Caffeic Acid

一、合成生物学行业概况1.1合成生物学相关介绍合成生物学（synthetic biology）的本质是让细胞为人类工作生产想要的物质。该技术突破自然进化的限制，以“人工设计与编写基因组”为核心，可针对特定需求从工程学角度设计构建元器件或模块。通过这些元器件对现有自然生物体系进行改造和优化，或者设计合成全新可控运行的人工生物体系。它把“自下而上”的“建造”理念与系统生物学“自上而下”的“分析”理念相结合，利用自然界中已有物质的多样性，构建具有可预测和可控制特性的遗传、代谢或信号网络的合成成分。合成生物学的研究内容主要包括生物元件、基因线路、代谢工程以及基因组工程。在合成生物学技术的知识体系中，DNA合成技术的发展、合成生物学元件的开发是基础。其中，合成生物学元件根据来源可分为天然元件和非天然元件，根据作用又可分为调控元件和功能元件等。立足元件的标准化开发，利用生物设计的工具，已开发出各类生物线路。合成生物学在工程学思想指导下，可以用以解决人类食品缺乏、能源紧缺、环境污染、医疗健康等各方面的问题，是生物学、生物信息学、计算机科学、化学、材料学等多学科交叉融合的学科。图1：合成生物学示意图,资料来源：华安证券图2：合成生物学的目标与实现途径,资料来源：天风证券合成生物学交流群扫描二维码合成生物学技术研发人员方可入群交流合成生物学的基本过程则可以概括为以下步骤：① 路线设计：根据产品和原料特点设计生产路线。② 底盘细胞选择：选择一个性状优良的底盘细胞，也就是用于该产品生产的宿主细胞。③ 代谢途径重建：通过设计/构建/验证策略来设计代谢途径。定向进化改造的酶扩大了反应库，新兴DNA编辑/合成工具正在加速生产宿主中代谢途径的构建。④ 耐受性增强：通过理性或适应性实验室进化（ALE）来增强菌种耐受性，从ALE中分离出来的耐受性菌株可以为进一步合理地提高耐受性提供线索。⑤ 代谢通量优化：系统生物学和进化工程工具加速了代谢通量的优化，使目标产品的生产效率最大化。⑥ 发酵：发酵过程与菌种开发同步进行，提供数据反馈。⑦ 产品回收和纯化：根据产品特点选择合适的纯化路径，并且优化纯化条件。⑧ 放大：根据发酵和回收/纯化的数据对代谢通量进行反复优化，以实现从实验室规模到商业化生产的放大。1.2合成生物学发展史合成生物学的思想最早出现在1978年波兰遗传学家希巴尔斯基的一篇文章中；1980年，B.Hoborn第一次使用“合成生物学”（Synthetic Biology）作为论文题目并发表于学术期刊上，他用＂合成生物学＂描述通过重组基因组技术改造的细菌仍然能够正常存活这一现象。2000年，库尔等学者在美国化学年会上再一次用“合成生物学”描述生物系统中非天然存在的功能性有机分子的合成，至此合成生物学的概念才被学术界公认并开始受到关注，但此时的合成生物学只是遗传工程的延续，并未独立发展。自2000年至今合成生物学已走过21个年头。图3：合成生物学代表性进展资料来源：CNKI《合成生物学：开启生命科学“会聚”研究新时代》1.3合成生物学的学科互通合成生物学难度有高低，可分为三个阶段：一是利用现有的天然生物模块构建新的调控网络并表现出新功能；二是采用从头合成方法人工合成基因组DNA；三是人工创建全新的生物系统乃至生命体。合成生物学生产化学品的核心技术包括基因测序和编辑、菌种培育筛选、产品纯化分离。目前，合成生物学正处于产业化的关键阶段，产品种类迅速增加，新产品验证和对传统化学法的替代并行。在化学品的生产过程中，与传统的化学工艺相比，合成生物学具有微型化、可循环、更安全的特点：（1）微型化：利用合成生物学生产化学品的最小反应单元主要是细胞或酶的催化，因此放大难度较小，同一套装置适用于不同产品的生产，产品容易相互切换；而化学工艺需要不同单元操作搭配不同的反应装置，装置大型化过程中存在不确定性，且同一套装置难以适用不同产品生产，较难切换。（2）可循环：合成生物学所需原料以生物质原料为主，符合可循环发展的理念，而化学工艺则以化石原料为主。（3）更安全：合成生物学生产所需反应条件更温和，产业链长度更短，安全性更高；而化学工艺生产通常需要在高温高压等特殊环境下进行，产业链更长，容易出现安全隐患，需要更高的安全管理水平。图4：合成生物学与化学工程对比资料来源：CNKI，华安证券研究所合成生物学与计算机科学相似度很高。合成生物学的目标是扩展或改变生物的行为，并对其进行改造服务产品生产。合成生物学过程的目标和方法可以用计算机的层次结构类比。在层次结构中，每个组成部分都包含在更复杂的系统中。在设计新行为时会先考虑到层次结构的顶部，但是实现的过程是自下而上的。层次结构的底部是DNA，RNA，蛋白质和代谢产物（包括脂质和碳水化合物，氨基酸和核苷酸），类似于计算机中的晶体管、电容器和电阻器等。上一层是设备层，包括生化反应，该反应调节信息流并操纵物理过程，类似于在计算机中执行计算的逻辑门。在模块层，利用各种各样的生物设备库来组装起类似于集成电路一样功能的复杂路径。这些模块彼此之间的连接以及它们在宿主细胞中的整合，使合成生物学家能够以编程方式扩展或修改细胞的行为。尽管独立运行的工程化单元可以执行各种复杂性的任务，但通信单元的数量却可以进行更复杂的协调任务，这与计算机网络的情况非常相似。很多人关心合成生物学和发酵工程有什么区别，报告理解本质是对细胞干预的定向性。