XZP-3621

4月底以来，两款ROS1抑制剂先后获批上市。虽然在非小细胞肺癌患者中，ROS1融合的发生率平均为1%至2%，东亚人群中略高，为2%至3%，但由于我国肺癌患者的基数庞大，因此存在ROS1变异的患者实际上也为数不少。ROS1阳性非小细胞肺癌的治疗仍存在巨大的临床未满足需求。随着近期两款ROS1抑制剂新药的上市，国产与进口齐飞，市场格局发生巨变。两款新药4月30日，正大天晴宣布，其1类新药富马酸安奈克替尼胶囊（TQ-B3101，安柏尼）获国家药监局批准上市，成为首个获批用于ROS1阳性非小细胞肺癌的国产靶向药。一项针对安奈克替尼单药治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者的II期单臂、多中心临床研究显示，截至2022年6月20日，111例受试患者中，基于IRC（独立评审委员会）评估的客观缓解率（ORR）达到81.08%，缓解持续时间（DOR）中位数达到20.3个月。针对存在脑转移的受试者，IRC评估安奈克替尼治疗的颅内客观缓解率（CNS-ORR）、中位颅内缓解持续时间（CNS-mDOR）和中位颅内疾病进展时间（CNS-mTTP）分别为72.73%、9.36个月和17.25个月。安奈克替尼治疗总人群的PFS来源：正大天晴官网5月11日，瑞普替尼获国家药监局批准上市，该药由百时美施贵宝（BMS）和再鼎医药共同申报，再鼎医药拥有该产品在大中华区的独家开发及商业化权。瑞普替尼（Repotrectinib）是新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），有效靶向ROS1及TRKA/B/C，用于未接受TKI治疗或接受过预处理的癌症患者，其特性是能够通过血脑屏障。2023年11月，瑞普替尼获得美国FDA批准上市。此番瑞普替尼在中国获批，是基于TRIDENT-1关键研究。这是一项开放标签、单臂的I/II期研究，在TKI初治患者和接受过TKI治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者中评估瑞普替尼。根据TRIDENT-1研究结果，79%的TKI初治患者对治疗有反应，6%的患者实现了完全缓解，73%的患者实现了部分缓解，中位缓解持续时间（mDOR）为34.1个月。在既往接受过TKI治疗的患者（n=56）中，ORR为38%，其中5%实现了完全缓解，32%实现了部分缓解，mDOR为14.8个月。在基线时可测量的脑转移患者中，在8名TKI初治患者中，有7名观察到了颅内应答；在12名接受过TKI治疗的患者中，有5名观察到了颅内应答。瑞普替尼在TKI初治ROS1阳性NSCLC患者中的疗效结果来源：再鼎医药官网肺癌适应症素来是药企的必争之地，我们看到诸多治疗肺癌的药物在庞大的市场需求下都迅速地成了“爆款”大单品。在ROS1抑制剂这一细分领域，随着国内各大药企加入战场，一场没有硝烟的争夺战已经打响。先行者ROS1（c-ros Oncogene 1 Kinase）是一种受体酪氨酸激酶的编码基因，最早在1987年于胶质母细胞瘤肿瘤的细胞株中被发现，并于2007年首次在NSCLC患者样本和细胞系中发现ROS1融合。ROS1属于胰岛素受体家族的成员，其在人类中的生物学作用尚未被完全阐明，未发现已知的配体。在人类中，ROS1基因位于6q21染色体上，由3部分组成，分别是胞内酪氨酸激酶活性区、胞外区以及跨膜区。ROS1基因出现重排时，会导致细胞外区域丢失，而跨膜区、胞内酪氨酸激酶区域得以保留，ROS1基因的32-36外显子是发生重排的主要位点。