Tshikudi DM, Bernstein CN, Mishra S, Ghia JE, Armstrong HK. Influence of biological sex in inflammatory bowel diseases. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2025;22(6):415-437. doi:10.1038/s41575-025-01038-y
一、研究背景与目的
问题背景：IBD的发病率持续上升，成为全球性健康问题。尽管已有证据表明男性和女性在IBD的流行病学、病理生理、疾病进程、症状表现、治疗反应等方面存在差异，但大多数研究仍未将“性别”作为关键变量进行分析。
研究目的：系统回顾生物性别对IBD的影响机制，包括遗传、激素、免疫、肠道屏障、微生物群等，并提出在研究中整合性别变量的方法论建议。二、主要研究发现1. 性别在IBD临床表现中的差异
社会健康决定因素：女性IBD患者更易受到食物不安全、交通障碍、经济困难等社会因素的影响。
生活方式行为：
女性IBD患者更倾向于摄入含糖饮料和补充维生素D。
男性IBD患者更易摄入蔬菜和补充剂。
吸烟对女性克罗恩病患者的风险更高（RR 4.99 vs 男性1.33）。
酒精、饮食结构、体力活动等对IBD的影响也存在性别差异。2. 流行病学差异
极早发型IBD（<6岁）：男孩略多，但临床结局有性别差异。
儿童与青少年（<20岁）：克罗恩病在男孩中更常见，溃疡性结肠炎性别差异不明显。
成人：
克罗恩病在女性中更常见（女:男 ≈ 1.2:1）。
溃疡性结肠炎在男性中稍多，但结果不一致。
性别比例在青春期和更年期前后发生变化，提示性激素可能发挥作用。3. 性染色体与性激素的作用
X染色体：携带多个免疫相关基因（如FOXP3、NEMO、XIAP等），其突变与早发型IBD相关。
Y染色体：编码约100个基因，部分与免疫调控相关。
雌激素、孕激素、雄激素：
雌激素（尤其是17β-雌二醇）通过ERα、ERβ、GPER受体影响免疫细胞和肠上皮屏障。
孕激素和雄激素在动物模型中显示出保护作用。
口服避孕药、激素替代疗法、性别确认激素治疗等可能影响IBD风险或病程。4. 机制层面的性别差异
肠道黏膜免疫：
雌激素受体（尤其是ERβ）在T细胞和调节性T细胞中表达，影响炎症反应。
ERβ表达下降与IBD活动性相关。
肠上皮屏障：
雌激素和孕激素可增强紧密连接蛋白表达，改善屏障功能。
肠道微生物群：
男女在菌群组成上存在差异，性激素可调控菌群结构，反之亦然。5. 治疗反应与并发症
女性更易出现对免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）的不耐受，男性对维得利珠单抗的临床缓解率更高。
男性IBD患者更常接受手术（如小肠切除、回盲部切除）。
女性IBD患者更易出现肠外表现（如关节炎、结节性红斑）。6. 生育与妊娠
克罗恩病女性生育率略低于正常人，主要与心理因素和手术相关（如IPAA手术）。
男性IBD患者生育率略低，与药物（如柳氮磺吡啶）、营养状态、睾酮水平等有关。
妊娠期雌激素和孕激素水平升高可能改善IBD病情，尤其是对静止期患者。三、研究方法学建议
文章强调在IBD研究中系统整合“性别”作为生物学变量的重要性，并提出以下建议：
研究设计：
使用因子设计（factorial design）评估性别与干预措施的交互作用。
明确区分“性别”与“社会性别”的使用。
样本选择：
考虑年龄、激素状态、生殖阶段、吸烟、环境等混杂因素。
使用“四核心基因型小鼠模型”区分性染色体与性激素的作用。
数据分析与报告：
按性别分层分析数据，避免合并分析掩盖性别差异。
使用适当的统计方法（如Monte Carlo模拟、ANOVA）。
明确报告阳性、阴性和不确定结果。
模型选择：
推荐使用类器官、外周血单核细胞、FCG小鼠等模型。
避免仅使用单一性别来源的细胞系。四、结论
生物性别在IBD的多个方面（流行病学、临床表现、免疫机制、治疗反应、并发症、生育等）均有显著影响。
目前对性别差异的机制理解仍不充分，尤其是在性激素与免疫系统、肠道屏障、微生物群之间的复杂交互作用。
未来研究应系统整合性别变量，采用严谨的研究设计和方法，推动个性化治疗和改善患者预后。
摘要
