Urcosimod

摘要 干眼症（Dry Eye Disease, DED）是一种多因素导致的眼表疾病，其特征在于泪膜稳态的丧失，并伴有多种眼部症状。其核心病理机制包括泪膜不稳定、泪液高渗透压、眼表炎症与损伤以及神经感觉异常。随着全球人口老龄化、电子屏幕的普及以及环境因素的改变，干眼症已成为影响数亿人生活质量的全球性公共卫生问题。本报告旨在系统性地综述干眼症在流行病学特征、病理生理学机制以及新兴治疗策略方面的最新进展，以期为临床实践和未来研究提供参考。 1 干眼症的全球流行病学特征 干眼症的患病率在全球范围内表现出显著的异质性，这主要归因于不同研究在诊断标准、研究方法、人群定义和地理区域上的差异。尽管精确统计面临挑战，但现有研究仍为我们描绘了其全球流行的基本版图。 1.1 全球患病率与显著的区域差异 综合多项研究数据，全球干眼症的患病率估计范围极广，从5%到50%不等。一些荟萃分析尝试给出更精确的全球平均值，例如有研究估计为11.59%，而另一些则显示更高的数据。这种差异凸显了统一诊断标准的重要性。从区域分布来看，干眼症的流行呈现出以下特点： 东亚地区： 该区域被普遍认为是干眼症的高发区。多项研究指出，亚洲人群的患病率高于西方人群。基于体征的患病率在东亚可高达42.8%，而基于症状的患病率估计范围在5.7%至33.7%之间。中国、日本和韩国等国的多项研究均证实了较高的患病水平。 中东地区： 此区域同样呈现较高的患病率。一项针对中东地区的系统性回顾与荟萃分析显示，该地区的合并患病率约为28.33% ，另有研究指出其患病率可高达25.93%。炎热干燥的气候和频繁的沙尘天气可能是导致该地区患病率偏高的重要环境因素。 北美与欧洲： 相较于亚洲和中东，北美和欧洲的干眼症患病率普遍被认为相对较低。例如，有研究报告北美地区的症状性患病率为4.6%，体征性患病率为3.5%，另有研究估算为7.4%。美国的数据显示，患病率范围在男性2.96% - 女性7.78%之间。欧洲的患病率同样存在较大变异，估计在5%至50%之间，部分研究估算的平均患病率约为22.7%。 目前尚缺乏覆盖全球主要地区、并按年龄和性别进行精细分层的、公开发表的确切百分比数据。现有数据多为基于此前研究的估算范围。 1.2 主要风险因素分析 干眼症的发生是遗传、环境和个体因素复杂交互的结果。综合近期研究，其主要风险因素可归为以下几类： 人口学因素： 年龄： 年龄增长是干眼症最明确的风险因素之一。随着年龄增加，泪腺功能逐渐衰退，睑板腺发生萎缩，泪液分泌量和质量均会下降，从而导致患病风险显著升高。 性别： 大量流行病学研究一致表明，女性的干眼症患病率显著高于男性。这被认为与激素水平波动密切相关，尤其是在绝经期后，雌激素水平的下降会影响泪腺和睑板腺的功能。 种族： 亚洲人群似乎比高加索人群更易患干眼症，这可能与眼睑解剖结构差异（如睑裂宽度）、遗传背景以及生活环境等因素有关。 环境与生活方式因素： 屏幕使用： 长时间注视电脑、智能手机等电子屏幕是导致“视频终端综合征”相关干眼的主要原因。屏幕使用过程中，瞬目频率显著降低，导致泪液蒸发过快，泪膜稳定性下降。这使得干眼症在年轻人群中的发病率呈快速上升趋势。 环境条件： 低湿度、高风速、空调环境以及空气污染（如PM2.5）均可加速泪液蒸发，加剧眼表干燥和炎症反应。 其他： 吸烟、佩戴角膜接触镜（隐形眼镜）以及接受过角膜屈光手术等也是公认的风险因素。 全身性疾病与药物使用： 多种全身性疾病与干眼症密切相关，如糖尿病、类风湿性关节炎、干燥综合征、甲状腺相关眼病等。 长期使用某些药物，如抗组胺药、抗抑郁药、利尿剂和β-受体阻滞剂等，可通过不同机制减少泪液分泌或改变泪液成分，从而诱发或加重干眼症状。 2 病理生理学机制的前沿进展 干眼症的病理生理学核心被概括为一个“恶性循环”：任何始动因素（如环境应激、激素失衡等）导致泪膜不稳定和泪液高渗透压，这两种状态会触发眼表的炎症级联反应和细胞损伤，进而损害角膜上皮细胞、杯状细胞和眼表神经。这些损伤又反过来进一步加剧泪膜的不稳定性，使疾病陷入自我维持和不断加重的恶性循环中。近年来，特别是2023至2025年期间的研究，极大地加深了我们对这一循环中关键分子通路的认识。 2.1 炎症通路研究的新靶点与新发现 炎症被确认为是干眼症恶性循环的中心环节。除了对白细胞介素（ILs）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等经典炎症因子的持续研究外，科学家们正将目光投向更上游、更核心的信号通路。 