Lepodisiran sodium

5月1日，礼来发布2025Q1财报，总营收127.29 亿美元，同比增长45%。中国区收入4.51亿美元，同比增长20%。研发投入27.3亿美元，同比增长8%，占总收入的21.5%。礼来定义其核心产品为Ebglyss、Jaypirca、Kisunla、Mounjaro、Omvoh、Verzenio和Zepbound，上述几款产品Q1收入达75.2亿美元（+119%），主要由Mounjaro和Zepbound销售增长驱动。Mounjaro全球收入为38.4亿美元（+113%），其中美国市场营收为26.6亿美元（+75%），总处方量（TRx）占比39%，新处方量（NBRx）中占比46%；Zepbound在美销售额23.1亿美元，目前总处方量占比超过60%，新处方量占比74%。总体上，截至2025年Q1，礼来在美国肠促胰岛素类似物市场中占领先地位，总处方量占比增至53.3%，超过竞争对手诺和诺德。目前，礼来已通过LillyDirect在线医疗平台独家推出7.5mg和10.0mg规格的Zepbound单剂量药瓶，预计将进一步打开市场。此外，用于治疗乳腺癌的CDK4/6抑制剂Verzenio收入12.6亿美元（+18%），在美总处方量占比达43%。Jaypirca创收9200万美元，并在欧盟获得用于治疗经BTK抑制剂治疗后复发或难治性CLL的监管批准。Ebglyss收入6000万美元，Kisunla收入2100万美元；IL-23p19单抗mirikizumab（Omvoh）获FDA批准用于治疗成人中度至重度活动性克罗恩病。临床研究方面，礼来取得了多项进展：口服小分子GLP-1R激动剂Orforglipron的III期ACHIEVE-1研究取得积极结果，与安慰剂相比，Orforglipron在40周时达到了A1C降低更优的主要终点，从8.0%的基线平均降低A1C 1.3%至1.6%，且总体安全性与已确定的GLP-1类药物一致；siRNA疗法Lepodisiran II期临床ALPACA研究取得积极结果，Lepodisiran以最高测试剂量（400mg）治疗成人Lp(a)水平升高的患者后，Lp(a)水平较基线降低了近94%，达到主要终点；巴瑞替尼（Baricitinib）治疗青少年斑秃III期BRAVE-AA-PEDS研究取得积极数据。监管方面，Jaypirca（pirtobrutinib）获得了欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）的推荐批准，用于治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）；CHMP不推荐批准donanemab用于治疗早期阿尔茨海默病，礼来将寻求复核。此外，礼来已完成对Scorpion Therapeutics公司小分子PI3Kα抑制剂STX-478的收购，该管线目前正在乳腺癌症和其他晚期实体瘤的I/II期临床试验中进行评估。 礼来预计，2025年将有多项III期临床试验和监管进展，全年收入指引将在580亿~610亿美元之间。Copyright © 2025 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

心血管疾病领域，一直是MNC的黄金赛道。眼下，一个新药靶点正在悄然密集产出大额BD交易。3月25日，恒瑞将旗下Lp（a）小分子抑制剂的海外权益，以总交易额19.7亿美元授权给默沙东，其中首付款达2亿美元，创了一个新纪录，这款口服小分子脂蛋白（a）抑制剂目前正在中国进行二期临床测试。大约半年前，2024年10月，石药集团与阿斯利康达成Lp（a）小分子药物授权交易，总交易金额达20.2亿美元。与以往将重注押在小核酸类药物之上不同，此番入局的MNC选择了此前呼声并不高的小分子药物。尽管基于小核酸技术平台开发的Lp（a）药物尚未获批上市，后发的MNC也只能选择弯道超车的策略。心血管新药赛道的激烈竞争，可见一斑。01巨头的10年鏖战Lp（a）新药并不是突然贵起来的。距离安进第一次砸下重金，买入Arrowhead的Lp（a）管线，时间已经过去近10年。部分Lp（a）靶点新药相关交易  数据来源：动脉橙数据库2016年9月，安进从Arrowhead引进Olpasiran。彼时，这项交易包含3500万美元首付款、2150万美元股权投资，以及最高6.17亿美元的后续里程碑、选择权款项，并没有引发太多关注。目前，Olpasiran正在进行全球多中心的Ⅲ期临床试验，来评估其能否降低心肌梗死、卒中等心血管事件的发生率，预计将在2026年公布试验结果。