A Phase IIIb Randomised, Parallel-Group, Double-Blind, Placebo-Controlled, Two-Arm Study to Evaluate the Effect of Elafibranor 80 mg on Normalisation of Alkaline Phosphatase in Adult Participants With Primary Biliary Cholangitis (PBC) and Inadequate Response or Intolerance to Ursodeoxycholic Acid.

The participants in this study will have confirmed PBC with inadequate response or intolerance to Ursodeoxycholic acid (UDCA), which is a medication used in the management and treatment of cholestatic liver disease.
Primary biliary cholangitis is a slowly progressive disease characterised by damage of the bile ducts in the liver, leading to a build-up of bile acids which causes further damage. The liver damage in PBC may lead to scarring (cirrhosis). PBC may also be associated with multiple symptoms.
Many patients with PBC may require a liver transplant or may die if the disease progresses and a liver transplant is not done. This study will compare a daily dose of elafibranor (the study drug) to a daily dose of placebo (a dummy treatment).
The main aim of this study is to determine if elafibranor is better than placebo in reducing ALP levels to a normal value. High ALP levels in the blood can indicate liver disease.
There will be three periods in this study: A screening period (up to 8 weeks) to assess whether the participant can take part; a treatment period (up to 52 weeks) where eligible participants will be grouped as per their blood ALP levels and randomly assigned to either receive elafibranor or placebo, and a follow-up period (4 weeks) where participants' health will be monitored.
Participants will be twice as likely to receive elafibranor than placebo (2:1 ratio).
Participants will undergo blood sampling, urine collections, physical examinations, clinical evaluations, electrocardiograms (ECG: recording of the electrical activity of heart), ultrasound examinations (a noninvasive test that passes a probe over skin to look at the bladder, urinary tract, and liver), and Fibroscan® examinations (a noninvasive test that passes a probe on skin to measure stiffness of the liver).
They will also be asked to fill in questionnaires. Each participant will be in this study for up to 64 weeks (15 months).

开始日期2024-07-01

申办/合作机构

Ipsen SA

NCT06016842 / Recruiting临床3期

A Phase III Randomised, Parallel-Group, Double-Blind, Placebo-Controlled, Two-Arm Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Elafibranor 80 mg on Long-Term Clinical Outcomes in Adult Participants With Primary Biliary Cholangitis (PBC)

The participants of this study will have confirmed Primary Biliary Cholangitis (PBC).
Participants will also have inadequate response or intolerance to ursodeoxycholic acid (UDCA) a drug used to treat PBC.
PBC is a disease that progresses slowly. It causes damage to the bile ducts in the liver, leading to a build-up of bile acids which causes further damage.
The liver damage in PBC may lead to scarring (cirrhosis). PBC may also be associated with multiple symptoms. Many people with PBC may require liver transplant or may die if the disease progresses and a liver transplant is not done.
This study will compare a daily dose of elafibranor (the study drug) to a daily dose of placebo (a dummy treatment). Each participant will be in the study up to about 7 years.
The main aim of this study is to determine if elafibranor is better than placebo in preventing clinical outcome events showing disease worsening (including progression of disease leading to liver transplant or death).
This study will also study the safety of long-term treatment with elafibranor, as well as the impact on symptoms such as itching and tiredness.

开始日期2023-08-31

申办/合作机构

Ipsen SA

EUCTR2022-002695-37-DE / Unknown status临床2期

A Phase II, Multicenter, Double-Blind, Randomised, Placebo-Controlled Study and Open-Label Long Term Extension to Evaluate the Safety and Efficacy of Elafibranor in Adult Participants with Primary Sclerosing Cholangitis (PSC)

开始日期2023-04-27

申办/合作机构

Ipsen Bioscience, Inc.

100 项与 Elafibranor 相关的临床结果

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100 项与 Elafibranor 相关的转化医学

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100 项与 Elafibranor 相关的专利（医药）

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项与 Elafibranor 相关的文献（医药）

2024-01-01·Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology

Elafibranor in primary biliary cholangitis

Article

作者: Kotsiliti, Eleni

2023-11-01·Biomedicine & Pharmacotherapy

Elafibranor upregulates the EMT-inducer S100A4 via PPARβ/δ

Article

作者: Ruart, Maria ; Montori-Grau, Marta ; Peña, Lucía ; Rada, Patricia ; Peyman, Mona ; Balsinde, Jesús ; Valverde, Ángela M ; Cugat, Clara ; Aguilar-Recarte, David ; Camins, Antoni ; Wahli, Walter ; Vázquez-Carrera, Manuel ; Zarei, Mohammad ; Jurado-Aguilar, Javier ; Zhang, Meijian ; Palomer, Xavier ; Montironi, Carla ; Barroso, Emma

Elafibranor is a dual peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)α and β/δ agonist that has reached a phase III clinical trial for the treatment of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). Here, we examined the effects of elafibranor in mice fed a choline-deficient high-fat diet (CD-HFD), a model of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) that presents obesity and insulin resistance. Our findings revealed that elafibranor treatment ameliorated steatosis, inflammation, and fibrogenesis in the livers of CD-HFD-fed mice. Unexpectedly, elafibranor also increased the levels of the epithelial-mesenchymal transition (EMT)-promoting protein S100A4 via PPARβ/δ activation. The increase in S100A4 protein levels caused by elafibranor was accompanied by changes in the levels of markers associated with the EMT program. The S100A4 induction caused by elafibranor was confirmed in the BRL-3A rat liver cells and a mouse primary hepatocyte culture. Furthermore, elafibranor reduced the levels of ASB2, a protein that promotes S100A4 degradation, while ASB2 overexpression prevented the stimulating effect of elafibranor on S100A4. Collectively, these findings reveal an unexpected hepatic effect of elafibranor on increasing S100A4 and promoting the EMT program.

