Shanghaitech University

一位深耕GPCR十五年的学者，用21篇通讯作者CNS论文，构建了从配体发现到药物开发的完整科学体系引言：一份仍在刷新的成绩单 2026年3月5日，Cell在线发表了孙金鹏教授团队关于代谢物门控血管收缩开关与玫瑰痤疮治疗的最新研究。这篇论文的发表，标志着孙金鹏教授作为通讯作者的CNS论文数量已达到约21篇（Nature 9篇、Science 2篇、Cell约10篇），且全部为回国后在国内完成的工作。 更令人瞩目的是发表速度的加速：仅2025-2026年间，团队就以通讯作者身份发表了约10篇CNS论文。从2025年初的Cell到3月的Science和Nature同月刊发，从5月的Cell到11月的Cell，再到2026年开年即连发两篇Cell——这种密集的顶刊产出，在国内生命科学领域极为罕见。 本文试图为读者全面梳理孙金鹏团队近年来的CNS论文，厘清这些工作之间的内在逻辑，分析频繁登顶CNS的深层原因，并探讨对科研工作者的启示。一、孙金鹏其人：从诺奖导师实验室到山东大学的十五年深耕 孙金鹏教授1998年毕业于中国科学技术大学（生物学与计算机科学双学位），2007年获美国爱因斯坦医学院分子药理学博士，随后在杜克大学Robert J. Lefkowitz教授（2012年诺贝尔化学奖得主、GPCR领域奠基人）实验室完成博士后研究。2011年全职回国，在山东大学建立独立研究团队，现任山东大学高等医学研究院院长，新基石研究员，国家杰出青年基金获得者。 他长期聚焦于G蛋白偶联受体（GPCR）的配体发现、药物靶点确证和膜受体药物开发，建立了内源性配体捕获和高灵敏多通路GPCR活力检测等核心技术平台，在GPCR研究领域取得了系统性的原创突破。二、CNS论文全景图：按时间线逐一解读【2021年·奠基】发现糖皮质激素的膜受体 Nature, 2021年1月7日"Structures of glucocorticoid-bound adhesion receptor GPR97-Go complex" 联合浙江大学张岩团队和中科院上海药物所徐华强团队完成。该研究首次鉴定了黏附类受体GPR97为糖皮质激素的膜受体，并解析了世界上首个黏附类GPCR与G蛋白复合物的高分辨率冷冻电镜结构。这一发现为陈宜张院士早年发现的糖皮质激素非核受体功能提供了重要的分子基础。 意义：这项工作开启了团队在黏附类受体（aGPCR）领域的系统布局，也奠定了"类固醇激素的膜受体可能是aGPCR"这一重要假说的基础。【2022年·突破】提出黏附类受体激活的"手指模型" Nature × 2, 2022年4月13日（背靠背发表）"Structural basis for the tethered peptide activation of adhesion GPCRs""Tethered peptide activation mechanism of the adhesion GPCR ADGRG2 and ADGRG4" 两篇Nature背靠背发表，分别由孙金鹏教授和于晓教授主导。研究阐明了黏附类GPCR自激活及对机械力感知的机制，创新性地提出aGPCR激活的"手指模型"，并构思出通用多肽配体拮抗剂的开发方案——通过在激动多肽的关键位点引入负电修饰，如同在"手指"上戴了一个"戒指"，即可将激动剂转化为拮抗剂。 意义：为整个黏附类受体家族的药物开发提供了普适性策略。【2023年·大满贯】个人CNS大满贯年，入选中国十大科技进展论文1：揭示鱼油受体识别不饱和脂肪酸的分子密码 Science, 2023年3月2日"Unsaturated bond recognition leads to biased signal in a fatty acid receptor" 联合浙江大学张岩团队完成。GPR120（又称FFAR4）是鱼油中ω-3脂肪酸的受体，也是糖尿病的重要药物靶点。该研究解析了多个脂肪酸与GPR120-G蛋白复合物的高分辨率结构，发现GPR120配体口袋内的9个芳香族氨基酸通过π-π相互作用特异性识别不饱和脂肪酸的双键位置，不同位置的双键引导不同的下游偏向性信号转导。 核心贡献：揭示了GPCR如何通过感知脂肪酸的微妙化学差异（双键位置）来选择性激活不同信号通路，为开发精准靶向GPR120的新型降糖药奠定了结构基础。论文2：解码嗅觉受体对气味分子的感知机制 Nature, 2023年5月24日"Structural basis of amine odorant perception by a mammal olfactory receptor" 联合上海交通大学医学院李乾团队完成。嗅觉是最古老的感觉之一，但哺乳动物嗅觉受体如何识别气味分子的分子机制长期不明。该研究系统揭示了微量胺相关受体TAAR9感知胺类气味分子的分子机制及其独特的激活方式。该研究成功入选2023年中国十大科技进展新闻。 