炎症性肠病（IBD）的发病率在过去几十年中有所上升，已成为全球健康问题。IBD的特征是胃肠道的慢性炎症。有充分证据表明生物性别在IBD流行病学、病理生理、疾病进展、症状及肠外疾病中的作用。IBD的病程、治疗和治疗方法在男女之间有所不同，但将性别作为因素的分析仍然很少。本综述讨论了性联遗传因素、激素和激素受体对IBD发病率、患病率、疾病负担及临床表现的已知影响。此外，我们回顾了这些性别依赖效应对IBD中胃肠道黏膜免疫（免疫、上皮屏障和微生物群）失调的机制。为支持性别在IBD研究中的逐步纳入，我们总结了当前应实施的标准研究方法，以探讨性作为IBD研究中的生物学变量。对性别在IBD病理生理中影响的理解将推动靶向疗法的发展，改善患者护理质量。
引言
尽管越来越多的证据强调性别差异在疾病易感性、治疗策略和临床结局中的作用，但生物医学研究在临床前和临床研究中对生物性别的代表性不足1–9。近年来，对这一问题的认识有所提升，促使资助机构和科学期刊推动政策，要求研究人员将性别视为生物学决定因素，以在所有临床前和临床研究的研究设计、数据收集和分析及报告中实施10–12。 炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病、溃疡性结肠炎和未分类炎症性肠病（IBDU），这些都是慢性且严重致残的胃肠道疾病，病因不明。临床研究报告了炎症性肠病流行病学、疾病进展、症状及治疗反应中存在适度的性别关联4,5,13,14。然而，性别在IBD中的具体作用仍不甚明了4,5,13,14。为了更好地理解生物性别在IBD中的影响，研究团队需要在研究设计中适当将性别因素纳入考虑，支持个性化治疗策略的发现6,10。本综述讨论了关于性别相关畸形在IBD中参与的现有知识，概述了IBD病理可能存在的潜在机制及偏见或差异。最后，我们讨论了当前性研究方法的最佳实践，从研究设计、参与者选择和数据收集到分析、解读和数据呈现。
界定“生理性别”与“社会性别”
随着越来越多的证据表明性别和生理性别对炎症性肠病（IBD）存在影响，明确“生理性别”（sex）和“性别”（gender）的定义，并认识到这些定义仍在不断发展，已成为当务之急。生理性别描述决定男性、女性、间性人以及正在接受性别重置个体的生理和生理特征的生物学属性。性别则指社会建构的角色，包括行为、身份和表达方式。因此，生物学上的生理性别被定义为出生时根据个体的生物学性别属性（包括性激素、染色体、生殖器官和性解剖结构）所确定的性别，即男性或女性。通常，人类有46条染色体，其中2条为性染色体X和Y，它们编码与出生时所确定的生理性别相关的个体生物学性别特征。在这种情况下，两条X染色体的组合通常会导致与卵巢发育相关的女性表型，卵巢产生调节次级性别决定因素（如输卵管、子宫、宫颈、阴蒂、大小阴唇、阴道和乳腺）的性激素。与此同时，被认定为男性的个体通常拥有一条X染色体和一条Y染色体，并发育出产生性激素的睾丸，这些激素促进精囊和前列腺的发育。然而，染色体、性腺或解剖结构的非典型发育，称为性发育障碍，可能导致个体的染色体模式、性激素谱和生殖系统之间不匹配，从而导致间性人的出生，其性生物学特征不符合女性或男性分类的二元概念。据估计，具有间性特征的人群占全球人口的0.018%–1.7%，他们可能在出生时因性解剖结构异常而被识别，或在出生后因男性化、青春期延迟或缺失、或不孕而受到影响。总体而言，这些定义强调了生物学性别所涉及的广泛谱系，增加了在生物医学领域研究性别介导差异的复杂性。尽管复杂，但生理性别的属性相对明确，这有助于研究其对IBD的影响。
相比之下，社会性别（“gender”）概念是一种更为复杂且多变的社会建构，它因文化、环境、年龄和时代而异，这阻碍了标准化性别评分系统的建立，并限制了其在广泛炎症性肠病（IBD）研究中的应用。作为一种多维度且流动的建构，性别概念受到社会、文化和环境因素的影响，形成性别规范，进而影响个体行为、与他人的互动、对自身及他人的认知，以及社会中性别对权力和资源的分配。在此背景下，性别通常被划分为四个构念，包括性别角色、性别认同、性别关系和制度化性别。生物性别会影响疾病的病理生理学、表现形式及对治疗的反应，而性别则影响医疗求助行为、决策过程和治疗反应。因此，生物医学研究中对性别和性别的整合不足，可能导致错误解读、误诊、治疗延迟以及不良药物反应风险增加。
性别因素对炎症性肠病临床表现的影响
炎症性肠病的社会决定因素