2023-10-01·JHEP Reports

A new NRF2 activator for the treatment of human metabolic dysfunction-associated fatty liver disease

Article

作者: Colnot, Nathalie ; Delerive, Philippe ; Albuquerque, Miguel ; Paradis, Valérie ; Brzustowski, Angélique ; Provost, Nicolas ; Laouirem, Samira ; Valla, Dominique ; Hammoutene, Adel

Background & Aims:

Oxidative stress triggers metabolic-associated fatty liver disease (MAFLD) and fibrosis. Previous animal studies demonstrated that the transcription factor nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (NRF2), the master regulator of antioxidant response, protects against MAFLD and fibrosis. S217879, a next generation NRF2 activator has been recently shown to trigger diet-induced steatohepatitis resolution and to reduce established fibrosis in rodents. Our aim was to evaluate the therapeutic potential of S217879 in human MAFLD and its underlying mechanisms using the relevant experimental 3D model of patient-derived precision cut liver slices (PCLS).

Methods:

We treated PCLS from 12 patients with varying stages of MAFLD with S217879 or elafibranor (peroxisome proliferator-activated receptor [PPAR]α/δ agonist used as a referent molecule) for 2 days. Safety and efficacy profiles, steatosis, liver injury, inflammation, and fibrosis were assessed as well as mechanisms involved in MAFLD pathophysiology, namely antioxidant response, autophagy, and endoplasmic reticulum-stress.

Results:

Neither elafibranor nor S217879 had toxic effects at the tested concentrations on human PCLS with MAFLD. PPARα/δ and NRF2 target genes (pyruvate dehydrogenase kinase 4 [PDK4], fibroblast growth factor 21 [FGF21], and NAD(P)H quinone dehydrogenase 1 [NQO1], heme oxygenase 1 [HMOX1], respectively) were strongly upregulated in PCLS in response to elafibranor and S217879, respectively. Compared with untreated PCLS, elafibranor and S217879-treated slices displayed lower triglycerides and reduced inflammation (IL-1β, IL-6, chemokine (C-C motif) ligand 2 [CCL2]). Additional inflammatory markers (chemokine (C-C motif) ligand 5 [CCL5], stimulator of interferon genes [STING], intercellular adhesion molecule-1 [ICAM-1], vascular cell adhesion molecule-1 [VCAM-1]) were downregulated by S217879. S217879 but not elafibranor lowered DNA damage (phospho-Histone H2A.X [p-H2A.X], RAD51, X-ray repair cross complementing 1 [XRCC1]) and apoptosis (cleaved caspase-3), and inhibited fibrogenesis markers expression (alpha smooth muscle actin [α-SMA], collagen 1 alpha 1 [COL1A1], collagen 1 alpha 2 [COL1A2]). Such effects were mediated through an improvement of lipid metabolism, activated antioxidant response and enhanced autophagy, without effect on endoplasmic reticulum-stress.

Conclusions:

This study highlights the therapeutic potential of a new NRF2 activator for MAFLD using patient-derived PCLS supporting the evaluation of NRF2 activating strategies in clinical trials.

Impact and implications:

Oxidative stress is a major driver of metabolic-associated fatty liver disease (MAFLD) development and progression. Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2, the master regulator of the antioxidative stress response, is an attractive therapeutic target for the treatment of MAFLD. This study demonstrates that S217879, a new potent and selective nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 activator, displays antisteatotic effects, lowers DNA damage, apoptosis, and inflammation and inhibits fibrogenesis in human PCLS in patients with MAFLD.

