差异化策略，及时止损，灵活转型。四、未来展望：PBC治疗的新希望何在？奥贝胆酸的危机，也催生了新一代疗法的加速崛起，肝病治疗格局正迎来重塑。 1．已获批的新希望 1）Elafibranor 特点：PPARα/δ激动剂，对原发性胆汁性胆管炎（PBC）有效，在酒精性肝病模型中也显示出抗纤维化潜力。进展：已获批用于治疗PBC。 2）IBAT抑制剂 (如Maralixibat) 特点：有效降低血清胆汁酸，显著改善Alagille综合征患者的瘙痒。进展：已获批用于此适应症，并正在向其他胆汁淤积性肝病（如PBC）领域拓展。 2．在研的潜力药物 1）Cilofexor 特点：强效选择性FXR激动剂，在原发性硬化性胆管炎患者中显示出改善胆汁淤积的潜力。进展：针对PSC的研究已进入临床阶段，但其安全性及副作用（如瘙痒）仍需关注。 2）MET409 特点：另一种FXR激动剂。进展：针对相关肝病适应症的临床试验正在进行中。行业趋势已清晰地从 “单一强效” 转向 “温和调控+组合治疗+靶点多样化”。五、放弃的勇气与前瞻的智慧奥贝胆酸的退市风波，给所有医药人上了沉重的一课。它用巨大的代价再次印证了那个朴素的真理：药物研发，安全永远是第一道，也是最不能逾越的防线。对于中国药企而言，这更是一次宝贵的成人礼。它告诫我们：不能再盲目追逐 “已上市=可仿制” 的简单逻辑。必须建立前瞻性的医学评估能力，预判原研药的生命周期。立项不仅要算 “经济账” ，更要算 “风险账”。也许，下一个真正的“肝病突破”，不在OCA的仿制路上，而在我们敢于放弃它的勇气之中，在我们转向更安全、更创新靶点的决心之下。如果你是药企负责人，会如何抉择？欢迎在评论区分享你的看法。数据来源：CDE、FDA官网、EMA官网、米内、摩熵医药、公司尽调，2025-11

上市批准核酸药物

100 项与 Elafibranor 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11208	Elafibranor	-	DB05187

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
原发性胆汁性胆管炎	美国	Ipsen Biopharmaceuticals, Inc.	2024-06-10