核心贡献：这是人类认识哺乳动物嗅觉受体识别机制的开创性工作，也标志着孙金鹏团队将研究视野从代谢相关GPCR拓展到了感觉受体领域。论文3：靶向TAAR1的精神分裂症候选药物 Cell, 2023年11月13日"Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design" 联合四川大学李乾团队和山东第一医科大学王越团队完成。微量胺相关受体TAAR1是治疗精神分裂症的新兴靶点。研究团队系统分析了不同内源性胺类激活TAAR1多种G蛋白信号的特征，解析了不同胺类激活TAAR1-Gs/Gq通路的分子机制，进而成功开发出同时具有Gs和Gq双激活活性的TAAR1小分子激动剂ZH8651，并在小鼠模型中验证了其改善精神分裂症状的作用。 核心贡献：展示了从结构解析到候选药物设计的完整研发路径，为靶向TAAR1治疗精神分裂症提供了重要参考。这一年，孙金鹏实现了个人CNS大满贯（Cell、Nature、Science各至少一篇）。【2024年·拓展】解码苦味感知的全新范式 Nature, 2024年5月22日"Bitter taste TAS2R14 activation by intracellular tastants and cholesterol" 与上海科技大学华甜/刘志杰团队联合完成。TAS2R14是人体25个苦味受体中识别苦味分子范围最广的一个。研究利用冷冻电镜发现了多个颠覆性现象：苦味物质并非从经典的胞外口袋进入受体，而是结合在胞内跨膜区；胆固醇则"反客为主"占据了经典的正构配体结合口袋；TM6胞内端通过无序-有序的构象变化精妙协调不同配体识别和G蛋白选择。 核心贡献：颠覆了GPCR配体只能从胞外进入的传统认知，揭示了苦味受体全新的配体识别范式。至此，团队已覆盖了嗅觉和味觉两大感觉模态。【2025年·井喷】一年7篇CNS，前所未有的"论文风暴" 2025年是孙金鹏团队产出最密集的一年。从1月到11月，共发表7篇CNS论文，几乎每两个月就有一篇顶刊面世。论文1：GPCR如何感知酸碱环境的进化密码 Cell, 2025年1月2日"Evolutionary study and structural basis of proton sensing by Mus GPR4 and Xenopus GPR4" 联合四川大学邓成团队完成。氢离子/质子是自然界最小的配体。研究选取了生存环境截然不同的爪蟾（水生，血液偏酸）和小鼠（陆生），解析了7个冷冻电镜结构，发现两个保守超过4.62亿年的组氨酸残基是不同物种GPR4感知质子的共同分子基础，同时揭示了爪蟾GPR4通过独特的组氨酸H159实现对更酸环境的适应。 核心贡献：将GPCR配体识别的边界拓展到最小的分子——质子，并从进化视角理解受体功能的多样性。论文2：发现雄激素的膜受体，开辟安全增肌新策略 Cell, 2025年1月30日"Identification, structure and agonist design of an androgen membrane receptor" 联合德国莱比锡大学Ines Liebscher团队完成。研究筛选鉴定了GPR133/ADGRD1为雄激素5α-DHT的膜受体，发现5α-DHT通过GPR133-Gs-cAMP通路增强骨骼肌力量。更具转化价值的是，团队通过虚拟筛选发现了小分子激动剂AP503，能够增强肌肉力量的同时避免经典雄激素受体介导的前列腺增生等副作用。研究还发现黏附类受体中存在保守的类固醇识别基序"Φ(F/L)2.64-F3.40-W6.53"和"F7.42××N/D7.46"，提示许多aGPCR可能识别不同的类固醇激素。 核心贡献：确立了黏附类受体是识别类固醇激素的GPCR亚家族这一重要概念，为高效安全的雄激素替代药物开发提供了全新思路。论文3：神经酰胺加重动脉粥样硬化的膜受体机制 Nature, 2025年3月6日"Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis" 联合北京大学孔炜、姜长涛团队和中日友好医院郑金刚团队完成。神经酰胺长期被视为心血管疾病的标志物，但其受体不明。该研究首次在心血管系统中鉴定了CYSLTR2和P2RY6为神经酰胺的内源性受体，阐明了神经酰胺通过这两个受体激活Gq和炎症小体信号加重动脉粥样硬化的机制，并解析了神经酰胺-CYSLTR2复合物结构。论文4：鉴定脂肪产热调控的神经酰胺膜受体 Science, 2025年3月13日"Metabolic signaling of ceramides through the FPR2 receptor inhibits adipocyte thermogenesis" 与Nature论文构成"姊妹篇"。研究鉴定了脂肪细胞中的神经酰胺膜受体FPR2，发现C16:0神经酰胺通过FPR2-Gi通路抑制脂肪组织产热。