A Phase III, Open-label, Single Arm Study to Investigate the Efficacy and Safety of Elafibranor 80 mg in Adult Japanese Participants With Primary Biliary Cholangitis (PBC)

The purpose of this study is to find out about the safety and how well the study intervention (elafibranor) works in participants with PBC. The participants in this study will have confirmed PBC with inadequate response or intolerance to UDCA, which is a medication used in the management and treatment of cholestatic liver disease.
PBC is a slowly progressive disease characterised by damage of the bile ducts in the liver, leading to a build-up of bile acids which causes further damage. The liver damage in PBC may lead to scarring (cirrhosis).
PBC may also be associated with multiple symptoms. Many patients with PBC may require a liver transplant or may die if the disease progresses and a liver transplant is not done. In this study all participants will receive a daily dose of elafibranor (the study intervention).
The main aim of this study is to determine if elafibranor reduces alkaline phosphatase (ALP) and total bilirubin levels. High ALP and bilirubin levels in the blood can indicate liver disease.
There will be 4 periods in this study: A screening period (up to 10 weeks) to assess whether the participant can take part. A treatment period (52 weeks) where all eligible participants will receive elafibranor. A variable treatment extension period (2-5 years) from End Of Treatment (EOT) period up to the commercial availability of elafibranor in Japan. A follow-up period (4 weeks) where participants' health will be monitored.
Participants will undergo blood sampling, urine collections, physical examinations, clinical evaluations, electrocardiograms (ECG: recording of the electrical activity of heart), ultrasound examinations (a non-invasive test that passes a probe over skin to look at the bladder, urinary tract, and liver), and Fibroscan® examinations (to measure stiffness of the liver). They will also be asked to fill in questionnaires. Each participant will be in this study for up to approximately 6 years

开始日期2025-01-16

申办/合作机构

Ipsen SA

NCT06383403

/ Active, not recruiting临床3期

A Phase IIIb Randomised, Parallel-Group, Double-Blind, Placebo-Controlled, Two-Arm Study to Evaluate the Effect of Elafibranor 80 mg on Normalisation of Alkaline Phosphatase in Adult Participants With Primary Biliary Cholangitis (PBC) and Inadequate Response or Intolerance to Ursodeoxycholic Acid.

The participants in this study will have confirmed PBC with inadequate response or intolerance to Ursodeoxycholic acid (UDCA), which is a medication used in the management and treatment of cholestatic liver disease.
Primary biliary cholangitis is a slowly progressive disease characterised by damage of the bile ducts in the liver, leading to a build-up of bile acids which causes further damage. The liver damage in PBC may lead to scarring (cirrhosis). PBC may also be associated with multiple symptoms.
Many patients with PBC may require a liver transplant or may die if the disease progresses and a liver transplant is not done. This study will compare a daily dose of elafibranor (the study drug) to a daily dose of placebo (a dummy treatment).
The main aim of this study is to determine if elafibranor is better than placebo in reducing ALP levels to a normal value. High ALP levels in the blood can indicate liver disease.
There will be three periods in this study: A screening period (up to 8 weeks) to assess whether the participant can take part; a treatment period (up to 52 weeks) where eligible participants will be grouped as per their blood ALP levels and randomly assigned to either receive elafibranor or placebo, and a follow-up period (4 weeks) where participants' health will be monitored.
Participants will be twice as likely to receive elafibranor than placebo (2:1 ratio).
Participants will undergo blood sampling, urine collections, physical examinations, clinical evaluations, electrocardiograms (ECG: recording of the electrical activity of heart), ultrasound examinations (a noninvasive test that passes a probe over skin to look at the bladder, urinary tract, and liver), and Fibroscan® examinations (a noninvasive test that passes a probe on skin to measure stiffness of the liver).
They will also be asked to fill in questionnaires. Each participant will be in this study for up to 64 weeks (15 months).

开始日期2024-07-09

申办/合作机构

Ipsen SA

NCT06016842

/ Recruiting临床3期

A Phase III Randomised, Parallel-Group, Double-Blind, Placebo-Controlled, Two-Arm Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Elafibranor 80 mg on Long-Term Clinical Outcomes in Adult Participants With Primary Biliary Cholangitis (PBC)

The participants of this study will have confirmed Primary Biliary Cholangitis (PBC) and cirrhosis (scarring of the liver).
PBC is a slowly progressive disease, characterised by damage to the bile ducts in the liver, leading to a build-up of bile acids which causes further damage.
The liver damage in PBC may lead to cirrhosis. PBC may also be associated with multiple symptoms. Many patients with PBC may require liver transplant or may die if the disease progresses and a liver transplant is not done.
This study will compare a daily dose of elafibranor (the study drug) to a daily dose of placebo (a dummy treatment) and will last up to 3.5 years for each participant.
The main aim of this study is to determine if elafibranor is better than placebo in preventing clinical outcome events showing disease worsening (including progression of disease leading to liver transplant or death).
This study will also study the safety of long-term treatment with elafibranor, as well as the impact on symptoms such as itching and tiredness.