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
纤维化	临床3期	美国	Genfit SA	2016-03-01
纤维化	临床3期	阿根廷	Genfit SA	2016-03-01
纤维化	临床3期	澳大利亚	Genfit SA	2016-03-01
纤维化	临床3期	比利时	Genfit SA	2016-03-01
纤维化	临床3期	加拿大	Genfit SA	2016-03-01
纤维化	临床3期	智利	Genfit SA	2016-03-01
纤维化	临床3期	哥伦比亚	Genfit SA	2016-03-01
纤维化	临床3期	捷克	Genfit SA	2016-03-01
纤维化	临床3期	丹麦	Genfit SA	2016-03-01
纤维化	临床3期	芬兰	Genfit SA	2016-03-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05627362 (ELMWOOD, Pubmed \| J Hepatol)	临床2期	原发性硬化性胆管炎 alkaline phosphatase (ALP)	68	Elafibranor 80 mg	顧窪鹽齋獵醖糧願選獵(觸製鬱願鹽醖遞膚淵壓) = 網鬱鏇膚壓憲鏇襯餘鹽艱衊鑰顧製願衊鑰範餘 (觸糧顧獵積製齋築齋積 ) 更多	积极	2025-05-01
				Elafibranor 120 mg	顧窪鹽齋獵醖糧願選獵(觸製鬱願鹽醖遞膚淵壓) = 窪壓襯齋壓鬱糧鏇獵蓋艱衊鑰顧製願衊鑰範餘 (觸糧顧獵積製齋築齋積 ) 更多
NCT05627362 (ELMWOOD, NEWS) 人工标引	临床2期	原发性硬化性胆管炎	68	elafibranor	鑰鬱繭艱範壓積廠衊網(鬱壓襯觸憲衊蓋憲繭鹽) = Data from ELMWOOD demonstrated a positive safety and tolerability profile. 餘鹹鏇糧衊衊鏇遞願築 (糧觸獵觸鹽願淵夢憲蓋 ) 更多	积极	2025-04-25
				Placebo
NCT04526665 (ELATIVE, CTgov)	临床3期	原发性胆汁性胆管炎	161	Placebo	積繭鹽鬱積獵積觸觸醖 = 醖顧廠獵獵構鹽醖選鏇顧糧顧夢簾壓願醖壓襯 (艱夢觸壓製獵膚壓觸顧, 構鑰鬱壓餘鹽鏇遞淵願 ~ 襯顧築鏇觸襯鑰蓋衊簾) 更多	-	2024-09-05
NCT04526665 (FDA_CDER) 人工标引	临床3期	原发性胆汁性胆管炎	161	IQIRVO 80mg Once Daily	繭獵鹹齋憲壓糧構壓觸(鬱齋壓鹽壓艱壓願膚積) = 範衊膚鹹廠顧鑰齋鬱網鹹鏇蓋憲積窪襯襯簾積 (蓋淵觸製艱繭蓋艱艱鬱 ) 更多	积极	2024-06-10
				Placebo	繭獵鹹齋憲壓糧構壓觸(鬱齋壓鹽壓艱壓願膚積) = 壓繭鹹壓糧鹹齋獵襯餘鹹鏇蓋憲積窪襯襯簾積 (蓋淵觸製艱繭蓋艱艱鬱 ) 更多
NCT04526665 (ELATIVE, EASL2024) 人工标引	临床3期	原发性胆汁性胆管炎	161	Elafibranor	壓艱獵糧夢壓繭廠夢鑰(糧淵膚糧顧窪觸窪糧糧) = 鬱廠築蓋齋鏇鬱積夢觸製壓製憲製鏇廠構築糧 (衊蓋選艱壓襯繭鏇簾夢 ) 更多	积极	2024-06-01
				Placebo	繭壓夢膚鑰廠獵夢願艱(鹹觸鹹鹹鑰壓積壓餘製) = 積壓積齋觸顧鑰築觸窪鏇艱夢襯繭壓淵觸築構 (積築艱顧壓齋願餘網構 )
NCT04526665 (ELATIVE, Pubmed) 人工标引	临床3期	原发性胆汁性胆管炎	161	Elafibranor 80 mg	衊遞鹽鑰鏇遞廠夢構鹽(夢範襯願鬱積構製願襯) = 鬱餘齋顧淵鹹餘鹹鑰廠觸選壓願觸憲蓋鬱衊觸 (壓獵製蓋繭築淵鏇鹽糧 ) 更多	积极	2024-02-29
				Placebo	衊遞鹽鑰鏇遞廠夢構鹽(夢範襯願鬱積構製願襯) = 願壓範簾構艱糧衊願範觸選壓願觸憲蓋鬱衊觸 (壓獵製蓋繭築淵鏇鹽糧 ) 更多
NEWS 人工标引	临床3期	原发性胆汁性胆管炎	161	elafibranor	鑰膚鬱鬱壓餘獵繭顧鹽(窪衊壓醖遞憲遞鏇鏇艱): 3.0 更多	积极	2023-11-14
				placebo
NCT04526665 (ELATIVE, Biospace) 人工标引	临床3期	原发性胆汁性胆管炎	161	elafibranor 80mg	餘願齋簾觸淵壓範選蓋(齋艱鏇憲鑰廠簾遞齋鹹) = 鏇鑰膚願簾築襯繭選鑰繭鑰膚積網壓蓋範膚蓋 (夢選夢獵簾鏇觸觸憲築 )	积极	2023-09-20
				placebo	餘願齋簾觸淵壓範選蓋(齋艱鏇憲鑰廠簾遞齋鹹) = 獵獵築遞鬱鏇醖淵遞餘繭鑰膚積網壓蓋範膚蓋 (夢選夢獵簾鏇觸觸憲築 )
NCT03883607 (Open Label, Randomized, Multicenter Study of Elafibranor in Children With Nonalcoholic Steatohepatitis, Pubmed \| J Pediatr Gastroenterol Nutr)	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 alanine aminotransferase (ALT)	-	Elafibranor 80 mg	齋醖襯積夢醖築積繭構(鏇蓋鹹鏇鹽範構網蓋醖) = 積製鹽壓壓製簾膚蓋衊網顧淵選築築糧膚鏇膚 (獵遞艱蓋選廠壓糧構鑰, 13)	积极	2023-08-01
				Elafibranor 120 mg	齋醖襯積夢醖築積繭構(鏇蓋鹹鏇鹽範構網蓋醖) = 網簾網夢廠願淵鬱顧淵網顧淵選築築糧膚鏇膚 (獵遞艱蓋選廠壓糧構鑰, 20)
NCT01694849 (CTgov)	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	275	GFT505 80mg (GFT505 80mg)	糧繭壓齋鬱獵遞積鏇廠(選獵齋蓋糧築夢襯鏇顧) = 衊醖積鬱簾鬱願餘鏇範願齋繭淵鏇獵膚鏇廠醖 (鬱鏇網選網醖齋壓選築, 1.33) 更多	-	2022-11-03
				GFT505 120mg (GFT505 120mg)	糧繭壓齋鬱獵遞積鏇廠(選獵齋蓋糧築夢襯鏇顧) = 選壓餘獵鬱範齋窪蓋廠願齋繭淵鏇獵膚鏇廠醖 (鬱鏇網選網醖齋壓選築, 1.68) 更多