解析了神经酰胺-FPR2-Gi复合物结构，并通过定点突变将非神经酰胺敏感的FPR1/FPR3成功改造为神经酰胺响应型受体。 核心贡献（两篇合论）：Nature和Science同月发表的这两项研究共同构建了神经酰胺信号转导的分子拓扑图谱，颠覆了脂质分子仅通过扩散作用调控代谢的传统认知，揭示了神经酰胺信号网络具有显著的组织异质性——在脂肪组织中通过FPR2抑制产热，在心血管系统中通过CYSLTR2/P2RY6加重动脉粥样硬化。论文5：为孤儿受体MRGPRE"脱孤"，揭示肠道菌源胆汁酸改善血糖的新机制 Cell, 2025年5月29日"A microbial amino-acid-conjugated bile acid, tryptophan-cholic acid, improves glucose homeostasis via the orphan receptor MRGPRE" 联合北京大学姜长涛、庞艳莉、纪立农团队完成。研究发现色氨酸胆酸（Trp-CA）是2型糖尿病患者中最显著减少的氨基酸结合型胆汁酸，并鉴定了孤儿受体MRGPRE为其膜受体。Trp-CA通过MRGPRE的两条信号通路——Gs-cAMP和β-arrestin-1-ALDOA磷酸化——双重促进GLP-1分泌，改善葡萄糖稳态，且不会引起传统胆汁酸的瘙痒副作用。 核心贡献：为肠道微生物-宿主代谢互作领域提供了"菌源代谢物→GPCR受体→下游信号"的完整范式，为2型糖尿病的治疗提供了新靶点。论文6：阿尔茨海默病的精准治疗新策略——CCKBR偏向性激动剂 Cell, 2025年11月20日"Elucidating pathway-selective biased CCKBR agonism for Alzheimer's disease treatment" 联合香港城市大学贺菊芳、北京大学张勇/铁璐、香港中文大学（深圳）杜洋和北京宣武医院唐毅团队完成。该研究从临床出发，发现AD严重程度与CCKBR-Gq信号活性降低相关。通过解析CCK8s激活CCKBR与三种G蛋白（Gs/Gq/Gi）的冷冻电镜结构，揭示了受体口袋顶部、中部和底部分别主要介导Gs、Gq和Gi信号的结构基础。基于此，团队理性设计了Gq偏向性激动剂3r1，在5×FAD小鼠模型中可显著改善认知、减少Aβ斑块和Tau蛋白磷酸化，且具有更优的血脑屏障穿透性和更长的半衰期。 核心贡献：完美诠释了"从临床问题出发→结构解析→理性药物设计→动物验证"的转化医学路径，是GPCR偏向性信号理论在神经退行性疾病中的成功应用。【2026年·持续领跑】开年即连发三篇Cell论文1&2：嗅觉受体感知脂肪酸气味与抗肥胖靶点 Cell × 2, 2026年1月21日（同日发表）"Mechanistic Insights into Fatty Acid Odor Detection Mediated by Class II Olfactory Receptors""Identification of Or5v1/Olfr110 as an oxylipin receptor and anti-obesity target" 两篇Cell同日发表。第一篇联合杨帆、于晓、李乾、夏明团队，阐明了II类嗅觉受体介导脂肪酸气味感知的分子机制，延续了团队从2023年TAAR9嗅觉研究以来在嗅觉受体领域的深入布局。第二篇联合北京大学杨吉春、于晓、东南大学柴人杰、仁济医院郝勇团队，鉴定了Or5v1/Olfr110为氧化脂的受体和抗肥胖靶点，将嗅觉受体的功能从"闻气味"拓展到了"调代谢"。 核心贡献：系统完善了嗅觉受体的配体识别机制，并揭示了嗅觉受体在代谢调控中的意想不到的功能，为肥胖治疗开辟了全新的靶点方向。论文3：代谢物门控血管收缩开关与玫瑰痤疮治疗 Cell, 2026年3月5日"Metabolite-gated vascular contractility switch: OXGR1 activation mechanism enables agonist therapy for rosacea erythema" 联合中南大学湘雅医院李吉、邓智利团队和山东大学郭璐璐教授完成。OXGR1（又称GPR99）是代谢物α-酮戊二酸（TCA循环中间产物）的受体。研究揭示了OXGR1的激活机制及其在血管收缩中的调控作用，并据此开发了治疗玫瑰痤疮（酒糟鼻）红斑的激动剂疗法。 核心贡献：展示了代谢物通过GPCR调控血管功能的新范式，将基础的受体研究成功转化为皮肤科疾病的治疗策略。三、核心研究逻辑：六条交织的学术主线 梳理全部21篇CNS论文，可以提炼出六条清晰的学术主线：主线一：为孤儿受体"寻亲"——系统性配体发现 这是团队最核心的学术标签。