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项与 Elafibranor 相关的新闻（医药）

2024-05-10

·药融圈

盘点NASH领域临床III期失败的3款药物！

▲5月30-31日第八届广州生物医药创新者峰会扫码立即报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。近日，FDA批准了首款NASH药物Rezdiffra（Resmetirom），用于与饮食和运动联合，治疗患有非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴中度至晚期肝纤维化（F2至F3期）的成人患者。在通往NASH成功之路上，不是所有药物都一帆风顺。有三款药物接近成功却最终失败，让人唏嘘不已。接下来小编带大家盘点一下这三款药物。 01Obeticholic acid（奥贝胆酸） Obeticholic acid（奥贝胆酸）是一款Farnesoid X receptor agonist（法尼醇X受体）激动剂药物，来自于美国公司Intercept Pharmaceuticals Inc，2016年首次在美国上市，可联合熊去氧胆酸用于对熊去氧胆酸反应不足的原发性胆汁性胆管炎(PBC)成人患者，或作为单药疗法用于对熊去氧胆酸不耐受的原发性胆汁性胆管炎(PBC)成人患者。Obeticholic acid是NASH适应症领域第一个进入临床三期的药物，但是上市之路并未一帆风顺。2019年9月，Intercept递交NASH适应症上市申请，此次上市申请主要是基于III期REGENERATE研究的两次期中分析数据。2020年6月，FDA暂时拒绝了Obeticholic acid该适应症的上市申请并指出，根据FDA目前为止审查的数据，基于替代组织病理学终点的潜在益处仍不确定，没有充分证据能够支持Obeticholic acid被批准用于该适应症。FDA建议Intercept继续提交额外证据以证明其有效性和安全性，并且继续进行针对Obeticholic acid的长期研究。图来自于Intercept Pharmaceuticals Inc官网2022年7月，Intercept公布了REGENERATE研究中第一个主要终点的第二次期中分析数据。结果显示，接受Obeticholic acid（25mg，每日1次）治疗18个月时有22.4%的患者实现了纤维化程度至少改善1级且未出现NASH恶化，而安慰剂组达到该指标的患者只有9.6%（p<0.0001）。10mg Obeticholic acid组的数据与安慰剂组没有统计学差异。肝脏组织学的改善只是REGENERATE研究2个主要终点之一。图来自于Intercept Pharmaceuticals Inc官网2023年5月19日，FDA就Obeticholic acid召开了胃肠药物咨询委员会。专家就Obeticholic acid治疗NASH适应症进行了投票，结果为12人反对，2人支持，2人弃权。专家委员会认为，Obeticholic acid的临床试验使用了替代终点，而且Obeticholic acid还有引起药物性肝损伤的风险。因此，此次FDA在CRL中提出需要完成长期随访的成功临床数据。2023年6月22日， Intercept决定停止NASH领域所有投资，重新聚焦到罕见病和感染性肝病领域。图来自于Intercept Pharmaceuticals Inc官网 02Elafibranor Elafibranor是由法国公司Genfit开发的一款PPARα/δb为靶点的小分子激动剂。2014 年 2 月，FDA 批准 Elafibranor 用于治疗 NASH 的快速通道资格；2019 年 4 月，Elafibranor 被美国 FDA 认证为治疗原发性胆管炎（PBC）的突破性疗法。2020年5月，GENFIT公布了Elafibranor治疗成人NASH临床三期试验（RESOLVE-IT）中期分析结果：Elafibranor对NASH消退的主要终点无显著的统计学影响。图来自于Genfit官网RESOLVE-IT III期试验评估了1070例经生物标志物证实的NASH患者(定义为NAS≥4，纤维化2期或3期)。患者按2:1随机分配，接受每日一次120mg Elafibranor或安慰剂。在第72周进行随访肝活检以评估组织学终点(NASH的缓解伴随无纤维化恶化或至少一个阶段的纤维化改善)。结果显示，接受Elafibranor治疗的人群NASH的缓解伴随无纤维化恶化比例（关键主要终点）为19.2%，安慰剂为14.7%，无统计学差异（p=0.0659）。在关键的次要终点上，Elafibranor治疗组和安慰剂也没有显著差异，包括至少一个阶段的纤维化改善和代谢参数的变化(包括甘油三酯、非HDL胆固醇、HDL胆固醇、LDL胆固醇、非糖尿病患者的HOMA-IR和糖尿病患者的HbA1c)。图来自于Genfit官网目前，因试验未到临床主要终点，Genfit已经停止Elafibranor针对NASH适应证的临床试验，其治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）的临床开发仍在进行中。图来自于https://www.clinicaltrials.gov/ 03Selonsertib Selonsertib是Gilead开发的一款ASK1抑制剂。2019年2月，吉利德宣布Selonsertib用于治疗NASH 所致的代偿性肝硬化（F4）患者的3期临床试验（STELLAR-4）未达到主要终点。随后2019年4月，吉利德又宣布Selonsertib在另一个3期临床试验（STELLAR-3）也未达到48周的主要终点。图来自于Gilead官网STELLAR-4中，在接受研究的877名入组患者中，14.4%(p=0.56)接受selonsertib 18 mg治疗的患者和12.5% (p= 1.00)接受selonsertib 6 mg治疗的患者在48周治疗后，实现大于等于1期纤维化改善且NASH无恶化，接受安慰剂的患者为12.8%，两个治疗组与安慰剂组相比均无统计学差异。图来自于Gilead官网STELLAR-3试验是一项临床3期试验，每日一次口服Selonsertib，用于治疗NASH 所致的纤维化（F3）患者。在接受研究药物的802名入组患者中，9.3%(p=0.42)接受selonsertib 18 mg治疗的患者和12.1% (p= 1.00)接受selonsertib 6 mg治疗的患者在48周治疗后，实现大于等于1期纤维化改善且NASH无恶化，接受安慰剂的患者为13.2%，两个治疗组与安慰剂组相比均无统计学差异。图来自于Gilead官网因为有效性缺乏的原因，目前这两项研究均已终止。版权声明：本文转自药融云，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除活动推荐 5月 • 第八届大湾区生物医药创新者峰会关键词：小分子，XDC，多肽及GLP-1热点话题，80+行业专家（点击下方图片查看详情）▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

