Shanghaitech University

人工智能（AI）制药领域依旧是全球跨国制药公司（MNC）战略布局的关键核心领域之一。当下，AI技术在靶点发现、分子设计、临床试验等环节不断深度渗透，跨国药企纷纷借助股权投资、管线授权、联合研发等多种模式，加速与AI制药企业的深度融合，从而推动整个行业迈入效率与创新的新纪元。2025年第一季度，至少有14家AI公司获得MNC药企融资或与MNC药企开展合作。值得关注的亮点包括：诺和诺德（Novo Nordisk）合作活跃度高：本季度诺和诺德在AI制药交易合作方面表现突出，先后与Valo Health、Gensaic以及Variant Bio建立合作研发关系，各方强强联合，致力于共同挖掘新靶点以及探索新疗法。MNC构建AI技术生态闭环：药企采取 “投资+合作” 双轮驱动的模式来布局AI制药领域。以赛诺菲（Sanofi）为例，其一方面通过投资Enveda Biosciences，在小分子药物发现方面进行前瞻性卡位；另一方面又携手Xellar，利用AI技术开发器官芯片模型，构建起完整的技术生态闭环。代谢、慢性疾病领域受青睐：代谢及慢病领域成为众多MNC药企关注的焦点。像诺和诺德、阿斯利康（AstraZeneca）、第一三共（Daiichi Sankyo）等多家药企纷纷聚焦于该领域开展技术合作。诺和诺德更是马不停蹄，在短短3个月内连续达成的3项合作，均紧密围绕肥胖、糖尿病以及心血管疾病等代谢、慢性疾病展开。武田（Takeda）参与达歌生物A+轮融资达歌生物（Degron Therapeutics）成立于2021年，其以仓勇博士（上海科技大学教授兼公司联合创始人）的实验室研究为基石，专注于利用专有的基于分子胶的靶向蛋白降解药物发现平台——GlueXplorer，针对以往难以成药的靶点开发新型药物。该公司的GlueXplorer平台凭借人工智能技术，能够精准预测新型可降解靶点。目前，其研发管线正在快速扩增，涵盖多个临床和临床前化合物，其重点关注的疾病领域包括肿瘤、炎症、神经科学以及代谢疾病等。武田制药已与达歌生物达成合作，双方将充分利用GlueXplorer平台，针对武田选定的特定疾病靶点，展开分子胶降解剂的发现、验证以及优化工作。1月22日，达歌生物宣布成功完成了超2000万美元的A+轮融资，武田参与其中。此轮融资所获资金将为达歌生物在新型分子胶领域的布局提供有力支持，包括推进其核心管线HuR分子胶的临床研究进程等。赛诺菲助力Enveda Biosciences C轮融资Enveda是一家专注于利用先进的机器学习、计算代谢组学以及知识图谱等前沿技术，开发基于自然产物的小分子疗法的药物发现公司。通过质谱分析与机器学习相结合的方式，公司致力于寻找新的生物活性分子。其药物发现搜索引擎建立在代谢组学和机器学习交叉的领域，存储的数据囊括了自然界中的新分子，以及分子特性、结构和活性等详细注释信息。目前，Enveda正在积极推进一种用于治疗特应性皮炎和哮喘的口服小分子药物ENV-294。2月27日，Enveda宣布获得赛诺菲（Sanofi）的投资，这使得该公司C轮融资的总金额达到1.5亿美元，为人工智能驱动的药物研发向临床试验阶段推进提供了资金保障。默沙东（MSD）看好Variational AIVariational AI成立于2019年，其专注于利用人工智能技术开发新的或改进的小分子药物。通过将机器学习引擎对药物及其目标数据库进行训练，从而有效提高药物研发的效率与成功率。公司的Enki技术平台基于生成式AI算法，旨在简化创新分子结构的生成流程。研究人员只需提供化合物的目标产品特征（target product profile，TPP），例如靶点、脱靶效应等小分子化合物的相关要求，Enki技术平台便能够生成符合TPP要求的创新、具选择性且可合成的小分子结构。2024年，Variational AI已与默沙东达成合作，利用其Enki技术平台为默沙东设计创新和选择性小分子药物。2月20日，Variational AI宣布完成超额认购的550万美元种子轮融资，默沙东持续看好并参与其中。本轮融资完成后，Variational AI便着手将其技术推向更为广阔的市场，助力生物制药公司实现更快、更有效地设计新药的目标。诺和诺德再与Valo Health合作开发新疗法Valo Health由Flagship Pioneering创立，凭借数据和AI技术打造下一代药物研发平台，其产品线广泛覆盖心血管、代谢、肾脏疾病、癌症以及神经退行性疾病等多个治疗领域。该公司的Opal平台是一个以人为本的人工智能驱动的药物开发引擎，其创新性地将人工智能技术与真实世界数据以及人体模型相结合，不仅可以预测可用作新药物的分子，还能进一步预测这些药物对人体的潜在影响，并在研发环节有效规避新药的副作用。