开始日期2023-08-31

申办/合作机构

Ipsen SA

100 项与 Elafibranor 相关的临床结果

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100 项与 Elafibranor 相关的转化医学

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100 项与 Elafibranor 相关的专利（医药）

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148

项与 Elafibranor 相关的文献（医药）

2025-11-01·JOURNAL OF MOLECULAR GRAPHICS & MODELLING

Unveiling the therapeutic potential of artopetelin flavonoids through computational approaches as peroxisome proliferator-activated receptor-delta (PPARδ) agonists

Article

作者: Poudel, Manila ; Parajuli, Nirmal ; Maharjan, Binita ; Bharati, Samjhana ; Tamang, Ashika ; Shrestha, Aakar ; Shrestha, Ram Lal Swagat ; Shiva, M C ; Subin, Jhashanath Adhikari ; Marasini, Bishnu P ; Shrestha, Timila

Diabetes mellitus is a growing global health concern, with peroxisome proliferator-activated receptor-delta (PPARδ) emerging as a promising therapeutic target due to its role in glucose regulation. Flavonoids, a class of plant-derived bioactive compounds, are known for their anti-diabetic properties. The present study aims to explore the potential of artopetelin flavonoids as PPARδ activators using a range of computational approaches. Molecular docking (MD) calculations identified six artopetelin ligands with binding affinities surpassing those of the native ligand (-10.4 kcal/mol) and the reference drugs such as elafibranor (-10.0 kcal/mol) and seladelpar (-9.8 kcal/mol). The highest binding affinity was obtained for artopetelin A, with a value of -11.8 kcal/mol. All candidates, except artopetelin B, were bound at the receptor's catalytic site, suggesting potential for competitive activation. Molecular dynamics simulations (MDS) of the top five complexes revealed structural stability, with consistent root mean square deviation (RMSD) profiles and stable hydrogen bonding patterns. Gibbs free energy changes (ΔG_BFE < 0) confirmed the sustained thermodynamic spontaneity of complex formation reactions where the values ranged from -39.88 to -26.66 kcal/mol. Pharmacokinetic predictions via pkCSM indicated favorable drug-likeness and ADMET profiles. These preliminary in silico findings highlight the strong potential of top five artopetelin flavonoids as PPARδ activators for type 2 diabetes management, underscoring their promise as plant-derived therapeutic agents and warranting further experimental validation.

2025-10-09·Cureus Journal of Medical Science

Beyond Ursodeoxycholic Acid: A Comprehensive Review of Second-Line Agents in Primary Biliary Cholangitis

Review

作者: Morris, Liam ; Lakshmanan, Vijay

Primary biliary cholangitis (PBC) is a chronic autoimmune liver disease characterised by progressive bile duct injury and cholestasis. It predominantly affects middle-aged women and typically presents with symptoms such as fatigue, pruritus, and deranged liver enzymes. While ursodeoxycholic acid (UDCA) remains the first-line therapy, a significant proportion of patients fail to achieve adequate biochemical response, leaving them vulnerable to disease progression. Until recently, treatment options for these individuals in the United Kingdom (UK) were limited. However, the therapeutic landscape is evolving with the recent approval of elafibranor and seladelpar, offering new hope for patients and clinicians alike. This review highlights key characteristics of these emerging second-line agents, including their mechanisms of action, administration, safety profiles, and regulatory status in the UK. Special attention is given to the clinical implications of their approval and accessibility within NHS pathways. In addition to disease-modifying therapies, adjunctive strategies for symptom control, particularly for pruritus and fatigue, are also discussed, along with a brief overview of future therapeutic directions. By summarising the expanding treatment arsenal, this review aims to support evidence-informed decision-making and promote timely specialist referral in patients with suboptimal response to UDCA.

2025-10-03·EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS

An update on novel investigational agents for the treatment of primary biliary cholangitis

Review

作者: Gabbia, Daniela ; De Martin, Sara ; Floreani, Annarosa

INTRODUCTION:

Primary biliary cholangitis (PBC) is a chronic autoimmune liver disease characterized by progressive bile duct destruction that can lead to liver cirrhosis and liver failure. While ursodeoxycholic acid (UDCA) remains the first-line treatment, up to 40% of patients show an inadequate response. In such cases, second-line therapies are explored. Obeticholic acid (OCA), a farnesoid X receptor agonist, was initially approved but recently lost its marketing authorization in the EU due to an unfavorable risk-benefit balance. Fibrates, particularly bezafibrate and fenofibrate, have shown promising results in improving biochemical markers and reducing pruritus, although they remain off-label.

AREAS COVERED:

We here focus on new FDA- and EMA-approved therapies, including the PPAR agonists elafibranor and seladelpar, which demonstrate improved biochemical response and, in the case of seladelpar, a significant reduction in pruritus. Additional investigational agents include NOX inhibitors such as setanaxib, IBAT inhibitors like linerixibat and odevixibat, and golexanolone, targeting fatigue through modulation of GABAergic neurotransmission.

EXPERT OPINION:

Despite advances, challenges remain in treatment personalization, access to new drugs, and identification of robust endpoints beyond ALP normalization, including quality of life improvements. Future directions emphasize a personalized approach, long-term outcome studies, and broader access to effective therapies.