通过自主建立的内源性配体捕获系统和高灵敏多通路GPCR活力检测平台，团队系统地为孤儿受体匹配内源性配体： 配体类型 受体 发表期刊/年份 糖皮质激素 GPR97 Nature 2021 痒觉介质 MRGPRX1 Nature 2021 胺类气味分子 TAAR9 Nature 2023 不饱和脂肪酸 GPR120 Science 2023 苦味物质/胆固醇 TAS2R14 Nature 2024 质子/氢离子 GPR4 Cell 2025 雄激素 GPR133 Cell 2025 神经酰胺 FPR2, CYSLTR2, P2RY6 Science+Nature 2025 色氨酸胆酸 MRGPRE Cell 2025 氧化脂 Or5v1/Olfr110 Cell 2026 脂肪酸气味 II类嗅觉受体 Cell 2026 α-酮戊二酸 OXGR1 Cell 2026主线二：黏附类受体——开辟全新赛道 黏附类受体是GPCR中最"神秘"的亚家族，绝大多数是孤儿受体。团队在此领域的深度布局极具前瞻性：GPR97/糖皮质激素（Nature 2021）→ "手指模型"/力感知（Nature×2 2022）→ GPR133/雄激素（Cell 2025）。核心概念：黏附类受体是识别类固醇激素的GPCR亚家族。主线三：感觉受体图谱——从痒觉到嗅觉、味觉、酸碱感知、听觉平衡 团队系统解析了多种感觉模态的GPCR分子机制：痒觉（Nature 2021）→ 嗅觉（Nature 2023, Cell 2026×2）→ 苦味觉（Nature 2024）→ 酸碱感知（Cell 2025）→ 平衡觉（Cell Res 2025）。主线四：代谢受体与脂质信号——从脂肪酸到神经酰胺到胆汁酸 GPR120/脂肪酸（Science 2023）→ FPR2/神经酰胺/脂肪产热（Science 2025）→ CYSLTR2,P2RY6/神经酰胺/动脉硬化（Nature 2025）→ MRGPRE/色氨酸胆酸/血糖（Cell 2025）→ OXGR1/α-酮戊二酸/血管（Cell 2026）。主线五：偏向性信号——理论到应用的十年跨越 从早期提出的"笛子模型"（Nat Commun 2015），到TAAR1的Gs/Gq双激活激动剂ZH8651治疗精神分裂（Cell 2023），再到CCKBR的Gq偏向性激动剂3r1治疗阿尔茨海默病（Cell 2025），偏向性信号理论已从概念走向了实际的候选药物。主线六：从结构到药物——完整的研发闭环 几乎每项工作都遵循"配体筛选→结构解析→机制阐明→功能验证→候选药物"的完整范式。团队已有超过20个小分子和多肽完成动物水平的药代和毒理研究。四、频繁发表CNS的深层原因原因一：选择了"富矿"级方向并坚持深耕 GPCR是最大的药物靶标家族（超40%上市药物靶向GPCR），但仍有100多个孤儿受体等待"脱孤"。每发现一个重要配体，就意味着打开一个全新研究领域和药物空间。这个方向兼具基础性（细胞信号转导根本问题）和转化性（直接关联药物开发），天然适合产出高影响力成果。原因二：自主技术平台的壁垒效应 团队建立了其他课题组难以快速复制的核心技术体系：内源性配体捕获系统、高灵敏多通路GPCR活力检测、微尺度生物力激活方法、冷冻电镜结构解析能力、AI辅助配体设计。这套"组合拳"使团队在配体发现的效率上具有独特优势。原因三：高效互补的协作网络 团队构建了"核心药理学 + 结构生物学 + 疾病功能验证"的三维协作体系： 长期合作伙伴：于晓（山东大学）、杨帆（山东大学）、姜长涛（北京大学）、孔炜（北京大学）结构生物学：张岩（浙江大学）、徐华强（中科院）、华甜/刘志杰（上海科技大学）国际合作：Ines Liebscher（德国莱比锡大学）、Torsten Schöneberg；临床转化：贺菊芳（香港城市大学）、唐毅（北京宣武医院）、李吉（中南大学湘雅医院） 每个课题都能在多个维度上满足顶级期刊的综合要求。原因四：做"完整故事"而非"零散数据"每篇论文都呈现了从发现到机制到应用的完整链条——CCKBR的工作从AD患者临床样本分析出发，经过结构解析和理性药物设计，最终在动物模型中验证疗效；GPR133的工作从配体筛选开始，经过冷冻电镜结构解析，最终发现了分离增肌效果和副作用的小分子AP503。这种完整性极大提升了每篇论文的影响力。五、对科研工作者的启示启示一：选方向比选课题更重要 孙金鹏2011年回国时选择的GPCR方向，在当时并非热度最高的领域。但这个方向具备"富矿"属性：基础性强、转化空间大、问题源源不断。十五年的坚守证明，选择一个可以系统深耕的方向，远比追逐短期热点更有长远回报。启示二：方法学壁垒是持续产出的护城河 频繁产出顶刊的课题组，几乎都有独特的方法学优势。孙金鹏团队的配体捕获和活力检测系统，使他们在"发现配体"这件事上具有别人难以复制的竞争力。对于年轻PI来说，发展一套核心技术，可能比短期发论文更有战略意义。启示三：构建互补性强的合作网络 在当今科研日益交叉的时代，"独行侠"模式越来越难以产出综合竞争力强的成果。孙金鹏团队的成功经验表明，找到在结构、功能、疾病模型、临床转化等维度上互补的合作伙伴，实现"1+1>2"，是提升研究影响力的关键。