健康的社会决定因素（SDOH）包括社会经济因素、医疗保健系统、个人行为和环境条件。SDOH可细分为中介SDOH，广泛分为粮食安全、住房、交通获取、心理社会因素和社会经济因素，是导致内在社会分层的决定因素，造成并维持人群间的不平等，塑造个体和人群的健康状况25,26。根据美国开展的一项基于人群的全国性调查，42%的炎症性肠病患者报告受到粮食不安全和减少的社会支持的影响27,28。在加拿大开展的一项基于人群的研究中，利用健康行政数据，对9,298名炎症性肠病患者队列进行分析，较低的社会经济地位与炎症性肠病患者的健康结局恶化相关，如增加医疗资源使用和死亡率27,28。在美国开展的另一项回顾性研究中，利用175名炎症性肠病患者的电子病历，粮食不安全、经济资源和交通问题与炎症性肠病相关住院和手术风险增加相关，这种影响在克罗恩病患者中比溃疡性结肠炎患者更显著（受试者工作特征曲线下面积（AUROC）：克罗恩病为0.86，溃疡性结肠炎为0.68），证实了SDOH对炎症性肠病结局的强烈影响29。生物性别和性别与其他SDOH相互作用，影响对中介SDOH的差异暴露，进而影响接触、使用和获取医疗保健服务的风险，以及医疗保健系统中的偏见，进一步影响卫生政策的制定和实施29,30。因此，性别和性别与其他SDOH一起，对个体或社区的疾病体验和健康结局有强烈影响。然而，关于性别和性别与其他SDOH在炎症性肠病结局中相互作用的数据有限27。
炎症性肠病中生活方式行为的性别差异
众多环境因素，包括生活方式、药物制剂和生态决定因素，具有性别特异性和社会性别特异性，可能对炎症性肠病（IBD）的发病机制和严重程度产生影响。男性和女性在物质暴露和生活方式危险因素方面存在显著差异31,32,33。流行病学和临床研究表明，不良饮食、过量饮酒、吸烟以及缺乏体育活动与慢性非传染性疾病（如心血管疾病、2型糖尿病、癌症和IBD）的高风险密切相关，且这些因素受到社会决定因素（SDOH）的强烈影响33。
全球多个国家的研究表明，女性比男性摄入更多蔬菜和水果33,34,35,36。相比之下，其中一些研究描述男性比女性摄入更多脂肪和肉类35,36。有证据将饮食行为与炎症性肠病（IBD）的发病及疾病严重程度联系起来：高摄入水果和蔬菜中的膳食纤维与降低克罗恩病发病风险相关，而对溃疡性结肠炎的风险影响不大37。相反，总脂肪、饱和脂肪、多不饱和脂肪酸和Omega-6脂肪酸的高摄入会增加溃疡性结肠炎和克罗恩病的发病风险。一些研究同样报告高肉类摄入与IBD风险增加之间存在关联37。尽管存在矛盾之处，但多项研究指出，与普通人群相比，不同IBD亚型患者的宏量营养素摄入存在差异38。因此，IBD患者的膳食纤维摄入量低于健康对照组。按亚型分层后，一项荷兰病例对照研究分析了207名溃疡性结肠炎患者（按性别分层）的饮食行为，发现其总蛋白质、动物蛋白、碳水化合物和酒精的摄入量低于对照组，而脂肪摄入量更高39。这些结果与其他几项研究部分一致40,41。同样，克罗恩病患者的总蛋白质、动物源性蛋白质和酒精摄入量也较低39。然而，与溃疡性结肠炎不同，286名克罗恩病患者的队列中，植物蛋白摄入量更低，且脂肪摄入量与对照组相当39。此前描述的荷兰病例对照研究（纳入493名IBD患者）报告，男性和女性在饮食摄入方面差异可忽略不计，这与德国单中心横断面研究的结果一致——该研究纳入82名IBD患者和328名年龄匹配的代表德国普通人群的个体，发现IBD患者的饮食行为中性别相关差异较小39,42。相比之下，一项系统综述和荟萃分析发现，在伊朗、以色列和日本进行的病例对照研究中，亚洲人群中女性的饮食蛋白质摄入与IBD风险相关，而男性则无此关联43。
然而，该研究报告称，在欧洲和北美人群中，高蛋白质摄入与炎症性肠病（IBD）风险之间的差异有限43。在美国开展的一项基于人群的横断面研究中，纳入了300万IBD患者队列，与无IBD的男性相比，患有IBD的男性更有可能每天至少食用一次蔬菜（84.9%（95%置信区间77.6–90.1） vs 76.0%（95%置信区间75.0–77.0）；P<0.01），并且更可能服用任何补充剂（59.6%（95%置信区间46.8–71.3） vs 46.0%（95%置信区间44.8–47.2）；P<0.05）；而与无IBD的女性相比，患有IBD的女性更有可能每天至少饮用两次含糖饮料（26.8%（95%置信区间19.7–35.3） vs 17.8%（95%置信区间17.0–18.7）；P<0.05），并且更可能服用维生素D补充剂（37.2%（95%置信区间27.9–47.5） vs 23.6%（95%置信区间22.8–24.5）；P<0.01）44。在有IBD和无IBD的女性之间，其他维生素的摄入量未观察到显著差异。这些发现强调了需要对宏量营养素来源、饮食模式和地理决定因素进行调查和分层分析。