281

项与 Elafibranor 相关的新闻（医药）

2025-12-03

·药链IP

NASH/MASH药物研发新方向，THR-β激动剂专利格局揭秘

THR-β激动剂专利动态分析 NASH/MASH药物研发风向与竞争态势本文通过THR-β激动剂领域专利动态跟踪分析，旨为监测该领域竞争格局、研发方向，为企业优化研发策略及管线布局等提供关键决策依据，助力NASH/MASH医疗发展。 01 全球首款药物获批， NASH/MASH新型疗法迎来破局曙光非酒精性脂肪性肝炎（NASH）与代谢相关脂肪性肝炎（MASH）均为脂肪肝的严重类型，是肝硬化和肝癌不断增加的主要原因之一，已经成为一个严峻的全球公共健康挑战。该疾病领域患者数量庞大，但药物进展缓慢，研发难度大，一直被视为研发行业的黑洞。近年，NASH/MASH领域迎来一道难见的曙光。致力于开发治疗NASH/MASH新型疗法的生物制药公司Madrigal Pharmaceuticals，其首款药物甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂Resmetirom，2023年获FDA授予突破性疗法认定，2024年3月获得FDA批准，成为全球首个且唯一一个获批的治疗中重度MASH的药物，打破40年来一直无药可用的尴尬局面。 NASH/MASH药物市场巨大的规模增量，吸引了诺华、辉瑞、吉利德等跨国药企巨头早早布局。此外，拓臻生物、歌礼、福瑞、泽璟、众生等国内医药企业也参与其中。 02 全球THR-β激动剂专利动态：中美领跑，中国六企入围TOP10 （1）、主要申请人排名及地域分布在THR-β激动剂这一全球生物医药技术的前沿领域，中美两国正以创新动能与技术迭代重塑行业格局。2025年1-10月全球专利申请数据作为最新动态的“风向标”，清晰揭示了两国在代谢性疾病治疗领域的阶段性优势：中国以61%的占比领跑技术输出，美国则以26%的份额紧随其后，两者合计贡献近九成专利成果，凸显其在全球研发体系中的核心地位。这一数据不仅反映当前技术竞争态势，更折射出两国在生物医药创新生态中的战略布局差异。图1：2025年1-10月THR-β激动剂领域专利申请人地域分布中国创新力量在TOP10申请人中独占六席，形成“原研突破+仿创协同”的双轮驱动格局。拓臻制药以72件专利申请量稳居榜首，其核心产品TERN-501已进入II期临床阶段，展现出从技术研发到临床转化的高效路径；诚益生物凭借ECC4703管线位列第五，而奥锐特药业、四川灵生益、江苏德源药业等企业则聚焦Resmetirom仿制药的晶型优化与合成工艺创新，推动国内研发生态向精细化、差异化方向升级。这种“多点开花”的研发模式，既体现了中国生物医药产业链的成熟度，也为其在全球竞争中构建了独特优势。欧洲阵营中，法国金菲特公司（Genfit SA）以治疗药物依拉非他酮（elafibranor）和诊断试剂尼塔佐山德（nitazoxanide）的“治疗+监测”双管线布局位列第二，其全球NASH生物标志物市场的领先地位，彰显了欧洲企业在精准医疗领域的深耕与前瞻性。这种“临床需求驱动技术迭代”的研发逻辑，为全球代谢性疾病治疗提供了新的范式。美国企业虽仅占两席，但技术壁垒深厚，分别位列全球排名第三和第四。玛德瑞高制药（Madrigal Pharmaceuticals）作为全球首个MASH药物Resmetirom的开发商，以先发优势奠定了行业标准；维京治疗（Viking Therapeutics）则凭借VK2809在2b期临床中展现的“同类最佳”潜力，成为NASH治疗领域最具竞争力的后起之秀。这种“技术积淀+临床深度”的双重优势，确保了美国企业在全球研发体系中的持续引领力。图2：2025年1-10月THR-β激动剂领域专利申请人排名这一最新数据动态揭示出全球代谢性疾病研发的深层逻辑：中国以专利数量与仿创结合构建规模优势，欧美则凭借先发药物与临床深度构筑技术护城河。随着VK2809等管线进入临床后期，中美欧三方的技术博弈将进一步重塑NASH治疗的市场格局，推动全球生物医药创新向更高层次迈进。 03 差异化创新与专利壁垒：全球THR-β激动剂企业的战略角逐（1）代表企业专利动态 Madrigal Pharmaceuticals凭借其核心产品Resmetirom（商品名：Rezdiffra）在THR-β激动剂领域确立了‌全球领先地位‌，尤其是在MASH/NASH治疗领域具有里程碑意义。‌ Resmetirom上市后迅速放量，2025年上半年销售额达3.501亿美元，全年预计突破8亿美元，展现了强大的商业化潜力。‌公司市值也由不足20亿美元飙升至百亿美元级别，成为MASH领域的代表性企业。 