ALK positive Non-Small Cell Lung Cancer

▎药明康德内容团队报道根据中国国家药监局（NMPA）官网批件信息统计：2024年第一季度共有17款新药*在中国首次获批上市，其中包括了6款1类新药，来自科济药业、科州制药、恒瑞医药、四环医药、罗氏（Roche）、卫材（Eisai）/渤健（Biogen）；同时也有18款新药在中国实现了新适应症或新剂型获批上市。在我们统计的超30个新药/新适应症的获批信息中，抗肿瘤适应症占比最多，其次是罕见病适应症；同时，阿尔茨海默病、偏头痛等神经系统疾病也迎来多款新疗法。本文就让我们来一起看看第一季度获批的新药有哪些亮点。（*新药统计范围包括化学药品1类和5.1类、治疗用生物制品1类和3.1类，未统计疫苗类产品） 扫描下方二维码，可获取《2024年第一季度中国获批上市新药》完整数据PDF文件。亮点一、10多款抗肿瘤新药获批，单抗药物占55%从适应症来看，第一季度获批新药中，抗肿瘤新药占比最多，共有10多款新药获批用于治疗不同类型的肿瘤，包括肝细胞癌、胃癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、头颈部肿瘤、胆道癌、NTRK融合儿童实体瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤等。这些新药的分子类型包括单抗、小分子药物和CAR-T细胞疗法。其中，有4款抗PD-1/L1单抗产品获批新适应症。包括：百济神州的替雷利珠单抗在中国获批第12项适应症，单药用于肝细胞癌患者的一线治疗；君实生物的特瑞普利单抗在中国获批第7项适应症，用于可切除非小细胞肺癌围手术期治疗；默沙东（MSD）的帕博利珠单抗在中国获批第13个适应症，用于局部晚期或转移性胆道癌患者的一线治疗；基石药业的舒格利单抗在中国获批第5项适应症，用于胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。PD-1/L1抑制剂之外，还有一些其它抗体药物获批肿瘤适应症。例如，罗氏的抗HER2单抗复方制剂帕妥珠曲妥珠单抗注射液（皮下注射），获批用于治疗成人HER2阳性早期和转移性乳腺癌患者。与标准静脉给药的数小时相比，这款皮下注射的复方制剂可以实现5~8分钟完成治疗，为乳腺癌患者带来更为便捷的治疗选择。此外，百泰生物的抗EGFR单抗尼妥珠单抗在中国获批头颈部鳞癌新适应症，该药此前已经在中国获批治疗鼻咽癌、胰腺癌。同时，第一季度还有4款小分子新药收获了肿瘤适应症。其中，科州制药的MEK抑制剂妥拉美替尼为首次获批，用于含PD-1/PD-L1治疗失败的NRAS突变的晚期黑色素瘤患者。此外，还有3款小分子新药获批新适应症，分别为：百时美施贵宝公司的注射用紫杉醇（白蛋白结合型），获批用于转移性胰腺癌的一线治疗；齐鲁制药的ALK/ROS1抑制剂伊鲁阿克，获批一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌，将适应症拓展至覆盖全部ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌者人群；罗氏的TRK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂恩曲替尼胶囊，获批治疗1月龄以上NTRK融合儿童实体瘤患者，该产品具有中枢神经系统（CNS）活性，在针对颅外实体瘤或原发性CNS肿瘤儿童患者时表现出快速和持久的缓解。在细胞与基因疗法领域，科济药业靶向BCMA的自体CAR-T细胞疗法泽沃基奥仑赛注射液在中国获批上市，用于治疗经过至少3线治疗后进展的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。公开资料显示，这也是中国获批上市的第5款CAR-T细胞疗法，以及第二款靶向BCMA的CAR-T细胞治疗药物。亮点二、优先审评助力，多款罕见病新药获批在今年第一季度获批的新药中，有7款为罕见病新药，其中有5款罕见病新药是通过优先审评程序获批。