根据世界卫生组织2019年最新报告，全球约有25亿15岁及以上人群饮酒。尽管饮酒的性别差异具有普遍性，全球男性饮酒率为52.2%，女性为35.4%，但这些差异在不同地理区域、国家和文化中差异显著，例如，当前饮酒者的男女比例在欧洲区域为1.29，在东地中海区域为2.68。此外，现有研究表明女性饮酒量有所增加，而男性则未出现此趋势，这表明饮酒性别差距正在缩小。然而，与男性相比，女性更容易患酒精使用障碍、酒精相关危害（如记忆黑outs和宿醉）以及酒精相关医学后果（如酒精性肝炎、心肌病和乳腺癌）。尽管由于证据不足且存在矛盾，饮酒对炎症性肠病（IBD）病理生理的影响尚有争议，但饮酒可能会增加复发风险，并通过改变肠道菌群和促进肠道炎症，可能加重胃肠道症状。此外，体外研究和针对自身免疫疾病患者开展的临床研究显示，饮酒可能通过降低药物疗效或促进肝病，干扰IBD药物（如环孢素、甲氨蝶呤和5-氨基水杨酸）的代谢。然而，我们对性别、饮酒与IBD之间相互作用的理解仍不足，需要进一步研究。
全球疾病、伤害及风险因素负担研究指出，成人吸烟率在不同性别间存在显著差异，男性吸烟者比例高于女性（分别为32.6%（95%置信区间32.2–33.1）和6.5%（95%置信区间6.3–6.7））52。烟草吸烟是与炎症性肠病（IBD）自然病程相关的最早且研究最广泛的环境危险因素。过去40年，多项临床研究一致报告吸烟与IBD亚型发病之间存在二元关系：研究显示，吸烟会增加克罗恩病的发病风险（相对风险估计值（RR）1.58，95%置信区间1.37–1.82；P < 0.001），但在溃疡性结肠炎中具有保护作用（RR 0.55，95%置信区间0.48–0.64；P < 0.001）53。然而，按生物学性别分层后，所有数据均表明，患有IBD的女性比男性更容易受到吸烟的有害影响。1984至1987年间在瑞典开展的一项包含552例IBD患者病例对照研究显示，吸烟者中女性患克罗恩病的风险是不吸烟者的五倍（RR 4.99，95%置信区间2.7–9.2；P < 0.001），而目前吸烟的男性患克罗恩病的风险仅增加30%（RR 1.33，95%置信区间0.7–2.6；P < 0.001）54。在一项针对1784例IBD患者的人群研究中，吸烟还与女性克罗恩病患者更严重的疾病表现（全结肠炎：46% vs 32%；P < 0.01）以及吸烟者较不吸烟者对免疫抑制治疗需求增加相关（58±4% vs 48±5%；P < 0.01），而吸烟对男性克罗恩病患者的疾病进程和严重程度无显著影响55。
此外，在一项针对55名克罗恩病患者的病例对照研究中，吸烟易感性的增加与女性相比男性吸烟者体内促炎细胞因子水平升高及调节性T（Treg）细胞水平降低相关（P=0.05）56。这些发现证实了克罗恩病女性对吸烟的易感性，并与其他研究的观察结果一致57,58。然而，吸烟对溃疡性结肠炎的影响尚不明确，因为有研究显示，与不吸烟者相比，目前吸烟的女性患溃疡性结肠炎的可能性较低54,59,60。其他研究则未发现目前吸烟者与不吸烟者在溃疡性结肠炎发病方面存在显著差异57,61。目前的研究结果主要来自非犹太白人人群62。鉴于炎症性肠病（IBD）中吸烟与种族的关联存在差异，更多研究将有助于阐明烟草吸烟在IBD中与生物性别在其他种族群体中的相互作用62。此外，还需要进一步研究以阐明调节克罗恩病和溃疡性结肠炎女性对吸烟易感性的潜在机制。