Resmetirom核心化合物专利过期较早，将于2026年到期，原研Madrigal公司针对Resmetirom进行了广泛的专利布局，特别是针对药物晶型进行了多个晶型专利申请，涉及上市晶型I和所有水合物、二十几种游离态晶型、十几种盐的晶型和共晶晶型以及无定形固体分散体，旨从晶型专利方向构建坚实的壁垒，阻碍采用新晶型或者改盐开发策略绕开晶型专利保护，为开发仿制药和改良型新药造成巨大的障碍，这一举措将使得药物专利保护期延迟到2033年甚至更晚。 2025年原研公司还通过治疗方法类专利布局使得美国专利保护期已延长至2045年，为Madrigal提供了长期的市场独占性。Madrigal公司对Resmetirom系统且全面的专利布局在对抗仿制药的竞争上具有重要意义。拓臻制药（Terns Pharmaceuticals）在THR-β激动剂领域的行业地位主要体现在TERN-501的开发进展，TERN-501是目前THR-β激动剂临床研究进展较快的药物之一，已完成IIa期临床试验，并在2023年8月公布的DUET研究中显示出积极结果，包括改善肝脏炎症和纤维化等疗效指标。公司在管线布局‌方面，同时推进多个NASH相关药物研发，包括FXR激动剂TERN-101、VAP-1抑制剂TERN-201等，形成多靶点联合治疗策略。TERN-501作为其中重要成员，展现了差异化治疗潜力。拓臻制药围绕甲状腺激素受体β激动剂布局3组通式化合物专利，通过联芳醚核心结构、酞嗪结构等差异化母核骨架设计，构建多维度保护体系。该布局不仅覆盖核心结构通式，更通过结构多样性延伸保护范围，形成技术壁垒，有效防范仿制风险，为后续药物开发提供坚实专利支撑，显著提升企业核心竞争力。 2025年重点布局了联合用药专利，涉及THR-β激动剂与GLP-1R激动剂联合用于肥胖症患者，通过增强体重减轻和代谢作用来解决当前GLP-1R激动剂的局限性，同时降低胃肠道副作用，从而提高患者的依从性和治疗功效。 Viking Therapeutics在THR-β激动剂领域处于领先地位，其候选药物VK2809在NASH和MASH的治疗中展现出同类最佳的治疗潜力。VK2809‌在2024年11月公布的2b期临床试验中，成功达成主要和次要终点，治疗52周后患者肝脏脂肪平均减少37%-55%，NASH消退率达63%-75%，肝纤维化改善率为40%-50%，且安全性良好。VK2809是首个在肝脂肪减少和组织学改善方面均表现突出的口服THR-β激动剂。 Viking Therapeutics围绕VK2809申请了多项核心专利，涵盖组合物专利、治疗方法专利等。近期，该公司重点布局了甲状腺受体激动剂联合用药专利，主要涉及甲状腺受体激动剂与一种或多种第二药剂联合用于预防、治疗或改善脂肪性肝病的用途，其中第二药剂选自过氧化物酶体增殖物激活受体调节剂、胆汁酸受体调节剂、抗炎化合物、抗纤维化化合物、胰高血糖素样肽1激动剂和代谢调节剂。通过构建甲状腺受体激动剂通式化合物，并拓展所有可能有协同作用的第二药剂，Viking Therapeutics从不同维度扩大了专利保护范围，能有效阻止竞争对手开发类似疗法，巩固在脂肪肝等代谢疾病领域的领先地位。诚益生物作为国内少数同时布局GLP-1受体激动剂和THR-β激动剂的创新型生物科技公司，其THR-β管线以ECC4703为核心，通过口服肝脏靶向差异化机制，实现甲状腺激素受体β完全激动，是MASH治疗的潜在同类最佳药物，同时还可与公司研发的另一款具有互补机制的GLP-1受体激动剂ECC5004联合用药，增强疗效，旨在解决MASH及体重管理领域的重大医疗需求。药物已进入临床I期阶段，预计将成为全球市场的重要治疗选项。诚益生物创新性开发以三嗪酮为母核的甲状腺激素受体激动剂，并布局通式化合物专利。通过"核心-外围"协同结构设计和布局策略，构建具有结构多样性的化合物保护网，该体系可高效调节靶受体活性，在改善甲状腺功能异常相关症状方面展现出显著优势。 04 专利布局与研发动态的协同演进全球THR-β激动剂领域已进入专利与研发深度协同的新阶段。头部企业通过多维专利策略构建技术护城河 Madrigal以晶型专利及治疗方法专利网形成仿制壁垒，保护期延至2045年；拓臻制药通过3组通式化合物专利（联芳醚/酞嗪母核）与联合用药专利（THR-β+GLP-1R）实现多靶点保护；Viking Therapeutics则以VK2809为核心拓展协同第二药剂的临床联合用药场景，同时也推动了THR-β激动剂从单药治疗向多靶点协同演进，为代谢疾病治疗提供创新解决方案。研发层面临床进展与专利布局形成闭环 VK2809在2b期试验中实现肝脂肪减少37%-55%、NASH消退率63%-75%，验证了专利保护药物的临床价值；诚益生物通过三嗪酮母核通式专利支撑ECC4703的差异化开发，已进入临床I期验证。未来，企业需进一步强化专利与研发的动态适配一方面通过晶型优化、通式拓展等专利策略延长生命周期，另一方面加速联合用药方案的临床转化，以应对MASH/NASH治疗领域日益激烈的竞争格局。 END #新型疗法