罗氏的新型抗C5循环单克隆抗体可伐利单抗在中国获批用于未接受过补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人和青少年患者，患者可进行每四周一次皮下注射。PNH是一种罕见且危及生命的血液疾病。值得一提的是，本次获批是可伐利单抗在全球所有国家中的首次获批，同时这也是罗氏第一次在中国实现一款创新药的全球首发。另一款在中国实现全球首发的新药是勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）的罕见皮肤病创新药佩索利单抗（皮下注射制剂），获批用于减少12岁及以上青少年和成人的泛发性脓疱型银屑病（GPP）发作。GPP是一种罕见的、复发性或持续发作的严重皮肤疾病。佩索利单抗是一款皮下注射的抗IL-36R单抗，其在临床研究中能显著降低GPP发作风险84%长达48周。武田（Takeda）有两款罕见病新药在中国获批上市。其一是注射用替度格鲁肽获批治疗短肠综合征（SBS）成人和1岁及以上儿童患者。根据武田新闻稿，这也是中国首个治疗短肠综合征的人胰高血糖素样肽2（GLP-2）类似物，它可以帮助患者提高剩余肠管的吸收功能，帮助降低甚至摆脱对肠外营养支持的依赖。其二是重组猪FⅧ（rpFⅧ）药物注射用舒索凝血素α，在中国获批用于获得性血友病A成人患者按需治疗和出血事件的控制。图片来源：123RF其它获批的罕见病新药还包括：Orphalan公司的铜离子络合剂四盐酸曲恩汀薄膜衣片，获批治疗成人、青少年和≥5岁儿童的威尔逊病（又称肝豆状核变性）。威尔逊病是一种罕见的慢性遗传病，因肝脏铜转运受损而可能威胁生命。诺贝仁制药（Nobelpharma）的铜吸收抑制剂醋酸锌片也在中国获批治疗威尔逊病。作为一种锌制剂，该药能阻止铜在肠道的吸收，并清除沉积于组织中的铜，可作为威尔逊病的治疗方式之一。苏庇医药（Sobi）的IL-1受体拮抗剂阿那白滞素注射液则在中国获批两项新适应症，分别用于治疗斯蒂尔病（Still’s disease）和冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）。值得一提的是，这两种罕见病均已经在中国被纳入《第二批罕见病目录》。亮点三：阿尔茨海默病、偏头痛等疾病迎来新疗法除了抗肿瘤和罕见病新药，第一季度在中国获批上市的新药还包括了至少4款精神/神经系统新药，适应症涵盖多动症、偏头痛、阿尔茨海默病等。其中，有两款CGRP受体拮抗剂在中国获批上市，分别为：礼来（Eli Lilly and Company）公司的加卡奈珠单抗注射液，获批用于成人偏头痛的预防性治疗；辉瑞公司（Pfizer）的瑞美吉泮口崩片，获批用于成年人有或无先兆偏头痛的急性治疗。偏头痛是一种失能性神经疾病，被世界卫生组织（WHO）列为10种致残性“最强”的内科疾病之一。CGRP信号通路已经成为治疗偏头痛的热门靶点。本次这两款新药相继在中国获批，无疑为中国的偏头痛患者带来福音。阿尔茨海默病领域也迎来好消息。卫材/渤健的仑卡奈单抗注射液在中国获批治疗早期阿尔茨海默病（AD）。仑卡奈单抗是一款抗可溶性β淀粉样蛋白（Aβ）单克隆抗体，也是近年来靶向β淀粉样蛋白的第二款创新阿尔茨海默病疗法。这是一类“疾病修饰治疗”方法，其核心在于其对阿尔茨海默病的疾病发病机制进行干预，靶向清除患者大脑中过多的Aβ原纤维和Aβ斑块，从“源头”解决问题，而不仅仅是缓解症状或对症状进行管理。图片来源：123RF另外，祐儿医药的盐酸哌甲酯缓释干混悬剂获批用于治疗6岁及6岁以上注意缺陷多动障碍（ADHD，俗称多动症）。这是一款长效液体剂型，口服后45分钟起效、作用时间持续长达12小时，且口服溶液对于不愿意吞咽的儿童接受度更高。这是祐儿医药的盐酸哌甲酯获批的第二个剂型，该产品的缓释咀嚼片已于去年12月在中国获批上市。除了上述提到的新药，2024年第一季度还有一些其它新药、2类改良型新药/复方制剂、疫苗、生物类似药等在中国获批，限于篇幅，本文不再一一介绍。祝贺这些药物在中国获批上市，它们的到来将使更多患者拥有新的治疗选择。扫描下方二维码，可获取《2024年第一季度中国获批上市新药》完整数据PDF文件。（PDF文件包含新药、2类改良型新药/复方制剂、疫苗、生物类似药等）参考资料：[1]中国国家药监局（NMPA）官网. From https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/zwfwpjfbzs/index.html[2]各公司官方新闻稿本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