世界卫生组织将缺乏身体活动视为一种新兴的公共卫生问题，与肥胖、非传染性疾病、心理健康问题及整体生活质量下降的风险因素增加相关。2016年开展的一项全球基于人群的调查显示，27.5%（95%不确定区间（UI）25.0–32.2）的成年人和19%（95% UI 12.3–22.2）的青少年身体活动不足。此外，在几乎所有国家，女孩和女性（女孩：84.7%，95% UI 83.0–88.2；女性：31.7%，95% UI 28.6–39.0）的身体活动量均低于男孩和男性（男孩：77.6%，95% UI 76.1–80.4；男性：23.4%，95% UI 21.1–30.7），青少年和成年人的患病率差异分别为7.1%和8.3%。尽管研究身体活动对炎症性肠病（IBD）影响的研究较少，但大多数研究显示身体活动与IBD发病及病程呈正相关。多项病例对照研究和回顾性研究表明，久坐职业会增加男性和女性患IBD的风险，同时增加IBD患者的住院率和死亡率。另有病例对照研究和前瞻性队列研究发现，儿童时期身体活动频率低与成年后患克罗恩病和溃疡性结肠炎的风险升高相关。相比之下，成年期身体活动增加与克罗恩病发病风险降低相关，但与溃疡性结肠炎无关，且不受种族影响。此外，在IBD患者中，较高的身体活动水平与较低的活动性克罗恩病风险、较轻的溃疡性结肠炎范围以及克罗恩病和溃疡性结肠炎在6个月内复发风险降低相关。这些发现与两项基于人群的前瞻性研究结果一致，这些研究的对象包括美国121,700名注册女护士和240,984名接受强制军事征兵的瑞典男性。参与剧烈身体活动的女性患克罗恩病的风险低于活动较少的女性（风险比HR 0.63，95%置信区间CI 0.42–0.95；P=0.02）。然而，身体活动与女性患溃疡性结肠炎的风险无关。有趣的是，在男性中，体能较差与克罗恩病（HR 1.62，95% CI 1.31–2.00）和溃疡性结肠炎（HR 1.36，95% CI 1.17–1.59）的风险增加相关。总体而言，这些发现表明无论生物性别如何，身体活动在IBD中具有保护作用。未来需要进一步研究以阐明身体活动保护作用的相关机制。
炎症性肠病（IBD）流行病学中的性别差异
过去十年，IBD的发病率和患病率持续上升，已成为影响全球约490万人的新兴全球健康问题75。尽管存在相互矛盾的结果，但越来越多的证据表明，IBD在流行病学、发病机制、病理生理学、疾病进程和临床结局方面存在性别偏倚4,5,13,14,15。性别偏倚指的是与某一性别相关的社会经济特征报告不足或误报。值得注意的是，IBD的性别差异似乎是一种与年龄相关的关系，还进一步受到地理位置等因素的影响4,13。此外，性别对克罗恩病和溃疡性结肠炎的影响也有所不同4,13。虽然IBD可在任何年龄发病，但最常见的诊断年龄范围为10至30岁，占所有报告的IBD病例的25%以上76。图1展示了不同年龄段性别对IBD流行病学的已知影响。
极早发性炎症性肠病流行病学中的性别差异
极早发性（VEO）炎症性肠病（VEO-IBD）是儿童炎症性肠病（pIBD）的一个亚群，患者在6岁前确诊77,78。VEO-IBD占所有pIBD诊断的3-15.4%，并根据年龄进一步分为婴儿期发病（<2岁）和新生儿期发病（28天内）的IBD77,79,80。婴儿期发病的IBD较为罕见，克罗恩病（36%）、溃疡性结肠炎（31%）和未分类IBD（IBDU，33%）在其中分布均衡79,80,81。一项基于多中心注册研究（纳入1370名患者）显示，随着诊断年龄的增长，确诊为IBDU的比例显著下降，对于年龄较大的儿童患者（3-17岁）约为18%，而成人则为6%79。在3至5岁年龄段，溃疡性结肠炎是最常见的IBD类型（47%，而克罗恩病为35%，IBDU为18%），这与年龄较大的儿童患者群体中克罗恩病的更高患病率（60-66%）形成对比79。
尽管婴儿期发病的炎症性肠病（IBD）男孩的诊断率（63%）高于女孩，但研究尚未发现各超早发性炎症性肠病（VEO-IBD）年龄组中性别分布存在显著差异79,80。然而，一项基于加拿大人群的回顾性研究，纳入7,143名儿科患者，探讨儿童IBD（pIBD）的发病率和预后，提示VEO-IBD年龄组中男孩与女孩的临床预后存在差异82。研究人员发现，VEO-IBD年龄组的女孩较男孩门诊医师就诊次数更少（比值比（OR）0.70，95%置信区间（CI）0.50–0.98，克罗恩病；0.75，95% CI 0.57–0.97，溃疡性结肠炎），住院率也更低（克罗恩病风险比（HR）0.56，95% CI 0.37–0.85；P < 0.006），而男孩的住院率（HR 1.07，95% CI 0.81–1.41；P < 0.65）未见显著差异。相反，在VEO-IBD年龄组中，被诊断为溃疡性结肠炎的男孩较同年龄段女孩结肠切除术风险更低（HR 0.42，95% CI 0.21–0.85），而女孩的结肠切除术风险（HR 0.88，95% CI 0.47–1.63）未见显著差异82。超早发性炎症性肠病病例数量有限可能阻碍对该人群中性别影响的探究，这凸显了开展更广泛多中心及国际队列研究的重要性。然而，在设计这些研究时，研究团队必须认识到环境因素和地理位置似乎也会影响IBD中的性别关联4,83,84。
