主要研究目的：按有关生物等效性试验的规定，选择株式会社富士薬品持证的托匹司他片（商品名：トピロリック®，规格：40mg）为参比制剂，对长春海悦药业股份有限公司持证的受试制剂托匹司他片（规格：40mg）进行空腹给药人体生物等效性试验，比较受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异是否在可接受的范围内，评估两种制剂在空腹给药条件下的生物等效性。次要研究目的：观察健康志愿受试者口服受试制剂托匹司他片（40mg）和参比制剂托匹司他片（商品名：トピロリック®，规格：40mg）的安全性。

开始日期2024-03-25

申办/合作机构

长春海悦药业股份有限公司

CTR20234181 / CompletedN/A

浙江兄弟药业有限公司研制的托吡司特片（规格：60 mg）与株式会社富士薬品托吡司特片（规格：60 mg；商品名：TOPILORIC®）在中国健康受试者中进行的单中心、随机、开放、两制剂、空腹/餐后、单次给药、2序列、4周期、交叉设计的生物等效性研究

以浙江兄弟药业有限公司研制的托吡司特片（规格：60 mg）为受试制剂，以株式会社富士薬品上市的托吡司特片（规格：60 mg；商品名：TOPILORIC®）为参比制剂，考察两制剂在空腹及餐后状态下单次给药的药代动力学参数及相对生物利用度，评价两制剂是否具有生物等效性。同时评价两种制剂在健康人体中的安全性和耐受性。

开始日期2024-01-12

申办/合作机构

兄弟科技股份有限公司

CTR20230578 / CompletedN/A

托吡司特片随机、开放、单剂量、两制剂、重复交叉设计在中国健康受试者中的生物等效性试验

以浙江赛默制药有限公司生产的托吡司特片为受试制剂；并以托吡司特片（持证商：株式会社富士薬品）为参比制剂，进行人体生物等效性试验。

开始日期2023-03-12

申办/合作机构

湖南先施制药有限公司

100 项与托匹司他相关的临床结果

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100 项与托匹司他相关的转化医学

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100 项与托匹司他相关的专利（医药）

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435

项与托匹司他相关的文献（医药）

2024-02-01·Scientific reports

Exploration of nonlinear optical properties of 4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio)-N-phenylpropanamide based derivatives: experimental and DFT approach.

Article

作者: Muhammad Irfan ; Hammad Ali Khan ; Shamsa Bibi ; Gang Wu ; Akbar Ali ; Samreen Gul Khan ; Norah Alhokbany ; Faiz Rasool ; Ke Chen

Triazoles, nitrogen-containing heterocycles, have gained attention for their applications in medicinal chemistry, drug discovery, agrochemicals, and material sciences. In the current study, we synthesized novel derivatives of N-substituted 2-((5-(3-bromophenyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio)-N-phenylpropanamide and conducted a comprehensive investigation using density functional theory (DFT). These novel structural hybrids of 1,2,4-triazole were synthesized through the multi-step chemical modifications of 3-bromobenzoic acid (1). Initially, compound 1 was converted into its methyl-3-bromobenzoate (2) which was then transformed into 3-bromobenzohydrazide (3). The final step involved the cyclization of compound 3, producing its 1,2,4-triazole derivative (4). This intermediate was then coupled with different electrophiles, resulting in the formation of the final derivatives (7a-7c). Additionally, the characterization of these triazole-based compounds (7a, 7b, and 7c) were carried out using techniques such as IR, HNMR, and UV-visible spectroscopy to understand their structural and spectroscopic properties. The DFT study utilized M06/6-311G(d,p) functional to investigate geometrical parameters, HOMO-LUMO energies, natural bond orbital analyses, transition density matrix (TDM), density of states, and nonlinear optical (NLO) properties. The FMO analysis revealed that compound 7c exhibited the lowest band gap value (4.618 eV). Notably, compound 7c exhibited significant linear polarizability (4.195 > × 10^-23) and first and second hyperpolarizabilities (6.317 > × 10^-30, 4.314 × 10^-35), signifying its potential for nonlinear optical applications. These NLO characteristics imply that each of our compounds, especially 7c, plays a crucial part in fabricating materials showing promising NLO properties for optoelectronic applications.

2024-01-15·Scientific reports

Synthesis, structural characterizations, in vitro biological evaluation and computational investigations of pyrazole derivatives as potential antidiabetic and antioxidant agents.

Article

作者: Salma Mortada ; Khalid Karrouchi ; El Hadki Hamza ; Afaf Oulmidi ; Mashooq Ahamd Bhat ; Hassane Mamad ; Youssra Aalilou ; Smaail Radi ; M'hammed Ansar ; Azlarab Masrar ; My El Abbes Faouzi

In this study, a two pyrazole derivatives; 2-(5-methyl-1H-pyrazole-3-carbonyl)-N-phenylhydrazine-1-carboxamide (Pyz-1) and 4-amino-5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-thiol (Pyz-2) were synthesized and characterized by ¹³C-NMR, ¹H-NMR, FT-IR, and mass spectrometry. A complete molecular structures optimization, electronic and thermodynamic properties of Pyz-1 and Pyz-2 in gas phase and aqueous solution were predicted by using hybrid B3LYP method with the 6-311++G** basis sets. Pyz-1 and Pyz-2 were evaluated in vitro for their anti-diabetic, antioxidant and xanthine oxidase inhibition activities. For anti-diabetic activity, Pyz-1 and Pyz-2 showed a potent α-glucosidase and α-amylase inhibition with IC₅₀ values of 75.62 ± 0.56, 95.85 ± 0.92 and 119.3 ± 0.75, 120.2 ± 0.68 µM, respectively, compared to Acarbose (IC_{50(α-glucosidase)} = 72.58 ± 0.68 µM, IC_{50(α-amylase)} = 115.6 ± 0.574 µM). In xanthine oxidase assay, Pyz-1 and Pyz-2 exhibited remarkable inhibitory ability with IC₅₀ values 24.32 ± 0.78 and 10.75 ± 0.54 µM, respectively. The result of antioxidant activities showed that the title compounds have considerable antioxidant and radical scavenger abilities. In addition, molecular docking simulation was used to determine the binding modes and energies between the title compounds and α-glucosidase and α-amylase enzymes.