启示四：敢于在"冷门"赛道率先布局 黏附类受体、嗅觉受体在孙金鹏团队布局时，远没有如今的关注度。正是因为在这些领域率先建立了研究体系，团队才能在新发现不断涌现时抢占先机。科研的最高境界不是追逐热点，而是创造热点。启示五：长期主义的复利效应 21篇CNS论文不是在一两年内突然产出的，而是十五年系统积累的结果。从方法学建立到概念提出，从首个重要发现到全面开花——这种长期主义的研究策略，使得后期的产出呈现出越来越快的加速度，正如科研中的"复利效应"。结语 从2011年回国到2026年，孙金鹏教授用21篇通讯作者CNS论文证明了一件事：在中国本土做出世界顶级的系统性原创研究，不仅是可能的，而且可以持续加速！ 他的研究轨迹给我们展示了一个深耕型科学家的理想路径：选对方向、建好平台、织好网络、做好每一个完整的科学故事，然后把时间交给复利。 当下一个孤儿受体被"脱孤"、下一个候选药物进入临床前研究时，我们有理由相信，孙金鹏团队的CNS论文清单还将继续延长。 注：本文基于公开发表论文及相关报道整理，论文信息截至2026年3月。文中论文数量以孙金鹏教授作为通讯作者（含共同通讯）在Cell、Nature、Science发表的文章统计。部分论文的具体发表数量因统计口径差异可能存在微小差别。 版权声明 本文转载“Neuro Next”，版权属于原作者所有，文章翻译和转载为学术传播。 团队水平有限，翻译和转载难免有不恰当之处，请批评指正，多多包涵！ 往期精彩回顾： #多组学研究 #感染与免疫 #生物医药与生态环境研究 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点击蓝字 关注我们 编者荐语： 近日，教育部高等学校科学研究发展中心公布了全国25个科技成果转化典型案例，上海科技大学共有两项成果成功入选。 本期我们聚焦的是，由生命科学与技术学院陈佳教授团队建立的“中国原创无DNA损伤单碱基编辑技术药物研发转化平台”。该成果成功入选中国高校科技成果转化典型案例，充分展现了上科大的创新实力与转化能力。 由上海科技大学生命科学与技术学院陈佳教授团队原创的高精准变形式碱基编辑技术（tBE）属于下一代基因编辑技术，它通过巧妙的“锁-钥匙”的设计，从根本上避免了传统基因编辑导致的 DNA 双链断裂与脱靶风险，实现了从“可编辑”到“安全、精准编辑”的跨越。团队利用该技术成功搭建了药物转化平台，目前首款转化的药物 CS-101 注射液是全球首创的针对β-血红蛋白病的碱基编辑药物，已成功治愈十余位来自中国、老挝、马来西亚、巴基斯坦、尼日利亚等国内外β-血红蛋白病患者，全部接受CS-101治疗的患者（β-地贫和镰贫患者）均已成功摆脱输血依赖，治愈率达到100%。CS-101注射液相比传统基因编辑药物，安全性更高、疗效更好，具有成为同类最优的基因治疗药物的潜力。同时，针对持续性乳糜微粒血症/高甘油三酯血症等代谢类疾病开发了体内基因编辑药物CS-121注射液，可实现“一次治疗，终身有效”，多位受试者已完成给药并顺利出院，这也是全球首次通过靶向碱基编辑 APOC3 基因治疗高血脂患者的案例。除此之外，正序生物在心血管疾病、代谢疾病等领域布局多条管线，正加速推进临床。 上海科技大学基于“双创实践教育+科技成果转化”的创新路径，通过专利运营、资本对接、跨学科协作，助力科学家发明人创立基因编辑公司，将 tBE 技术从实验室推向全球市场。首先，开展全球专利布局。上科大针对tBE 技术申请专利，成功获该技术国际专利授权，覆盖中、美、澳、日等全球 15 个国家和地区，形成技术壁垒；其次，搭建创新创业平台和生态。上海科技大学举办创新创业大会，该技术项目获天使轮融资，并依托技术转移办公室成立创新型企业（正序生物），实现“实验室-企业”无缝衔接。再次，授予全球独占实施许可。上海科技大学通过全球独占许可协议将专利授权正序生物，开展产业转化。 正序生物已完成数轮融资，展示出了资本市场对正序生物原创技术及产品的高度认可。未来，正序生物将加速CS-101注射液和CS-121注射液临床试验和商业化上市进程，同时，积极开发针对其他遗传疾病、心血管疾病、肿瘤等领域的创新基因编辑药物，为全球患者提供兼具根治性疗效与高安全性的治疗新选择。