ALK（间变性淋巴瘤激酶）基因重排是EGFR之后又一经典TKI药物靶点，ALK基因重排在我国NSCLC（非小细胞肺癌）中的发生率约5.6%，其中腺癌的发生率为6.6%~9.6%。近年来ALK抑制剂的研发和临床应用取得了较大的突破，选择准确、快速、恰当的ALK检测方法，筛选出适用ALK抑制剂的目标人群具有重要临床意义。自2011年克唑替尼获批上市，目前已有三代ALK-TKI药物用于临床，为ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者带来了显著的临床获益。本次“ALK基因重排检测试剂盒（荧光原位杂交法）”的获批是安必平FISH平台获得的第9张三类医疗器械注册证。FISH也称为荧光原位杂交技术，其检测的特异性和敏感性都比较高，是ALK重排基因检测的金标准。3月29日（星期五）20:00，动脉严选新品鉴第51期，邀请到四川大学华西医院病理科副主任 王威亚、安必平公司副总经理&技术咨询与应用专家委员会总监 陈绍宇，带来旗下可用于克唑替尼药物的伴随诊断检测的ALK 基因重排检测试剂盒的产品介绍。图为ALK基因重排检测试剂盒（荧光原位杂交法）国械注准20243400362ALK检测方法汇总 产品特征1、国内外非小细胞肺癌诊疗指南均一级推荐检测靶点，且是“金标准”的存在2、试剂盒灵敏度和特异性均高于98%3、检测周期短，出报告时间快4、临床研究共检测有效样本达千例，阳性符合率、阴性符合率、总符合率均达100%5、分析符合伴随诊断药物克唑替尼适应症ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（临床分期为ⅢB期及以上）的样本达300例，本试剂盒检测结果与原研伴随诊断试剂相比，阳性符合率为100.00%，阴性符合率为100.00%产品优势该试剂盒基于荧光原位杂交平台，具有灵敏度高、特异性强，可在组织上原位检测，直观了解ALK基因改变的特点。扫描海报二维码，添加小助手预约直播嘉宾介绍王威亚四川大学华西医院病理科副主任、副教授/硕士生导师中华医学会病理学分会第十三届感染病理学组委员中国抗癌协会肿瘤病理学专业委员会肺癌病理学组委员四川省医学会病理学专业委员会常委成都高新医学会临床病理分会主任委员完成国家自然科学基金青年基金一项，第一/通讯作者发表SCI论文23篇和中文论文7篇。陈绍宇安必平副总经理兼技术咨询与应用专家委员会总监博士，毕业于中山大学生物化学与分子生物学专业。于2003年开始一直从事分子诊断试剂的研发工作，对荧光定量PCR技术、荧光原位杂交技术、高通量测序技术有较厚的研发积累。现任广州安必平医药科技股份有限公司副总经理、管理者代表，分管研发工作。在公司任职以来，协助公司搭建FISH技术平台并自主研发和掌握FISH探针标记技术，牵头开发400余种探针试剂，涵盖实体肿瘤、血液肿瘤、生殖健康等诊疗相关的应用场景。主办方介绍关于广州安必平医药科技股份有限公司广州安必平医药科技股份有限公司（股票代码：688393）专注于肿瘤筛查与诊断,服务于医院病理科，集研发、生产、市场、服务、教育五位一体，构建了肿瘤筛查、精准诊断、数智病理、病理服务四大业务，为国内病理诊断领域产品线最齐全、种类最丰富的企业之一 。安必平自2005年成立以来一直聚焦主业、精耕细作，构建多元化技术平台，自主开发了沉降式液基细胞学技术、反向点杂交PCR制备技术、实时荧光PCR制备技术、FISH探针标记技术、IHC病理诊断抗体筛选及质控技术和相关配套仪器制造技术等多项核心技术，为国内病理诊断领域产品线最齐全、种类最丰富的生产企业之一，能满足不同层级医疗机构的需求。