2023-12-01·Behavioural pharmacology

MA-5 ameliorates autism-like behavior in mice prenatally exposed to valproic acid.

Article

作者: Yasuhiro Nakagami ; Mina Nishi

Indole-3-acetic acid is a common naturally occurring auxin in plants. A synthesized derivative of this compound, 4-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-indol-3-yl)-4-oxobutanoic acid also called mitochonic acid 5 (MA-5), has shown to increase the survival ratio of fibroblasts from patients with mitochondrial disease under stress-induced conditions. Further studies verified its efficacy in pathological models, such as an ischemia-reperfusion model, possibly by increasing ATP production. However, the efficacy of MA-5 in mental disorders, such as anxiety, schizophrenia, and autism spectrum disorders (ASD), has not been investigated. Our study focused on examining the effect of MA-5 in a mouse model of ASD induced by prenatal exposure to valproic acid (VPA). VPA exposure significantly deteriorated the level of anxiety and exploratory behavior in an open field test. We fed mice an MA-5-containing diet for 5 weeks and observed an improvement in the above behavior in the MA-5-fed groups. The efficacy of MA-5 was also observed in the elevated plus maze and three-chambered tests. These findings suggest that MA-5 could potentially be used to treat ASD, especially in patients with mitochondrial dysfunction.