在NSCLC中ROS1基因主要与CD74、SLC34A发生融合，并持续激活ROS1酪氨酸激酶区及下游JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS/MAPK等信号通路，进而引起肿瘤的发生。ROS1基因的重排是NSCLC的致癌驱动因素之一，发生于2%-3%的晚期NSCLC患者。ROS1与ALK并称两大“钻石”突变，这两者高度同源，在ATP结合区序列有高达77%的相似度，而存在的大多数差异则发生在保守区域，所以这可能是绝大多数ALK抑制剂可同时抑制ROS1阳性细胞株增殖及对ROS1阳性肺癌患者有效的原因。由于ALK的发现及开发均早于ROS1，所以大多数相关上市药物大都先以ALK的身份用于临床，而其对ROS1的疗效则是在开发过程中被慢慢才发现。作为肺癌驱动基因，ROS1已经被证实为非常有潜力的NSCLC治疗靶点。在上述两款新药获批以前，国内获批用于ROS1基因重排的治疗药物，仅有辉瑞的克唑替尼和罗氏的恩曲替尼。克唑替尼于2016年3月被美国FDA批准用于ROS1阳性NSCLC患者。基于PROFILE 1001的研究结果，克唑替尼在ROS1阳性NSCLC患者中客观缓解率（ORR）为72%，疾病控制率（DCR）为90%，中位反应持续时间（(DoR）为24.7个月，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为19.3和51.4个月。在中国，克唑替尼于2017年9月批准用于ROS1融合阳性晚期NSCLC患者适应症。获批主要基于OO12-01研究，该研究证实了克唑替尼在ROS1阳性亚洲晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。研究结果显示，独立放射学审查（IRR）的ORR为71.7%，其中17例完全缓解，74例部分缓解；IRR的中位PFS为15.9个月。克唑替尼PROFILE 1001的研究结果来源：参考资料2恩曲替尼是一种靶向ROS1、ALK或原肌球蛋白受体激酶（TRK）的多激酶抑制剂，可穿透血脑屏障，因此对脑转移特别有效。在体外，其抗ROS1活性比克唑替尼强40倍。2022年7月，国家药监局批准恩曲替尼用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。获批是基于STARTRK-2研究数据，STARTRK-2的结果证实了恩曲替尼在161例ROS1阳性NSCLC初治患者中的疗效，其中34.8%的患者在诊断时有脑转移。对整体人群的最新分析发现，ORR为67.1%，中位PFS为15.7个月，中位1年OS率为81%；对于24例诊断时可测量的脑转移患者，集中评估脑部结局ORR为79.2%，中位PFS为12个月。在2023年WCLC的会议上，公布了恩曲替尼与克唑替尼的比较研究。这项MAIC研究纳入恩曲替尼试验的IPD数据和克唑替尼的AgD数据，比较两种药物治疗ROS1融合阳性NSCLC患者的疗效。恩曲替尼组患者的中位PFS达39.4个月，优于克唑替尼组的15.9个月。同时，与克唑替尼相比，恩曲替尼可降低31.2%的疾病进展风险和33.2%的死亡风险。对于亚洲ROS1融合阳性NSCLC患者，与克唑替尼相比，恩曲替尼显示出更好的生存结局趋势，支持其在临床实践中的使用。恩曲替尼组与克唑替尼组的PFS(a)和OS(b)来源：参考资料4根据药渡数据，2023年前三季度，克唑替尼在中国市场的销售额5.68亿元，恩曲替尼尚未产生较大额度的销售额。靶向治疗必然面对耐药问题，ROS1靶向药也一样，克唑替尼、恩曲替尼耐药后，怎么办？这个问题在上述两款新药上市以后就迎刃而解，不仅如此，在后续研发管线中，还有多款国产ROS1抑制剂正在快马加鞭地赶来。