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白癜风是一种常见的色素脱失性疾病，全球患病率约0.5%-2%。约50%患者20岁前发病，但近几十年发病年龄显著后移。病理机制包括遗传背景下环境因素触发氧化应激、固有免疫及CD8+ T细胞介导的黑素细胞清除。传统治疗疗效有限且易复发，JAK抑制剂作为首个靶向药物已获FDA批准，标志着白癜风的治疗进入精准医学时代。临床分型 白癜风的分型包括非节段型、节段型、混合型（两者并存）和未定类型。非节段型：非节段型是白癜风最常见的形式，约占所有病例的85%-90%，特征为对称性、双侧分布的脱色斑，好发于面颈、躯干、四肢伸侧及体窍周围。亚型包括泛发型（最常见）、肢端颜面型、黏膜型、全身型（80%-90%体表面积受累）及混合型。病理基础为自身免疫介导的黑素细胞破坏，活动期皮损边缘见CD8+ T细胞浸润，血清抗黑素细胞抗体阳性。常合并自身免疫病，尤其自身免疫性甲状腺病（15%-30%），诊断后应常规筛查甲状腺功能。节段型：节段型占白癜风病例的5%-16%，特征为单侧、带状分布，不越过身体中线，多沿Blaschko线分布，可能与皮肤嵌合体相关。发病年龄较早（平均15.6岁），进展迅速（6-12个月内达最大范围），后趋于稳定，新发皮损少见。节段型对药物和光疗反应较差，但手术治疗效果良好。稳定期（1年以上无变化）可行自体表皮移植或非培养黑素细胞-角质形成细胞悬液移植，术后联合NB-UVB光疗可提高疗效（>90%复色率达52.7%）。 图1.白癜风非节段型（a）和节段型（b）的临床表型病理机制 白癜风的发病机制极其复杂，涉及遗传、免疫、氧化应激、神经及表观遗传等多个层面的交互作用。遗传因素 白癜风具有高度遗传性，遗传度估计为0.75-0.83。全基因组关联研究在欧洲裔人群中鉴定出50个易感位点，约70%的遗传风险由常见变异贡献。这些易感基因主要涉及免疫调节（如HLA、PTPN22、CTLA4、FOXP3）、黑素细胞特异性（如TYR、OCA2、MC1R）及凋亡相关三类。HLA基因是最强风险因子，在黑素细胞抗原呈递中发挥关键作用。PTPN22编码的LYP蛋白负调控T细胞信号，其R620W变异降低T细胞活化阈值，增加自身免疫风险，也解释了白癜风与1型糖尿病、类风湿关节炎等的共病倾向。此外，约30%的遗传风险源于罕见变异，FOXD3启动子区域变异是首个高外显率突变，通过调控神经嵴干细胞谱系分化影响黑素细胞发育与存活。自身免疫 免疫机制是白癜风发病的核心，CD8+ T细胞介导的自身免疫直接破坏黑素细胞。活动性皮损边缘CD8+ T细胞大量浸润，特异性识别酪氨酸酶、gp100等黑素细胞抗原，并分泌穿孔素、颗粒酶B和IFN-γ诱导黑素细胞凋亡。IFN-γ/CXCL10-CXCR3轴是关键环节：角质形成细胞在IFN-γ刺激下产生CXCL9/10，通过CXCR3募集更多自身反应性T细胞至皮肤。CXCL10在血清和皮损中升高，与疾病活动度正相关。该轴受JAK-STAT信号调控— IFN-γ激活JAK1/JAK2，磷酸化STAT1后启动CXCL9/10转录；JAK抑制剂可阻断此过程。此外，患者皮损中调节性T细胞（FOXP3+ Treg）数量减少、功能受损，无法抑制CD8+ T细胞活性。白癜风的复发与常驻记忆T细胞（TRM）密切相关：TRM表达CD69、CD103和CD49a，依赖IL-15长期存活，停药后可迅速再激活导致原部位复发。