cGAS-STING信号通路： 这是近年来炎症研究领域最引人注目的发现之一。cGAS-STING通路是细胞内天然免疫系统的一部分，主要功能是感知异常存在于细胞质中的DNA（如病毒DNA或自身来源的线粒体DNA），并启动I型干扰素和促炎细胞因子的表达。 与干眼症的关联： 近期（2023年及以后）的研究首次揭示了该通路在干眼发病中的关键作用。研究发现，在干眼的高渗应激环境下，角膜上皮细胞发生线粒体功能障碍，导致线粒体DNA（mtDNA）泄漏至细胞质中。这些异常定位的mtDNA被cGAS识别，从而激活STING蛋白，启动下游的炎症信号，导致大量炎症因子的产生，驱动眼表炎症。这一发现将干眼症的代谢应激与免疫炎症直接联系起来。 实验验证： 相关研究采用了先进的实验模型进行验证。例如，研究人员利用STING基因敲除（Knockout, KO）小鼠建立干眼模型，发现与野生型小鼠相比，KO小鼠的眼表炎症反应、角膜上皮损伤和杯状细胞丢失均显著减轻。在细胞层面，通过对 人角膜上皮细胞（HCE） 进行高渗处理模拟干眼环境，利用免疫荧光（Immunofluorescence） 和Western blot等技术，清晰地观察到cGAS-STING通路关键蛋白（如磷酸化的STING、TBK1和IRF3）的激活。这些研究为靶向cGAS-STING通路治疗干眼症提供了坚实的理论基础。 Wnt/β-catenin信号通路： 该通路在胚胎发育、组织稳态和细胞增殖分化中扮演核心角色，其异常激活与多种疾病相关。 与干眼症的关联： 有研究证据表明，Wnt/β-catenin信号通路参与了干眼症病程中一个重要的病理改变——眼表鳞状上皮化生。鳞状化生是指正常的非角化结膜上皮转变为病理性的角化上皮，导致杯状细胞丢失和黏蛋白分泌减少，严重破坏泪膜稳定性。此外，该通路还可能通过调控泪腺的发育和功能而影响泪液分泌。 研究证据： 通过对干眼模型动物的结膜组织进行分析，研究人员检测到Wnt通路关键分子如β-catenin的核转位和表达上调，提示该通路处于激活状态。 p38 MAPK信号通路： 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路是细胞应对外界刺激（如高渗、氧化应激）的关键信号系统，其中p38 MAPK通路与炎症反应和细胞凋亡密切相关。 与干眼症的关联： p38 MAPK通路在干眼研究中被持续关注。高渗泪液作为核心应激源，可持续激活眼表上皮细胞的p38 MAPK通路，进而上调MMP-9、IL-6等下游炎症介质的表达，诱导细胞凋亡，破坏眼表屏障。近期研究进一步将其与更具体的病理过程联系起来，例如发现该通路的激活可能导致角膜缘干细胞的功能障碍，影响眼表的修复与再生能力。 实验验证： 在实验性干眼小鼠模型中，研究人员通过Western blot检测到角膜组织中磷酸化p38（激活形式）的水平显著升高。同时，使用酶联免疫吸附测定（ELISA） 也检测到泪液和眼表组织中炎症因子的浓度相应增加。使用p38 MAPK的药理抑制剂能够有效缓解动物模型的干眼体征，进一步证实了其在病理过程中的作用。 2.2 泪膜稳定性机制的新认识 泪膜的稳定是维持眼表健康的第一道防线。除了传统的睑板腺功能障碍（MGD）导致脂质层异常外，近期的研究也从更微观的层面探索影响泪膜稳定性的新因素。研究方向包括眼表微生物菌群对局部微环境的调控作用，特定黏蛋白（如MUC5AC）和脂质组分的精密调控网络，以及氧化应激对泪膜蛋白和脂质的直接破坏作用。这些研究共同指向一个结论：维持泪膜稳定需要一个多维度、动态平衡的健康眼表生态系统。 第三部分：治疗策略的新兴趋势与未来方向 基于对病理机制认识的深化，干眼症的治疗正从传统的人工泪液、物理热敷和非特异性抗炎治疗，迈向更具靶向性、再生性和高效递送的新时代。 3.1 基于纳米技术的药物递送系统 传统滴眼液存在生物利用度低（通常<5%）、停留时间短、需频繁给药等固有缺陷。纳米技术为克服这些挑战提供了革命性的解决方案。 核心优势： 纳米载体（如纳米颗粒、脂质体、胶束、纳米凝胶等）能够将药物包裹其中，通过增加黏附性来延长药物在眼表的停留时间，通过小尺寸和表面修饰来增强药物穿透角膜和结膜的能力，从而显著提高药物的生物利用度和疗效，同时降低给药频率，改善患者的用药依从性。 应用前景： 该技术被广泛应用于递送环孢素、他克莫司等疏水性免疫抑制剂，以及一些不稳定的生物大分子药物。目前，已有多种基于纳米技术的干眼症药物处于临床前和临床研究阶段。 