后续梯队由于ROS1与ALK两者高度同源，因此开发ALK突变适应症之后，这些新药也基本会开发靶向ROS1适应症。洛拉替尼已于2022年7月在中国获批，获批的适应症为ALK突变的NSCLC。正在进行的临床研究部分结果初步表明，洛拉替尼对ROS1阳性NSCLC患者显示出了很好的整体性和颅内活性。国内药企中，也有众多药企围绕ALK/ROS1靶点展开了激烈的角逐。齐鲁制药的伊鲁阿克是一款高选择性的ALK/ROS1抑制剂，已经于2023年7月获批ALK突变适应症，针对ROS1阳性NSCLC的临床研究正在进行中，目前已经取得积极结果。目前国内布局ALK/ROSI靶点的药企还有复创医药的复瑞替尼、新竹医药的XZP-3621、亚盛医药的APG-2449和泽璟制药的奥卡替尼等，大都处于早期临床阶段，适应症普遍集中在ALK/ROS1阳性的NSCLC上。全球部分在研ALK-ROS1抑制剂情况来源：参考资料5NTRK是近年来一个非常火热的靶点。NTRK即神经营养因子受体酪氨酸激酶，TRK激酶与细胞增殖、分化、代谢、凋亡等密切相关，NTRK基因融合是多种实体瘤的致癌驱动因素。由于ROS1和TRK结构相似，多个已上市及在研药物已经把NTRK/ALK/ROS1列为一个整体，是众多药企和科研院所选择的热门研发方向。他雷替尼是一种强效、新型、高选择性的新一代ROS1/NTRK抑制剂，可以克服克唑替尼耐药（包括携带G2032R突变的NSCLC），并穿透血脑屏障。他雷替尼的首个NDA于2023年11月获受理，用于治疗既往接受过ROS1-TKI治疗的局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC的成人患者；第二个适应症用于未经ROS1-TKI治疗的局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC成人患者的一线治疗也于2024年3月提交NDA。此外，还包括丽珠医药、先声药业、石药集团、成都先导都布局了ROS1/NTRK抑制剂，目前均处于早期临床阶段。结语从当前ROS1抑制剂格局来看，虽然又上市了两款新药，但实际上市场仍远未饱和。但是肉眼可见地，竞争也越来越激烈，后续梯队的参赛者针对ROS1重排NSCLC治疗方案中需权衡CNS活性、耐药机制和耐受性等多个因素，进行差异化布局，才更有希望突围成功。后续发展如何，药渡还将持续关注。参考资料1.各大公司官网、年报、公告等2.《年终盘点｜肺癌捣蛋基因那些事儿——ROS1抑制剂》，ONCO前沿，2023-01-193.《如何看信达引进ROS1/NTRK双靶点抑制剂Taletrectinib？》，丰硕创投，2021-06-084.《MAIC研究揭示恩曲替尼PFS 39.4个月，谈少见靶点研究数据再利用》，ioncology，2023-09-155.《正大天晴、信达、再鼎纷纷入局！ROS1赛道持续升温》，药渡，2023-3-2

关注并星标CPHI制药在线来源：药渡撰文：江湖之远    编辑：丸子ROS1（c-ros Oncogene 1 Kinase）是一种受体酪氨酸激酶的编码基因。1987年ROS1基因在胶质母细胞瘤肿瘤的细胞株中被发现，并于2007年首次在非小细胞肺癌（NSCLC）患者样本和细胞系中发现ROS1融合，阳性率1%—2%。虽然ROS1基因融合在非小细胞肺癌患者中占比仅为1％-2％，但肺癌的高发病率意味着，受ROS1融合影响的该类患者数量更多，因此ROS1融合最常见于非小细胞肺癌。ROS1作为肺癌驱动基因，已经被证实为非常有潜力的非小细胞肺癌治疗靶点，吸引了国内外众多药企入局，如辉瑞、施贵宝、罗氏等MNC和正大天晴、信达、再鼎等国内企业。