公司与子公司安必平自动化均已取得国家高新技术企业证书，16项核心产品获得“广东省高新技术产品”称号，同时获得2018年广东省创新型企业（试点）、广东省病理诊断工程技术研究中心等多项荣誉，产品通过CE欧盟认证、英国标准协会（BSI）和日本厚生劳动省质量认证。安必平历年来参与多项“863计划”国家重大课题、省级和市级课题，获得授权专利61项，其中发明专利15项，并形成相关软件著作权29项，拥有注册/备案产品数量500多个并在持续增加。凭借自主品牌试剂和仪器的协同优势、完善的营销网络及优质的服务体系，公司产品已覆盖全国近1800家医疗机构。关于动脉严选新品鉴「动脉严选新品鉴」，是「动脉严选」旗下助力医疗企业创新产品发布的直播栏目，栏目的宗旨是：助力每一个医疗创新产品里程碑发布。扫码预约直播扫描下方二维码联系小助手预约直播（如已添加过，请主动询问小助手）近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

2024年2月，BlossomHill Therapeutics（以下简称“BlossomHill”）宣布完成1亿美元B轮融资。本轮融资由Colt Ventures领投，由Cormorant Asset Management、OrbiMed、Vivo Capital、Hercules BioVentures Partners LLC、Plaisance Capital Management LLC和H&D Asset Management等在内的新老投资者跟投。BlossomHill位于美国初创药企云集的加州圣迭戈，于2020年6月由华裔科学家崔景荣和李一山共同创立。据crunchbase数据，BlossomHill自成立以来共完成了3轮融资。算上2021年3月完成的7100万美元的A轮融资，以及2020年完成的200万美元种子轮融资，公司的融资总额已达到1.73亿美元。 BlossomHill融资情况（图源：Crunchbase）ALK抑制剂“之母”，推出3项FDA获批药物2024年2月，BlossomHill公司创始人崔景荣当选为美国国家工程院（NAE）院士。崔景荣在中国科学技术大学获得硕士和学士学位，在俄亥俄州立大学获得博士学位，后在劳伦斯伯克利国家实验室和加州大学伯克利分校进行博士后研究。1999后的四年间，崔景荣在Pharmacia旗下的SUGEN公司开启了职业生涯，担任项目和小组负责人。2003年后的十年里，崔景荣加入辉瑞先后担任高级首席科学家和副研究员。   崔景荣(J.Jean Cui，图源：BlossomHill官网)新药从研发到上市要经过候选药物研发、临床前研究、临床申报IND、临床试验和申报上市等流程，推动一款药物产品成功上市已实属不易。而崔景荣作为具有科学家背景的连续创业者，在肿瘤药物设计方面成就卓著。她开发出多种临床化合药物，其中就包括三种FDA批准的小分子药物crizotinib（商品名Xalkori）、repotrectinib（商品名Augtyro）和lorlatinib（商品名Lobrena）。三种获FDA批准的药物（动脉网根据公开数据整理）2011年8月，Crizotinib获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，适应症为ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC），是第一个对ALK进行靶向治疗的药品。作为第一代ALK抑制剂，Crizotinib一经推出便引起轰动，因为这标志着NSCLC的治疗已从经验性使用细胞毒性药物发展为通过靶向疾病特定分子亚型的耐受性及效果更好的方案。崔景荣也因此荣获第38届美国国家年度发明家奖（美国年度国家发明奖由美国知识产权所有者协会设立，每年美国各行业中只有一个专利可获此荣誉）。除此之外，崔景荣还获得十余项荣誉。 崔景荣所获荣誉（动脉网根据公开数据整理）伉俪再携手，新项目或与激酶和大环分子相关崔景荣与先生李一山是中国科学技术大学的校友，也同在俄亥俄州立大学获得博士学位。