在为公司寻找CEO的时候，他特别强调了两个词：勇气与学习力。基因编辑科学家、上海科技大学教授陈佳，在自己创立的正序生物已完成4000万元天使轮融资以及近3亿元A轮融资的时候，他选择作为科学家顾问支持公司发展。在为公司寻找CEO的时候，他特别强调了两个词：勇气与学习力。 因为在他看来，正序生物的新型基因编辑系统非常前沿，做成产品的过程具有挑战性，国际上都没有太多可参考的经验及成熟的路径。 很幸运的是，1年半前，经过多次长谈，正序生物迎来了一位拥有近20年国际工业界经验的首席执行官——牟晓盾博士，她曾在药明生物担任副总裁和杭州基地负责人，在默沙东（美国）和辉瑞（美国）担任项目和研发团队负责人。在肿瘤免疫和感染性疾病治疗领域有深厚的CMC研发和生产质控经验，在基因和细胞治疗和罕见病领域亦有快速临床推进的经验。多次经历创新技术从研发到药物上市，并在市场中跑赢所有对手。 在接受张通社访谈的时候，牟晓盾说最终选择加入正序生物担任首席执行官，恰恰是因为正序生物技术的“前沿性”与“挑战性”： 一是正序生物具有业内独有不脱靶的“微创”技术——变形式碱基编辑器tBE（transformer Base Editor），它在完全保证DNA双链完整性的同时就可以对错误的碱基进行校正，相比较被誉为“基因魔剪”、斩获诺贝尔化学奖的CRISPR技术，它从根本上解决了分子剪刀型基因编辑技术引发的DNA双链断裂而造成的大片段染色体缺失、染色体易位等源头问题，在人类疾病治疗的应用上，更具有成药性，且更安全。 二是解决广大病人的急需。对于很多遗传性疾病来说，其实只需要改变其中一个碱基，就可以治愈疾病。目前已知超过75000种基因突变会导致人类疾病，这其中将近60%是由单碱基突变造成的，通过碱基编辑技术，有望对突变基因进行修复，从而治愈疾病。 三是正序生物的四位科学创始人非常纯粹，他们以攻克由基因突变引起的人类疾病为目标，在基因编辑及相关领域潜心研究十余年。 什么是碱基编辑？有一个形象的比喻，碱基编辑把基因编辑从风险性高的“开胸手术”变成更精准和安全的“微创手术”，可以达到“一次治疗，终身治愈”的效果。 牟晓盾说，因为正序生物是针对碱基编辑技术进行的底层平台创新，未来他们的两大CMC平台可覆盖多个治疗领域的不同管线开发和生产，甚至还可能涉及到农业、畜牧业和宠物业。 回看牟晓盾前一段工作经历，她在美国博士毕业之后工作10余年，之后回国加入药明生物，彼时药明生物才百余人，她离开的时候公司已达万人规模，她的团队也发展到近千人。 具有丰富工业界经验，且带过团队“从无到有”参与创造奇迹的牟晓盾如何看待以及布局碱基编辑的早期战场，张通社用了一大段时间与其进行了一场细致的探讨。 ▲ 正序生物首席执行官牟晓盾 01 不脱靶的基因编辑技术 获国际专利成为“业内唯一” 张通社：过去一年是创业者普遍喊难的一年，请介绍正序生物在2022-2023年取得的成绩与突破吧。 正序生物CEO牟晓盾：的确，2022-2023年，很多企业普遍觉得不容易。比较幸运，正序生物主要在如下几个方面取得了成绩。 一是团队越来越健全。我是2021年12月加入正序生物的，当时是公司的第八位员工，现在正序生物的全职员工有近50位，研究生比例占到40%以上，其中一大半拥有生物制药相关专业领域的博士学位。 二是我们的变形式碱基编辑器tBE已拿到中国、美国、澳大利亚等多个国家和地区的专利授权，是迄今为止中国唯一拿到国际授权的原创碱基编辑技术。2022年7月12日，tBE获得美国专利局的专利授权对公司来说是一个非常大的里程碑，基于美国的全球专利授权之后，tBE在近期将陆续获得十几个国家和地区的专利授权。 三是技术迭代了。为了降低成本，我们对自主创新的tBE碱基编辑器进行持续改进，并且在关键性原料上可采用国产替代。我们预计在今年三季度末、四季度初，首条管线开始进入临床试验阶段，同步进行IND申报。 张通社：从全球范围看，与正序生物同类的公司有哪些？与这些公司相比，正序生物的技术特点与优势如何？ 正序生物CEO牟晓盾：基因编辑类型的公司，可能全球不超过二三十家吧。怎么判断这些公司有无发展后劲，最主要还是看有没有自主研发的底层技术，底层技术是否具有成药性和持续迭代的创新能力。 据我所知，目前全球只有屈指可数的几家公司拥有底层专利技术，除了正序生物之外，其他基本上是美国公司，大家的技术专利互不重合，管线布局也有所不同。 刚提到几家美国公司，早期的以CRISPR Therapeutics为代表的几家公司使用的是于2020年获得诺贝尔化学奖的分子剪刀技术，CRISPR/Cas9核酸酶。这项技术之所以被称为“分子剪刀”，是因为需要先造成DNA双链完全断裂才能进行编辑，因此可能会产生染色体缺失、染色体重排和染色体易位等一系列影响基因组稳定性的严重问题，同时也会有脱靶编辑的风险。 ▲ 分子剪刀技术与碱基编辑技术的区别 正序生物自主开发的五大碱基编辑系统，则是基于碱基编辑技术开发的底层创新技术。它不需要破坏DNA双链就能对致病的碱基突变进行校正。相比较CRISPR技术，它相当于化“剪刀”为“笔”，就像一支修正笔一样，做到真正地针对单碱基进行编辑，哪个碱基有问题我们就编哪个，而不会发生错编或误编的情况。 2020年在纳斯达克上市的BEAM Therapeutics，同样应用了碱基编辑原理。我们的科学创始人长期从事DNA损伤修复和核苷脱氨酶的基础科研，并且我们自主研发的碱基编辑技术，跟他们基本上是同步开发出来的。值得一提的是，正序生物五大碱基编辑系统代表——变形式碱基编辑器tBE，在成药性尤其是安全性上具有质的飞跃。