项与托匹司他相关的新闻（医药）

2024-02-26

·信狐药迅

长春海悦新药HY22017胶囊报，东方运嘉中药新药小儿黄金止咳颗粒报上市 | 新受理（2.19-2.25）

每周药品注册受理数据，分门别类呈现，一目了然。(2.19-2.25）新药上市申请药品名称企业名称分类受理号HY22017胶囊长春海悦药业股份有限公司2.3CXHS2400012特立帕肽注射液深圳翰宇药业股份有限公司2.2CXHS2400015盐酸氨溴索口服冻干片华润三九医药股份有限公司2.2CXHS2400013盐酸氨溴索口服冻干片华润三九医药股份有限公司2.2CXHS2400014新药临床申请药品名称企业名称分类受理号177Lu-LNC1008注射液烟台蓝纳成生物技术有限公司1CXHL2400195ENN0403胶囊轶诺(浙江)药业有限公司1CXHL2400215ENN0403胶囊轶诺(浙江)药业有限公司1CXHL2400216HJ787软膏成都华健未来科技有限公司1CXHL2400196HJ787软膏成都华健未来科技有限公司1CXHL2400197HJ787软膏成都华健未来科技有限公司1CXHL2400198HJ787软膏成都华健未来科技有限公司1CXHL2400199HS-10382片江苏豪森药业集团有限公司1CXHL2400206HS-10382片江苏豪森药业集团有限公司1CXHL2400207INR101注射液云核医药(天津)有限公司1CXHL2400200JP001片北京慧宝源生物技术股份有限公司2.4;2.3CXHL2400202RAG-17注射液中美瑞康核酸技术(南通)研究院有限公司1CXHL2400208SG1001片深圳市祥根生物有限公司1CXHL2400203SIPI6398片上海中泽医药科技有限公司1CXHL2400205SR1375胶囊上海赛默罗生物科技有限公司1CXHL2400209SR1375胶囊上海赛默罗生物科技有限公司1CXHL2400210SR1375胶囊上海赛默罗生物科技有限公司1CXHL2400211SSS39注射剂沈阳三生制药有限责任公司1CXHL2400204VB15010片深圳扬厉医药技术有限公司1CXHL2400212VB15010片深圳扬厉医药技术有限公司1CXHL2400213吸入用XQ-001成都倍特新启生物医药有限责任公司1CXHL2400201注射用YN17浙江永宁药业股份有限公司1CXHL2400214注射用瑞卢戈利诺桥制药(成都)有限责任公司2.2CXHL2400194ADRX-0706上海德烽药业有限公司1CXSL2400124AK112注射液康方赛诺医药有限公司1CXSL2400151AK112注射液康方赛诺医药有限公司1CXSL2400150AK130注射液中山康方生物医药有限公司1CXSL2400152BR101注射液浙江博锐生物制药有限公司1CXSL2400120CM383注射液康诺亚生物医药科技(成都)有限公司1CXSL2400154EMB-06注射液上海岸迈生物科技有限公司1CXSL2400125GQ1010注射液启德医药科技(苏州)有限公司1CXSL2400149JS001sc注射液上海君实生物医药科技股份有限公司2.1CXSL2400134LAE102注射液来凯医药科技(上海)有限公司1CXSL2400155SHR-2173注射液广东恒瑞医药有限公司1CXSL2400129TVAX-008注射液远大赛威信生命科学(南京)有限公司1CXSL2400132VVN1901滴眼液维眸生物科技(浙江)有限公司1CXSL2400121VVN1901滴眼液维眸生物科技(浙江)有限公司1CXSL2400122VVN1901滴眼液维眸生物科技(浙江)有限公司1CXSL2400123司普奇拜单抗注射液康诺亚生物医药科技(成都)有限公司1CXSL2400137注射用BL-B01D1成都百利多特生物药业有限责任公司1CXSL2400141注射用BL-B01D1成都百利多特生物药业有限责任公司1CXSL2400143注射用BL-B01D1成都百利多特生物药业有限责任公司1CXSL2400144注射用BL-B01D1成都百利多特生物药业有限责任公司1CXSL2400145注射用BL-B01D1成都百利多特生物药业有限责任公司1CXSL2400146注射用BL-B01D1成都百利多特生物药业有限责任公司1CXSL2400147注射用BL-B01D1成都百利多特生物药业有限责任公司1CXSL2400148注射用HB0052上海华奥泰生物药业股份有限公司1CXSL2400142注射用KKD001上饶市康可得生物科技有限公司1CXSL2400130注射用MK-2870默沙东研发(中国)有限公司1CXSL2400139注射用MK-2870默沙东研发(中国)有限公司1CXSL2400140注射用SHR-9839上海恒瑞医药有限公司1CXSL2400126注射用SHR-A1921苏州盛迪亚生物医药有限公司1CXSL2400128注射用SHR-A2009苏州盛迪亚生物医药有限公司1CXSL2400127注射用ZB001上海泽纳仕生物科技有限公司1CXSL2400133混合活化杀伤(MAK)免疫细胞注射液北京拓华伟业生物科技有限公司1CXSL2400119达雷妥尤单抗注射液正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司3.3CXSL2400135达雷妥尤单抗注射液正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司3.3CXSL2400136四价流感病毒裂解疫苗(MDCK细胞)成都新诺明生物科技有限公司2.2CXSL2400138带状疱疹减毒活疫苗成都柏奥特克生物科技股份有限公司2.5CXSL2400131重组带状疱疹疫苗(CHO细胞)江苏中慧元通生物科技股份有限公司1.2CXSL2400153仿制药申请药品名称企业名称分类受理号布立西坦注射液江西银涛药业股份有限公司3CYHL2400040托吡司特片河北凯威恒诚制药有限公司3CYHL2400041托吡司特片河北凯威恒诚制药有限公司3CYHL2400042托吡司特片河北凯威恒诚制药有限公司3CYHL2400043环孢素滴眼液(II)深圳欣祺医药科技有限公司3CYHL2400044琥珀酰明胶注射液山东齐都药业有限公司4CYHL2400046琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液山东齐都药业有限公司4CYHL2400045瑞卢戈利片齐鲁制药有限公司3CYHL2400039丙戊酸钠口服溶液浙江赛默制药有限公司4CYHS2400631丙戊酸钠缓释片(I)重庆药友制药有限责任公司4CYHS2400666丙泊酚乳状注射液南京健友生化制药股份有限公司4CYHS2400694丙泊酚乳状注射液南京健友生化制药股份有限公司4CYHS2400695乙酰半胱氨酸注射液成都瑞尔医药科技有限公司3CYHS2400664乙酰半胱氨酸颗粒湘北威尔曼制药股份有限公司4CYHS2400659乙酰半胱氨酸颗粒湘北威尔曼制药股份有限公司4CYHS2400660二羟丙茶碱注射液河北龙海药业有限公司3CYHS2400690二羟丙茶碱注射液广东鼎信医药科技有限公司3CYHS2400692利奈唑胺氯化钠注射液大翔医药集团有限公司3CYHS2400655去氧胆酸注射液南京迈诺威医药科技有限公司3CYHS2400661吡仑帕奈口服混悬液锦州奥鸿药业有限责任公司4CYHS2400628吡格列酮二甲双胍片安徽金太阳生化药业有限公司3CYHS2400667吸入用布地奈德混悬液鲁南贝特制药有限公司4CYHS2400650呋塞米片石家庄四药有限公司3CYHS2400646哌柏西利