2025-11-29

·药界探微

JMC综述|口服药物究竟具有哪些特征？近期获批口服小分子药物的给药方案、药代动力学及安全性研究

药物研发向来是一场漫长、高风险且高成本的征程，整个行业为了规避后期昂贵的临床试验失败风险，普遍采取 “尽早失败” 的策略，通过设定一系列开发候选标准（DC criteria）来筛选化合物，而基于理化性质的药物设计思路也成为评估早期化合物风险的核心手段。数据显示，FDA 每年仅批准 30-50 种新药，其中约 70% 为小分子药物，2021 年全球生物制药行业研发投入高达 2760 亿美元，单个药物从研发到上市的成本约 11 亿美元，这也让 “什么样的化合物才能成为获批的口服药物” 成为所有研发人员关注的核心问题。长期以来，行业内形成了诸多关于 “理想口服药物” 的固有认知：比如要低剂量、每日一次（QD）给药、血浆蛋白结合率（PPB）低、口服生物利用度高、药物 - 药物相互作用（DDI）风险低等，很多候选药物仅仅因为不符合这些 “标准” 就被早早放弃，但这些认知是否真的符合实际获批药物的特征？为了回答这一问题，有研究系统分析了 2020-2024 年 FDA 批准的 104 种口服小分子药物，从剂量、给药频率、人体药代动力学、安全性等维度展开全面梳理，颠覆了不少传统认知。在给药频率方面，研究发现 67% 的获批药物为每日一次（QD）给药，这符合行业对便捷性的追求，但仍有 28% 的药物为每日两次（BID）、4% 为每日三次（TID），还有 1% 的药物给药频率低于 QD（如治疗胶质瘤的 Tovorafenib 每周仅给药一次）。更值得关注的是，首创新药（FIC）和孤儿药（ODD）的给药频率呈现明显差异：FIC 药物中 50% 采用 BID 或 TID 给药，而非 FIC 药物仅 19%；孤儿药中 41% 为 BID/TID 给药，非孤儿药仅 20%。这背后的逻辑不难理解：FIC 药物作为全新作用机制的药物，研发企业为了抢占市场先机，更倾向于优先推进临床研究、验证疗效，而非花费大量时间优化给药频率；而孤儿药针对的是患者群体少、治疗选择匮乏的罕见病，即使高频给药，只要能满足患者的临床需求，也能获得监管批准，反观针对常见疾病的药物，为了在竞争中占据优势，往往需要做到 QD 给药才能提升患者依从性。每日剂量的分析结果同样打破了 “低剂量才是好药物” 的固有认知。所有纳入研究的药物中位每日剂量为 137mg，平均 450mg；若排除短期给药（少于 14 天）或有给药假期的药物，中位剂量仍达 106mg，平均 441mg。进一步分类来看，FIC 药物的中位日剂量为 200mg，远高于非 FIC 药物的 122mg；孤儿药中位日剂量 200mg，而非孤儿药仅 50mg。虽然高剂量药物会面临制剂难度大（如难以制成可吞咽的片剂）、患者依从性差、生产成本高等问题，但研究中仍有 39% 的药物每日剂量超过 300mg（排除短期给药 / 给药假期药物后仍有 31%），这说明如果一味设定严格的低剂量标准，可能会将许多有临床价值的候选药物排除在外。药代动力学参数的分析则展现了获批药物的多样性。这些药物的中位血药峰浓度（Cmax）为 500ng/mL，药时曲线下面积（AUC）为 3769ng・h/mL，分布容积（VD）235L，清除率（CL）19L/h，半衰期（t1/2）14.8h，这也解释了为何多数药物能实现 QD 给药。而在血浆蛋白结合率（PPB）这一关键指标上，58% 的药物 PPB 超过 95%，29% 甚至超过 99%，仅有 18% 的药物 PPB 低于 70%，彻底推翻了 “低 PPB 的药物才更安全有效” 的传统认知。口服生物利用度方面，仅 32 种药物有明确报道的数据，且差异极大：比如用于精神分裂症的 xanomeline（与曲司氯铵联用）因严重的首过代谢，口服生物利用度仅 1%；治疗前列腺癌的 relugolix 生物利用度 12%，治疗硬纤维瘤的 nirogacestat 为 19%，治疗心力衰竭的 sotagliflozin 为 25%，这些案例都证明，低生物利用度并非药物获批的 “拦路虎”。安全性警告维度的分析也为研发提供了重要参考：22% 的获批药物带有黑框警告（FDA 最高级别的安全警告），42% 的药物标注了禁忌症，16% 有 QT 间期延长的警告。不同治疗领域的黑框警告比例有所差异，神经科学领域达 28%，肿瘤领域 14%，心血管、自身免疫、肾脏疾病药物的黑框警告比例更高，但因获批数量少，无法得出 “特定领域药物更易有安全风险” 的结论。常见的黑框警告类型包括心血管风险（如 QT 延长、尖端扭转型室速）、胚胎胎儿毒性、自杀意念和严重感染等，其中多数禁忌症与药物过敏相关。药物代谢与 DDI 风险是口服药物研发的另一核心关注点。研究显示，46% 的药物主要经 CYP3A4 代谢，其次是 CYP2C8（8%）、CYP2C9（6%）和 CYP1A2（6%）；在 DDI 警告中，CYP3A4 诱导剂相关警告最为常见（60%），其次是 CYP3A4 抑制剂（48%）、CYP3A4 底物（30%），此外还有 P-gp 底物（22%）、BCRP 底物（12%）等。这提示研发人员在设计化合物时，需重点关注 CYP3A4 相关的代谢和相互作用风险，但也无需因存在潜在 DDI 就全盘否定 —— 毕竟大量带有此类警告的药物仍成功获批，关键在于权衡风险与临床价值。活性代谢物的分析也展现了药物研发的复杂性：104 种药物中至少 14 种存在活性代谢物，这些代谢物或与母体药物作用于同一靶点，或产生额外药理 / 毒理效应。常见的活性代谢物生成途径包括 N - 脱烷基化，比如治疗神经纤维瘤病 1 型的 selumetinib 经 CYP3A4 代谢生成 N - 去甲基代谢物，该代谢物血浆浓度仅为母体的 10%，但效价更高，贡献了 21%-35% 的总药理活性；治疗胃肠道间质瘤的 ripretinib 经 CYP3A4 代谢失去 N - 甲基，生成的 DP-5439 效价与母体相当。此外，还有硫氧化（如治疗非洲锥虫病的 fexinidazole 生成 M1、M2 代谢物，AUC 分别为母体的 11 倍和 34 倍）、羟基化（如治疗 ANCA 相关性血管炎的 avacopan）等途径，部分药物的活性代谢物甚至需要单独开展毒理学研究，这也要求研发人员早期就重视代谢产物的表征。值得一提的是，研究还发现诸多被传统认知视为 “非药物样” 的化学结构也出现在获批药物中：比如乙炔基（futibatinib、lenacapavir、crinecerfont），这类结构曾被认为易代谢生成烯酮导致 CYP 酶失活；苯乙烯基（palovarotene、elafibranor）因潜在的氧化活性和反应性常被规避；还有 N-O 键（givinostat、arimoclomol）、芳香溴（selumetinib、lonafarnib）、硝基（nifurtimox、fexinidazole）等结构，这些案例都说明，化学结构的 “药物样” 并非绝对，创造性的结构优化能规避潜在风险，让看似 “不理想” 的结构成为有效药物。这项研究最终给药物研发领域带来了重要启示：过于严苛的开发候选标准（比如强制要求 QD 给药、低剂量、低 PPB）可能会扼杀创新，尤其是针对 FIC 药物和孤儿药的研发。研发人员应主动掌握人体药代动力学和剂量预测的方法，比如异速缩放、体外 - 体内相关性模型、生理药代动力学（PBPK）模型等，结合获批药物的实际特征评估候选化合物，而非被固有认知束缚。毕竟药物研发的核心是满足患者的临床需求，只要能在疗效和安全之间找到平衡，那些看似 “不符合标准” 的化合物，也可能成为造福患者的获批药物。原文链接： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02863