临床3期临床失败临床结果

2024-04-26

·Firstwordpharma

Gilead turns attention to pending seladelpar decision, key data readouts

Having posted a mixed bag in the first quarter, Gilead Sciences’ attention is shifting to an FDA decision later this year on its recently-acquired drug seladelpar and a number of key Phase III readouts.Gilead closed the $4.3-billion acquisition of CymaBay Therapeutics last month, gaining seladelpar, which is currently under FDA review for the treatment of primary biliary cholangitis (PBC), with a decision expected by August 14. A marketing filing for the oral PPAR-delta agonist has also been submitted in Europe, where the assessment is estimated to be completed early next year.Chief commercial officer Johanna Mercier noted that if approved, Gilead expects seladelpar to “contribute modestly” to sales this year and more meaningfully in 2025 and beyond. An FDA decision on Ipsen and Genfit’s oral PPAR-alpha/delta agonist elafibranor in PBC is due some three months ahead of seladelpar’s PDUFA, something that Mercier is not worried about.“I don't think those three months make a difference. I think really, it's about best-in-class launch,” Mercier remarked. For related analysis, read KOL Views Q&A: Leading expert sizes up PPAR battle between elafibranor, seladelpar in PBC.Sunlenca, Trodelvy readoutsGilead is also looking ahead to results from the PURPOSE-1 study of the HIV capsid inhibitor Sunlenca (lenacapavir) as pre-exposure prophylaxis in the second half of the year. Results from the trial, along with those from PURPOSE-2, are expected to support marketing applications for HIV prevention.Other pending data readouts are expected later this half for Trodelvy (sacituzumab govitecan) from the Phase III TROPiCS-04 study in bladder cancer. Results, if positive, could support full approval of the Trop-2-directed antibody-drug conjugate in the US, having gained accelerated clearance back in 2021, and filings in other markets. Data from the late-stage ASCENT-03 trial in first-line PD-L1 negative patients with triple-negative breast cancer are also due in the second half.Gilead hopes that positive data from the two studies can grow Trodelvy’s market and boost sales, which increased 39% in the first quarter to $309 million. The product’s performance helped increase the company’s overall revenue from oncology drugs – this rose 18% to $789 million.More to come.

