HRS-5346

关注并星标CPHI制药在线       心血管疾病（CVD）作为全球范围内的首要致死因素，其治疗手段的革新始终是医学界关注的焦点。近年来，随着基因组学、分子生物学和药物递送技术的突破，心血管药物的研发正经历一场深刻的变革；从传统的单一靶点药物到基于基因编辑的精准治疗，从代谢调控到免疫调节的多维度干预，创新药物的开发不仅为患者提供了更多治疗选择，也重新定义了心血管疾病的管理模式。本文将围绕当前研发方向，结合临床试验数据、技术突破及产业动态，探讨心血管药物开发的现状、挑战与未来趋势。       精准治疗与罕见病突破：ATTR-CM转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）由TTR蛋白异常沉积引发的心肌病变，曾因诊断困难且缺乏有效治疗手段导致极高死亡率；近年来，针对TTR蛋白稳定与清除的药物开发取得显著成果。辉瑞的Tafamidis作为首个获批的TTR稳定剂，通过维持四聚体结构抑制淀粉样纤维形成，其2024年前三季度销售额达39亿美元，印证了罕见病药物的巨大市场潜力；BridgeBio公司开发的Attruby凭借≥90%的TTR稳定率，在III期试验中将心血管死亡和住院风险降低34%，于2024年11月获FDA批准，进一步巩固了这一赛道的竞争格局。RNA靶向疗法的介入为ATTR-CM治疗提供了新维度。Alnylam公司的siRNA药物Amvuttra（vutrisiran）通过沉默TTR mRNA显著减少淀粉样沉积，其针对ATTR-CM的适应症正处于FDA审查阶段。阿斯利康与Ionis合作的反义寡核苷酸疗法Wainua（eplontersen）则通过阻断TTR蛋白合成发挥作用，III期临床试验预计2026年完成。这些进展不仅凸显了基因沉默技术在心血管领域的应用潜力，也揭示了罕见病药物研发从单一机制向多途径联合干预的转变趋势。临床前研究表明，联合使用TTR稳定剂与清除剂可能更有效地延缓疾病进展，而新型生物标志物（如心脏MRI的T1 mapping技术）的普及使得早期诊断成为可能，从而大幅提升药物干预的窗口期。GLP-1受体激动剂的多维拓展最初作为糖尿病治疗药物开发的司美格鲁肽（Semaglutide），因在减重领域的显著效果引发全球关注，而其对心血管系统的保护作用更成为近年来的研究热点。2024年3月，诺和诺德基于SELECT试验数据，成功将司美格鲁肽的适应症扩展至心血管疾病合并肥胖患者的主要不良事件（MACE）风险降低，试验显示其可将MACE风险降低20%。这一突破不仅标志着GLP-1药物从代谢领域正式进军心血管核心治疗圈，更揭示了能量代谢与心血管病理机制的深层关联。礼来的替尔泊肽（Tirzepatide）作为GIP/GLP-1双受体激动剂，则进一步拓展了此类药物的应用边界。在针对射血分数保留型心衰（HFpEF）的III期试验中，替尔泊肽使患者呼吸困难与疲劳症状减轻38%，这一结果挑战了传统心衰治疗的药物设计逻辑——通过改善代谢紊乱而非直接增强心肌收缩力来实现症状缓解；这种机制创新为心衰治疗开辟了新路径，也引发学界对“代谢重构”概念的深入探讨。目前，安进公司开发的每月注射一次的双重激动剂MariTide已进入II期临床，其独特的长效设计有望解决患者依从性难题；而Structure Therapeutics的口服小分子GLP-1药物GSBR-1292则通过肝脏靶向递送系统降低胃肠道副作用，II期数据显示其减重效果与注射剂相当。基因与细胞疗法基因疗法的出现为遗传性心血管疾病提供了根治可能。以肥厚型心肌病（HCM）为例，约60%病例由MYH7或MYBPC3基因突变引起。Tenaya Therapeutics开发的TN-201通过AAV9载体递送截短的MYBPC3基因，补偿突变导致的蛋白功能缺失，其Ib/II期试验显示患者心肌肥厚指标稳定超过12个月。而Lexeo公司的LX2006针对弗里德赖希共济失调相关心肌病，通过递送FXN基因恢复线粒体功能，I/II期试验中患者的NT-proBNP水平下降42%，为遗传性心肌病的基因修复提供了直接证据。