tBE通过一个巧妙地设计将脱靶率降低为零，在不会产生DNA双链断裂的同时，还解决了其他传统碱基编辑器存在的脱靶的问题。 ▲ 正序生物新型高精准变形式碱基编辑系统 张通社：听您的分享，感觉中国的基因编辑技术在全球是处于领先水平？在临床转化过程中，正序生物将如何做突破？ 正序生物CEO牟晓盾：小分子药，中国晚起步了近百年，大分子药则是晚了至少三四十年。而基因编辑，现在看来只有中国和美国掌握着最原创的技术了。 越是前沿的技术，我们跟国际的差距就越小。大约近20年前，这个领域还没热起来的时候，我们的科学创始人就开始深耕了，非常具有前瞻性。 基因编辑技术是未来一二十年甚至五十年的发展方向，它真正可以从底层把一个疾病治愈，而不只是延缓生存期。 这是一个完全创新的生物技术，从来没有任何可以借鉴的成药经验。但是我们的团队把这个实验台的颠覆性想法转换成了可成药的RNA分子，使得整个成药流程符合已有的法规和药典指导原则。这样极大确保了成药的安全性和可控性。 我们还拥有自己独创的工艺技术平台，在原材料的采用上是独立自主的。如果一家公司完全照搬美国的技术，原材料也只能跟着美国公司从国外进口。而正序生物的工艺开发和生产平台不仅可以用国产替代原材料降低成本，还不受限于某个仪器或者原材料厂家的特殊产品，具有大规模连续数十批生产的强韧性和稳定性。并且，我们还可以持续简化整个自创的工艺步骤，在临床后期和商业化阶段持续降低生产成本。 另一方面，我们完全按照中、美、欧三地最高的质量标准来准备临床试验，所以之后我们不需要更改任何的生产工艺，进展会非常快。这是我们产品最有竞争力的地方，它不只是安全性好，还可以避免后期商业化可能会遇到的很多问题。 02 工业界老兵和科学家谈了N次 决定一起干件大事 张通社：您跟正序生物科学创始人是怎么结识的？谈谈为什么加入正序生物吧。 正序生物CEO牟晓盾：正序生物最打动我的还是技术的突破性与原创性，同时最重要的是可成药的安全性。 我博士毕业后就进入了美国的辉瑞和默沙东，在医药工业界已工作快20年了，我觉得安全性永远是最关键和最前置的问题。比如一些Lenti病毒载体和使用分子剪刀技术的药物，可能临床一期治好了贫血，但之后又发现病人得了白血病，这就是底层技术本身的缺陷造成的。 在加入正序生物之前，我多次和公司的每一位科学创始人沟通，对我们技术的价值以及安全性非常有信心，并且也有信心能把正序生物的技术“翻译”成药监局能看得懂的分子。 我比较在意一家公司有没有真正原创的东西，如果没有原创的技术或者靶点只是做me too和copy的话，市场一有波动就会受影响，因为你没有任何特别的门槛，你可以说我比别人copy得更好一点，但这不是一个区别化的优势，很容易就被超越。对于不是自创的技术做后期的改进是非常困难的，这样也无法完成自我迭代，真正填补医疗需求的空隙。 基因编辑是一个新赛道，怎么样把完全创新的技术带到临床，这个对于我来讲一开始就非常有吸引力。 张通社：与您以往的工作经历相比，在正序生物工作的感受有何特别？在一个创新领域，您是如何提高战略纠偏能力的？ 正序生物CEO牟晓盾：的确，正序生物和我之前所在公司的药物治疗的机理是不同的。不过，我看到的更多的是共性，比如把技术从实验室扩大到临床阶段，以及走向商业化以及规模化应用阶段，这一点是有共性的。 还有，类似我之前经历了将近20年的抗体类、病毒载体类和细胞类的药物生产环节中，整套的无菌的生产流程是非常关键的。而在细胞和基因治疗产品的审批过程中，大概有80%的关注度聚焦于产品的工艺成熟性和生产制造环节，这一点也是具有共同之处的。 我完全不担心进入一个创新领域，因为我之前多次经历的创新项目都是自我驱动的从无到有的过程，在一开始找准方向和团队一起坚定地走下去都会得到不错的成果。 比较幸运，之前我在美国辉瑞，正好经历了肺炎疫苗从3价到7价的开发，现在肺炎疫苗已经发展到20价，成为全球覆盖最广的新生儿肺炎疫苗；我在美国默沙东工作时也特别幸运，赶上了全球首例获批的PD-1创新药Keytruda的中后期开发，现在它是全球Top1的抗体药。在这些生物创新药的开发过程中，我切身参与其中，特别有成就感。 现在我希望把之前的经验运用在这项创新技术的临床转化上，避免走弯路。加入正序生物，我们非常希望能开发出一款在未来5-10年特别有影响力的创新药，从根本颠覆目前的医疗技术，彻底治愈目前无法治愈的疾病，真正造福全球的病患家庭。 张通社：正序生物4位科学创始人分布在不同的高校，距离会增加他们合作的难度吗？ 正序生物CEO牟晓盾：虽然他们身处在不同的学校，但是他们在很久之前就联合发表了很多学术文章，有的曾在一个实验室工作过，有的是师兄师弟的关系，他们在科研上的合作很有默契，包括我们最底层的编辑器，所有的老师都是有贡献的。 