早在2023年，公司便与诺和诺德建立了合作关系，双方携手共同开发多达11个药物项目，主要聚焦于心血管疾病领域。1月8日，双方进一步深化合作内容，达成一项扩展协议，将基于Valo丰富的人类数据集以及人工智能驱动的计算能力，全力发现并开发针对肥胖症、2型糖尿病以及心血管疾病的新型治疗方法。根据扩展协议的相关条款，Valo有权获得总额高达1.9亿美元的预付款、股权投资以及潜在的近期里程碑付款；并且有资格获得多达20个药物项目的里程碑付款，其中新增9个药物项目，总额约为46亿美元，此外还有研发资金以及潜在的专利使用费。阿斯利康与元思生肽达成战略合作元思生肽是一家致力于开发新型大环肽药物的生物科技公司，其利用独有的Synova智能化高通量大环肽药物研发平台技术，成功建立了丰富且差异化的大环肽药物管线，旨在为全球肿瘤及慢病领域患者提供具有突破性的治疗方案。3月21日，公司宣布与阿斯利康达成战略合作，双方将依托Synova平台共同开发针对慢性疾病的大环肽类药物。根据合作协议的相关约定，阿斯利康将支付7500万美元的首付款以及近期里程碑付款，总计可达34亿美元的研发及商业化里程碑付款，同时将依据全球销售额支付分级特许权使用费。除此之外，阿斯利康还将对元思生肽进行股权投资。元思生肽则计划借助此次合作的契机，扩建其位于北京的研发中心，以进一步提升公司的研发实力与创新能力。读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到推送免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。更多数据内容推荐点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态

“点击蓝字 关注我们Nature：上海药物所合作首次阐明猴痘病毒核心蛋白酶底物识别机制并开展高效抗猴痘病毒化合物的发现研究 PPS 2025年4月22日，国际顶级学术期刊Nature以“加速预览（Accelerated Article Preview）”的形式在线发表了中国科学院上海药物研究所柳红团队与上海科技大学、清华大学、中国科学院武汉病毒研究所和重庆医科大学等多家单位合作的题为“Substrate recognition and cleavage mechanism of the monkeypox protease, Core protease”的最新研究成果。该工作在国际上首次阐明了猴痘病毒核心蛋白酶（Core protease, CorePro）三维结构，揭示了核心蛋白酶底物识别与催化的分子机制，通过基于结构的药物设计策略发现了具有高效酶抑制活性和广谱抗正痘病毒活性（猴痘病毒、痘苗病毒）的先导化合物，并阐明其微观作用机制。该系统性工作证实了正痘病毒的核心蛋白酶是一个全新的广谱抗病毒药物靶标，为靶向核心蛋白酶开发广谱高效抗正痘病毒药物提供了坚实的结构基础和良好的先导化合物。猴痘病毒属于正痘病毒属（orthopoxvirus genus），该属还包含3种已知的人畜共患病毒，分别是天花病毒（VARV）、痘苗病毒（VACV）和牛痘病毒（CPXV）。历史上，人类与天花病毒斗争了近千年，曾有数亿人因天花病毒感染死亡。自1970年刚果民主共和国报道首例猴痘病例以来，猴痘病毒主要流行于非洲中部和西部，在非洲以外地区很少发现。2022年5月，猴痘病毒扩散传播至英国，并迅速席卷全球，截至2025年2月28日，全球131个国家和地区共报道了13.4万例猴痘病例，死亡291例。猴痘疫情分别于2022年7月23日和2024年8月15日两次被WHO宣布为国际关注的突发公共卫生事件（PHEIC）。目前尚无具有明确疗效的抗猴痘病毒药物，因此发现和确证抗猴痘病毒新靶标，开发结构新颖、低毒高效且具有自主知识产权的抗猴痘病毒药物具有重大意义，既可用于应对当前猴痘疫情，又可作为国家储备药以应对未来正痘病毒暴发危机。正痘病毒是一类包膜的双链DNA病毒，复制过程中会编码一种高度保守的核心蛋白酶（在痘苗病毒和猴痘病毒中称为I7L，在天花病毒中称为K7L），核心蛋白酶通过水解核心蛋白前体驱动感染性成熟颗粒（IMV）的形成，在正痘病毒生命周期中发挥了重要作用，因此阐明其三维结构和底物识别机制，并基于此开展先导化合物的发现研究具有重要意义。研究团队成功解析了猴痘病毒核心蛋白酶的高分辨率三维结构。核心蛋白酶为二聚体，每个单体可分为N端结构域NTD、催化结构域CD和C端结构域CTD。活性中心位于催化结构域，包含一个特征的催化三联体Cys328-His241-Asp258。