并购临床3期上市批准抗体药物偶联物加速审批

2024-04-22

·药智网

MASH爆发在即，十余款新药有望上市

40余年里，全球无数知名药企扎堆MASH（原NASH，非酒精性脂肪性肝炎）领域而不得，数十款MASH疗法折戟，一度让领域内的新药研发陷入低谷。2019年2月11日，吉利德宣布其NASH药物ASK1抑制剂selonsertib在第一个Ⅲ期临床（STELLAR-4）错过主要终点。次年，全球最先进的MASH候选药物之一的elafibranor也同样未能走出临床Ⅲ期。2019年6月25日，诺华（Novartis）与合作伙伴Conatus Pharmaceuticals联合宣布，emricasan治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的Ⅱb期研究ENCORE-LF未能达到主要终点。之后，诺华更是在2023年将管线缩减了10%，其中就有ADTP02、FIA586、tropifexor等4款MASH候选药物。2022年，辉瑞开发的danuglipron(PF-06882961)+PF-06865571用于伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（MASH)1期临床试验遭遇停止，不再作为NASH的潜在治疗药物被推进。而在此之前，辉瑞还有PF-06835919、PF-05221304、PF-06427878等多款MASH新药被终止。另一方面，对于行业内谁能率先在MASH领域撞线也倍感期待，毕竟从历史上看，似乎任何一款“首批新药”的诞生，都将意味着一大波“风口”的到来。2024年3月，Madrigal宣布其THR-β抑制剂Resmetirom获美国FDA加速批准上市，成为首款获FDA批准上市的MASH新药。尘埃落地的同时，也让MASH如愿站上了“热搜”，曾经那些寂寂无闻的在研管线们则顺势成为了众多资本市场争相追捧的宠儿。更有人直言，MASH就没有不火的可能，Resmetirom的获批仅仅只是提前了这个进程。三大因素奠定MASH爆火前提所谓MASH，其实是非酒精性脂肪肝炎（NASH）的更新命名，是随着科学水平进步之后，对该疾病与代谢紊乱之间的联系更清晰了解之后的结果。而之所以，MASH能被资本与药企寄予厚望，则主要源于其三大方面的优势。首先，是极为庞大的患者群体。据最新文献资料显示，肥胖与糖尿病与MASH的发展密切相关，前者更是被定义为导致MASH的主要风险因素之一，不仅增加MASH的风险，还会加剧已有MASH的病情，使得治疗更加困难。而在全球肥胖人群数量倍增的当下，MASH的患者群体也是水涨船高，2023年AASLD（美国肝病学会年会）数据显示，MASH全球患病率已从过去预估的3%-5%增长至5.27%左右，部分区域甚至超过了6%。而FDA则估计，仅美国大约就有600万-800万人患有MASH，全球肝脏研究所预计，全球有超过3.5亿人受MASH影响。而就是这么庞大的患者群体之下，其药品市场空间自然也是惊人，据弗若斯特沙利文预计，2025年全球MASH市场规模将达107亿美元，2023年有望突破322亿美元。更关键的是，该领域在Resmetirom上市之前甚至都基本处于空白情况。其次，是迫切的临床需求。从疾病进展上，MASH的最初阶段通常只表现为单纯的脂肪肝，其本身并不会引起较为严重的肝损伤，且基本不会出现明显的身体症状，并且在生活水平提升的当今，极其容易被忽视，但其却为更严重的肝病提供了基础。随着肥胖等因素的持续影响下，脂肪肝则可能发展为MASH，造成肝脏中的炎症和肝细胞损伤，伴随肝功能的轻微下降，之后持续的炎症与损伤则就形成了MASH的重要阶段成果，即肝脏纤维化，并伴严重肝功能下降，进展为肝硬化、肝衰竭与肝癌。而在上述整个疾病发展过程中，缺乏有效的药物治疗方案就是其最大的难题，疾病多数阶段的治疗都依赖于饮食控制、增加体育活动等生活方式的调整，以及疾病进展之后的对症、延缓疾病进展的治疗。因此，临床上对于MASH由症状治疗转向病因治疗的需求尤其迫切，也奠定了创新药强大的想象空间。最后，是强烈的支付意愿。虽然，患者群体与临床需求确实是决定一个领域市场天花板的基础，但在众多疾病中有着与MASH相同的患者群体与临床需求情况绝不是少数，导致MASH爆火的主要原因或许也并不仅仅是上述两者。MASH能脱颖而出还有一个重要因素，即其背后强大的“支付意愿”，要知道无论细胞疗法、基因疗法还是其他，领域内药物成功商业化的最核心步骤一定在于“购买”，只有当大多数患者在“买与不买”之间选择前者时，药品才有成功的希望。而通常情况下，决定患者对药品的支付意愿主要有三大因素：疾病后果、现有治疗情况、药品疗效。且不提现有治疗情况与药品疗效，其主要与药品本身有关，更具宏观的疾病后果则更具预判性，理论上疾病后果可分为生死问题与生活质量两类，前者相对能接受较高的治疗费用，支付意愿更强，而后者则需根据患者支付能力因人而异。这就是为何肿瘤新药一直以来都是新药研发领域的重点方向，而自身免疫性疾病却被大多数人称为“穷病”的原因。