与传统的微生物发酵相比，运用合成生物学可以使过程优化从反向工程到正向工程，提高生产效率，拓宽产品类型。在传统的发酵过程中，对细胞的认识比较有限，是通过细胞功能确定生产产品。传统发酵的产品优化主要来源于对菌种进行改造或大量筛选，研究DNA、蛋白和代谢物对提升产品性能的影响。合成生物学出现后，为传统发酵提供了工程化、模块化、标准化的工具，对生物元件进行定性和定量。以此为基础，重新组装这些元件，创造一些新的功能。合成生物学的引入，大大提高了传统发酵的能力圈，不仅可以利用相对简单的方法提高了产品的质量和生产效率，还能生产原本不能生产或原本效率低下的产品。图5：合成生物学对传统发酵的影响资料来源：深圳先进技术研究院合成生物学更擅长生产底盘细胞生命周期涉及的物质。以二元胺为例，葡萄糖进入细胞后，经过一系列复杂的生化反应得到丙二胺、丁二胺以及戊二胺。之所以可以通过微生物生产二元胺，主要是因为在生物体内，C3～C5脂肪族二元胺的合成均衍生于碱性氨基酸（赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸）的代谢途径。大肠杆菌存在天然的戊二胺和丁二胺代谢途径，通过对代谢途径中关键功能元件的表达调控以及旁支代谢途径的敲除，就可以实现了大肠杆菌对戊二胺和丁二胺的发酵生产。图6：二元胺在细胞体内的代谢路径资料来源：《合成生物学》（实线表示单一酶催化过程，虚线表示多种酶催化过程）二、合成生物学技术介绍2.1 合成生物学主要工具合成生物学的主要工具包括微生物细胞工厂构建技术、微生物高效合成化学品的代谢调控机制、无细胞合成技术。在合成生物学产业化的过程中，需要通过改造已有微生物细胞或设计并创建新的微生物元件，使底盘生物实现其特定的生物学功能。而在改造或创制这些微生物的过程中，需要对底盘生物基因组进行精简、插入或重构，而高效精准的基因编辑技术成为解决这些问题的有效手段。基因组编辑技术作为基因工程、代谢工程、医学研究等领域的重要技术，一直以来都是研究热点。传统的基因编辑方法如同源重组，存在打靶效率低、操作时间长和操作烦琐等问题。为了解决这些问题，陆续出现了P1转导技术、锌指核酶技术、RNA干扰技术和转录激活因子效应蛋白核酸酶技术等。CRISPR技术的出现，大大提高了基因组编辑的效率，同时降低了成本，使合成生物学的盈利成为可能。表一：合成生物学的主要技术工具大类小类释义微生物细胞工厂构建技术基因组编辑技术细胞工厂代谢途径构建及优化的重要技术。通常的基因编辑技术有：Red同源重组技术、锌指核酸酶技术、转录激活因子效应物核酸酶技术等。这些基因编辑技术在合成生物学的发展中具有“里程碑”式的意义，但存在耗时长、成本高及宿主局限性等缺陷，无法满足高效构建细胞工厂的需求。CRISPR基因编辑技术具有操作简单、基因编辑效率高、成本低廉等优势，近年来得到了深入的开发，并广泛应用于生物及医药领域。多基因同时调控技术高效的产物合成途径不仅受限于某个单一的限速步骤，而是依赖多个酶的协同平衡。虽然通过质粒过表达的方式可以实现单一基因的过表达，但同时也会造成细胞代谢高负荷，对生长代谢和产物合成均不利。通过多基因同时调控技术，可以合理调控代谢途径表达的平衡。蛋白骨架技术在细胞工厂的代谢途径中，参与反应的酶与底物之间的距离及合成途径上相邻的酶所处的空间位置是影响代谢途径效率的一个重要因素。通过人工合成蛋白质骨架的技术，使酶按照特定的空间位置锚定在骨架上，可以使相关的酶聚集在特定的区域，增加了酶与底物的结合概率，进而提高产物合成速率。另外，蛋白质骨架也可以调节酶的催化效率，获得最优的催化效率组合，最终提高产物合成效率。基因动态调控技术基因动态调控技术的基本思路是：设计人工基因回路，使细胞能够感应外部环境条件的变化，在适当时间开启或关闭基因表达从而实现代谢通路的动态调控。已经建立的基因动态调控技术有：环境信号诱导的表达调控系统（如碳源调控系统、光调控系统和温度调控系统等）和内源信号诱导的表达调控系统（如群体感应调控系统和压力感应调控系统）。基因动态调控技术为细胞根据外部环境按需调控目的基因表达强度提供了技术方法。高通量筛选技术细胞工厂的快速构建离不开高通量筛选技术的助力。微孔板是常用的高通量筛选试验器具，孔板内发生的生物、化学和物理变化事件可以由多功能酶标仪、流式细胞仪、液相色谱仪和质谱仪等检测仪器连续自动化读取。高通量筛选技术已用于基因调控元件强度分析、酶元件的新活性检测、基因线路的活性检测、天然产物的活性筛选等。微生物高效合成化学品的代谢调控机制物质代谢调控微生物化学品的合成途径由多步生化反应组成，参与反应的酶元件与合成途径的适配性，影响着产物合成的效率。蛋白酶催化活性太低，成为整条途径的限速步骤；蛋白酶催化活性太高，而下游蛋白催化活性又较低，又会造成中间代谢物的积累。某些中间代谢物甚至对细胞会有较大的毒性，影响细胞的生长。能量代谢调控还原力和ATP是能量代谢的关键调控因素。细胞在代谢葡萄糖等底物时产生还原力，在合成化学品时需要还原力。还原力供给量若小于需求量，会影响化学品的转化率和合成途径效率。另外，细胞需产生足够的ATP供细胞生长和产物合成。细胞代谢调控优越的细胞生理性能是获得高效细胞工厂的关键因素之一。耐渗透胁迫是细胞生理性能的重要方面。