片石药集团欧意药业有限公司4CYHS2400665复合磷酸氢钾注射液广州合和医药有限公司3CYHS2400685复合磷酸氢钾注射液重庆赛维药业有限公司3CYHS2400681复合磷酸氢钾注射液仁合益康汇泽药业河北有限公司3CYHS2400682复方氨基酸注射液(17AA-III)四川太平洋药业有限责任公司4CYHS2400640多巴丝肼片杭州泓友医药科技有限公司4CYHS2400673头孢地尼颗粒成都赛捷医药科技有限公司4CYHS2400693左乙拉西坦口服溶液吉林四环澳康药业有限公司4CYHS2400683左卡尼汀口服溶液哈尔滨誉衡制药有限公司4CYHS2400656左西孟旦注射液重庆德诚永道医药有限公司4CYHS2400658布洛芬混悬液湖北亨迪药业股份有限公司4CYHS2400679布洛芬混悬液湖北亨迪药业股份有限公司4CYHS2400680异烟肼注射液河北龙海药业有限公司3CYHS2400641恩格列净二甲双胍缓释片乐普药业股份有限公司3CYHS2400622恩格列净二甲双胍缓释片乐普药业股份有限公司3CYHS2400623恩格列净二甲双胍缓释片乐普药业股份有限公司3CYHS2400624来特莫韦注射液重庆希韦医药科技有限公司4CYHS2400691枸橼酸托瑞米芬片重庆士立德医药科技有限公司4CYHS2400643枸橼酸托瑞米芬片重庆士立德医药科技有限公司4CYHS2400644比拉斯汀口崩片山东新时代药业有限公司3CYHS2400668比索洛尔氨氯地平片天大药业(珠海)有限公司4CYHS2400634氨溴特罗口服溶液湖北欣泽霏药业有限公司3CYHS2400652氯化钙注射液山东齐都药业有限公司3CYHS2400618氯化钾缓释片天津力生制药股份有限公司3CYHS2400677氯化钾缓释片天津力生制药股份有限公司3CYHS2400678法莫替丁注射液海南全星制药有限公司3CYHS2400674注射用哌拉西林钠四川制药制剂有限公司3CYHS2400610注射用哌拉西林钠四川制药制剂有限公司3CYHS2400611注射用拉氧头孢钠齐鲁安替制药有限公司3CYHS2400635注射用拉氧头孢钠齐鲁安替制药有限公司3CYHS2400636注射用拉氧头孢钠齐鲁安替制药有限公司3CYHS2400637注射用硫酸艾沙康唑福安药业集团湖北人民制药有限公司4CYHS2400639洛索洛芬钠凝胶贴膏江苏万高药业股份有限公司4CYHS2400648特利加压素注射液海南中和药业股份有限公司3CYHS2400670甘油果糖氯化钠注射液江苏亚尧生物科技有限公司3CYHS2400653盐酸伐地那非片山东华铂凯盛生物科技有限公司4CYHS2400621盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒广州一品红制药有限公司3CYHS2400625盐酸奥洛他定颗粒成都倍特药业股份有限公司3CYHS2400662盐酸屈他维林注射液石家庄四药有限公司4CYHS2400630盐酸左西替利嗪口服溶液山西辅仁恒峰药业有限公司3CYHS2400642盐酸罗哌卡因注射液广东鼎信医药科技有限公司4CYHS2400687盐酸罗哌卡因注射液广东鼎信医药科技有限公司4CYHS2400688盐酸美金刚口服溶液河北合渡药业有限公司3CYHS2400620盐酸艾司洛尔注射液上海炫鑫医药科技有限公司3CYHS2400627盐酸西替利嗪滴剂福建大谱生物医药有限公司4CYHS2400645盐酸贝尼地平片山西鑫煜制药股份有限公司4CYHS2400671盐酸贝尼地平片山西鑫煜制药股份有限公司4CYHS2400672硫酸镁注射液石家庄杏泽医药科技有限公司3CYHS2400619碘佛醇注射液重庆煜洋药业有限公司4CYHS2400638磷酸奥司他韦胶囊浙江普洛康裕制药有限公司4CYHS2400689立他司特滴眼液齐鲁制药有限公司3CYHS2400663米诺地尔搽剂药大制药有限公司3CYHS2400654美索巴莫注射液西洲医药科技(浙江)有限公司3CYHS2400686美阿沙坦钾片重庆圣华曦药业股份有限公司4CYHS2400612美阿沙坦钾片重庆圣华曦药业股份有限公司4CYHS2400613聚乙二醇3350散福州基石医药科技有限公司3CYHS2400651艾司奥美拉唑镁肠溶干混悬剂广州一品红制药有限公司3CYHS2400632艾司奥美拉唑镁肠溶干混悬剂广州一品红制药有限公司3CYHS2400633艾拉莫德片重庆圣华曦药业股份有限公司4CYHS2400614西咪替丁注射液山西惠达林曦医药科技有限公司3CYHS2400649酒石酸美托洛尔片江苏贝佳制药有限公司4CYHS2400675酒石酸美托洛尔片江苏贝佳制药有限公司4CYHS2400676重酒石酸间羟胺注射液江西泰吉立生物医药科技有限公司3CYHS2400669重酒石酸间羟胺注射液海南爱科制药有限公司3CYHS2400647阿戈美拉汀片安徽艾立德制药有限公司4CYHS2400657雌二醇片浙江仙琚制药股份有限公司4CYHS2400626非那雄胺片江苏润邦药业有限公司4CYHS2400615马来酸氟伏沙明片苏州第三制药厂有限责任公司4CYHS2400616马来酸氟伏沙明片苏州第三制药厂有限责任公司4CYHS2400617马来酸氯苯那敏注射液辽宁海神联盛制药有限公司3CYHS2400684进口申请药品名称企业名称分类受理号AZD5305AstraZeneca AB1JXHL2400038AZD5305AstraZeneca AB1JXHL2400039AZD5305AstraZeneca AB1JXHL2400040AZD5305AstraZeneca AB1JXHL2400041AZD9833片ASTRAZENECA AB1JXHL2400037DE-117B滴眼液Santen Pharmaceutical Co., Ltd.5.1JXHL2400033IDRX-42IDRX, Inc.1JXHL2400034IDRX-42IDRX, Inc.1JXHL2400035布地奈德硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂AstraZeneca Pharmaceuticals LP2.4JXHL2400036拉索昔芬片Sermonix Pharmaceuticals, Inc.2.4JXHL2400042雌二醇透皮喷雾剂Gedeon Richter Plc.5.1JXHS2400017AMG 451Amgen Inc.1JXSL2400047Itepekimab注射液Sanofi-Aventis Recherche & Developpement1JXSL2400044MEDI5752AstraZeneca AB1JXSL2400048Riliprubart注射液Sanofi-aventis Recherche & Developpement1JXSL2400045Riliprubart注射液Sanofi-aventis Recherche & Developpement1JXSL2400046纳武利尤单抗注射液Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG2.2JXSS2400014纳武利尤单抗注射液Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG2.2JXSS2400015中药相关申请药品名称企业名称分类受理号宝心艾维西木口服液新疆维吾尔药业有限责任公司4CYZL2400001小儿黄金止咳颗粒北京东方运嘉药业有限公司1.1CXZS2400008不包含原料药、医用氧、注射用水、氯化钠或葡萄糖注射液等申请，不包含再注册、一次性进口、技术转移、复审申请。