2025-11-28

·博药

十年三转！Terns从MASH到“抗肿瘤”的绝境破局

2025年11月以来，有一家海外Biotech企业，短短一个月内（10月31日—11月26日），股价暴涨257.86%，登顶区间涨幅榜首，其名字为Terns Pharmaceuticals。而在其光辉的背后，从2016年创立至今的近10年里，“转型”是其主要代名词：核心管线与赛道调整围绕在侧。而正是这样的Terns Pharmaceuticals（拓臻生物，下称Terns），为何本月却能成为资本市场最大的香饽饽，其背后究竟隐藏着怎样“逆风翻盘”的逻辑？创立：专注MASH的最初梦想 2016年，钟伟东博士、Randy Halcomb博士与Martijn Fenaux博士因抗病毒药物研发关联而共同创立了Terns Pharmaceuticals，并由钟伟东博士担任创始人、CEO兼首席科学家。图片来源：医药魔方（Terns前官网）并且，作为创始人的三人均有不同程度的吉利德与诺华抗病毒药物研发背景：钟伟东博士：创立Terns前，曾任诺华抗病毒药物研发的全球负责人、吉利德科学生物部门高级总监，负责HCV、HBV及肝纤维化药物的研究，在开发新型抗丙肝病毒药物方面起到了关键作用。 Randy Halcomb博士：曾在吉利德科学担任药物化学主管，主导的研究项目涉及早期开发、高效筛选、化合物优化等多个阶段，研发的多种候选药物进入临床阶段。 Martijn Fenaux博士：曾在吉利德科学与诺华公司任职，领导了多种抗病毒药物的发现与开发，参与了研发已获准上市的家畜疫苗Fostera®PCV MH。而管线方面，Terns成立早期，业务专注于非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化与减重等代谢疾病领域，并在美国加州和中国上海张江设立了总部，是典型的“中美双基因”药企，核心管线部分则主要由外部引进获得： 2018年，从礼来引进3款MASH小分子药物的全球独家开发授权：法尼醇X核内受体（FXR）激动剂TERN-101、VAP-1抑制剂TERN-201以及一款NASH已知靶点的小分子药物。 2019年，从GENFIT公司引进PPARα/PPARδ双重激动剂Elafibranor在大中华区的独家开发和推广权益，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（MASH）和原发性胆汁性胆管炎（PBC）。数据来源：药智数据（点击查看大图，如有错误请指正）有意思的是，从以上信息和创始人背景来看，其专注领域明显更集中于抗病毒领域，但前期管线上，其领域却实际聚焦于代谢层面。但众所周知，即使放在整个代谢领域中，MASH新药研发也是难度最高的存在，彼时全球更无任何一款MASH新药获批，以至于后续GENFIT宣布Elafibranor治疗MASH的关键3期研究失败（现获批适应症为原发性胆汁性胆管炎）；TERN-201与TERN-202的临床研发状态也不再活跃（进度停留在2021/2022年），目前已从Terns官网被剔除；口服甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂TERN-501也被内部限制了研发支出（来源：摩根大通医疗健康年会）。很明显，Terns创立之初的这几年，MASH管线推进并不顺畅，这一点也为后续Terns重新调整赛道做好了铺垫。蜕变：“减肥”成为新希望如上述所言，自2021年Terns在纳斯达克上市以来，Senthil曾寄予厚望的TERN-101、TERN-201以及Elafibranor（MASH适应症）先后折戟，这使得彼时的Terns管线骤然“精简”（如下图）。图片来源：Terns招股书因此，Terns只能将研发精力集中于剩下两款新药，即TERN-501（MASH）与TERN-601（肥胖），严格意义上来说应该是TERN-601这一款。而事实上，TERN-601在其早期研发阶段也确实没让Terns失望，2023年6月首次在ADA 2023大会上公布临床前数据，引动全球资本市场关注；2024年9月，公布Ⅰ期试验结果，最高剂量组达到了4.9%的安慰剂调整平均体重减轻，震惊四座。图片来源：拓臻生物官网 BMO Capital Markets的分析师更是直接将TERN-601的I期研究结果与礼来的Orforglipron和辉瑞的Danuglipron等口服减重药进行了比较，主要结局读数上，TERN-601在减重数据上力压礼来的Orforglipron以及辉瑞的Danuglipron。而由于本质上TERN-601的结构与Danuglipron极其相似，或许也为其后续管线终止做出了预示（早前，辉瑞的Danuglipron已因肝脏安全性问题而停止开发）。图：TERN-601（左）与Danuglipron（右）的结构式对比图片来源：药化杂谈、Piney Banter 受此消息的影响，Terns当日的股价上涨16.77%。市值增至6.42亿美元，达上市以来最高峰。而之后Terns更是趁此机会宣布公开募股1.25亿美元，所得款项也将用于口服GLP-1激动剂的后续临床试验。