对于分泌到胞外的大宗化学品，产量越高，渗透胁迫越大，细胞需具备耐渗透胁迫能力才能获得高产量。无细胞合成技术在体外组装大量酶和辅酶以实现复杂的生物转化，具有反应条件较温和、易于调控、产率高的特点。资料来源：华安证券图7：合成生物学未来重要的研究方向资料来源：《合成生物学》2.2 合成生物学技术其技术进步在以下四方面尤为突出：1、基因编辑技术：DNA从头合成、组装、测序等相关技术飞跃发展，即科学家们可以自主设计需要的核苷酸序列，并进行重新组合，或对未知序列进行测序，为后续其他人工设计流程奠定了基础。其中最典型的为测序技术的发展。2005年首代测序仪Roche454单次仅可产生400MB的基因序列文件，完成全基因组测序需花费11年且费用高达亿元。2010年的第二代测序仪IlluminaHiseq2000单次能产生200GB的基因序列文件，不仅基因测序的速度在5年时间里提升了500倍，全基因组测序服务的价格也降至5万美元。2017年，全球基因测序龙头Illumina公司发布新一代测序仪NovaSeq，声称“Novaseq能让基因组测序进入100美元的时代”。此外测序仪生产商还有ThermoFisher、罗氏等跨国巨头，以及国内基因测序行业头部公司如华大基因、贝瑞基因等；其中CRISPR技术是一种成本低、操作简便、效率高、功能多样的基因编辑技术，近年来被广泛应用于合成生物学、代谢工程和医学研究等领域，并彻底改变合成生物学学科。研发人员利用CRISPR技术可以更快、更精确地编辑基因。在大宗化学品代谢途径构建和改造中，CRISPR/Cas基因编辑技术展现了广泛的适用范围，不仅开发和设计出了大量新的基因编辑元件、工具和基因线路，还成功地应用于大肠杆菌、谷氨酸棒杆菌、丙酮丁酸梭菌、链球菌、芽孢杆菌等原核微生物及酿酒酵母、曲霉等真核微生物细胞工厂的构建。图8：CRISPR技术资料来源：《合成生物学》2、基因元件的标准化：随着人们对生物元件、遗传信息的开发研究不断深入，生物序列的不可见、已错配等问题给后续设计基因等操作带来较大不便。据此，麻省理工大学的奈特教授提出了“生物砖（BioBricks）”克隆技术，促进了标准化生物元件的装配，简化了设计与创造生命系统的过程，使生物合成更加简易快捷。即如同传统的机械制造那样，这顶技术使得特定结构和功能的DNA序列可共用一个标准的接口，拼接起来可形成一个新的生命系统。将DNA看作元件进行改造或组装极大地促进了合成生物学的标准化、统一化；3、微生物底盘改造技术及“细胞工厂”：不管是天然产物生产、代谢工程增产还是植物中的药物、高附加值化学品生产，都依赖细胞或微生物作为底盘应用的“工厂”。近年来细胞或生物体基因（组）底盘改造技术的蓬勃发展，例如CRISPR/Cas系统可用于调控基因表达强度、敲除基因、定点突变等，动态调控技术可随细胞内重要代谢物或荧光指标变化而随时自我调整，这些都加快了人工构建理想性状细胞的进程，进而已有研究将该技术拓展到医疗相关（如遗传病改造、修复等）。随之涌现了大批公司尝试将合成生物学构建出的高产菌株开发落地，2005年Amyris研发出了可以产生青蒿酸的酵母菌株，随后又开发了天然零卡路里甜味剂、法尼烯、大麻二酚等。类似的国外还有Ginkgo、Zymergen、Novozymes等，国内有凯赛生物、华恒生物等；4、人工智能和机器学习指导下的新突破：人工智能和机器学习系统可按照“设计-构建-测试-学习（Design-Build-Test-Learn）”的循环流程，通过从大型实验数据集学习系统的行为模式，以预测复杂的细胞代谢、蛋白质结构，模拟分子间相互作用，优化启动子等基因元件，大大节省了理性设计时间，加速合成生物学的井喷式发展。三、产业链3.1 产业链整体划分从产业链上下游角度来划分，上游为各类技术赋能公司，下游为各类产品应用型公司。① 技术赋能公司：为该行业提供关键的技术及产品支持，例如DNA测序、合成、基因编辑、生物信息学、细胞培养基产品以及菌株等生物合成所必须的生产资料与技术能力。② 产品应用公司：产业型企业核心能力除了主营产品所涉及的菌种和基因等技术能力以外，还包括产业化生产和商业推广能力，涵盖工业化学品、医疗、食品、材料以及化妆品/护肤品等多个领域。图9：合成生物学产业链资料来源：奇迹创投公众号3.2 合成生物学企业分类按照产业链所处位置，可将合成生物学产业按上、中、下游进行分拆。其中，上游主要开发使能技术，包括DNA/RNA合成、测序与组学，以及数据相关的技术、产品和服务等。中游主要是平台型公司，提供技术赋能、构建平台型生物，涉及对生物系统和生物体进行设计、开发和改造等。下游企业主要涉及实际应用和产品的落地，渗透到健康和保健、食品和农业、化学品和日用品等众多领域。按照不同的研发和应用方向，我们将涉及合成生物学的企业分为以下五类：1）提供平台化服务类公司；2）生产人造生物组件，如生产蛋白类物质的公司；3）“细胞工厂”类公司，利用微生物改造生产化合物产品；4）医疗诊断类公司；5）应用于农业环境及能源等领域的公司。具体来看：① 平台化公司：通常与DNA相关，如DNA测序、合成等，属于合成生物学领域的最最底层技术。目前DNA测序和合成成本已经有了明显下降，但还有很多可以改进的地方。DNA测序技术如新一代的牛津纳米孔测序（Oxford Nanopore），其开拓了新的应用场景和方向。