儿童及青少年炎症性肠病的性别差异流行病学
约10-25%的炎症性肠病（IBD）患者在20岁前确诊，尽管全球儿童IBD发病率在不同地理区域差异显著79,85,86,87,88,89。自1950年以来的大多数系统研究均报告儿童IBD（pIBD）的发病率和患病率快速增长85,89。对西方及韩国IBD患者进行的年龄分层研究表明，儿童IBD患病率在青春期（10-17.9岁）达到最高87,89,90,91,92,93。然而，不同文献中关于儿童向成人转诊以进行IBD管理的年龄差异较大，这使得在不同人群中比较儿童IBD患者的研究颇具挑战88。
尽管存在地区差异，但克罗恩病和溃疡性结肠炎在儿童男孩与女孩中的患病率和发病率始终存在显著差异94。在欧洲、北美和东亚儿童人群中进行的大规模基于人群的研究显示，与女孩相比，男孩在克罗恩病患病率（男女比1.34-6.5:1）和发病率（男女比1.32-1.91:1）方面占主导地位87,89,90,93,95,96,97。相比之下，儿童人群中溃疡性结肠炎的发病率和患病率按生理性别划分尚不明确。大多数研究报告男孩和女孩的儿童溃疡性结肠炎发生率相似4,95,98。一项针对712例患者的德国回顾性基于人群的儿童IBD研究显示，男孩和女孩的发病率相似（男女比0.95:1），而男孩的患病率低于女孩（男女比0.7:1）90。随后，一项针对236,181,614名男性和242,373,419名女性的西方研究发现，5-9岁女孩的溃疡性结肠炎发病率增加，男女比为1.22:1（参考文献4），这一结果得到瑞士一项多中心研究的支持，该研究纳入196例IBD患者，报告女孩在儿童溃疡性结肠炎中占主导地位（男女比0.78:1）96。相反，在亚太地区儿童人群中进行的研究显示，与女孩相比，男孩的溃疡性结肠炎发病率显著增加（P<0.05），男女比为3.1:1，且这种增加始于中晚期青春期（>15-19岁）83,87。地区差异、相对较小的队列规模以及儿童年龄组分层的差异可能是导致这些矛盾研究中出现差异的原因88,93。
儿童炎症性肠病（pIBD）的肠外临床表现存在性别差异
横断面研究利用美国44家附属儿童医院的管理数据库，对5782例住院pIBD患儿进行队列分析，结果显示青春期女孩比男孩更易出现贫血（29% vs 25%；P=0.012）、低白蛋白血症（75% vs 57%；P=0.01）、情绪障碍（9% vs 6%；P<0.001）和感染（12% vs 8%；P=0.001）。然而，患有pIBD的青春期男孩在成熟延迟方面（包括生长和性发育）比女孩受影响更大（3% vs 1%；P<0.001）76,97,99。一项针对5782例克罗恩病青少年的队列报告指出，男孩的营养不良发生率高于pIBD女孩（18% vs 14%；P=0.027），尽管该研究未定义营养不良97。对于青春期前发病的个体，对87例和34例患者的队列研究显示，该疾病常伴随青春期延迟，尽管克罗恩病的发生率高于溃疡性结肠炎100,101。因此，与溃疡性结肠炎患儿相比，克罗恩病患儿更可能出现骨发育延迟、睾丸增大、青春期生长突增、乳房发育和初潮延迟100,101,102。
成人炎症性肠病（IBD）的性别差异流行病学
IBD最常见于15至30岁人群，其患病率随年龄增长而增加，女性在50-54岁、男性在60-64岁达到峰值。对全球IBD趋势的综合分析显示，女性IBD患病率高于男性，占所有病例的57%。尽管报告结果存在差异，但大多数研究描述了克罗恩病流行病学中的性别偏倚，而溃疡性结肠炎的性别偏倚则较弱。在西方国家的研究中观察到，成年克罗恩病女性多于男性（女男比1.20:1），且克罗恩病发病率的性别比从5-14岁男性的主导（女性对男性发病率比值比（IRR）0.83-0.70:1）转变为25-75岁女性的主导（IRR 1.27-1.38:1）。另一方面，在东南亚和西太平洋地区的流行病学调查中，所有10-50岁年龄组的克罗恩病男性患者均多于女性（女男比0.5:1）。