研究团队通过高通量筛选策略发现泛半胱氨酸蛋白酶抑制剂E64d具有潜在的核心蛋白酶抑制效果和抗猴痘病毒活性，但活性较弱。猴痘病毒核心蛋白酶与E64d的复合物结构解析发现其与活性中心附近一个非催化Cys237残基发生共价结合，未能完全占据底物结合口袋。为了开发更强效的猴痘病毒核心蛋白酶抑制剂，研究团队开展了猴痘病毒核心蛋白酶底物识别和催化机制的研究。基于核心蛋白酶天然底物P25K序列，利用醛基替换切割断裂的酰胺键设计了底物类似物I-G18，期望能够与催化中心Cys328共价结合，模拟催化中间体的结构特征。研究团队通过冷冻电镜技术，成功解析了CorePro-I-G18复合物结构。与apo结构相比，在底物的诱导下，核心蛋白酶活性中心会发生一系列构象变化，暴露出催化活性中心，完成底物的水解。S1和S2口袋形成了特征性的狭长空腔，仅可容纳Gly（P1位）和Ala（P2位）等侧链尺寸较小的氨基酸残基，合理解释了正痘病毒核心蛋白酶Ala-Gly序列识别专一性。以核心蛋白酶的底物识别机制为基础，研究团队利用基于结构的药物设计策略设计合成了拟肽类抑制剂A1~A6，引入P1~P5片段分别占据核心蛋白酶S1~S5底物结合口袋，同时在P1位置连接亲电弹头warhead与催化中心Cys328残基共价结合。活性测试发现A2~A6具有高效的猴痘病毒核心蛋白酶抑制活性（IC50为44.9～100.3 nM），其中化合物A3活性最优，IC50达到44.9 nM，较底物衍生的九肽醛I-G18提高7倍（I-G18的IC50为314 nM）。为了阐明酶抑制活性的差异，研究团队解析了A1、A3和A4与核心蛋白酶的复合物结构，结果显示三个化合物均可与催化中心的Cys328残基共价结合，同时能够较好地占据底物结合口袋，其中A3的P4片段F原子能够与Asp194残基形成额外氢键相互作用，合理揭示了A3酶抑制活性更优的原因。抗病毒活性测试发现，化合物A3~A6具有较强的抗猴痘病毒活性（EC50为1.98～7.31 μM）和抗痘苗病毒活性（EC50为1.39～3.66 μM），具有广谱性；同时表现出良好的安全性，CC50均大于200 μM。相较于九肽醛I-G18，拟肽类化合物的抗病毒活性显著提高（I-G18在50 μM浓度下未显示出抗病毒活性）。研究结果表明，A3~A6是良好的先导化合物，有望通过进一步成药性结构优化开发出广谱抗正痘病毒药物。 柳红课题组长期致力于抗病毒药物的研发，其中针对新冠病毒开发的主蛋白酶抑制剂FB2001已进入临床II/III期研究，相关工作发表于国际顶级期刊Science（封面文章）和病毒学领域著名期刊Antivir. Res.；针对HIV开发的CCR5拮抗剂塞拉维诺已顺利完成临床I期，相关工作发表于药物化学领域顶级期刊J. Med. Chem.（封面文章）。此外，针对冠状病毒、肠道病毒、流感病毒、诺如病毒、腺病毒等病原体开展了创新药物的发现研究，多个先导化合物表现出高效的体内外抗病毒活性和良好的成药性，相关工作已发表于Signal Transduct. Target Ther.、J. Med. Chem.、Chem. Commun.、Eur. J. Med. Chem.、Viruses等国际学术期刊。该研究工作获得了教育部学科突破先导项目、国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项、上海市重大传染病和生物安全研究院、上海尚思自然科学研究院等项目的资助。上海科技大学生物电镜平台、上海同步辐射光源、国家蛋白质科学研究（上海）设施等平台为该工作提供了技术支持。 全文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09014-x文章来源：上海药物所美编排版：史鑫宇文章审核：周碧远 史鑫宇 罗琪【免责声明】以上内容来源于互联网，不代表本平台立场或观点；如有侵犯作者著作权，请及时与我们联系（Tel：025-83271227，或直接在微信平台留言），我们将及时更正或删除。《药学进展》杂志由国家教育部主管、中国药科大学和中国药学会共同主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。联系《药学进展》↓↓↓编辑部官网：pps.cpu.edu.cn；邮箱：yxjz@163.com；电话：025-83271227。欢迎投稿、订阅！往期推荐聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航我知道你在看哟

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