DNA合成技术方面代表者有如Twist公司的超高通量芯片合成DNA，以及酶法合成DNA，可一次性合成更长的DNA序列，走在前面的有GenScript公司。此外，平台型公司还包括涉及菌株改造和生产技术的公司，例如Ginkgo公司（Ginkgo Bioworks）可高通量、自动化地对菌株进行改造，其不参与下游生产而是专门做菌株的设计和筛选。国内也有很多类似公司，知名的如恩和生物（Bota Bio）等。② 生产蛋白类物质的公司：如诺维信，可生产大宗蛋白酶类。此外，酶催化公司拥有大量的酶库，可替代化学合成来催化合成相应化合物，如合成医药相关中间体，代表性公司包括弈柯莱等。③ “细胞工厂”型公司：这是目前和化工产业关系最为密切的，也是产业化最成熟的公司。其通过改造微生物生产具体化学品，可替代传统化工生产过程，如凯赛生物生产的生物尼龙、金丹科技生产的PLA、蓝晶生物生产的PHA等，此外还有如华恒生物、梅花生物生产的大宗化学品如氨基酸类等物质。其他还有与食品行业相关的产品，代表性的如Impossible Foods公司通过酵母生产血红素，添加到植物大豆蛋白中生产人造肉等。④ 医疗诊断类公司：此类公司利用CRISPR基因编辑技术，改造微生物进行免疫疗法开发，致力于攻克癌症和一些特殊疾病等。例如Synlogic公司改造微生物治疗苯丙酮尿症，此外代表性公司还有Editas、CRISPR Therapeutics等海外公司，国内的博雅辑因等。⑤ 农业、能源及环境应用相关公司：此类目前以国外公司为主，涉及领域如生物固氮、食品保存、CRIPSR育种、提升农作物光合效率等。3.3合成生物学的下游应用合成生物学技术的进步到其下游应用领域，而应用领域的发展情况反过来对生物制造的创新速度与程度具有积极推动作用。合成生物学基因测序及合成技术的进步，标准化的基因调控元件及各种载体、底盘细胞的开发显著促进了代谢工程的发展；各种复杂的基因线路的设计和构建正逐步开始用于疾病防治及环境污染检测治理等方面。另一方面，据麦肯锡研究，生物制造技术的创新速度与程度依赖于下游应用领域的发展。目前，合成生物学已经在包括医药、化工、农业的领域实现了应用；此外，在医药领域，目前采用生物途径进行药物制造已经展现出了早期商业应用迹象；而在一些使用基因工程植物来固定CO2的应用中，在前端研究领域表现出可行性，但在商业应用层面还未取得较大突破。图10：合成生物学主要应用领域资料来源：《合成生物学》图11：合成生物学不同应用领域的技术发展情况资料来源：McKinsey Global Institute应用场景广泛：医学领域合成生物学通过设计全新的细胞内代谢途径，使医药产品能够通过微生物细胞利用廉价糖类等原料进行合成，从而降低医药产品的生产成本，为绿色生产提供可能。在医学应用中，合成生物学可根据不同的疾病和致病机制，进行人工设计、构建适宜的治疗性基因回路，在载体的协助下植入人体，通过纠正机体有功能缺陷的回路，实现治疗疾病的目的。例如：默克公司糖尿病药物—JanuviaJanuvia，又称西格列汀或者佳糖维，通过抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）活性降低血糖水平。西格列汀拥有13.5亿美金的年销售额，在现有大约107个处方中，西格列汀的开方数量排名在95位。西格列汀使用化学方法较难合成，往往需要重金属和高压的条件，原因是其分子结构中具有立体构象专一的氨基。默克公司利用多轮定向优化酶的催化活性，最终实现西格列汀超99.95％的生产纯度。从节杆菌属具有右旋选择性的转氨酶开始，利用模型模拟打开转氨酶与底物的结合口袋，最终通过27个氨基酸突变获得高转化率的转氨酶。图12：合成生物学在蛋白质和多肽领域的应用资料来源：《合成生物制造进展》应用场景广泛：化学品、生物材料、生物能源领域随着合成生物学快速发展，对细胞代谢和调控认知的深入以及技术手段的进步，使得优化改造、从头设计合成高效生产菌种成为可能，可再生化学品与聚合材料的生产能力与效率大大提升，与此同时可大幅减少原材料和能源消耗，大幅降低生产成本。例如：凯赛生物公司生物法长链二元酸系列产品制造凯赛生物利用合成生物学手段，获取具有产业化价值的用于生物转化的高效菌种，例如针对C10烷烃对菌种抑制问题，开发具备商业化竞争力的DC10菌种，其生物法长链二元酸系列产品产能将达到7.5万吨，在全球市场处于主导地位。凯赛生物的生物制造法能够生产从九碳到十八碳的各种链长二元酸，传统化工生产仅限于以十碳和十二碳二元酸为主；生物制造方法生产的反应过程温和，三废排放少，原料部分利用可再生生物质原料；生产收率接近99%，优化后生物法长链二元酸的热稳定性从60%提升到95%以上，使得其应用于高端聚合物领域成为可能。图13：合成生物学在化学品、生物材料、生物能源领域的应用资料来源：《合成生物制造进展》应用场景广泛：农业领域合成生物学的发展能够帮助提高农业生产力、改良作物、降低生产成本以及实现可持续发展，同时能够改造植物光合作用增加农业产量、利用微生物或代谢工程手段减少农业化肥使用以及重塑代谢通路改良作物等，带来农产品产能与营养价值的突破性增长。