PROTAC-10(ShanghaiTech University)

供稿、供图：化学与化工学院    编辑：田柳 近日，北京理工大学化学与化工学院梁建华教授、孟子晖教授、于明加副研究员所带领的团队在抗SARS-CoV-2药物研发领域取得重要进展，相关成果以“Structure-Informed Design of High-Cooperativity PROTAC Targeting SARS-CoV-2 RdRp via Click Chemistry and Enhanced Sampling Simulations”为题发表于国际权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（《药物化学杂志》）。该研究创新性地开发出高协同性PROTAC分子，为抗新冠病毒及变异株药物研发提供了全新策略和候选分子。 新冠病毒（SARS-CoV-2）及其变异株的持续传播给全球公共卫生带来严峻挑战，传统抗病毒药物常面临耐药性突变、作用持续时间短等问题。RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）作为新冠病毒复制过程中的关键酶，具有高度保守性且无人类同源物，是抗病毒药物研发的理想靶点。然而，现有RdRp抑制剂多为底物竞争性抑制剂，存在剂量依赖型疗效和耐药风险等局限。 图 1. 本研究总体设计思路 针对这一难题，团队提出结构引导的PROTAC设计策略，将临床验证的RdRp抑制剂（莫诺拉韦、瑞德西韦等）与E3泛素连接酶配体通过点击化学技术进行精准偶联。团队通过整合分子模拟、合成化学与生物验证等多学科手段，从600个候选分子中筛选出最优化合物PROTAC 10。该分子以莫诺拉韦为靶向弹头、CRBN为E3连接酶配体，通过三唑-烷基杂化连接子构建，展现出优异的靶向降解性能。 图 2. 先导化合物PROTAC 10诱导E3连接酶与靶蛋白（POI）形成三元复合物的结合及热力学分析 机制研究表明，PROTAC 10具有显著的正协同效应（α=45.9），能高效诱导RdRp与CRBN形成稳定三元复合物（结合自由能ΔGTER=-247 kcal/mol），通过泛素-蛋白酶体途径特异性降解RdRp。细胞实验验证，其半数降解浓度（DC50=1.97 μM）低于半数抑制浓度（IC50=3.12 μM），实现降解驱动的抗病毒活性，且对CRBN经典底物无明显影响，展现出良好的靶向选择性。此外，该分子通过独特的“变色龙”行为，在非极性环境中形成分子内氢键降低极性表面积，有效提升细胞渗透性，解决了传统PROTAC分子量大、膜通透性差的关键难题。 图 3. PROTAC 10的折叠构象与伸展构象具有分子特性的变色龙行为 为深入解析作用机制，团队开展全原子动力学模拟，捕捉到PROTAC 10化合物诱导与RdRp、CRBN形成三元复合物的动态形成过程。该模拟明确了PROTAC技术通过“双配体识别-连接子构象调整-蛋白界面锚定”三步，驱动RdRp与CRBN形成稳定复合物，为其降解活性提供了原子水平的机制证据。 图 4. PROTAC 10 诱导RdRp（灰色）与CRBN（橙色）形成三元复合物的1300 ps动态模拟轨迹图 该研究首次报道了靶向SARS-CoV-2 RdRp的PROTAC分子，其创新设计策略不仅突破了传统抑制剂的作用局限，为抗新冠病毒药物研发开辟了新路径，也为泛冠状病毒降解剂的开发提供了重要参考。所开发的PROTAC 10具有合成简便、靶向性强、抗病毒谱广等优势，有望成为对抗新冠病毒变异株的潜在候选药物。 论文第一作者为北京理工大学化学与化工学院博士生Kiran Shehzadi，梁建华教授、孟子晖教授、于明加特别副研究员和Irfan Muhammad教授为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、北京理工大学学者研究基金等项目支持，北京理工大学为第一通讯单位。 论文信息：Kiran Shehzadi#, Yue Ran, Iqra Kalsoom, Jingyue Dong, Peifeng Gao, Irfan Muhammad*, Ming-Jia Yu*, Zihui Meng*, Jian-Hua Liang*. Structure-Informed Design of High-Cooperativity PROTAC Targeting SARS-CoV‑2 RdRp via Click Chemistry and Enhanced Sampling Simulations. Journal of Medicinal Chemistry, 2025, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c02065. 附通讯作者简介： 通讯作者： 梁建华，北京理工大学教授，医药分子科学与制剂工程工信部重点实验室副主任，新药创制与绿色合成研究所所长，研究方向为重大疾病相关的新药创制； 孟子晖，北京理工大学教授，博士生导师，应用化学研究所所长，研究方向为医用剂型材料的研发； 于明加，北京理工大学副研究员，新药创制与绿色合成研究所副所长，研究方向为抗病毒、抗炎等重大疾病先导化合物的智能设计与开发。 本研究受到国家自然科学基金（U1530141）和国家自然科学基金青年科学基金（32201053）、北京理工大学青年教师学术启动计划（3100012222222）资助。 （审核：王振华）供稿、供图：化学与化工学院    编辑：田柳 近日，北京理工大学化学与化工学院梁建华教授、孟子晖教授、于明加副研究员所带领的团队在抗SARS-CoV-2药物研发领域取得重要进展，相关成果以“Structure-Informed Design of High-Cooperativity PROTAC Targeting SARS-CoV-2 RdRp via Click Chemistry and Enhanced Sampling Simulations”为题发表于国际权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（《药物化学杂志》）。该研究创新性地开发出高协同性PROTAC分子，为抗新冠病毒及变异株药物研发提供了全新策略和候选分子。 新冠病毒（SARS-CoV-2）及其变异株的持续传播给全球公共卫生带来严峻挑战，传统抗病毒药物常面临耐药性突变、作用持续时间短等问题。RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）作为新冠病毒复制过程中的关键酶，具有高度保守性且无人类同源物，是抗病毒药物研发的理想靶点。然而，现有RdRp抑制剂多为底物竞争性抑制剂，存在剂量依赖型疗效和耐药风险等局限。 图 1. 本研究总体设计思路 针对这一难题，团队提出结构引导的PROTAC设计策略，将临床验证的RdRp抑制剂（莫诺拉韦、瑞德西韦等）与E3泛素连接酶配体通过点击化学技术进行精准偶联。团队通过整合分子模拟、合成化学与生物验证等多学科手段，从600个候选分子中筛选出最优化合物PROTAC 10。该分子以莫诺拉韦为靶向弹头、CRBN为E3连接酶配体，通过三唑-烷基杂化连接子构建，展现出优异的靶向降解性能。 图 2. 先导化合物PROTAC 10诱导E3连接酶与靶蛋白（POI）形成三元复合物的结合及热力学分析 机制研究表明，PROTAC 10具有显著的正协同效应（α=45.9），能高效诱导RdRp与CRBN形成稳定三元复合物（结合自由能ΔGTER=-247 kcal/mol），通过泛素-蛋白酶体途径特异性降解RdRp。细胞实验验证，其半数降解浓度（DC50=1.97 μM）低于半数抑制浓度（IC50=3.12 μM），实现降解驱动的抗病毒活性，且对CRBN经典底物无明显影响，展现出良好的靶向选择性。此外，该分子通过独特的“变色龙”行为，在非极性环境中形成分子内氢键降低极性表面积，有效提升细胞渗透性，解决了传统PROTAC分子量大、膜通透性差的关键难题。 图 3. PROTAC 10的折叠构象与伸展构象具有分子特性的变色龙行为 为深入解析作用机制，团队开展全原子动力学模拟，捕捉到PROTAC 10化合物诱导与RdRp、CRBN形成三元复合物的动态形成过程。该模拟明确了PROTAC技术通过“双配体识别-连接子构象调整-蛋白界面锚定”三步，驱动RdRp与CRBN形成稳定复合物，为其降解活性提供了原子水平的机制证据。 图 4. PROTAC 10 诱导RdRp（灰色）与CRBN（橙色）形成三元复合物的1300 ps动态模拟轨迹图 该研究首次报道了靶向SARS-CoV-2 RdRp的PROTAC分子，其创新设计策略不仅突破了传统抑制剂的作用局限，为抗新冠病毒药物研发开辟了新路径，也为泛冠状病毒降解剂的开发提供了重要参考。所开发的PROTAC 10具有合成简便、靶向性强、抗病毒谱广等优势，有望成为对抗新冠病毒变异株的潜在候选药物。 论文第一作者为北京理工大学化学与化工学院博士生Kiran Shehzadi，梁建华教授、孟子晖教授、于明加特别副研究员和Irfan Muhammad教授为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、北京理工大学学者研究基金等项目支持，北京理工大学为第一通讯单位。 论文信息：Kiran Shehzadi#, Yue Ran, Iqra Kalsoom, Jingyue Dong, Peifeng Gao, Irfan Muhammad*, Ming-Jia Yu*, Zihui Meng*, Jian-Hua Liang*. Structure-Informed Design of High-Cooperativity PROTAC Targeting SARS-CoV‑2 RdRp via Click Chemistry and Enhanced Sampling Simulations. Journal of Medicinal Chemistry, 2025, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c02065. 附通讯作者简介： 通讯作者： 梁建华，北京理工大学教授，医药分子科学与制剂工程工信部重点实验室副主任，新药创制与绿色合成研究所所长，研究方向为重大疾病相关的新药创制； 孟子晖，北京理工大学教授，博士生导师，应用化学研究所所长，研究方向为医用剂型材料的研发； 于明加，北京理工大学副研究员，新药创制与绿色合成研究所副所长，研究方向为抗病毒、抗炎等重大疾病先导化合物的智能设计与开发。 本研究受到国家自然科学基金（U1530141）和国家自然科学基金青年科学基金（32201053）、北京理工大学青年教师学术启动计划（3100012222222）资助。 （审核：王振华）