而后，李一山在加州大学伯克利分校分子和细胞生物学系从事博士后研究，曾获2023年“百人会科技人文卓越奖”。二人轨迹相差最大的一段时期，可能就是在崔景荣进入生物技术公司SUGEN工作的时候，李一山却暂停工作进入加州伯克利大学Haas商学院攻读MBA，而这段经历也为二人日后能够成功创立公司并加速推进商业化步伐起到一定作用。 李一山(Y. Peter Li，图源：BlossomHill官网)两人不仅是BlossomHill的联合创始人，在此之前，还共同创立了Turning Point Therapeutics（以下简称为“Turning Point”）。Turning Point成立于2013年，2019年4月在纳斯达克上市，2022年6月被制药巨头百时美施贵宝宣布以41亿美元收购，这是自2019年以来百时美施贵宝以740亿美元收购Celgene之后的又一次重磅收购。在Turning Point，崔景荣及其团队构建出一个解决靶向治疗中出现的耐药性问题的特有大环平台，并利用该平台围绕肿瘤小分子药物的开发，布局多条药物管线，其中就包括大环分子TPX-0005（Repotrectinib）。ALK抑制剂的主要耐药性机制之一就是ALK激酶域继发性耐药突变，如第一代ALK抑制剂治疗后常见耐药突变有G1269A、FF1174X、L1196M等突变。而TPX-0005的分子量更小，紧凑的小分子结构能够使它在ATP内部与中心结合位点有效结合，并且避免ATP结合位点之外的突变造成的空间位阻，即避免临床耐药突变的干扰。BlossomHill尚未在官网公开发布公司的候选pipeline，但根据Insights数据，目前Blossomhill共拥有40项专利，其中36项处于有效期，且大多专利也与激酶和大环分子相关。 BlossomHill专利图截选（图源：Insights官网）全球万亿蓝海，小分子药物提高癌症生存率目前临床应用的小分子靶向药物多为抗肿瘤药物或抑制炎症药物，其作为信号传导抑制剂，能够特异性地阻断肿瘤生长增殖过程中所必需的信号传导通路或抑制相关炎症因子信号传导通路。《健康中国2030规划纲要》中提到，“到2030年实现整体癌症5年生存率提高15%”的战略目标，而肺癌又是最常见的肿瘤疾病之一。根据靶点类型和作用机理，还可将小分子靶向药物分为激酶类抑制剂、表观遗传类抑制剂和蛋白酶体类抑制剂。NSCLC治疗主要使用的是激酶类抑制剂，重要干预靶点主要包括：EGFR、ALK、HER2、ROS1、BRAF、MET、RET和NTRK。此外，还有DDR2、FGFR1、KRAS等靶点与NSCLC的发生发展密切相关，但相关药物研究目前还处于早期阶段。通过对药物靶点、研发进展、创新技术等多维度的统计，动脉网发现小分子创新药适应症集中于肿瘤领域，实体瘤、肺癌、血液肿瘤居前三。创新靶点主要有36个，热门前三是KRAS、FGFR4、SHP2，但NSCLC治疗的重要干预靶点不在此热门范围内。国内小分子药物大多数靶点上的研发进展仍不及全球，但差距正在逐渐缩小。我国上市/获批的作用于ALK靶点的小分子药物如下： 我国上市/获批的ALK抑制剂（不完全整理，动脉网制图）根据沙利文分析，2016-2020年，小分子药物全球市场规模从9328亿美元增长至1万亿美元以上，中国市场规模从人民币7226亿元增长至7085亿元。预计到2025年，全球小分子药物市场增长至1.18万亿美元，届时中国小分子药物市场增长至9752亿元。近年来，随着基因疗法、细胞疗法和ADC等众多创新生物药的出现，小分子药物的研发数目有缓慢下降的趋势。除受药物市场其它类型药物和疗法的影响外，小分子药物研发也囿于自身的限制，新靶点发现与小分子库多样性的增速逐年降低导致其保持相对较低的研发成功率。但正如崔景荣曾说，“如果人生可以重来，我还会选择化学，也还会做药物化学家，因为我感觉做药物研发是一种使命，一种责任，当然也乐在其中。”小分子领域的研究者也在不断开拓新路，因此出现了诸多新的研发思路，未来小分子药物可能在PROTAC技术、分子胶、变构调节等方面“突破重围”，再回“热门赛道”。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台