在心力衰竭领域，基因疗法的应用更趋多元化。Renova Therapeutics的RT-100通过腺病毒载体过表达腺苷酸环化酶6（AC6），增强心肌细胞cAMP信号通路，II期试验中患者左心室射血分数（LVEF）提升5.2%。XyloCor公司的XC001则通过VEGF基因递送促进心肌血管新生，在难治性心绞痛患者中实现运动耐受时间延长30%。这些疗法开始突破单基因修复的局限，转向多通路协同调控。例如，Regenxbio的RGX-202针对杜氏肌营养不良心肌病，通过微抗肌萎缩蛋白基因治疗，在儿童患者中实现46%-77%的蛋白表达，同时抑制TGF-β通路以减少心肌纤维化；这种多靶点设计策略显著提高了治疗效果，但也对载体递送效率和安全性提出更高要求。RNA医学的崛起RNA靶向疗法的精准特性使其在心血管领域崭露头角。脂蛋白(a) [Lp(a)] 作为动脉粥样硬化的独立风险因子，传统药物难以有效干预。恒瑞医药与默沙东合作开发的HRS-5346作为首 款口服Lp(a)小分子抑制剂，通过结合载脂蛋白(a)的kringle IV-2结构域抑制其组装，临床前研究显示可使Lp(a)水平降低80%，这一突破不仅可能改写动脉粥样硬化防治策略，更验证了RNA层面干预的可行性。非编码RNA（ncRNA）的调控则为心衰治疗提供了新思路。诺和诺德收购Cardior Pharmaceuticals后推进的CDR132L，通过抑制miR-132逆转心肌纤维化进程。II期试验HF-REVERT中，280名慢性心衰患者接受治疗后LVEF提升4.3%，且心脏胶原蛋白标志物PIIINP下降15%。Cardior开发的ncRNA平台可同时靶向miR-132、miR-208a等多个调控节点，这种多通路协同作用模式有望克服传统单靶点药物的局限性。传统药物的新发现：麻醉剂的心脏保护效应围术期心血管并发症的防治需求，意外催生了麻醉药物的心脏保护机制研究。丙泊酚作为常用静脉麻醉剂，其抗氧化特性通过激活Nrf2通路抑制再灌注损伤，动物实验显示可使心肌梗死面积减少38%。七 氟 烷的线粒体保护作用则与KATP通道开放相关，临床研究证实其可降低冠状动脉搭桥术后患者肌钙蛋白峰值水平。而右美托咪定通过抑制NF-κB通路减轻全身炎症反应，同时延长心脏舒张期改善冠脉灌注，使高危手术患者的心血管事件发生率降低22%。这些发现不仅拓展了传统药物的应用场景，也为心脏保护剂的开发提供了新的分子靶点。挑战与未来方向尽管创新浪潮汹涌，心血管药物开发仍面临多重挑战。基因疗法百万美元级的定价与长期安全性问题制约其普及，需探索风险分担保险与递送系统优化策略，RNA药物的脱靶效应和肝脏富集特性要求更精准的靶向技术。未来，心血管治疗将向疾病修饰（disease modification）方向演进，早期干预与多靶点协同成为核心策略，而合成生物学与时空组学技术或将重新定义药物设计范式。参考文献：     ［1］Liu, M., & Zhang, Y. H.(2013). 常见温热药在心血管疾病治疗中的应用概况 [Application of common warm-natured drugs in the treatment of cardiovascular diseases]. 湖北中医杂志, 29(6), 149–150.  ［2］Zhou, C. Y., & Cao, M. J.(2023). RNA沉默在柑桔裂皮类病毒与树皮裂纹类病毒拮抗中的作用 [Effects of RNA silencing during antagonism between citrus exocortis viroid and citrus bark cracking viroid]. Molecular Plant Pathology, 24(7), 1023-1035.     ［3］中国心血管健康与疾病报告2023概要 [2023 report on cardiovascular health and diseases in China]. 中华心血管病杂志, 51(8), 723–740.作者简介：@Ethan，制药工程背景，就职于某制药企业，将所学知识与实践紧密结合，致力于药品生产、质量控制与技术创新等。END【企业推荐】领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