动物实验中靶向IL-15受体β链可清除TRM实现持久复色。氧化应激 氧化应激是白癜风的重要始动因素，表现为表皮H₂O₂升高而抗氧化酶活性降低，导致DNA、脂质和蛋白质氧化损伤，活动期总抗氧化能力降低、氧化应激指数升高。黑素细胞对内质网应激敏感，未折叠蛋白反应激活（如XBP1剪接增强）可促进IL-6、IL-8等促炎因子产生，募集T细胞。线粒体功能障碍表现为复合物I/IV活性缺陷、ATP减少及活性氧增多，TRPM2通道介导Ca²⁺内流和凋亡，SIRT3下调导致线粒体融合障碍。此外，NRF2核转位受损，下游抗氧化基因（HO-1、NQO1）表达下调，相关基因多态性增加易感性。神经因素 神经假说认为，皮肤神经末梢释放的神经化学介质可导致黑素细胞毒性损伤和死亡。临床观察支持这一理论：节段性白癜风皮损呈皮节或邻近皮节分布，而非节段型呈对称分布；部分患者在横贯性脊髓炎、糖尿病神经病变或神经损伤后出现白癜风；严重情绪应激可诱发或加重病情。机制方面，交感神经张力增高、副交感张力降低导致皮损区血流增加；血浆去甲肾上腺素及尿儿茶酚胺代谢物升高，引起血管收缩、缺氧及活性氧过度生成，促进黑素细胞死亡。此外，皮损中神经肽Y和神经生长因子水平升高，电镜下可见施万细胞基底膜增厚及轴突轻度变性。这些证据支持神经机制在白癜风发病中发挥一定作用。 图2.白癜风的主要病理学机制其他机制 Wnt/β-catenin通路：Wnt/β-catenin通路在白癜风中显著下调，由氧化应激和成纤维细胞高分泌DKK1所致。该通路抑制阻碍黑素干细胞向成熟黑素细胞分化，导致皮损难复色；同时削弱Treg功能、加剧CD8+ T细胞免疫损伤。此外，在生理性白发中，该通路随年龄逐渐减弱，导致黑素干细胞分化障碍，但不伴自身免疫反应。激活Wnt信号正被探索用于促进皮肤复色和延缓白发。 表观遗传调控：白癜风黑素细胞存在DNA甲基化异常，TYR和POMC启动子甲基化降低导致异常高表达。miR-25上调靶向MITF抑制黑素合成；miR-211下调致线粒体功能障碍；lncRNA TUG1下调通过海绵吸附miR-377上调IL-17，促进炎症。 黑素细胞-角质形成细胞相互作用异常：皮损中E-钙粘蛋白降低，使黑素细胞粘附减弱、易于脱离。角质形成细胞分泌的干细胞因子和bFGF减少，影响黑素细胞存活。IFN-γ/TNF-α刺激角质形成细胞分泌MMP-9，切割E-钙粘蛋白促进黑素细胞脱离。 环境触发因素：酚类化合物（如4-叔丁基苯酚）可模拟酪氨酸结构，诱导氧化应激和自身免疫。约20%-30%患者存在Koebner现象，皮肤创伤可在受损部位诱发新皮损。药物疗法 目前使白癜风皮肤复色的治疗方法旨在通过使用JAK1/2或STAT抑制剂抑制IFN-γ通路下调自身免疫反应，使用抗氧化剂减少氧化应激，使用抗炎药减轻炎症，以及通过窄谱中波紫外线（NB-UVB）将黑素母细胞从干细胞巢募集到毛囊间表皮。为维持复色效果，可靶向常驻记忆T细胞（TRM），使用抗CD122抗体。可通过使用已知的存活因子（其合成可由NB-UVB增强，如End-1、维生素D3和α-MSH）治疗也可能维持成功的复色。这些旁分泌因子激活多条信号通路，调节黑素细胞的增殖、迁移、粘附以及对氧化应激的反应。示图如下： 图3.白癜风治疗的靶点 MC =黑素细胞；KC =角质形成细胞；FB =成纤维细胞；vit-D =维生素D 目前已获官方批准用于白癜风治疗的药物为芦可替尼1.5%乳膏，于2022年获批用于12岁及以上非节段型白癜风患者（受累BSA≤10%）。