申请上市临床申请

2023-11-15

·动脉网

10年没有新药的第二大代谢疾病市场，国内企业已重兵布局

说到代谢疾病，首先想到的就是糖尿病，围绕糖尿病，药企、械企、投资机构倾注了大量资源，从药品如GLP-1到器械如CGM以及各类针对糖尿病管理的数字疗法在此热潮下应运而生。诚然，作为全球第一大代谢疾病，糖尿病值得如此投入，但身为第二大代谢疾病的高尿酸血症及痛风，已经10年没有新药了。据弗若斯特沙利文数据显示，2020年全球高尿酸血症和痛风患病人数合计超过11亿，中国患者也已经超过2亿，预计将在2024年分别达到11.3亿和2.6亿人口。高尿酸血症和痛风大有加入“三高”成为“四高”的趋势。随着全球患者规模的不断增长，对应药物的市场规模也将持续增大。目前，痛风无法完全治愈，在急性发作期后，需要长期依靠药物来抑制尿酸生成或促进尿酸排泄达到降低患者血尿酸的目的。然而，这个数亿患者的治疗需求却远未被满足。安全，痛风药的阿喀琉斯之踵国内最新一款痛风药非布司他获批上市的时间，已经是10年前的2013年，且目前已经上市的几款痛风药几乎都存在副作用及疗效欠佳的问题。据《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》，目前对于复发性急性/慢性痛风的一线治疗药物为黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）和尿酸盐转运蛋白1抑制剂（URAT1）。前者的代表是别嘌醇、非布司他和托匹司他，后者的代表是丙磺舒、苯溴马隆、雷西纳德和多替诺雷。XOI类药物一直以来存在疗效不佳的问题，约有40%~60%的患者在服药后无法有效控制尿酸水平且存在安全性问题。早在2017年，FDA就已发布过关于非布司他的安全性警示信息，之后在2019年，FDA又要求在药品说明书中加黑框警告，有增加心血管死亡风险，存在痛风发作、肝毒性和严重皮肤过敏的风险。URAT1类药物的副作用也为人诟病。如丙磺舒会增加肾结石和肾脏疾病的风险；赛诺菲的苯溴马隆有较严重的肝脏毒性，甚至有死亡的案例发生。因此，该药2003年从赛诺菲所在的法国退市，随后在德国之外的大部分欧洲国家退市，FDA更是自始至终都没批准苯溴马隆在美国上市。雷西纳德虽然在2015年获FDA批准，但也因为肾毒性于2019年被撤销上市。已上市痛风药物，数据源于公开信息、广发证券发展研究中心国内市场，目前以非布司他、别嘌醇和苯溴马隆为痛风患者的主要用药，而最新获批的非布司他，已经是10年前的事情。放眼全球市场，除了多替诺雷于2020年获批上市以外，无论是XOI类药物还是URAT1类药物都已多年未曾出现新品了。即使是多替诺雷，目前也仅在日本市场上市，声量有限，且安全性方面仍需进一步研究观察。除了以上两类常用药物外，还有一类尿酸氧化酶药物，它通过分解尿酸从而降低血尿酸水平，但该类药物在使用中容易产生抗体，对高尿酸血症的治疗作用有限，并且这个品类目前还没有产品在国内获批上市。近20年来，随着生活水平的提高，人类饮食结构的改变，高嘌呤食物的过量摄入以及生活习惯的混乱导致高尿酸血症和痛风的发病率不断增加，现有药物各有各的疗效和安全性问题，高尿酸血症痛风人群亟待疗效和安全性都有保障的痛风药出现。尽管市场规模不如糖尿病大，但数亿患者长期未被满足的临床需求，也将造就一个新的蓝海市场。谁能在安全性及有效性上做出突破，必将受到市场追捧。突破，ACR年会上两款新药结果重磅亮相在11月10日召开的2023年美国风湿学会年会（ACR）上，一品红参股的Arthrosi Therapeutics公司公布了痛风治疗药物最新的研究进展，让这个多年未曾出现波澜的水面上掀起一丝涟漪。尽管现在ACR痛风治疗指南中，对于痛风患者的目标血清尿酸（SU）为＜6mg/dL，并需维持3个月~6个月才能有效预防痛风再次发作。可一直以来对于SU数值存在争议。此次ACR大会公布的最新研究表明，SU水平或应＜3.9mg/dL，才是最佳的痛风治疗血尿酸水平。这项数据分析汇集了约6183名研究对象，中位年龄65岁，中位SU为8.6mg/dL。参与者被随机分配接受非布司他或别嘌醇治疗，其中71%的患者在3个月时SU＜6mg/dL，随着时间的推移，这一比例还有所增加。在SU≥10mg/dL的组别中，痛风发作率始终最高，且二次复发的时间最短仅相隔3个月。在开始治疗的一年内，除开SU≥10mg/dL的组别，其余组别并无显著差异，但将时间范围聚焦到12个月~72个月之间时，即便是SU在4.0mg/dL~5.9mg/dL的组别和SU≤3.9mg/dL相比，发作率也显著上升。也就是说，要想达到长期治疗效果，SU或要达到≤3.9mg/dL的水平，这也对痛风药物提出了更高的要求。虽然现有的URAT1类药物存在很多问题，但目前有90%的高尿酸血症都是由肾脏尿酸排出缺陷造成的，而URAT1 抑制剂可以通过抑制尿酸盐的重吸收，从而促进尿酸从体内的排泄并降低血尿酸水平。因此，URAT1的价值依然不可小觑，即便苯溴马隆、雷西纳德这些前辈的身世坎坷，后来者依然选择URAT1这条路，只是将研发的突破点放在如何保证安全性。ACR大会上公布了一项基于URAT1抑制剂AR882的研究，旨在评估AR882与安慰剂相比在痛风患者中的安全性和疗效。这是一项全球性、多中心、随机、双盲、12周、安慰剂对照的2b期临床试验，招募了140例18~75岁，估算肾小球滤过率（eGFR）＞30ml/min/1.73㎡且平均基线SU水平为8.6（±1.3）mg/dL的痛风患者，并以1∶1∶1的比例随机分配到AR882 50mg、75mg和安慰剂三个小组之中。每2周采集1次血样，随访12周，以监测SU水平和治疗安全性。参与研究的患者还伴有常见的合并症如高血压、高脂血、慢性肾脏病以及关节炎、糖尿病和心血管疾病。最后结果显示，在意向治疗人群中，75mg组别中分别有82%和73%患者的SU＜6mg/dL和＜5mg/dL；在50mg组中这个比例则为71%和45%。而在符合治疗方案人群中，75mg组数据变为89%和82%，50mg组变为78%和50%。