例如：Pivot Bio公司的生物玉米氮肥：PROVENPivot Bio公司利用合成生物学方法重塑KV137基因组（一种具有固氮基因的细菌，可作用于玉米根部），使其表达固氮相关基因，进而开发了基于γ-变形杆菌（KV137）的玉米生物肥料PROVEN。液体肥料PROVEN的活性成分是KV137细菌，PROVEN的使用可将化学肥料的需求量减少12公斤/英亩（1英亩约等于6.07亩），将产量提高147公斤，2020年PROVEN的使用面积达25万英亩，后续有望持续扩大使用面积。图14：合成生物学在农业领域的应用资料来源：《合成生物制造进展》应用场景广泛：食品领域合成生物学的发展能够帮助发掘动、植物的营养以及功能成分合成的关键遗传基因元件，有可能对跨种属的基因进行组合，采用人工元件对合成通路进行改造，优化和协调合成途径中各蛋白的表达，构建新的细胞工厂，颠覆现有的食品生产与加工方式。例如：Impossible Foods公司的人造肉汉堡Impossible Foods采用DNA合成、DNA组装、遗传元件库建设以及基因线路设计来改造优化巴斯德毕赤酵母菌种，将其生产的大豆血红蛋白添加到人造肉饼中改善汉堡风味。合成生物学方法与传统牛肉饼生产方式相比不需要养殖真正的肉牛，所需土地减少96％，温室气体减少89％。在全球范围内，其产品已经在超过30000家餐厅和15000个杂货店中售卖。图15：合成生物学在食品领域的应用资料来源：《合成生物制造进展》四、合成生物学行业政策情况4.1 美国与欧盟合成生物学在全球范围内受到广泛关注，众多国家/组织均出台相关政策，推动合成生物学技术及应用快速发展。早在2006年，最早在2006年由美国国家科学基金会(NSF)向新成立的合成生物学研究中心（SYNBERC）提供为期十年共3900万美元的资助，为美国的合成生物学研究领域奠定了基础。欧洲最早一批聚焦合成生物学的国家，顶层设计布局始于2009年，该年英国、德国、法国研究学院分别发表在合成生物学行业研究报告或设立研发中心，旨在提升行业的发展优先级以及指定本国未来的行业发展目标。美国于2021年出台《2021美国创新与竞争法案》，将合成生物学列举为关键技术重点领域之一。欧盟在《面向生物经济的欧洲化学工业路线图》中，提出在2030年将生物基产品或可再生原料替代份额增加到25%的发展目标。图16：美国及欧盟关于合成生物学的政策/项目，资料来源：公众号解码合成生物4.2 全球各国图17：全球各国关于合成生物学的政策/项目，资料来源：公众号解码合成生物4.3 国内合成生物学相关政策1997年，我国重点基础研究发展计划启动（“973计划”），主要支持国家重大需求驱动的基础研究和重大新兴交叉科学前沿领域。2010年启动部署“合成生物学”专题研究，其中安排了10个研发项目，为我国合成生物学发展奠定了重要基础。2018年，在前期发展计划（“973计划”）的基础上，科技部启动国家重点研发计划“合成生物学”重点专项，专项中重点部署“人工基因组合成与高版本底盘细胞”“人工元器件与基因线路”“人工细胞合成代谢与复杂生物系统”以及“使能技术体系与生物安全评估”等4项主要任务，涵盖了11个任务模块、47个研究方向。图18：“973计划”合成生物学项目项目资料来源：《中国合成生物学发展回顾与展望》张先恩图19：国家重点研发计划“合成生物学”重点专项任务及资助情况资料来源：《我国“合成生物学”项目立项概况与实施管理建议》曹芹国内各省份政府管理部门积极指定战略规划，促进合成生物学的基础研究、应用研究与成果转化。当前国内诸多省份已出台并颁布重点鼓励和支持合成生物学行业的政策，加强顶层设计，助推行业更快发展。图20：各省份出台有关鼓励和支持合成生物学行业政策资料来源：各省份政府官网另外国家层面也有多项相关的政策出台，信息如下：表二：国家相关政策时间部门条纹名称条款内容摘要2013.2国务院国务院关于印发国家重大科技基础设施建设中长期规划（2012—2030年）的通知生命科学前沿方面，探索预研系统生物学研究设施及合成生物学研究设施建设，满足从复杂系统角度认识生物体的结构、行为和控制机理的需要，综合解析生物系统运动规律，破解改造和设计生命的科学问题。2016.5国务院国家创新驱动发展战略纲要发展引领产业变革的颠覆性技术，重视基因组、干细胞、合成生物、再生医学等技术对生命科学、生物育种、工业生物领域的深刻影响。2017.4科技部“十三五”生物技术创新专项规划突破若干前沿关键技术，包括合成生物学、大片段DNA和人工基因组设计合成等，构建DNA合成与组装、生物计算与设计等共享平台，及可生产化学品、材料、天然产物、药物、生物能源的人工细胞工厂，引领以绿色生物制造、现代生物治疗等为代表的新型生物经济发展。生物化工方面，发展新一代工业发酵技术，建立工业菌种定向改造、高通量筛选、发酵基因组分析、生物合成途径的人工构建等技术，突破国外专利垄断，全面提升我国发酵产业的技术水平与国际竞争力。2021.3国务院“十四五”规划和2035年远景目标纲要加强原创性引领性科技攻关，包括基因组学研究应用、遗传细胞和遗传育种、合成生物、生物药等技术创新。2021.10国家发改委关于推动原料药产业高质量发展实施方案的通知重点发展合成生物技术、生物催化剂（酶）筛选与制备、连续流微反应、连续结晶和晶型控制、手性合成、固相合成、高效分离纯化、药物微量杂质控制、过程分析等先进技术。