当然，万事并非绝对，肥胖就并不适用上述规律，其疾病后果虽不会关乎生死，但其致病因素却决定了该群体的支付能力更强（肥胖患者的经济水平普遍较高，可以将肥胖想象成富贵病），其支付意愿反而更强。而对于MASH而言，原则上其既满足了生死攸关，也满足了肥胖的患病基础条件，其支付能力想不高都难。大戏将近Resmetirom绝非MASH的唯一不同于传统的治疗方式，MASH对新药的核心治疗需求不仅有脂肪的代谢、更需要减少炎症反应甚至逆转纤维化，从而显著改善患者肝功能，而Resmetirom的上市，想必也绝非MASH新药的终点。据药智数据显示，截至目前全球有超过300种新药将适应症放在了MASH之上，其中不乏众多在逆转肝脏纤维化方面效果明显的新药。并且随着更多关于GLP-1在减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平以及改善肝纤维化的潜力被证实，MASH市场竞争想必还将更加激烈。从药理学机制上，目前MASH管线中大致上可以分为以下几大类别：FXR （法尼醇 X 受体）激动剂FGF21 （成纤维细胞生长因子21）受体激动剂FGF19 类似物PPAR（过氧化物酶体增殖物活化受体）调节剂甲状腺激素β受体激动剂GLP-1受体激动剂表1 部分MASH领域在研管线药学机制产品名称分类靶点研发企业适应症最高阶段更新时间FGF21受体激动剂efruxifermin多肽FGF21安进公司Akero Therapeutics临床Ⅲ期12/6/23BIO89-100（Pegozafermin）生物药FGF21;FGFR89bio Inc临床Ⅱ期3/13/24AP-025生物药FGF21安源医药科技（上海）有限公司临床Ⅱ期10/9/23HEC-88473生物药FGF21;GLP-1R东莞市东阳光生物药研发有限公司临床Ⅱ期11/20/23FGF19类似物aldafermin生物药CYP7A1;FGF19NGM Biopharmaceuticals Inc临床Ⅱ期11/10/21PPAR（过氧化物酶体增殖物活化受体）调节剂lanifibranor化学药PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gammaInventiva临床Ⅲ期11/7/23pemafibrate化学药PPAR-alphaKowa Co Ltd临床Ⅲ期11/2/23elafibranor化学药PPAR-alpha;PPAR-deltaGenfit SA临床Ⅲ期（停止）12/7/23甲状腺激素β受体激动剂resmetirom化学药THRBMadrigal Pharmaceuticals Inc;罗氏制药临床Ⅲ期3/14/24TERN-501化学药THRB上海拓臻生物科技有限公司临床Ⅱ期-ASC41化学药THRB歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司临床Ⅱ期7/7/22HSK-31679化学药THRB海思科医药集团股份有限公司临床Ⅱ期12/5/23FXR（法尼醇 X 受体）激动剂obeticholic acid化学药NR1H4Intercept Pharmaceuticals Inc临床Ⅲ期（拒绝上市）2023.6.2211/2/23CS-0159化学药NR1H4Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅱ期9/21/23TERN-101化学药NR1H4上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药临床Ⅱ期6/8/22HEC96719化学药NR1H4广东东阳光药业股份有限公司临床Ⅱ期5/25/22数据来源：药智数据其中，在各药学机制之下，有不少品种临床研究进度较靠前，被誉为MASH强有力的候选药物，更根据这些MASH候选药物的II 期试验公布数据中的“纤维化改善”主要临床终点与Resmetirom进行对比，可以发现不少有趣的地方。图片来源：蓝精灵壹号GLP-1难以颠覆MASH市场？从上图中可以发现，对于MASH患者最期望的“纤维化改善”终点指标上看，被寄予厚望的诺和诺德司美格鲁肽似乎并不及大多数MASH潜力疗法，是所有项目中纤维化改善程度最低疗法（非头对头数据，不同的入组标准和不同设计之间存在明显差异，仅作为参考）。这一点上，与之前多数人期待GLP-1能颠覆MASH药物的预期有所不及，或许GLP-1在MASH的治疗效果仍主要体现在其调节血糖水平、体重管理和代谢改善之后的综合作用，更多表现为减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平，当然这也需要后续真正意义上头对头试验数据来进一步说明。不过，不可否认的是，GLP-1的爆火以及后续多款产品的上市，很大程度或将降低整体MASH的市场天花板，毕竟突出的减肥效果，一定程度还会导致肥胖患者的数量规模下降，继而直接影响MASH的治疗顺位，拉低预期。Resmetirom并非最佳？而从上图中，除了GLP-1与多数MASH潜在疗法在“纤维化改善”终点指标上对比外，随着Resmetirom以后，其与众多MASH潜在疗法在这项临床终点上的对比，或许更受人关注。