而且，不像有的基因编辑公司，所有的创始人都是基因编辑领域的，我们不是的，我们的科学创始人分布在不同的专业领域，有做基因编辑的，有做生物信息学的，比如可以利用生物信息学的方式来帮助我们检测脱靶，这样出来的数据更科学、更具有说服力；也有蛋白质工程、药物递送载体的专家，同时专注于代谢类疾病和传染类疾病，所以我们在传染类疾病、血液类疾病、肿瘤免疫、肝病等管线的进展就很顺利。 张通社：正序生物在做这么一件创新又前沿的事情，人才问题一定是痛点吧？在上海、北京设立三大运营中心是为了更贴近当地的人才吗？ 正序生物CEO牟晓盾：现在正序生物的人才是处在少而精的状态，大部分的工作是外包的，只把最关键的技术开发留在自己手上。 我们公司一半以上是具有海外背景，同时又具有一定本土工作经验的人才。碱基编辑技术在国外也是很新的技术，如果从国外直接招人，生物技术公司背景的科学家极少有真正的成药经验，大型制药公司背景的人才不太可能有直接的技术或者管线经验，而且直接在国内落地则很容易水土不服。所以，我们公司拥有兼具海外和国内的最前沿科研背景的技术人才，管理层则必须要有国内工业界工作的经验，比如在国内外的知名药企、科研单位和药监部门等工作经历，这样他们对国内的市场、监管政策等情况都比较了解，同时又具备全球视野，可以更快地推动我们的产品从中国出发未来在全球上市。 我们在中国科学院上海高等研究院设立了研发中心，在上海细胞和基因产业园设立了CMC和cGMP生产中心，在那里我们有一整栋楼作为生产基地，在北京设立了临床注册办公室。一方面，上海是我们的发源地，我们孵化自上海科技大学，所以我们会扎根在上海；另一方面上海是国际大都市，这里具有海外背景的人才非常多，生物医药上下游企业也很多，产业链比较完善。 ▲正序生物研发中心 03 近10条管线在研 两大CMC平台可延伸至多个领域 张通社：我们现在有近10条管线，最重要的、最优先被开发的管线是什么？您预估正序生物第一款产品真正上市会用多长时间？ 正序生物CEO牟晓盾：我们全力推进第一条管线，目标是一次性治愈对长期输血依赖的疾病，然后再推进高胆固醇血症的管线。 第一类管线算是行业的一个黄金标准吧，基本上所有的基因编辑公司都做这条管线，它有一个很成熟的模型，药监局的接受度也会比较好，而且病人确实也急需，所以我们非常快速地在推进，今年将进入临床试验阶段。 第二类管线主要还是体内递送疗法，也是我们非常擅长的领域，全球可能有上亿的患者都需要，将进入大型灵长类动物实验阶段。 我们通过这两类管线建立起来两个CMC的平台，一个是体外细胞基因编辑疗法，一个是体内递送疗法。只要这两个平台建立起来了，后面的管线我们会推进得非常快。 美国有一个同类的产品，从临床一期到上市大概用了5年，在进入临床之前它也大概用了5年。我们到今年公司成立才三年，我加入公司才一年半的时间，今年底我们就会进入临床试验阶段，预计在明年中之前正式开展临床一期，这个速度算很快了。 未来3-5年，我们期待正序生物能够带来第一例上市的碱基编辑药物，治愈一些目前还没有找到解决方案的遗传性疾病和罕见病。 ▲ 正序生物体外基因编辑疗法流程 张通社：如果让您用一根曲线来表现正序生物的发展，您会怎么画？ 正序生物CEO牟晓盾：与曲线相比，我更愿意把它画成一棵树的形状。我们现在就像一粒种子在发一个芽，这个芽未来可以长成有很多的分叉、枝繁叶茂的大树。 我们希望把自有的原创技术做成一个更宽广的平台，正序生物的原创技术是最底层的创新技术，只要携带遗传物质的生物体，都可以利用我们的技术来做一些创新药物的开发。我们可以有很多的“枝芽”，覆盖到更广的适应症上，比如地中海贫血症、高胆固醇血症、乙肝等，甚至还涉及到农业、畜牧业和宠物业，我们有一些更简单、高效的碱基编辑器适合应用在这些行业，当然这是个全新的事情。 像眼科和神经系统等我们并不擅长的领域，我们会考虑跟其它公司谈合作，或许他们可以用我们的技术去做药效更好的二代产品。 张通社：正序已获两轮融资，我们这类公司需要多大的融资规模才能跑得通？下一轮融资是否已经启动？ 正序生物CEO牟晓盾：对于我们这类公司，的确是需要在一个长周期内进行高投入。融资是初创公司一直在进行的工作。不同的是，只做管线引进的公司只能通过上市的药物来盈利，我们因为有自己的底层技术和工艺平台，现在已经在跟很多寻求创新的规模成熟的药厂谈合作，哪怕前期产品不上市，我们也有技术授权和共同开发等盈利的途径。 张通社：进入创业公司做一件极挑战和创新的事情，您有沮丧的时候吗？ 正序生物CEO牟晓盾：还没有，对我来讲，开始一个新的公司最艰难的还是组建团队，我刚刚加入公司就赶上新一轮疫情，这个时候招人本来也困难，基本上所有的人都是我亲自招的，怎样可以让跨领域的人认识到正序生物技术的价值，以及找到价值观一致的人，我觉得这个特别重要。 张通社：最后一个问题，现阶段对于创新药创业公司来说，整体环境变得更难了，您是怎么为正序生物降低风险的？ 正序生物CEO牟晓盾：寒冬，其实是一个大环境的变化给人带来的感觉，对于现在的我们来说，碰上大环境偏冷也不是件坏事，我们先把基础打好。对于一些真正有自己硬核技术，而且有高质量产品的创新型公司，可能也是一次发展机遇。