芦可替尼是一种强效Janus激酶（JAK）1/2抑制剂。在白癜风的发病机制中，自身反应性CD8+ T细胞过度产生γ-干扰素（IFN-γ），通过JAK-STAT信号通路激活下游趋化因子CXCL9和CXCL10，募集更多T细胞攻击黑素细胞。芦可替尼通过抑制JAK1和JAK2，阻断IFN-γ信号传导及其下游趋化因子的级联反应，从而减少自身免疫对黑素细胞的破坏，为黑素细胞再生和迁移创造有利的免疫微环境，促进白斑复色。 两项为期24周的随机、双盲、赋形剂对照III期临床试验（TRuE-V1和TRuE-V2）共纳入674例12岁及以上非节段型白癜风患者，评估了芦可替尼乳膏的疗效。结果显示，治疗24周时，芦可替尼组达到面部白斑面积改善≥ 75%（F-VASI75）的患者比例分别为29.9%和29.9%，而赋形剂组仅为7.5%和12.9%，治疗差异具有统计学意义。芦可替尼组达到面部白斑面积改善≥ 90%（F-VASI90）的比例为15.5%和15.4%，赋形剂组仅2.2%和1.9%。继续治疗至52周，F-VASI75和T-VASI75均持续改善，提示长期用药可获得更佳且稳定的复色效果。常见不良反应（发生率≥1%）包括用药部位痤疮（6%）、用药部位瘙痒（5%）、鼻咽炎（4%）、头痛（4%）、用药部位红斑（2%）和尿路感染（2%），绝大多数为轻中度。 白癜风治疗指南或共识还推荐有以下局部疗法和系统疗法。局部治疗 局部治疗是白癜风一线方案，适用于皮损面积较小（BSA＜5-10%）、局限型或面颈部的患者。主要药物包括： 外用糖皮质激素：疗效确切，尤其适合非节段型、非面颈部局限型。常用丙酸氯倍他索（0.05%）、糠酸莫米松等。推荐间歇性用药（如每周5天用药、2天停药）以减少皮肤萎缩、毛细血管扩张等不良反应。面颈、皱褶及儿童患者宜选中效激素或钙调磷酸酶抑制剂。 外用钙调磷酸酶抑制剂：他克莫司（0.03%、0.1%）和吡美莫司，尤其适合面颈、眼周、外生殖器等薄嫩部位，是儿童青少年的一线或替代选择。长期使用安全，不引起萎缩。色素恢复后每周2次维持治疗可显著降低复发率。 其他外用药物：维生素D3衍生物（卡泊三醇等）多作为辅助，与光疗或激素联用可增强复色。磷酸二酯酶-4抑制剂有零星有效报道，但证据有限。系统治疗 系统治疗主要用于进展期、快速扩散或皮损面积较大（BSA＞10%或VIDA评分≥3分）的患者，以快速控制免疫攻击、稳定病情。 糖皮质激素是传统核心药物。方案包括：口服泼尼松0.3 mg/kg/d，连服1-3个月后逐渐减量；口服小剂量冲击（地塞米松2.5-5 mg，每周连续2天，疗程3-6个月），可减少长期不良反应；或肌注复方倍他米松1 ml，每3-4周1次，适用于口服不便者。需监测体重、血压、血糖及儿童生长发育。 口服JAK抑制剂：托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼等，通过阻断IFN-γ-CXCL9/10信号通路，抑制T细胞介导的黑素细胞破坏，联合光疗复色更佳。目前多为超说明书使用，用药前需排除乙肝、结核、肿瘤，并定期监测血常规、肝肾功能、血脂。 其他疗法：其他免疫抑制剂（甲氨蝶呤、环孢素等）因不良反应过大宜不作为首选。抗氧化剂（维生素E、硫辛酸、银杏叶提取物）及维生素D、B12、叶酸可作为辅助，与光疗联用增强复色。正开发的新兴靶点 JAK-STAT信号通路：JAK-STAT通路是白癜风致病关键环节上的核心枢纽。