3.2 再生医学与干细胞疗法 对于因腺体功能严重受损导致的重度干眼症，再生医学提供了修复和重建组织功能的潜在希望。 作用机制： 干细胞，特别是间充质干细胞（MSCs） ，因其强大的多向分化潜能、免疫调节和组织修复能力而备受关注。MSCs可通过旁分泌作用释放多种营养因子、抗炎因子和外泌体，抑制眼表局部的过度炎症反应，促进受损的泪腺和角膜上皮细胞再生，并抑制纤维化。 研究进展： 动物实验表明，局部应用人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）或其条件培养基能够有效改善干眼小鼠的泪液分泌和眼表体征。尽管大多数干细胞疗法仍处于临床前研究阶段，但它为治疗难治性干眼症开辟了一条全新的道路。 3.3 新型生物制剂与靶向药物的临床开发 随着对炎症通路靶点的精确识别，针对特定分子开发的新型生物制剂和靶向小分子药物成为研发的热点。然而，值得注意的是，根据现有公开信息，在2022年之后进入II/III期临床试验的、针对干眼症的新型生物制剂的详细数据相当有限，这可能反映了新药研发的长周期和高保密性。尽管如此，一些药物的进展仍揭示了该领域的发展动向： 利卡明单抗Licaminlimab (OC-01): 这是一种新型的抗TNF-α抗体片段，被开发为滴眼液。与全身用药的抗TNF-α药物不同，它旨在局部发挥强效的抗炎和抗凋亡作用。其IIb期临床试验（RELIEF）已于2023年启动，预计将为干眼症的局部抗炎治疗带来新的选择。 处于临床试验阶段的其他新机制药物： RGN-259 (胸腺素β4): 这是一种促进上皮细胞迁移、抗炎和伤口愈合的多肽，其用于治疗神经营养性角膜炎的III期临床试验在2023年取得了新进展。虽然主要适应症不同，但其修复眼表的机制对干眼症治疗具有重要参考价值。 ADX-102: 这是一种RASP（活性醛类物质）抑制剂，代表了一种全新的作用机制。RASP是炎症过程中产生的有毒副产品，可破坏细胞功能。通过抑制RASP，ADX-102有望从一个新角度控制眼表炎症。 OK-101 和 A197: 这些药物分别在2022年和2024年进入了II期临床试验，但搜索结果未能提供其是否为生物制剂以及详细的作用靶点和机制。 这些在研药物的共同特点是靶点更精确、作用机制更创新，预示着干眼症治疗将进入一个精准靶向的新时代。然而，新药从临床试验到最终获批上市仍面临诸多挑战，包括严格的审批标准和对长期安全性的验证。 结论 干眼症作为一种普遍存在的现代眼科疾病，其社会经济和健康负担日益沉重。本报告的分析表明： 流行病学上，干眼症的全球患病率居高不下，并在东亚和中东等地区尤为突出，女性和老年人是主要的高风险人群。关于2024年及以后的全球精细化流行病学数据有待完善。 病理机制上，近年来的研究已从宏观现象深入到分子层面，“炎症恶性循环”理论得到进一步丰富和验证。特别是对cGAS-STING、Wnt/β-catenin和p38 MAPK等信号通路的深入探索，为理解疾病的发生发展和寻找新的治疗靶点提供了关键线索。 治疗策略上，干眼症的治疗范式正在发生深刻变革。以纳米药物递送系统、再生医学和靶向生物制剂为代表的新兴疗法，正引领着治疗从缓解症状向修复损伤和调节免疫的根本性治疗转变。尽管许多新疗法仍处于研发阶段，但它们展现出的巨大潜力预示着未来干眼症患者将获得更有效、更个体化的治疗选择。 综上所述，截至目前，我们对干眼症的认识已达到前所未有的深度。未来的研究应继续致力于填补流行病学数据的空白，进一步阐明复杂的病理网络，并加速将基础研究的突破性成果转化为安全有效的临床治疗方案，以应对这一全球性的健康挑战。

LONDON and NEW YORK, Oct. 16, 2025 (GLOBE NEWSWIRE) -- OKYO Pharma Limited (NASDAQ: OKYO), an ophthalmology-focused bio-pharmaceutical company which is developing urcosimod to treat neuropathic corneal pain (NCP), an ocular condition associated with chronic and often severe nerve-related pain but without an FDA-approved therapy, today announces it has been informed that Panetta Partners Limited, an entity in