多项欧洲、美洲和亚洲的人群研究显示，溃疡性结肠炎男性多于女性（女男IRR 0.74-0.8:1），但其他研究的数据不一致，未发现显著差异。相比之下，澳门（50万人群队列）和匈牙利的研究发现，女性溃疡性结肠炎的发病率高于男性。考虑年龄因素后，西方地区IBD患者的溃疡性结肠炎发病率在10-45岁男女之间相近（IRR 1.01-1.07:1）；然而，45岁以后男性患病率高于女性（女男IRR 0.83-0.92:1）。在亚太地区的溃疡性结肠炎患者中也报告了类似结果，表明15-65岁男性溃疡性结肠炎发病率更高。
克罗恩病发病率的生物学性别比从男性主导转变为女性主导，以及溃疡性结肠炎从女性主导转变为男性主导，这种转变发生在青春期和更年期左右，提示性激素在克罗恩病和溃疡性结肠炎的发病机制中可能起作用。此外，不同地理区域的IBD流行病学性别分布差异显著，表明环境暴露可能在性别介导的IBD发病机制中起潜在作用。因此，这种差异凸显了在全球范围内调查未被探索的国家和地区的需求，重点应放在样本量充足的队列研究上。
成人炎症性肠病（IBD）肠外临床表现的性别差异
肠外临床表现及并发症是IBD的显著特征，可影响肌肉骨骼、眼部、皮肤、肝胆、肾脏、肺部、心血管及血液系统113。根据多项临床研究，IBD患者肠外临床表现的患病率在6%至47%之间，但这些患病率存在性别依赖性差异104,106,113,114,115,116。因此，一项针对2118例克罗恩病患者和1269例溃疡性结肠炎患者的荷兰IBD生物样本库研究显示，IBD女性患者比男性患者更易出现肠外临床表现106。相应地，皮肤和肌肉骨骼表现（关节炎和关节病）对克罗恩病和溃疡性结肠炎女性患者的影响远大于男性患者。相反，克罗恩病男性患者的骨质减少患病率高于女性患者（P<0.01）106。一项针对4454例IBD患者（随访10年或更久）的基于人群的纵向研究发现，克罗恩病与结节性红斑患病率之间存在更强关联（1.9%-7.2%）114。同一研究还发现，原发性硬化性胆管炎和坏疽性脓皮病在溃疡性结肠炎患者中比克罗恩病患者更常见。而前葡萄膜炎和葡萄膜炎在克罗恩病与溃疡性结肠炎患者中的发生率相似114。按生物学性别分层后，溃疡性结肠炎女性患者更易发生前葡萄膜炎或葡萄膜炎（女性3.2% vs 男性0.9%；P=0.01）以及结节性红斑（女性1.9% vs 男性0.7%，P=0.02）114。相比之下，溃疡性结肠炎男性患者受原发性硬化性胆管炎影响的比例高于女性患者及克罗恩病男性患者，而强直性脊柱炎在克罗恩病男性患者中比溃疡性结肠炎男性患者及两种IBD亚型的女性患者更常见114。
荟萃分析和基于人群的研究报告了与IBD相关并发症（如癌症和心血管疾病）的性别差异113。因此，一项针对7,607名IBD患者的大规模瑞典人群研究显示，与普通人群相比，男性和女性IBD患者的结直肠癌发病风险均更高（男性：相对风险RR 2.6，95%置信区间CI 2.2–3.1；女性：RR 1.9，95% CI 1.5–2.4）117。然而，与女性IBD患者相比，男性IBD患者的结直肠癌发病风险高出60%（累积发病率为8.3% vs 3.5%）113,117。相反，多项研究表明，与普通人群相比，IBD患者患心血管疾病的风险增加113,118,119。此外，女性IBD患者的心血管疾病发生率高于男性IBD患者113,118,119。
性别差异也可能体现在对IBD治疗的反应上，如糖皮质激素、抗炎药、免疫调节剂和生物制剂（肿瘤坏死因子阻滞剂）8,120。横断面研究和回顾性队列研究显示，女性IBD患者对硫唑嘌呤的不耐受风险增加（RR 1.56；P=0.038）76,121。此外，女性IBD患者对生物制剂英夫利昔单抗的超敏反应增加，对生物制剂阿达木单抗的反应性降低，以及对肿瘤坏死因子阻滞剂的副作用增加，导致女性对生物制剂治疗的药物持续性降低，更多转向糖皮质激素治疗76,122。此外，关于维多珠单抗有效性和安全性的观察性研究荟萃分析显示，对于克罗恩病男性患者，维持期临床缓解率（比值比OR 1.021，95% CI 1.003–1.040；P=0.043）和诱导期临床缓解率（OR 1.027，95% CI 1.006–1.049；P=0.015）以及临床应答率（OR 1.025，95% CI 1.006–1.046；P=0.0022）均有所提高，但在溃疡性结肠炎中未发现性别间的显著差异120。
IBD疾病严重程度存在性别差异