在2023年完成的Ⅱ期临床试验中，最高剂量组患者在每24周一次注射一次225 mg的Olpasiran后，Lp（a）降低超过95%，效果持续48周。眼下，Olpasiran已经成为全球最瞩目的三大Lp（a）明星管线之一，但进度却稍落后于诺华的Pelacarsen。2019年，诺华于与Ionis达成协议，获得Pelacarsen的独家授权。在这笔交易中，诺华已经将Lp（a）管线的对价拉升到首付款1.5亿美元，潜在里程碑付款最高可达 16亿美元。次年，礼来也入局，进一步拉高了Lp（a）管线的交易对价。根据礼来与Dicerna的协议，双方将共同开发RNAi疗法的共识，包括心血管、代谢和神经退行性疾病领域。这是一份价值超30亿美元的合作协议，其中，Dicerna的Lp（a）管线Lepodisiran是合作的核心项目之一，礼来获得其全球开发和商业化权益。在上一轮的扫货浪潮中，MNC频频为Lp（a）管线开出高价。如果将默沙东和阿斯利康的这两笔小分子管线交易计算在内，在Lp（a）药物真正出现商业化的曙光之前，MNC已经为这场豪赌砸下了近百亿美元的资金。背后的原因显而易见。一方面，心血管疾病领域盛产重磅炸弹药物。比如早期的立普妥，作为史上最畅销药物，在2011年专利到期前，就累计为辉瑞创收超1400亿美元。而首款获批上市用于心血管疾病的小核酸药物乐可为，自2021年上市后，销售额迅速放量，2023年的销售额同比增长100%，在2024年步入重磅炸弹药物行列。相比肿瘤、自免等其他热门疾病赛道，心血管疾病药物在市场端的优势十分明显。比如单药的使用人群广泛，立普妥的适应症就覆盖了从血脂异常到心血管事件全程管理。即便专利到期后，有多款仿制药上市，立普妥仍然占据重要的市场份额。再如，心血管疾病用药往往市场持续性长，降压药、降脂药都往往需要终身服用，全球处方量最大降压药之一的络活喜，在专利过期多年后，销售也依然强劲。拿下一款心血管疾病重磅药物，对于MNC而言，就是获得了专利独占期内业绩增长的压舱石。另一方面，心血管疾病药物领域生产重磅BD交易。在Lp（a）大热前的PSCK9靶点管线争抢中，就频频出现总金额数十亿美元的重磅交易。2012年，安进通过收购冰岛公司DeCode Genetics获得了其心血管疾病相关基因研究资产，包括对PCSK9靶点的早期发现技术。这笔交易涉及金额4.15亿美元，为安进开发Repatha®奠定了基础，后者在2015年获批，成为首个上市的PCSK9抑制剂之一。此后，2019年，诺华斥资97亿美元收购The Medicines Company，获得其核心资产Inclisiran，也就是后来获批上市的乐可为。2021年，阿斯利康以2亿美元首付款、在里程碑付款至25亿美元收购Ionis的PCSK9反义寡核苷酸AZD8233，用于高胆固醇血症，有望成为首个口服PCSK9抑制剂。如今，在这个巨头的赛场上，Lp（a）也成了不可小觑的厮杀力量。02小核酸药突出重围Lp（a），即脂蛋白（a），是一种由肝脏产生的脂蛋白，其水平升高被认为是冠状动脉疾病、心脏病发作和中风等心血管事件的独立危险因素。数据显示，全球约20%人群Lp（a）水平偏高（50mg/dL）。目前，针对Lp（a）水平升高，全球尚无获批特效药。研究表明，用于降低低密度脂蛋白的PCSK9抑制剂，可以在一定程度上降低Lp（a），但降幅仅有约20%～35%左右。有临床专家表示，血液中的Lp（a）水平至少要降低50%以上，患者才有可能临床获益。而传统的降血脂扛把子他汀类药物，在降脂的同时反而会导致Lp（a）水平轻度升高。不过，以Lp（a）为靶点的药物开发，却并不容易。由于一系列复杂的生物学特性，Lp（a）靶点难以成药。一方面，Lp（a）由低密度脂蛋白样颗粒和载脂蛋白（a)（apo（a））共价结合组成，apo（a）与纤溶酶原高度同源，可能干扰纤溶系统，导致血栓和炎症风险。这就要求靶向Lp（a）的药物，必须特异性抑制apo（a）而不影响纤溶酶原功能，避免出血风险。另一方面，Lp（a）主要在肝脏合成，且水平高度由遗传决定，无法基于传统的降脂药开发逻辑去构建新药模型。直到小核酸技术在成药方面趋于成熟，靶向Lp（a）的新药开发才开始有了早期的路径。现阶段，全球开发进展最快的，是诺华2021年从Ionis买入的Pelacarsen，已经进入Ⅲ期临床，预计2026年将读出数据。实际上，此前，诺华曾表示，将在2025年公布Pelacarsen的Ⅲ期临床数据。有从业者推测，Pelacarsen公布最新临床数据的时间之所以推迟，可能由于其降低心血管事件的效果好于预期，从而出现临床试验设计中主要终点的时间更晚。Pelacarsen是一款反义寡核苷酸（ASO）药物，通过靶向并切割Apo（a） mRNA，来抑制Apo（a）蛋白的表达，阻断Lp（a）生成。