当浸润皮肤的致病性CD8+ T细胞释放干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子时，会激活此通路，触发局部炎症反应并最终导致黑色素细胞被破坏。因此，抑制该通路的多个关键节点，成为当前新药研发的热点。 细胞因子/趋化因子轴：这类药物旨在更上游或更特异性地阻断致病性免疫细胞的募集与活化，有望实现“精准打击”。该通路关键治疗靶点包括IFN-γ、JAK1/JAK2/TYK2、IL-15、CXCL9/CXCL10、CXCR3。细胞因子 / 趋化因子轴抑制剂通过靶向上述靶点，阻断 IFN-γ胞内信号传导、中和趋化因子或拮抗 CXCR3，抑制 T 细胞趋化浸润与自身免疫炎症环路，减轻黑素细胞免疫损伤，从而实现白斑复色并降低复发风险。 乙酰辅酶A羧化酶1 (ACC1)/MFE-2通路：这是一个基于“脂质-炎症”调控的全新靶点，通过调节T细胞脂肪酸代谢来重塑免疫环境。CKBA软膏是全球首个靶向该通路的创新药。其中，成人适应症已进入III期临床，并已获批开展全球首个2-12岁儿童白癜风的II期临床试验。 降钙素基因相关肽(CGRP)信号通路：该通路揭示“感觉神经元-CGRP-树突状细胞-CD8+ T细胞”的全新致病轴。皮肤感觉神经元释放的CGRP可加剧局部免疫反应。一项概念验证临床试验显示，CGRP受体拮抗剂瑞美吉泮外用软膏联用光疗可显著改善白癜风并促进复色，为患者提供了全新的治疗方向。 Wnt/β-catenin通路：白癜风皮损中Wnt信号下调，阻碍黑素干细胞分化。Wnt激动剂（如SKL2001）可激活β-catenin，促进黑素干细胞向成熟黑素细胞分化。 BET蛋白：BET蛋白是调节炎症基因转录的表观遗传“阅读器”，抑制BET蛋白可抑制T细胞活化、下调炎症因子（如IFN-γ、TNF-α）及MMP-9活性以减少黑色素细胞丢失，同时激活WNT信号通路促进色素再生。VYN201是泛BET抑制剂外用凝胶，1b期试验显示剂量依赖性疗效（2.0%组16周面部VASI改善39%），但后续2b期研究因安慰剂效应过高未达主要终点。 mTOR 通路：mTOR通路是调控细胞自噬的关键枢纽，在白癜风发病与治疗中扮演重要角色。mTOR 抑制剂雷帕霉素乳膏治疗白癜风的 II期研究中，初步结果显示每日 0.001% 的低剂量局部制剂能在临床与组织学层面改善皮损。结语 白癜风是一种复杂的自身免疫性疾病，其发病涉及遗传易感、免疫失调、氧化应激和神经内分泌因素的交互作用。近年来，对IFN-γ/CXCL10-CXCR3轴及JAK-STAT信号通路在白癜风发病中核心地位的认识，推动了靶向治疗的突破性进展。芦可替尼乳膏的获批标志着白癜风治疗正式进入精准医学时代。新兴研究靶点包括JAK-STAT通路、细胞因子/趋化因子轴、ACC1/MFE-2通路、CGRP信号通路、Wnt/β-catenin通路、BET蛋白及mTOR 通路等。这些靶向药物有望进一步提高复色率、降低复发风险。参考文献 1.中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组,中华医学会皮肤性病学分会白癜风研究中心,中国医师协会皮肤科医师分会色素病专委会.白癜风诊疗共识（2024版）.中华皮肤科杂志. 2024;57(12):1065-1070. 2.Wang Y, Li S, Li C. 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