此外，eGFR在60~89mL/min/1.73㎡的患者与eGFR＞90ml/min/1.73㎡的患者有相似的治疗应答率，并且显著高于eGFR＜60ml/min/1.73㎡的患者。更重要的是，治疗组患者未发生严重不良事件，痛风发作发生率约30%，与安慰剂组比例相似。研究中的轻、中度不良反应，有腹泻、头痛、上呼吸道感染等，均未导致试验停药。在为期12周的研究中，相比于既往药品，AR882在安全及有效方面表现良好，打破了URAT1不安全的桎梏。除了URAT1，ACR上也公布了尿酸氧化酶药物最新的研究进展。对于难治性痛风患者，即便经过规律治疗后SU依然很难保持在＜6mg/dL的水平，并且还将产生一系列的严重症状。目前，基于尿酸酶的新型疗法对于此类患者有效，但也存在抗药抗体形成的问题。SEL-212由雷帕霉素（SEL-110）与聚乙二醇化尿酸酶（强免疫原性酶，SEL-037）共同给药组成，具备减轻抗药物抗体形成的潜力，方便每月给药一次，提高尿酸酶的疗效和耐受性。ACR大会上公布的研究评估了SEL-212治疗成人难治性痛风的安全性和有效性。这项研究为安慰剂对照、双盲、随机临床试验。D1美国组入组112例（96%为男性，66%≥50岁），D2全球组入组153例（97%为男性，72%≥50岁）。入组标准为18个月内痛风发作次数≥3，或有1个及以上痛风石，或当前诊断为痛风性关节炎且未使用任何黄嘌呤氧化酶抑制剂让SU恢复正常，同时既往未接受过聚乙二醇化尿酸酶治疗。SEL-212研究设计，图源ACR结果显示所有治疗组的应答率均显著高于安慰剂组（p≤0.0008），美国组和全球组的高剂量组应答率分别为56%和46%，低剂量组应答率分别为48%和40%。在50岁以上的高龄患者中，两个组别的高剂量组应答率分别为65%和47%，低剂量组分别为47%和44%（与安慰剂相比p≤0.0026）。值得注意的是，高剂量组和低剂量组分别有3.4%和4.5%的患者发生输液反应，比例与安慰剂组相当。与安慰剂组相比，每月1次的SEL-212治疗显示出统计学差异的缓解率和血清尿酸降低，同时在安全性方面有所保证，未来或将为难治性痛风患者在XOI和URAT1之外提供一种新的解决方案。一直以来，安全性问题都是悬于痛风药头上的达摩克利斯之剑。ACR上发布的研究表明，或许药企已经迈出了最为关键的一步。竞争，国内药企先后布局面对巨大的市场需求，国内药企自然不会缺席，包括恒瑞、一品红、益方生物等多家国内企业都有所布局。国内部分痛风药研发进度，数据源于公开信息、CDE虽然早在上世纪70年代，URAT1抑制剂就踏上了历史舞台，但安全问题却一直笼罩着这个明星靶点。随着阿斯利康的雷西纳德在2015年获FDA批准，国内有超过10家企业跟随，然而随后的研究表明安全问题仍然未被解决，单药治疗均存在肾毒性，之后研发开始转向药物联合治疗。恒瑞医药的SHR4640就是走的这条路线。SHR4640已获批开展多项临床研究，其单药用于治疗原发性痛风伴高尿酸血症患者的临床试验早在2019年就已进行到III期，临床结果却并未披露，而后又于2022年开始联用非布司他进行Ⅱ期临床。一方面，雷西纳德路线的跟随者面临着挑战，另一方面苯溴马隆却迎来转机。经研究发现，苯溴马隆肝毒性成因是因为苯并呋喃环相邻碳上的芳基氧化产生的对苯醌导致，如能避免对苯醌的产生则有望解决安全问题。2019年，日本企业Fuji Yakuhin研发的多替诺雷公布了临床数据，多替诺雷在苯溴马隆的基础上改造了苯环相邻环结构，降低了肝毒性。临床数据显示，以0.5mg为起始剂量给药两周后，患者SU水平明显降低；10周后，维持2mg剂量，SU水平低于6mg/dL的患者为80%~90%；到研究终点34周或58周后，90%的患者SU水平下降至6mg/dL以下。整体疗效与苯溴马隆相当，且未出现严重不良反应。2020年，卫材收购了多替诺雷再中国市场的独家开发销售权益，目前已处于3期临床阶段。新药的表现让URAT1再次成为热点，国内跟随者们再次跟进。信诺维的XNW3009选择了多替诺雷的路线，以低剂量即可实现降尿酸效果，目前已经完成临床II期研究，即将进入III期临床。II期临床数据显示，0.5mg剂量组每次给药即可实现超过72%的受试者血清尿酸浓度≤360umol/L，对照组苯溴马隆50mg剂量组的有51.9%的受试者血清尿酸浓度≤360umol/L。整体来看，XNW3009的临床数据与多替诺雷效果相似，0.5mg剂量组降血清尿酸效果明显高于苯溴马隆50mg剂量组，且安全耐受性良好，未见明显的肝、肾毒副作用，同时在临床药理学方面也展现了良好的药代和药效动力学特征。此外，一品红参股公司Arthrosi已经就创新药AR882与FDA进行的EOP2会议沟通完毕。FDA书面反馈支持Arthrosi在研药物AR882按计划推进全球Ⅲ期临床试验。在ACR年会上公布的其全球IIb期临床结果中，展现出良好的有效性和安全性，并且克服了既往药物肝肾毒性高的缺点，有望实现差异化竞争。除了前述临床最新突破性成果，一品红表示还将在后续会议中展示更多药代动力学和药效学数据。除了URAT1抑制剂外，信达生物还于2022年底斥资6.6亿元向LG化学引进了Tigulixostat（IBI-128），这是一款基于黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）开发的药物，在临床2期研究中展现出良好的降血尿酸水平作用和安全性，与安慰剂组及非布司他相比，Tigulixostat在治疗第3个月所有剂量组均达到血尿酸水平小于5mg/dL的主要终点。LG化学已于2022年底启动Tigulixostat国际多中心3期临床试验。不难看出，国内药企痛风药产品关系的布局非常丰富，不少药物已达临床后期阶段，预计未来几年将有多款新药获批。但从另一个角度来看，目前国内药企的布局还是以跟随为主，多替诺雷虽尚未出现安全性问题，可一旦出现又将产生SHR4640这样研发进度放缓的问题。国内数亿痛风患者亟待安全且有效的新药出现，谁能真正满足他们的需求，谁才能真正开启这片蓝海市场。*封面图片来源：123rf近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