根据此前公布的Ⅱ期临床数据，Pelacarsen能将患者的Lp（a）水平降低约80%，80mg/月的给药剂量可使98%的患者Lp（a）水平降至50 mg/dL以下。一直以来，Pelacarsen都被视为首款有望获批的Lp（a）降脂药。此外，Lp（a）降脂药在研三剑客中的lepodisiran，也在近期发布了亮眼的临床数据。上月末，《新英格兰医学杂志》发布了长效降脂药lepodisiran的临床试验结果，仅需注射一针，患者的Lp(a）水平降低了约94%，且至少持续半年。不同于Pelacarsen，lepodisiran就是一款小干扰RNA（siRNA）疗法药物，通过类似“基因沉默”效应，来从基因翻译水平阻断载脂蛋白（a）的合成。lepodisiran的作用原理与安进的Olpasiran相近，但在长效性上表现更突出。部分Lp（a）靶点在研新药管线进展  数据来源：动脉橙数据库此外，Biotech自主开发的Lp（a）小核酸药物也陆续跟进。其中，Silence Therapeutics开发的siRNA疗法Zerlasiran，已经完成了IIa期临床试验，正进入IIb期临床试验阶段。根据IIa期临床数据，300 mg剂量组患者在加收每16周一次的Zerlasiran治疗后，Lp（a））中位数降低89%，并维持48周。Zerlasiran也成为由Biotech自主开发，进展最快的Lp（a）小核酸药物。国内方面，除了瑞博生物、舶望生物等小核酸药物明星企业频频传出布局La（a）靶点消息外，赫吉亚生物和靖因药业的Lp（a）小核酸管线已经开始取得临床进展。03口服剂型的夹击在许多从业者看来，Lp（a）新药的开发，正走在GLP-1的来时路上，因此也会走向一个造富能力极强的商业化未来。从某种意义上讲，Lp（a）新药和GLP-1药物的商业化逻辑确有相似之处。比如，应用场景方面，两者都服务于慢性疾病的长周期管理，而且面向的都是人类社会中发病率极高的几类慢性疾病。再如，成长轨迹方面，Lp（a）新药和GLP-1药物都经历了从短效制剂到长效制剂的迭代过程，正在突破口服剂型的技术瓶颈，从而覆盖更多依从性更低的患者群体。或许正是在这样的逻辑下，口服Lp（a）新药被视为这类药物开发的未来，后发的MNC也愿意为这类更富想象空间的管线，开出更高的对价。过去半年完成的2笔BD交易中，Lp（a）口服新药管线体现出了明显的更早阶段、更高对价趋势。其中，创下恒瑞BD交易记录的HRS-5346，2024年才进入Ⅱ期临床试验，尚未公布最新进展。而此时距离恒瑞首次提交HRS-5346的临床试验申请，还不到2年。而石药集团授权给阿斯利康的YS2302018则可能处于更早期的开发阶段。从公开信息看，这款药尚处于临床前研究中。与GLP-1药物开发相似，Lp（a）口服剂型的开发难度也更大。首先是靶向apo（a）蛋白的合成难度极大。通常，小分子抑制apo（a）的合成，需要干预肝细胞内的蛋白质翻译或分泌途径，但这类靶点往往缺乏选择性，从而导致全身毒性。其次，即便合成了apo（a）抑制剂，其阻断Lp（a）组装的效果也十分有限。此前，默克公布了小分子抑制剂Muvalaplin的I期临床数据，通过抑制apo（a）与低密度脂蛋白的结合，仅实现了65%的Lp（a）水平最大降幅，远小于小核酸类药物降低Lp（a）水平的能力。其中一个重要原因就在于，小分子难以完全阻断细胞内的高效组装过程。此外，小分子Lp（a）的肝靶向递送也存在难题。Lp（a）主要在肝脏合成，但口服小分子需通过首过效应到达肝细胞。这个过程还需要克服肝细胞特异性摄取障碍，从而极大降低了递送效率。现阶段，礼来的muvalaplin仍是全球进展最快的口服Lp（a）降脂药，已经进入Ⅲ期临床试验阶段。根据此前公布的Ⅱ期临床数据，在60毫克剂量下，muvalaplin能帮助患者Lp（a）水平下降81.7%。当然，相比GLP-1药物，Lp（a）新药的商业化也存在独特的难题。其中一个亟待解决的难题在于，作为临床上心血管疾病管理的一个较新的指标，Lp（a）水平的检测，在实践中并没有普及开。这背后，有检测工具缺失的原因，也有医生和患者对Lp（a）更全面的认识还没有建立起来的因素。前者基于现有的医学工程能力，可以在短期内补齐，但后者的认知构建，却是相对漫长的过程。此外，尽管已经有研究表明，Lp（a）水平的升高与心血管事件的发生率存在关联，但这种关联尚没有细化到具体数值，也增加了Lp（a）新药在临床应用普及的难度。经过近10年鏖战，Lp（a）新药开发终于出现曙光。但这款新药真正改变临床上心血管疾病的诊疗实践，还有更长的路要走。*封面图片来源：神笔PRO如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台