数据上看，很明显Resmetirom的纤维化改善效果并非最佳，至少efruxifermin、pemafibrate、lanifibranor、Pegozafermin与ION-224的数据比之均有不同程度的超越，尤其是efruxifermin。Efruxifermin是基于人体免疫球蛋白G1的Fc片段与成纤维细胞生长因子21（FGF21）融合多肽的长效FGF21类似物，能够模拟内源性FGF21在其与β-Klotho和3种FGF受体（FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c）之一的共受体复合物上的平衡效价。其最初由安进研发，后于2018年被Akero引进，是目前MASH潜在疗法中最受关注的管线之一，其最新的临床数据显示，主要终点方面（纤维化改善），有效性上 50mg剂量组有76%的患者在肝纤维化不恶化的情况下获得了MASH缓解（即：MASH缓解且肝纤维化未进展比例最高达76%）；次要终点方面，Efruxifermin在肝损伤标志物、软组织纤维化与纤维发生的血清生物标志物水平明显下降。静待花开国内MASH的有生力量当然，面对MASH领域市场确定性强、临床需求明确、支付意愿明确的优势，国内药企绝不可能放任其从手中流走，据悉，国内市场已经有超过80家药企在MASH领域上有所布局，并且这个数字还有望在今后几年继续增长。现阶段，国内MASH疗法主要分布在临床前中期，除部分GLP-1疗法外，暂无任何新药进入临床III期间以及之后，其中临床II期疗法有16种、临床I期疗法21种，临床前与临床申请阶段疗法则多达67种。其中，国内研发进度相对靠前的MASH疗法中，安源医药的AP-025、君圣泰生物的HTD1801、东阳光的HEC-88473、海思科的HSK-31679等创新疗法MASH的适应症临床近一年有所更新，也是国内较受关注的品种之一。表2 部分MASH国内在研管线产品名称分类靶点研发企业适应症最高阶段适应症更新时间AP-025生物药FGF21安源医药科技（上海）有限公司全球：临床Ⅱ期8/11/23中国：临床Ⅱ期HTD1801化学药Bile acid深圳君圣泰生物技术有限公司全球：临床Ⅱ期12/21/23中国：临床Ⅱ期HEC-88473生物药>未分类FGF21;GLP-1R东莞市东阳光生物药研发有限公司全球：临床Ⅱ期8/17/23中国：临床Ⅱ期HSK-31679化学药THRB海思科医药集团股份有限公司全球：临床Ⅱ期11/9/23中国：临床Ⅱ期VSA-006生物药>核酸类>小干扰RNA（siRNA）HSD17B13维亚臻生物技术（上海）有限公司全球：临床Ⅱ期12/22/23中国：临床Ⅱ期ASC41化学药THRB歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司全球：临床Ⅱ期6/21/22中国：临床Ⅱ期CS-0159化学药NR1H4Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司全球：临床Ⅱ期12/30/22中国：临床申请ZSP1601化学药PDE上海药明康德新药开发有限公司;广东众生药业股份有限公司全球：临床Ⅱ期12/30/22中国：临床Ⅱ期RAY-1225生物药>多肽GIP;GLP-1广东众生睿创生物科技有限公司全球：临床Ⅱ期8/12/22西格列他钠 Chiglitazar Sodium化学药PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gamma成都微芯药业有限公司全球：临床Ⅱ期12/7/21中国：临床Ⅱ期HPG1860化学药NR1H4雅创医药技术（上海）有限公司全球：临床Ⅱ期11/18/21中国：临床Ⅰ期HEC96719化学药NR1H4广东东阳光药业股份有限公司全球：临床Ⅱ期7/27/21中国：临床Ⅱ期TERN-101化学药NR1H4上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药全球：临床Ⅱ期3/13/20TERN-501化学药THRB上海拓臻生物科技有限公司全球：临床Ⅱ期-图片来源：药智数据小结很明显，随着MASH的全球患病率突破5%，全球患病人数激增至3.5亿人，临床上对新机制MASH药物的需求还在继续加大，最终导致MASH的市场想象空间也在水涨船高。而困扰了全球制药企业的MASH难题，随着Resmetirom的上市也迎来了新的出路，犹如一针强心剂。紧随之后，全球领域还有如efruxifermin、pemafibrate、lanifibranor等众多创新疗法破茧在即，国内众多biotech抓紧追赶。大胆预测，或许未来十年都将是MASH集中爆发的时间段，领域也将迎来真正意义上的快速发展期，而国内药企或许也将借此良机，与全球制药企业站在统一舞台，值得期待。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 弎责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