医药出海上市批准申请上市临床研究

2023-11-10

·药智网

近2亿患者，国产药企挖到“金矿”

创新药研发的最大前景，就在于解决临床未被满足的需求。痛风疾病就存在巨大的未被满足的临床需求，不仅全球患者人数持续增加并趋向年轻化，而且现有治疗药物尚存不足，使得抗痛风药市场呈现出高景气度。例如，恒瑞医药、一品红、益方生物和三生国健等国内药企，都希望从这一赛道中挖到下一个“金矿”。01赛道虽小，但前景广阔用一句话来形容抗痛风药市场的前景，就是“赛道虽小，但前景广阔”。据数据显示，2020年全球的痛风药物市场规模为26亿美元，换算成人民币也仅为百亿赛道，而中国的痛风药物市场规模也仅有28亿元。相较于肿瘤、自身免疫这些“超级大赛道”，可谓“小巫见大巫”。不过，庞大的患者人数、快速上升的患病率，以及现有治疗药物普遍存在安全性问题，导致患者对新型药物的需求强烈，也让抗痛风药赛道展现出了广阔的市场前景。痛风和高尿酸血症是两种不同的疾病，却都是多系统受累的全身性疾病，而且高尿酸血症是痛风的重要发病基础，痛风的发生往往伴随着高尿酸血症。另外，高尿酸和痛风还极易引起高血压、脂肪肝、慢性肾病和心脑血管等并发症。图片来源：国盛证券由于生活方式和饮食习惯的变化，全球高尿酸血症及痛风患病人数持续增加。据数据显示，2020年全球高尿酸血症及痛风患病人数达9.3亿人，其中中国患病人数达到1.7亿人，患者人数相当庞大，已成为仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。不仅如此，我国高尿酸血症已经呈现出年轻化、患病率提升的趋势。根据《2021中国高尿酸及痛风趋势白皮书》，基于医鹿康福慢病管理平台的的线上用户调研显示，18-35岁的年轻高尿酸血症及痛风患者占比近60%，但患者的依从性、知晓率较低，有70%的患者在出现不适后才前往医院就诊。这意味着，未来随着新型安全有效的药物获批上市，将会充分打开市场空间。据数据显示，预计2030年全球和中国的痛风药物市场规模将分别达到77亿美元、108亿元。图片来源：华安证券02患者需求强烈，市场空间却被压制现有药物存在较大局限性，是压制抗痛风药市场空间的主因。目前全球已上市的三种高尿酸血症/痛风治疗药物，多数存在副作用或疗效不佳的问题。第一类是黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI），通过抑制黄嘌呤氧化酶来减少尿酸的产生，从而降低血尿酸水平，药物包括别嘌醇、非布司他和托匹司他，但该类药物疗效欠佳（约20%-30%患者治疗后无响应），且存在安全性问题。第二类是促进尿酸排泄的药物——尿酸盐转运蛋白1（URAT1）抑制剂，主要通过抑制URAT1的功能，促进尿酸从肾脏排泄，从而降低血尿酸水平，比如默克的丙磺舒、赛诺菲的苯溴马隆、阿斯利康的雷西纳德、多替诺雷。但URAT1抑制剂的副作用较大，丙磺舒在患者服用初期会显著增加肾脏中尿酸含量，增加肾结石和其他肾脏疾病的风险；苯溴马隆有较严重的肝脏毒性作用，用药后存在产生爆发性肝炎的风险，不仅没能获得FDA批准上市，在欧洲上市后还因肝脏毒性被撤市；雷西纳德虽然于2015年获得FDA批准上市，之后却因肾脏毒性被黑框警告，并于2019年撤市。图片来源：广发证券可见，除了富士的多替诺雷于2020年获批以外，其他XOI抑制剂、URAT1抑制剂获批时间都在2015年以前，甚至是上世纪六七十年代的产品。可即便是新获批的多替诺雷，目前也只在日本上市，用药剂量低。此外，还有一种治疗高尿酸血症/痛风的药物——尿酸氧化酶类，主要是催化尿酸氧化为分子量更小、水溶性更高、更易溶解的尿囊素，从而降低血尿酸水平，包括长效尿酸氧化酶的普瑞凯希和基因重组尿酸氧化酶的拉布立酶。但由于尿酸氧化酶属于重组蛋白分子，用药后有产生抗体的风险，导致疗效降低。在国内市场，非布司他、别嘌醇和苯溴马隆是痛风患者降尿酸的一线用药。其中，由于非布司他有着更强的降血尿酸活性和更好的耐受性，于2013年在国内上市后便迅速放量。即便之后经过国家集采后降价大降、销售额下滑，非布司他在医院终端的销售量仍呈现高速增长态势，2021年销售量同比增长49.95%（40mg），牢牢占据国内抗痛风药“一哥”宝座。可话又说回来，现有药物在有效性和安全性上都有可以改进的空间，加上治疗痛风需要长期用药，患者对安全有效的创新药物自然有着强烈的需求。这意味着，那些能够开发出疗效更好、安全性更高的新产品的药企，必将成为市场追捧的“香饽饽”。03新型URAT1抑制剂竞争激烈：恒瑞、一品红…尽管以往的URAT1抑制剂存在明显不足，但由于大约90%的尿酸重吸收是由URAT1介导，理论上抑制它就能增加尿酸的排出量，从而降低血尿酸、减少痛风的患病及发病概率。因此，URAT1仍是最有价值的靶点，而开发的重点就在于降低毒副作用、提高安全性。目前，国内已有10多家药企在研发新型URAT1抑制剂，包括恒瑞医药、一品红、益方生物和海创药业等，竞争可谓相当激烈。恒瑞医药自研的SHR4640，是国内首个高选择性的强效URAT抑制剂，单药治疗原发性痛风伴高尿酸血症已处于Ⅲ期临床，而且联合非布司治疗痛风患者高尿酸血症已处于Ⅱ期临床，疗效更佳。益方生物自研的D-0120已完成国内IIa期临床试验，不仅剂量大大低于雷西纳德的上市剂量，在4mg的剂量下即可达到200mg雷西纳德的降尿酸效果，安全性和耐受性良好，而且在每日给药4mg剂量下患者的血尿酸达标率达80%，显示出了优良的降尿酸效果。