很明显，此时的Terns首次感受到站上风口的感觉，其对TERN-601的未来也更加期待，对向GLP-1转型的决心也更加坚定。转折：放弃减肥，转战肿瘤新药研发 2023年底，随着礼来的替尔泊肽获FDA批准用于减重，临床数据显示72周平均减重20.2%（司美格鲁肽为13.7%），疗效优势显著。在此行情之下，市场开始重新审视这一红海内不同药品的价值，一些临床进展速度和疗效不佳的药物，率先成为资本去风险化的目标，GLP-1赛道逐渐由最初的大蓝海演变为竞争激烈的红海市场。而TERN-601正是其中之一。 2025年10月21日，Terns公布了小分子GLP-1受体激动剂TERN-601减重二期临床12周顶线数据。结果显示，12周最高安慰剂调整体重减轻率为4.6%，低于I期研究中报告的28天体重减轻率4.9%。此外，更关键的是研究过程中还有11.9%的TERN-601治疗患者因不良事件（AE）而停止治疗，其中包含3例3级肝功能检测（LFT）升高。图：Terns现有在研管线（TERN-601已被剔除）图片来源：Terns官网显然，以目前该药的有效性与安全性数据来看，其已无法与现有GLP-1形成有效竞争，因此Terns现任CEO Amy Burroughs在25年第二季度电话会议上表示，公司不再对代谢疾病领域的任何资产进行投资，转而全心投入肿瘤新药的研发。创立近10年，被寄予厚望的减肥资产也未能带领Terns走向辉煌，而回首望去，Terns手中似乎已只剩下TERN-701这唯一的翻身筹码。未来：聚焦白血病 2025年11月3日，Terns迎来历史性时刻，其股价在盘前交易中飙升超过65%，开盘后涨幅更是一度突破+80%。而这一戏剧性市场反应的背后，则是Terns抛弃减重资产后，专注肿瘤新药研发的最好回应。这一日，Terns Pharmaceuticals公布新一代BCR-ABL变构抑制剂TERN-701治疗CML一期临床数据，并将在ASH会议上做口头报告。 ASH会议作为全球血液学领域最高级别学术会议，每年要接收约15,000篇摘要，却仅有10%—15%的突破性报告将获口头报告资格，竞争极为激烈。并且ASH报告本身入选标准严苛，更是历年临床医生决策的关键影响因子。而另一方面，虽然目前CML治疗市场的主要份额主要属于变构TKI（如Asciminib），预计销售峰值超过30亿美元。但其他领域内仍存在严重未被满足的临床需求，比如Asciminib治疗过程中，仍有部分患者无法达到MMR（主要分子学反应）。图片来源：医药笔记而TERN-701的I期数据中，24周治疗周期后，不仅取得历史最佳MMR数据，更对Asciminib及其他TKI治疗失败的患者展现出60%—70%的MMR率，较现有产品历史数据提升至少2倍；同时安全性优异，3级及以上副作用发生率不足10%，治疗窗更宽。图片来源：拓臻生物总而言之，以目前TERN-701在CML治疗表现来看，其定位清晰，突破性集中在“难治型患者”与“持久选择性”两方面。更高选择性、更好的体内靶点覆盖和更宽的治疗窗口的TERN-701也充分验证了公司聚焦肿瘤研发的战略正确性，更推动该药有望快速推进至Ⅲ期临床，有望重塑CML治疗格局。小结十年沉浮，三次关键转型，Terns的每一步都踩在行业浪潮的节点上，也历经了创新药研发的残酷与无常。从MASH赛道的折戟沉沙，到减重领域的昙花一现，再到肿瘤赛道的柳暗花明，这家企业没有因屡次受挫而沉沦，反而以“壮士断腕”的勇气不断调整航向。最终以TERN-701在CML治疗中展现的突破性数据，不仅验证了其聚焦肿瘤研发的战略正确性，更让市场看到了这家老牌Biotech的创新韧性。而对于创新药行业而言，Terns的故事并非个例，道路之上如BioNTech、Metsera那样顺遂的发展之路终究只是少数，如Terns一般的创新者才是主体。同时，世界上也没有永远的蓝海赛道，更没有绝对的失败尝试，每一次管线调整都只是对临床需求的重新审视，每一次战略转型都是对生存机遇的奋力抓取。未来，随着 TERN-701进入后续临床阶段，Terns能否真正改写CML治疗格局，实现从“绝境求生”到“行业领跑”的跨越，仍需时间检验。但可以肯定的是，在创新药的漫漫长夜里，那些敢于试错、勇于转身的企业，终将在坚持中等到属于自己的曙光。而Terns的十年征程，也为无数挣扎中的Biotech写下了注脚：真正的创新，从来不是一条道走到黑，而是在黑暗中找准方向，逆光而行。博腾股份成立于2005年，主要为全球药企、生物科技公司、科研机构等提供从临床前研究到药品上市全生命周期所需的小分子药物、多肽与寡核苷酸药物、蛋白与偶联药物以及细胞与基因治疗药物等一站式服务解决方案，研发、生产、运营场地覆盖中国（重庆、上海、四川、江苏、江西、湖北）、美国、斯洛文尼亚、比利时、瑞士和丹麦等地。我们始终坚持以客户为中心，致力于为客户提供创新、可靠的全球化、端到端CDMO服务，让好药更早惠及大众。免责声明：本文仅作者个人观点的表达，文中观点不代表博腾及其所属子公司立场，亦不对本文所提供信息做任何形式的保证。同时，本文不做治疗方案推荐，也不承担因使用或依赖本文信息所产生的任何直接或间接的后果。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