1ROS1市场潜力释放目前至少有55种ROS1融合形式在成人和儿童的多种癌症类型中被发现，如恶性胶质瘤、非小细胞性肺癌、肝癌、卵巢癌、胃腺癌，结肠直肠癌、炎性肌纤维母细胞瘤、恶性血管皮内细胞瘤等。不同肿瘤中的ROS1融合蛋白ROS1融合基因在NSCLC中的发生率大约为2%-3%，多以染色体间重排为主，常见于年轻人、不吸烟的肺腺癌患者。2020年全球最新数据显示，中国约有82万新发肺癌患者，其中85%为非小细胞癌。以2%-3%患病率计，国内每年ROS1基因重排患者规模在2万人左右，再加上其他肿瘤ROSI重排患者，预计未来市场规模大概率会高于10亿元。市场规模巨大，而当前国内获批用于ROS1基因重排的治疗药物，仅有克唑替尼和恩曲替尼这两款。虽然疗效确切，但大部分患者在现有药物治疗一段时间后会产生耐药性，因此针对ROS1突变的新药物研发已经迫在眉睫。2ALK-ROS1抑制剂在ROS1赛道分得一杯羹ROS1与ALK并称两大“钻石”突变，这两者高度同源，在ATP结合区序列有高达77%的相似度，而存在的大多数差异则发生在保守区域，所以这可能是绝大多数ALK抑制剂可同时抑制ROS1阳性细胞株增殖及对ROS1阳性肺癌患者有效的原因。由于ALK的发现及开发均早于ROS1，所以大多数相关上市药物大都先以ALK的身份用于临床，而其对ROS1的疗效则是在开发过程中慢慢才发现的。克唑替尼在临床上最先使用于ALK突变的NSCLC。后来的临床试验发现：对于ROS1阳性NSCLC患者，克唑替尼无论在客观缓解率、无进展生存期、总生存期还是持续缓解时间上都展现出不俗的疗效。FDA在2016年批准克唑替尼用于ROS1突变的NSCLC，也是首次获批上市的ROS1-TKI。但克唑替尼也有不足：难以穿透血脑屏障，颅内疗效有限。由辉瑞和基石药业共同研发的洛拉替尼是针对ALK及ROS1的三代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），能够很好的透过血脑屏障。洛拉替尼已于去年7月正式登录中国，获批的适应症为ALK突变的NSCLC。临床前研究显示，洛拉替尼也能够很好地抑制ROS1及常见耐药突变。正在进行的Ι/Ⅱ期临床期临床研究部分结果初步表明，洛拉替尼对ROS1阳性NSCLC患者显示出了很好的整体性和颅内活性。目前其针对晚期或转移性ROS1阳性NSCLC的关键Ⅱ期临床研究已经在国内启动。国内药企中，众多药企围绕ALK-ROS1靶点展开了激烈的角逐。正大天晴的TQ-B3101目前处于领先位置，已于去年6月向NMPA提出上市申请，用于治疗ROS1阳性NSCLC。试验表明，在提高整体缓解率的基础上，TQ-B3101能够很好的透过血脑屏障，对于脑转移患者控制情况非常好。齐鲁的伊鲁阿克也是一款高选择性的ALK-ROS1抑制剂，已经于2021年7月向NMPA递交了上市申请，不过申报的适应症为ALK突变的NSCLC治疗，其针对ROS1阳性NSCLC的Ⅱ期临床研究还在进行中，目前已经取得积极结果。目前国内布局ALK/ROSI靶点的药企还有复创医药的复瑞替尼、新竹医药的XZP-3621、亚盛医药的APG-2449和泽璟医药的奥卡替尼等，大都处于Ι期临床阶段，适应症普遍集中在ALK/ROS1阳性的NSCLC上。3NTRK-ROS1抑制剂为ROS1赛道再添一把火NTRK是近年来一个非常火热的靶点。NTRK即神经营养因子受体酪氨酸激酶，TRK激酶与细胞增殖、分化、代谢、凋亡等密切相关，NTRK基因融合是多种实体瘤的致癌驱动因素。由于ROS1和TRK结构相似，多个已上市及在研药物已经把NTRK/ALK/ROS1列为一个整体，是众多药企和科研院所选择的热门研发方向。罗氏的恩曲替尼，是国内唯一获批针对ROS1阳性NSCLC的NTRK /ROS1靶向药，目前恩曲替尼已经在NTRK 和ROS1靶点上各斩获了一个适应症。