which Gabriele Cerrone, the Executive Chairman has a beneficial interest, has acquired 210,000 of the Company’s ordinary shares on NASDAQ, bringing his total holding to 10,382,677 shares. About Urcosimod (Formerly called OK-101)Urcosimod is a lipid conjugated chemerin peptide agonist of the ChemR23 G-protein coupled receptor which is typically found on immune cells of the eye responsible for the inflammatory response, as well as on neurons and glial cells in the dorsal root ganglion. Urcosimod was developed using a membrane-anchored-peptide technology to produce a novel long-acting drug candidate for treating ocular diseases. Urcosimod has been shown to produce anti-inflammatory and pain-reducing activities in mouse models of dry eye disease and corneal neuropathic pain, respectively, and is designed to combat washout through the inclusion of the lipid anchor built into the drug molecule to potentially enhance the efficacy of urcosimod within the ocular environment. Urcosimod showed clear statistical significance in multiple endpoints in a 240-patient completed Phase 2, multi-center, double-masked, placebo-controlled trial to treat dry eye disease, and just completed a randomized, placebo-controlled, double-masked Phase 2 trial of urcosimod to treat neuropathic corneal pain. About OKYOOKYO Pharma Limited (NASDAQ: OKYO) is a clinical stage biopharmaceutical company developing innovative therapies for the treatment of neuropathic corneal pain and dry eye disease, with ordinary shares listed for trading on the NASDAQ Capital Market. OKYO is focused on the discovery and development of novel molecules to treat neuropathic corneal pain and dry eye disease. A Phase 2 trial of urcosimod to treat neuropathic corneal pain patients was just completed by OKYO. For further information, please visit www.okyopharma.com. Inquiries: Business Development & Investor RelationsPaul Spencer+44 (0)20 7495 2379