五、合成生物学资本市场情况5.1 合成生物学市场空间据CB Insights统计数据显示，全球合成生物学市场规模在2019年达到53亿美元，2020年达到68亿美元，并预计到2024年合成生物学市场规模将增长至189亿美元，年复合增长率达29.1%。从当前市场分布看，占比最高的依次为医疗健康、科学研究和化学工业。图21：全球合成生物学总市场规模及增速预测资料来源：CB Insights，西部证券研发中心图22：全球合成生物学各领域市场规模及增速预测/亿美元资料来源：CB Insights依据CB In sights预测，消费品在2019年到2024年的复合增长率约为43.9%，农业约为64.2%，食品约为64.6%，化工领域约为27.5%，研究约为21.7%，医疗健康领域约为18.9%。图23：2019到2024年合成生物学应用领域占比变化情况资料来源：CB Insights在医疗医学领域，合成生物学的快速发展带来了新鲜血液与动力。① 合成生物学应用于天然药物、抗生素等的人工合成潜力已经得到证明。化学法生产化学品大多集中于结构清晰、简单的化学物质，而对于天然药物等大分子化合物大多只能来源于植物、动物、真菌细菌等自然来源的提取。但由于其提取工艺能耗大、提取率低，目前大部分仅能通过全合成或半合成的方式制得，这成为制约天然药物价格的重要原因之一。通过合成生物学手段，将产生这些代谢产物的基因簇进行异源表达并利用发酵工程进行大规模制备，将成为解决药品供应和价格昂贵问题的方法之一。目前，利用重组大肠杆菌细胞工厂合成体紫杉二烯，重组酵母细胞工厂生产青蒿酸和人参皂苷等，都已经打通合成路线或即将达到产业化水平。抗氧化作用显著的白藜芦醇（resveratrol）、具心血管保健作用的柚皮素（naringenin）、抗病毒和凝血作用显著的咖啡酸（caffeic acid）等也有较长的研究历史，在酿酒酵母和大肠杆菌中均已构建工程菌。② 合成生物学可提升疫苗研制效率。当前全球疫情仍在肆虐，且病毒持续变异，给疫苗开发带来巨大难度。合成生物学则可使疫苗开发模块化，不同病原微生物的保护性抗原对应可变模块，根据中和性抗体来设计并合成与之相对应的保护性抗原，即可快速制造适应新疫情的病毒疫苗。在疫情突发时，合成生物学技术可以根据病原基因组序列进行迅速分析，并快速人工合成保护性抗原基因，大大提升疫苗的研制效率。图24：合成生物学在应急疫苗研发流程中的作用资料来源：CNKI《合成生物学助力应急疫苗研制》③ 此外，合成生物学在干细胞与再生医学、药物载体的靶向递送和治疗等领域均在发挥重要作用。图25：合成生物学的应用方向广阔资料来源：CB Insights在化学工业领域，合成生物学有望助力解决化工原料及能源问题，并在部分化学品的生产上已体现出成本优势。例如某些经过合成生物学方法改造过的光合藻类富含大量的脂质，被人们称为“生物柴油”，可以一定比例添加至汽柴油中使用，用以替代原有能源。此外，微生物还能通过糖酵解等过程为我们提供丁醇、乳酸、甲烷等工业原料，进一步还可从中获取甘油、丙酮酸、氨基酸等具有工业价值的原料，这一过程绕开了传统石油化工必需的原油、烯烃等原材料，可最大限度的利用可再生的生物碳源替代不可再生的化石碳源。成本方面，受益于规模效应，目前经由合成生物学手段可大规模生产的化学品如己二酸（ADA）、1,4-丁二醇（BDO）、L-丙氨酸等已经可以达到低于石油基路径的生产成本。同时由于其不依赖于原油，故盈利水平相对较为稳定。具备成本优势的合成生物学途径化学品可以以更低的价格切入市场，同时保持更高的利润水平。以华恒生物的生物法L-丙氨酸为例，其平均售价为1.6万元/吨，毛利率为45%左右；对比本公司酶法生产的L-丙氨酸，平均售价为2万元/吨，毛利率在10%-25%之间波动。5.2 相关投融资情况融资额创历史最高，开启合成生物学元年：从一级市场投资变化可以看出，2021年Q1和Q2季度融资金额快速提升，2021Q3季度全球合成生物学相关企业融资金额创单季度融资历史新高，总金额高达61亿美元，较前期历史记录提高33%。截止2021Q3，合成生物学领域一级市场总融资金额合计高达150亿美元。从历年合成生物学融资变化趋势可以看出，2021年已成为合成生物学领域最景气的一年，有望开启合成生物学研究和发展的元年。图26：2021Q1-Q3合成生物学领域投资力度大幅提升（单位：百万美元）资料来源：Synbiobeta医疗健康领域融资活跃度高：从投资领域来看，2021Q1-Q3每个季度医疗健康领域获得的融资金额均大幅领先其它领域。2021Q3医疗健康领域相关生物合成公司获28笔交易总计27亿美元的融资，截至2021年前三个季度融资总额高达67亿美元，不管是从融资金额还是从交易数量上来看，医疗健康领域受到一级市场更高的投资热度。农业、能源/环境等应用领域也受到较高的关注度，融资额分别为5.92亿美元和3.93亿美元。图27：2021Q1-Q3医疗健康领域相关公司获融资额度最高（单位：百万美元）资料来源：Synbiobeta图28：2021Q1-Q3医疗健康领域相关公司获交易热度最高（单位：笔数）资料来源：Synbiobeta