此外，D-0120与非布司他联用的效果比单药效果明显增强，也没有增加毒性和副作用，而且今年4月还在美国启动了D-0120与别嘌醇联用的II期临床，寻求多点突破。一品红自研的AR882是新一代尿酸排泄促进剂，定位为治疗高尿酸血症及痛风的一线用药，顽固性痛风石的突破性疗法药物及慢性肾病用药，此前已获得美国FDA支持推进全球Ⅲ期临床试验。根据全球Ⅱb期临床结果显示，痛风患者入组sUA（血尿酸浓度）平均基线为8.6mg/dL，12周治疗完成后，75mg剂量组中位sUA降低至3.5mg/dL，50mg剂量组中位sUA降低至5.0mg/dL，展现出良好的有效性和安全性，并且克服了雷西纳德和苯溴马隆肝肾毒性高的缺点，对于治疗痛风伴随慢性肾病患者具有明显的安全优势，有望实现差异化竞争。图片来源：广发证券海创药业自研的HP501采用全新分子结构，临床结果显示具有良好的有效性、安全性和耐受性，目前正在中国推进Ⅲ期临床试验。胰岛素龙头通化东宝布局了2款抗痛风/高尿酸血症创新药，其中THDBH130/THDBH130片是以URAT1为靶点的排尿酸药物。临床结果显示具有良好的安全性及耐受性，单次服药后即可剂量依赖性降低血尿酸水平，连续服药后，降尿酸效应较单次服药更显著，目前临床IIa期试验已完成数据库锁定和揭盲。THDBH150/THDBH151片是痛风双靶点抑制剂，作用机制独特，既能抑制黄嘌呤氧化酶（XO），从源头上减少尿酸的产生，也可抑制肾小管URAT1转运体对尿酸重吸收，加快尿酸排除，目前已处于Ⅰ期临床。先声药业则是引进了JWP公司的SIM0295，目前后者正在韩国开展IIb期临床试验，也显示出良好的临床疗效和安全性。04抗痛风生物药竞争格局缓和：长春高新、三生国健除小分子化药URAT1抑制剂外，还有一些国内药企布局了治疗高尿酸血症/痛风的生物药（IL-1β抗体和尿酸酶类药物），包括金赛药业（长春高新控股子公司）、天境生物和三生国健等，竞争格局相对缓和。在IL-1β单抗领域，已经有诺华研发的Ilaris(canakinumab，卡那单抗）获批上市，2020-2022年销售额分别为8.7亿美元、10.6亿美元、11.3亿美元。laris是美国第一个也是唯一一个被批准用于治疗痛风发作的生物制剂。2023年9月，美国FDA批准了laris用于非甾体抗炎药（NSAID）和秋水仙碱禁忌症、不能耐受或不能提供足够的应答以及不适合重复使用皮质类固醇的成年痛风发作患者的对症治疗。国内尚无自主针对IL-1β的单抗上市，考虑到我国人口基数大及在肿瘤、心血管等中的潜在应用，此类药物需求量巨大。目前，金赛药业研发的IL-1β单抗金纳单抗，正在推进多项适应症，其中进度最快的是治疗急性痛风性关节炎，已经处于Ⅲ期临床试验。三生国健研发的SSGJ-613是一个全新的抗IL-1β抗体，具有全新的可变区序列，与目前已上市的同靶点产品Canakinumab和Gevokizumab（吉伏单抗）具有完全不同的结合表位，目前治疗急性痛风性关节炎的II期临床试验已达到主要终点。除了URAT1抑制剂和IL-1β单抗以外，信达生物还于2022年底斥资6.6亿元向LG化学引进了潜在BIC产品Tigulixostat（IBI-128），是一款治疗痛风患者高尿酸血症的全新非嘌呤类似物黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI），用于治疗痛风患者高尿酸血症的慢性管理。LG化学已于2022年第四季度启动Tigulixostat国际多中心3期临床试验。结语：从国内药企布局的丰富管线不难看出，一道属于抗痛风药领域的“宝藏之门”正在被打开。而且，其中已经有不少新药处于临床后期阶段，就看谁能率先找到“宝藏”了。来源 | 瞪羚社（药智网获取授权转载）撰稿 | 粽哥责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

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D09786	托匹司他	M04	DB01685

研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
高尿酸血症	批准上市	日本更多	Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. 更多
痛风	批准上市	日本更多	Fuji Pharma Co., Ltd. 更多
心脏衰竭	无进展	日本更多	Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. 更多
糖尿病肾病	无进展	日本更多	Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. 更多

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ESC2020	N/A	2型糖尿病 AMP deaminase \| xanthine oxidase \| ROS	-	Topiroxostat	艱廠遞夢襯廠鑰構願願(醖鑰糧壓遞鹹鹽鏇範網) = 鹹齋選齋獵餘糧簾齋獵鬱獵夢製糧鬱艱鏇鹹蓋 (積鏇願簾顧願醖蓋鹽憲 ) 更多	-	2020-08-28