关注并星标CPHI制药在线2025年5月5日，恒瑞医药通过港交所聆讯，即将成为"A+H"两地上市的创新药企。这家拥有110余款上市产品的行业龙头，近年来以肿瘤领域为基盘，加速向代谢、心血管等疾病领域拓展，并布局ADC、PROTAC、核药等前沿技术。财报显示，其2024年营收达279.85亿元，净利润同比增长48%，账上现金超240亿元。在创新与国际化双轮驱动下，恒瑞医药如何凭借多元化的研发"工具箱"和140亿美元的BD交易，叩开全球市场大门？肿瘤基本盘稳固，代谢与心血管成新增长极以恒瑞自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗为例，自2019年5月获批上市以来，已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤等五大瘤种中获批9个适应症，成为国内获批适应症和覆盖瘤种数量领先的国产PD-1免疫治疗药物之一。凭借广泛的适应症覆盖，卡瑞利珠单抗迅速打开市场，上市后销售增长迅猛，尽管在2021年进入医保后价格大幅下降，但凭借以价换量策略，销量同比增长361%，有力地支撑了肿瘤板块的营收。在临床数据上，卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片（"双艾"组合）用于晚期肝细胞癌一线治疗的国际多中心Ⅲ期临床试验结果出色，显著延长了患者的无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS），该研究成果发表于《柳叶刀》杂志，为其在肝癌治疗领域的应用提供了坚实的循证医学证据。近年来，恒瑞医药在代谢与心血管领域的发展势头同样强劲。2024年，代谢和心血管产品收入同比增长61.65%，达到17.48亿元，占总营收的6.2%。在糖尿病药物方面，恒瑞自主研发的SGLT-2抑制剂恒格列净和DPP-4抑制剂瑞格列汀表现亮眼。恒格列净于2021年12月获批上市，2023年1月纳入国家医保目录，通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收来降低血糖，且具有心肾保护作用；瑞格列汀在2023年6月获批上市，同年12月进入医保，能调节胰岛素分泌和抑制胰高血糖素释放，实现血糖依赖性的精准降糖，且低血糖风险低。二者先后进入医保后，市场放量显著，推动了代谢领域收入快速增长。在心血管疾病药物布局上，恒瑞也在积极探索。例如，其布局的脂蛋白(a)口服小分子项目（HRS-5346），展现出公司在心血管创新药研发上的实力。2025年，恒瑞与默沙东达成协议，将HRS-5346在大中华地区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利许可给默沙东，恒瑞将获得2亿美元的首付款以及潜在金额近20亿美元的里程碑付款，这一合作不仅体现了国际药企对恒瑞研发能力的认可，也预示着该产品在心血管疾病治疗市场的潜力。恒瑞医药在稳固肿瘤基本盘的同时，大力拓展代谢与心血管领域，这一业务多元化战略具有深远的战略意义。一方面，降低了公司对单一肿瘤领域的依赖，增强了公司在不同市场环境下的抗风险能力；另一方面，顺应了全球慢病发病率上升的趋势，满足了日益增长的慢病治疗需求，为公司开辟了新的营收增长路径，有助于恒瑞在未来的医药市场竞争中实现可持续发展。从ADC到核药：多元化技术"工具箱"如何赋能管线？在创新驱动的医药研发浪潮中，恒瑞医药凭借前瞻性的战略眼光，构建了一个涵盖10余种前沿技术平台的研发体系，为其创新药管线的持续扩充与升级奠定了坚实基础。这些技术平台犹如一个庞大而精密的"工具箱"，为攻克各类疾病难题提供了多样化的解决方案，使恒瑞在激烈的全球医药竞争中占据了独特的技术高地。在恒瑞的技术版图中，抗体偶联药物（ADC）技术平台是备受瞩目的焦点之一。