Scientists have employed inventive chemistry to produce an injectable biomaterial with significantly improved adhesive strength, stretchability, and toughness. This chemically modified, gelatin-based hydrogel had attractive features, including rapid gelation at room temperature and tunable levels of adhesion. This custom-engineered biomaterial is ideal as a surgical wound sealant, with its controllable adhesion and injectability and its superior adherence to a variety of tissue and organ surfaces. As part of a collaborative effort, scientists from the Terasaki Institute for Biomedical Innovation (TIBI) have employed inventive chemistry to produce an injectable biomaterial with significantly improved adhesive strength, stretchability, and toughness. This chemically modified, gelatin-based hydrogel had attractive features, including rapid gelation at room temperature and tunable levels of adhesion. This custom-engineered biomaterial is ideal as a surgical wound sealant, with its controllable adhesion and injectability and its superior adherence to a variety of tissue and organ surfaces. In order to provide closure for surgical wounds, the material must provide effective sealing on wet, slippery tissue surfaces, which vary in shape and could possibly involve tissue movement (an expanding lung, for example) or crumbly textures. The application and effectiveness of the sealant must also be within a suitable timeframe for surgical procedures. Standard methods of suturing and stapling can be ineffective and time-consuming and can result in increased blood loss. Other methods using fibrin-based bioadhesive sealants are costly, exhibit insufficient adhesion, and can be prone to viral transmission. Commercial gelatin-based wound dressings, although offering biocompatibility, low cost, and hemostatic effectiveness, lack adhesive strength due to inherent brittleness. Previous efforts to address poor adhesion problems have been made via functionalization with catechol, a naturally occurring compound that can impart adhesive capabilities when bound to gelatin. However, the small number of binding sites on the gelatin results in limited level of adhesion that can be enabled by catechol functionalization. The researchers chose caffeic acid (CA), a catechol-containing compound found in coffee and