100 项与 Elafibranor 相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11208	Elafibranor	-	DB05187

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
原发性胆汁性胆管炎	美国	Ipsen Biopharmaceuticals, Inc.	2024-06-10

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
纤维化	临床3期	美国	Genfit SA	2016-03-01
纤维化	临床3期	阿根廷	Genfit SA	2016-03-01
纤维化	临床3期	澳大利亚	Genfit SA	2016-03-01
纤维化	临床3期	比利时	Genfit SA	2016-03-01
纤维化	临床3期	加拿大	Genfit SA	2016-03-01
纤维化	临床3期	智利	Genfit SA	2016-03-01
纤维化	临床3期	哥伦比亚	Genfit SA	2016-03-01
纤维化	临床3期	捷克	Genfit SA	2016-03-01
纤维化	临床3期	丹麦	Genfit SA	2016-03-01
纤维化	临床3期	芬兰	Genfit SA	2016-03-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05627362 (ELMWOOD, Pubmed \| J Hepatol)	临床2期	原发性硬化性胆管炎 alkaline phosphatase (ALP)	68	Elafibranor 80 mg	襯觸築鹹憲壓觸範鏇選(積夢廠築選鹽鹽夢醖積) = 簾願襯襯鹽蓋積憲選淵糧製範選網夢願鑰窪鹹 (鹹襯廠構鹹鹽願製顧艱 ) 更多	积极	2025-05-01
				Elafibranor 120 mg	襯觸築鹹憲壓觸範鏇選(積夢廠築選鹽鹽夢醖積) = 衊醖願簾顧艱簾艱糧築糧製範選網夢願鑰窪鹹 (鹹襯廠構鹹鹽願製顧艱 ) 更多
NCT05627362 (ELMWOOD, NEWS) 人工标引	临床2期	原发性硬化性胆管炎	68	elafibranor	遞鹹齋顧蓋壓鏇鹽範顧(夢淵壓構觸淵淵襯願窪) = Data from ELMWOOD demonstrated a positive safety and tolerability profile. 餘醖構餘鹹膚鬱憲築壓 (壓網憲衊艱鹽醖獵鏇窪 ) 更多	积极	2025-04-25
				Placebo
NCT04526665 (ELATIVE, CTgov)	临床3期	原发性胆汁性胆管炎	161	Placebo	網顧願鹹廠遞憲網網淵 = 鑰襯鏇齋糧鹽觸獵築齋積簾壓觸範繭壓夢襯糧 (築製構襯鹹糧齋夢壓鹽, 襯獵衊蓋鬱蓋蓋鹹齋構 ~ 網簾觸顧繭顧醖網繭鹹) 更多	-	2024-09-05
NCT04526665 (FDA_CDER) 人工标引	临床3期	原发性胆汁性胆管炎	161	IQIRVO 80mg Once Daily	廠構鹽選壓窪構膚窪遞(構顧範蓋繭範糧積醖餘) = 衊鑰鑰構積鹽鏇顧鏇醖衊窪範壓衊鏇繭構觸壓 (餘築簾鹽顧淵壓艱觸鏇 ) 更多	积极	2024-06-10
				Placebo	廠構鹽選壓窪構膚窪遞(構顧範蓋繭範糧積醖餘) = 壓艱願齋鹹遞製構選製衊窪範壓衊鏇繭構觸壓 (餘築簾鹽顧淵壓艱觸鏇 ) 更多
NCT04526665 (ELATIVE, EASL2024) 人工标引	临床3期	原发性胆汁性胆管炎	161	Elafibranor	鹽鹹網齋構廠齋繭簾壓(壓夢淵築憲願膚醖鏇構) = 鏇構憲簾襯衊簾夢獵艱鏇憲繭廠鏇淵壓構蓋遞 (鏇遞鏇簾糧網夢選願觸 ) 更多	积极	2024-06-01
				Placebo	積廠鑰鹽餘繭選艱鬱鑰(膚製簾觸繭衊窪願鹹糧) = 憲膚夢齋獵鏇遞鬱艱餘獵壓鬱鏇窪襯遞襯蓋範 (顧襯築觸獵鑰夢衊鑰網 )
NCT04526665 (ELATIVE, Pubmed) 人工标引	临床3期	原发性胆汁性胆管炎	161	Elafibranor 80 mg	窪廠鏇網製觸餘繭醖顧(襯顧顧鹹鹽顧鏇窪鏇夢) = 顧獵網淵夢製艱構憲製襯鏇壓選淵繭選衊憲遞 (積願製襯獵鑰範憲淵簾 ) 更多	积极	2024-02-29
				Placebo	窪廠鏇網製觸餘繭醖顧(襯顧顧鹹鹽顧鏇窪鏇夢) = 衊鏇觸簾艱選衊鏇遞齋襯鏇壓選淵繭選衊憲遞 (積願製襯獵鑰範憲淵簾 ) 更多
NEWS 人工标引	临床3期	原发性胆汁性胆管炎	161	elafibranor	鏇夢構顧鬱鬱範襯選糧(醖範膚襯廠夢淵淵鬱艱): 3.0 更多	积极	2023-11-14
				placebo
NCT04526665 (ELATIVE, Biospace) 人工标引	临床3期	原发性胆汁性胆管炎	161	elafibranor 80mg	糧糧觸膚製衊獵築築夢(簾鏇構遞獵築膚簾窪夢) = 鏇襯簾願壓築範範糧餘襯襯鹽蓋繭膚餘艱鑰齋 (選範糧襯遞襯鬱製範衊 )	积极	2023-09-20
				placebo	糧糧觸膚製衊獵築築夢(簾鏇構遞獵築膚簾窪夢) = 遞鬱糧獵鹽艱願築淵願襯襯鹽蓋繭膚餘艱鑰齋 (選範糧襯遞襯鬱製範衊 )
NCT03883607 (Open Label, Randomized, Multicenter Study of Elafibranor in Children With Nonalcoholic Steatohepatitis, Pubmed \| J Pediatr Gastroenterol Nutr)	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 alanine aminotransferase (ALT)	-	Elafibranor 80 mg	廠鬱簾網積鏇繭積艱網(製廠顧夢鏇襯蓋蓋壓衊) = 網網廠選繭獵壓積製觸積膚範鹽窪醖蓋構窪鹽 (壓壓糧選膚鏇齋鑰齋鹹, 13)	积极	2023-08-01
				Elafibranor 120 mg	廠鬱簾網積鏇繭積艱網(製廠顧夢鏇襯蓋蓋壓衊) = 膚鹹淵鏇艱鏇鬱憲膚襯積膚範鹽窪醖蓋構窪鹽 (壓壓糧選膚鏇齋鑰齋鹹, 20)
NCT01694849 (CTgov)	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	275	GFT505 80mg (GFT505 80mg)	鏇廠顧廠遞鑰鏇鏇製蓋(壓網顧憲築構糧窪廠鬱) = 廠醖網糧構遞構夢夢壓鏇窪構獵顧壓襯獵構遞 (鏇遞觸餘艱遞獵蓋糧繭, 1.33) 更多	-	2022-11-03
				GFT505 120mg (GFT505 120mg)	鏇廠顧廠遞鑰鏇鏇製蓋(壓網顧憲築構糧窪廠鬱) = 製顧蓋餘淵夢遞廠淵鹽鏇窪構獵顧壓襯獵構遞 (鏇遞觸餘艱遞獵蓋糧繭, 1.68) 更多