临床3期临床2期加速审批

100 项与 Elafibranor 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11208	Elafibranor	-	DB05187

研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
原发性硬化性胆管炎	申请上市	美国更多	Genfit SA 更多
原发性胆汁性胆管炎	申请上市	欧盟更多	Ipsen SA 更多
2型糖尿病	终止	拉脱维亚更多	Genfit SA 更多
非酒精性脂肪性肝炎	终止	芬兰更多	Genfit SA 更多
纤维化	终止	墨西哥更多	Genfit SA 更多

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04526665 (ELATIVE, Pubmed)	临床3期	原发性胆汁性胆管炎	161	Elafibranor 80 mg	壓蓋觸齋餘製醖膚鑰窪(餘顧繭壓鑰憲廠醖鏇範) = 積鬱鏇遞鑰壓構衊顧鏇積遞蓋窪蓋積鹹艱齋製 (選憲糧餘蓋醖選壓選網, 32 ~ 57)	积极	2024-02-29
				Placebo	壓蓋觸齋餘製醖膚鑰窪(餘顧繭壓鑰憲廠醖鏇範) = 餘鹹醖壓鬱顧餘築選製積遞蓋窪蓋積鹹艱齋製 (選憲糧餘蓋醖選壓選網 )
ELATIVE (NEWS) 人工标引	临床3期	原发性胆汁性胆管炎	161	elafibranor	糧顧繭夢願簾夢淵壓艱(壓繭鏇艱範糧蓋艱糧壓): differences = 3.0 更多	积极	2023-11-14
				placebo
NCT04526665 (ELATIVE, Biospace) 人工标引	临床3期	原发性胆汁性胆管炎	-	elafibranor 80mg	壓衊簾願窪網鏇繭糧簾(窪憲鏇鏇鏇窪艱淵衊夢) = 醖構鹽窪壓鹹觸遞顧繭觸齋範壓積網選築壓鏇 (製蓋願築壓窪範廠網鏇 ) 更多	积极	2023-11-13
				placebo	壓衊簾願窪網鏇繭糧簾(窪憲鏇鏇鏇窪艱淵衊夢) = 鹹簾遞製積窪網憲鹹糧觸齋範壓積網選築壓鏇 (製蓋願築壓窪範廠網鏇 ) 更多
NCT04526665 (ELATIVE, Biospace) 人工标引	临床3期	原发性胆汁性胆管炎	161	elafibranor 80mg	鬱艱鏇範製鹹淵鑰艱繭(簾遞衊簾網願衊壓壓醖) = 顧積衊壓餘餘選網壓鏇糧壓艱鏇艱鏇憲範窪齋 (襯餘鹽繭鬱醖艱選選艱 )	积极	2023-09-20
				placebo	鬱艱鏇範製鹹淵鑰艱繭(簾遞衊簾網願衊壓壓醖) = 積繭顧鹽鑰簾鑰糧襯積糧壓艱鏇艱鏇憲範窪齋 (襯餘鹽繭鬱醖艱選選艱 )
NCT01694849 (CTgov)	临床2期	非酒精性脂肪性肝炎	275	GFT505 80mg (GFT505 80mg)	構築膚窪衊構蓋鹽選襯(夢構廠網糧簾壓夢鹽醖) = 憲醖廠鏇餘鹹蓋艱鹽淵範製憲獵獵憲製窪艱製 (壓構衊醖糧齋繭積壓膚, 蓋艱鹹蓋廠網願鹹網壓 ~ 艱鑰選鑰獵選廠衊憲簾) 更多	-	2022-11-03
				GFT505 120mg (GFT505 120mg)	構築膚窪衊構蓋鹽選襯(夢構廠網糧簾壓夢鹽醖) = 醖齋願壓繭醖選願衊餘範製憲獵獵憲製窪艱製 (壓構衊醖糧齋繭積壓膚, 夢膚壓鏇積簾襯鏇選衊 ~ 網簾糧遞廠鏇築齋鹹築) 更多
NCT02704403 (CTgov)	临床3期	纤维化 \| 非酒精性脂肪性肝炎	2,157	Elafibranor (120 mg Elafibranor)	積憲衊淵蓋製壓遞膚淵(糧襯選遞襯艱膚選遞範) = 膚艱獵膚繭醖艱糧獵齋網襯憲遞醖範膚構廠簾 (願築鑰齋願積願廠遞鏇, 鹹範廠蓋簾製鏇鏇鑰壓 ~ 簾襯糧蓋醖積構製蓋鏇) 更多	-	2022-03-23
				Placebo (Placebo)	積憲衊淵蓋製壓遞膚淵(糧襯選遞襯艱膚選遞範) = 鏇積窪鑰醖鬱糧齋夢襯網襯憲遞醖範膚構廠簾 (願築鑰齋願積願廠遞鏇, 構憲膚鬱製鑰鏇糧鹹鏇 ~ 窪壓鬱廠鏇構網積憲觸) 更多
NCT03883607 (CTgov)	临床2期	非酒精性脂肪性肝炎	10	Elafibranor 80mg (Elafibranor 80 mg)	網醖網壓壓鬱餘選淵網(齋鹹醖壓獵積範壓觸齋) = 鑰艱壓觸製糧衊簾鹹網醖觸淵壓選觸淵繭觸積 (鬱願廠網糧夢衊膚簾簾, 選製鏇獵廠鹽鏇簾獵鏇 ~ 糧齋鹽餘鑰齋廠窪簾壓) 更多	-	2021-10-28
				Elafibranor 120mg (Elafibranor 120 mg)	網醖網壓壓鬱餘選淵網(齋鹹醖壓獵積範壓觸齋) = 鹹壓廠構遞鬱衊鏇糧廠醖觸淵壓選觸淵繭觸積 (鬱願廠網糧夢衊膚簾簾, 淵遞獵醖願繭蓋製鬱廠 ~ 餘選築觸鑰鏇網醖繭遞) 更多
NCT03124108 (Pubmed \| J Hepatol) 人工标引	临床2期	原发性胆汁性胆管炎	45	Elafibranor 80 mg	膚觸構選鏇網憲範觸鹽(窪積襯網餘選繭築願鬱) = 窪餘糧壓鹹憲蓋願鏇鏇簾糧衊觸繭範顧遞襯遞 (積觸廠憲網餘膚觸夢壓, ±14.8)	积极	2021-01-20
				Elafibranor 120 mg	膚觸構選鏇網憲範觸鹽(窪積襯網餘選繭築願鬱) = 鬱鏇範鑰憲淵鏇蓋糧鏇簾糧衊觸繭範顧遞襯遞 (積觸廠憲網餘膚觸夢壓, ±17.4)
NCT02704403 (RESOLVE-IT, GlobeNewswire) 人工标引	临床3期	非酒精性脂肪性肝炎 \| 纤维化	1,070	elafibranor	壓艱衊艱醖願積襯糧蓋(窪鹹獵醖鬱鑰觸壓窪網) = 築製夢夢積範齋鑰繭窪鬱簾遞觸襯膚網醖艱鏇 (夢選築簾鹽窪觸製鬱範 ) 更多	不佳	2020-05-11
				Placebo	壓艱衊艱醖願積襯糧蓋(窪鹹獵醖鬱鑰觸壓窪網) = 廠鹽獵製網膚顧選鹽鏇鬱簾遞觸襯膚網醖艱鏇 (夢選築簾鹽窪觸製鬱範 ) 更多
NCT02704403 (RESOLVE-IT, Corporate Publications) 人工标引	临床3期	非酒精性脂肪性肝炎	1,070	elafibranor	範襯膚網窪夢衊製鹹膚(積淵築選鹽範鑰膚憲顧) = 網壓廠獵膚齋廠鹹範夢願網觸餘艱構獵淵鏇糧 (壓網網構簾鏇網廠淵獵 ) 更多	不佳	2020-05-11
				Placebo	範襯膚網窪夢衊製鹹膚(積淵築選鹽範鑰膚憲顧) = 餘觸鑰夢壓願醖積顧遞願網觸餘艱構獵淵鏇糧 (壓網網構簾鏇網廠淵獵 ) 更多