olive oil, to increase the tissue adhesion efficacy of gelatin. They first oxidized CA to yield CA oligomers (CAO) which involve a small number of repeating catechol units. Coupling these CA derivatives to gelatin amplified chemical binding of catechol groups and boosted their adhesive function. The engineered bioadhesive sealant had superior adhesive strength, stretchiness, toughness, and injectability, along with the ability for rapid gelation when applied to the wound site and showed stable adhesion in physiological conditions. Furthermore, the sealants were designed to adhere to tissue in a selective manner. This is pivotal for an effective sealant, as there needs to be tight bonding at the sealant-tissue interface and non-binding on the opposite face of the sealant, which is exposed to the bodily environment. Validation tests using the new sealant on wet collagen sheets, as well as burst pressure experiments to test the limits of its adhesive strength, demonstrated its effectiveness and proved contrary to previous reports of the detrimental effects of oxidative chemistry. Experiments conducted on pig lung, heart, and bladder wounds showed that the new sealant had adhesive strength an order of magnitude higher than commercial gelatin-based sealants; the sealant also remained affixed to the tissue surface even after experimental scraping and twisting. The new sealant was also shown to be biocompatible. In addition, it was shown to have drug loading and drug release capabilities and could promote antioxidant effects beneficial to wound healing. This versatile strategy can be adapted as a powerful approach to impart strong adhesion to other biomaterials. "Our team has utilized manipulative and strategic chemistry to significantly improve adhesive strength and versatility in biomaterials," said Ali Khademhosseini, TIBI's Director and CEO. "This creates exciting possibilities for more effective surgical wound management in the clinic." Authors are: Hossein Montazerian, Elham Davoodi, Alireza Hassani Najafabadi, Reihaneh Haghniaz, Avijit Baidya, Nasim Annabi, Ali Khademhosseini, and Paul S. Weiss. This work was supported by the National Institutes of Health (1R01EB023052-01A1 and 1R01HL140618-01).