ADC药物通过将细胞毒性药物与靶向肿瘤细胞的抗体连接，实现对肿瘤细胞的精准打击，兼具抗体的高特异性和细胞毒药物的强大杀伤力，成为肿瘤治疗领域的热门研发方向。恒瑞自主研发的HER2ADC药物SHR-A1811便是该平台的明星产品，其设计精妙，由抗HER2抗体曲妥珠单抗、可裂解连接子及拓扑异构酶I抑制剂有效载荷SHR169265组成。临床数据是检验药物疗效的金标准，SHR-A1811在这方面表现出色。在国际多中心1期首次人体研究中，纳入的263例多数接受过3线及以上针对转移病灶治疗的患者，在接受SHR-A1811治疗后，多数患者出现肿瘤缩小。除HER2阳性和HER2低表达乳腺癌患者外，其他HER2表达或突变实体瘤的经确认客观缓解率（ORR）达53.6%，6个月无进展生存期（PFS）率为73.4%。基于这些优异数据，SHR-A1811已进入II/III期临床研究，向上市目标稳步迈进，有望为HER2相关肿瘤患者带来新的治疗希望，挑战DS-8201在HER2ADC市场的领先地位。核药技术平台也是恒瑞医药重点布局的领域。核药利用放射性核素发射出的射线来诊断和治疗疾病，在肿瘤、神经系统疾病等领域具有独特优势。恒瑞聚焦前列腺癌治疗领域，针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶点进行核药布局。其研发的HRS-4357注射液是一款治疗性核药，用于PSMA阳性晚期前列腺癌患者治疗，目前正在开展I/II期临床试验。在前列腺癌治疗中，PSMA高表达于前列腺癌细胞表面，是理想的治疗靶点。恒瑞通过开发PSMA靶向核药，有望实现对前列腺癌细胞的精准放射性杀伤，为晚期前列腺癌患者提供更有效的治疗手段。在全球范围内，诺华的Pluvicto（lu177-psma）在前列腺癌治疗中取得显著成效，销售额持续攀升，恒瑞布局PSMA核药，正是紧跟国际前沿趋势，有望在国内前列腺癌核药市场抢占先机，填补相关治疗空白。蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术是近年来兴起的一种新型药物研发技术，能够靶向传统认为"不可成药"的靶点，通过诱导靶蛋白降解来发挥治疗作用。恒瑞医药积极投身PROTAC技术研发，目前已有2个PROTAC分子处于临床研究阶段。以肿瘤治疗为例，许多致癌蛋白因缺乏合适的小分子结合口袋，难以用传统小分子药物抑制，但PROTAC技术打破了这一困境。恒瑞通过PROTAC技术设计的分子，可以特异性地招募E3泛素连接酶与靶蛋白结合，给靶蛋白加上泛素标签，使其被细胞内的蛋白酶体识别并降解，从而达到治疗肿瘤的目的。这种独特的作用机制为肿瘤及其他难治性疾病的治疗开辟了新途径，丰富了恒瑞在难成药靶点领域的研发管线。恒瑞医药多元化技术布局优势显著。一方面，不同技术平台针对不同疾病机制和靶点，极大地拓宽了研发边界，能够覆盖更多疾病领域和患者群体，提升了公司在医药市场的综合竞争力；另一方面，技术平台之间可以相互协同，例如在肿瘤治疗中，ADC技术与免疫疗法结合，可能增强肿瘤细胞对免疫治疗的敏感性，提高治疗效果。然而，多元化技术布局也面临诸多挑战，研发成本高昂，需要持续投入大量资金用于技术研发、人才培养和临床试验；技术转化风险高，从实验室研究到临床应用，每一个环节都存在不确定性，任何一个环节的失败都可能导致项目停滞。但总体而言，恒瑞医药凭借多元化技术"工具箱"，在创新药研发道路上稳步前行，有望为全球患者带来更多创新治疗方案。国际化提速：140亿美元BD交易背后的战略逻辑在全球医药市场深度融合的大背景下，国际化已成为恒瑞医药实现长远发展的关键战略方向。自2018年起，恒瑞医药开启了积极的对外商务拓展（BD）之旅，通过一系列高含金量的交易，逐步在国际舞台上崭露头角，累计完成14笔BD交易，涉及17款药物，交易总额高达140亿美元，这些交易不仅为公司带来了可观的资金回报，更成为其国际化进程中的关键助推器。早期，恒瑞医药的BD交易以较为传统的单纯授权模式为主。2018年，恒瑞将自主研发的PD-L1单抗（SHR-1316）授权给韩国东亚制药，这一举措标志着恒瑞医药正式叩开国际市场的大门。