在国内市场，一场围绕NTRK/ALK/ROS1抑制剂的没有硝烟的争夺战已经打响。他雷替尼（Taletrectinib）是一款在研的新一代ROS1和 NTRK高选择性、强效TKI，可穿越血脑屏障。它最初由第一三共开发，葆元医药于2018年12月获得了该药全球独家权益。2021年6月，信达生物获得与葆元医药在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）共同开发和商业化该药的权益。去年2月，他雷替尼被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗ROS1阳性NSCLC。临床前研究结果显示：他雷替尼对于ROS1 G2032R和L2026M突变敏感，而且同时具有较好的入脑性，具有治疗克唑替尼耐药患者的潜力。目前他雷替尼用于ROS1融合非小细胞肺癌患者的多中心2期临床试验正在进行中。瑞波替尼（Repotrectinib）是Turning Point研发的一款靶向于ROS1/NTRK TKI。去年5月10日，Turning Point宣布瑞波替尼获得FDA授予的第三个突破性治疗认证，被授予用于治疗ROS1阳性转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的患者，这些患者之前曾接受过一种ROS1靶点抑制剂治疗且未接受过铂类化疗。2020年7月，再鼎医药与Turning Point 达成授权许可协议，再鼎医药将获得瑞波替尼在大中华区的独家开发和商业化权利。再鼎通过与Turning Point合作获得瑞波替尼这个明星产品，可以快速切入ROS1靶点赛道。去年6月3日，BMS宣布计划耗资41亿美元收购美股上市公司Turning Point医疗，也获得一张宝贵的ROS1靶点“门票”。令人兴奋的是，瑞波替尼Ι/Ⅱ期临床TRIDENT-1研究的数据显示，在经TKI治疗且已确定ROS1 G2032R突变的患者中，瑞波替尼的cORR依然能够达到59%，而且在应答的患者在EXP-2, 3, 4队列中均被观察到。这也就意味着瑞波替尼对G2032R的疗效可能与前序治疗线数无关。4高选择性ROS1抑制剂给ROS1赛道指明一条路ROS1抑制剂大都为非选择性药物，而真正的ROS1选择性药物，目前尚未有突出的实质性特点和显著的进步，因此高选择性ROS1抑制剂的研发任重而道远。下面介绍一款十分有潜力的高选择性ROS1抑制剂——NVL-520。肿瘤精准医疗公司Nuvalent研发的NVL-520是一种强效、高选择性的新一代小分子ROS1抑制剂，不仅可以克服ROS1耐药突变，而且具备高血脑屏障穿透能力，同时因其ROS1靶点对NTRK的选择性非常高，避免了抑制NTRK带来的中枢神经毒性。初期数据表明，NVL-520对ROS1耐药突变具有较强的活性，包括常见的耐药突变ROS1 G2032R ，且安全性良好。5结语坦率而言，目前的ROS1靶点市场远远没有达到最终的天花板。受耐药性和专一性等因素影响，ROS1靶向药的应用范围被大幅缩减，这也导致目前药物的市场规模并不能代表最终的天花板。如果潜力逐步释放，那么ROS1靶点市场可能会出现数倍的增长。虽然ROS1市场水涨船高，但竞争也愈发激烈。后面参赛的药企需要更加重视差异化创新，在克服耐药突变、选择专一性、血脑屏障穿透性和低毒性等多方面下足功夫，方能从ROS1 赛道突围成功。智药研习社3月28日直播讲座报名智药研习社3月线下研习会报名来源：药渡网声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~