通过此次授权，恒瑞借助东亚制药在韩国及亚洲部分地区的市场渠道与销售网络，使SHR-1316得以在海外进行商业化布局，快速积累国际市场经验，初步验证了自身创新药的国际潜力。随着公司研发实力的增强与对国际市场理解的加深，恒瑞医药的合作模式逐渐向联合开发转变。2023年，恒瑞与美国TreelineBio达成合作，共同开发SHP2抑制剂（SHR-3680）。SHP2是一种在肿瘤信号传导通路中起关键作用的蛋白酪氨酸磷酸酶，靶向SHP2成为肿瘤治疗的新方向。恒瑞与TreelineBio发挥各自优势，恒瑞凭借在创新药研发上的技术积累负责药物研发前期工作，TreelineBio则利用其在美国本土的临床资源与专业经验，主导后续临床试验及美国市场的开发。这种联合开发模式，使恒瑞深度参与到国际前沿药物研发的进程中，加速产品的国际化步伐，同时也能共享研发成果与市场收益，降低单一研发主体的风险。在众多BD交易中，2024年恒瑞医药与美国Hercules公司关于GLP-1产品组合的合作备受瞩目。恒瑞将小分子GLP-1受体激动剂HRS-7535、多肽GLP-1/GIP双受体激动剂注液HRS9531和下一代肠促胰岛素产品HRS-4729三款在研品种，除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利许可给Hercules公司。作为回报，恒瑞获得Hercules公司19.9%的股权以及丰厚的授权许可费，首付款和近期里程碑总计1.1亿美元，未来还有可能获得累计不超过59.25亿美元的临床开发、监管及销售里程碑款，以及销售提成。这一交易堪称恒瑞医药国际化战略的创新典范。Hercules公司由贝恩资本生命科学基金等顶尖投资基金联合出资4亿美元设立，专门承载恒瑞GLP-1产品组合的出海业务。恒瑞通过获取股权，不仅能从产品未来的商业化销售中获利，还能深度参与Hercules公司的运营决策，更好地把控产品国际化进程；同时，借助投资基金的资源与Hercules公司的专业运作，有效分散了产品在海外研发、临床试验及上市推广过程中的风险，实现了多方共赢。2025年，恒瑞与默沙东达成的脂蛋白(a)口服小分子项目（HRS-5346）许可交易同样意义重大。恒瑞将HRS-5346在大中华地区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利许可给默沙东，获得2亿美元首付款以及潜在金额近20亿美元的里程碑付款。默沙东作为全球知名药企，拥有强大的研发、生产和销售体系，此次合作使HRS-5346有望借助默沙东的平台，快速进入全球市场，进一步提升恒瑞医药在心血管领域的国际影响力。恒瑞医药此次港股上市，无疑将为其国际化战略注入强大动力。从资金层面看，港股上市募集的资金将为海外临床试验提供充足的资金支持。国际多中心临床试验是创新药进入全球市场的关键环节，需要大量资金投入用于患者招募、临床监测、数据统计分析等工作。充足的资金能确保临床试验按计划顺利推进，缩短研发周期，使产品更快上市。在生产基地建设方面，资金可用于在海外建设符合国际标准的生产设施，保障药品的稳定供应，满足国际市场对药品质量和产量的需求。从战略层面分析，港股上市有助于恒瑞提升国际知名度和品牌影响力，吸引更多国际合作伙伴，拓展BD交易的广度和深度。在全球医药产业链中，强大的品牌与声誉是合作的基石，能为恒瑞带来更多与国际药企联合开发、技术交流的机会，加速创新药的全球化布局，推动恒瑞从"中国创新"迈向"全球创新"，在全球医药市场竞争中占据更有利的地位，为全球患者提供更多优质的创新治疗方案。结语即将两地上市的恒瑞医药，正站在规模扩张与战略升级的关键节点。其肿瘤领域的深厚积累、多元化的技术布局，以及BD驱动的国际化路径，为其参与全球竞争提供了底气。然而，前沿技术的高研发风险、海外市场的准入挑战，以及国内集采压力，仍是不可忽视的隐忧。若能在创新效率与商业化落地上持续突破，恒瑞医药或将成为中国药企全球化转型的标杆。参考来源：恒瑞官网END【企业推荐】领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~