管理IBD症状需要终身治疗，其严重程度分为缓解期、轻度、中度或重度123。IBD严重程度的判定需通过多种分级量表，评估疾病对患者症状及生活质量的影响、炎症负荷以及疾病进程123,124,125。尽管研究发现IBD严重程度的表现可能存在性别偏倚，但结果相互矛盾104。比较儿童与成人诊断的IBD严重程度的表型研究显示，儿童克罗恩病和溃疡性结肠炎具有更严重的表型，其疾病范围更广、病情更重且更具侵袭性，而成人诊断的则相对不那么严重95,126,127,128。按性别细分后，一项基于加拿大人群、来源于行政健康数据的研究（纳入3404例IBD患者）提示，年龄<21岁的女性IBD患者较男性患者住院及急诊就诊风险更高，但在手术率方面无差异129。
1项针对989名儿科患者的回顾性队列研究显示，克罗恩病女童的疾病负担更重，表现为发病率更高（女童：10年累积发病率为40.2%，95%置信区间27.9–55.4%；男童：累积发病率为20.6%，95%置信区间15.5–27.0%），且手术风险高于男童（风险比1.42，95%置信区间1.004–2.02；P<0.05）。然而，在一项纳入7143名儿童炎症性肠病（pIBD）患者的人群研究中，当考虑年龄和性别时，仅极早发溃疡性结肠炎（VEO）女童与>6岁的年长儿科患者相比，克罗恩病相关门诊就诊、住院、急诊科使用及手术的发生率较低；而极早发克罗恩病男童与年长儿科患者（男童）之间未观察到差异。尽管克罗恩病儿童主要表现为回结肠受累分布，但性别与疾病定位及行为（如瘘管、狭窄）无关联。极早发溃疡性结肠炎女童的门诊就诊率较低（比值比0.75，95%置信区间0.63–0.94；P<0.0001），而极早发溃疡性结肠炎男童的手术风险低于年长儿童炎症性肠病患者（风险比0.42，95%置信区间0.21–0.85）。极早发溃疡性结肠炎患者的住院率高于年长儿科患者，且两性间无差异。尽管儿童溃疡性结肠炎的表型已被证明具有广泛的疾病和全结肠炎的高倾向，但在不同年龄段的性别间未观察到差异。这些发现表明，与克罗恩病相比，儿童溃疡性结肠炎的性别偏倚更为有限。目前针对儿童炎症性肠病的人群研究中，按年龄和性别分层的研究较少。因此，需要进一步研究以阐明极早发克罗恩病和年长儿科患者中性别偏倚的相关潜在机制。
多数成人炎症性肠病（IBD）研究中未报告疾病部位的性别差异106,116,133。然而，荷兰前瞻性研究纳入5,739例IBD患者，发现克罗恩病男性患者的回肠受累发生率显著高于女性（28% vs 20%；P<0.01），而克罗恩病女性患者结肠受累的比例（33%）高于男性患者（26%；P<0.01）106；在溃疡性结肠炎中，直肠炎在女性（10%）中的发生率高于男性（5%）106,133。
成人IBD的疾病活动度、进展及肠外表现也存在性别差异。克罗恩病女性患者比男性更易出现肠外表现134。但研究显示，男性手术率高于女性，包括狭窄切开术（6% vs 3%；P=0.01）、小肠切除术（16% vs 9%；P<0.01）和回盲部切除术（40% vs 33%；P<0.01）等手术的频率更高106,134。相比之下，溃疡性结肠炎中，男女在疾病活动度、炎症负荷、疾病进展、结肠切除术风险及住院率方面无显著差异106,134,135。尽管临床研究提示IBD存在性别差异，尤其是克罗恩病的病程，但性别偏倚影响IBD严重程度的潜在机制尚未明确。
炎症性肠病中的性染色体与激素
生物性别对固有免疫和适应性免疫细胞功能的影响可归因于遗传和生理因素，例如性染色体（男性为异型XY，女性为同型XX）、生殖器官（卵巢和睾丸）以及性激素（如雌激素、孕激素和雄激素）2。因此，性别差异对宿主免疫反应的影响可能显著影响个体对癌症、传染病、自身免疫性疾病及其他受免疫失调影响的疾病（如炎症性肠病）的易感性6。此外，性别差异还会影响已知的炎症性肠病风险因素，如上皮屏障、黏膜免疫、微生物群和环境触发因素136。
炎症性肠病发病机制中的性染色体
在人类中，男性Y染色体包含约100个基因，包括编码参与自身免疫和传染病的免疫调节蛋白的基因2。相反，人类X染色体包含1100多个基因，包括与模式识别受体、细胞因子受体、转录因子（核因子-κB、GATA1和叉头框蛋白P3（FOXP3）的组成部分）、微小RNA和长链非编码RNA相关的蛋白质2,6。在受免疫失调影响的环境中（如炎症性肠病），许多这些基因被发现发生改变2,137。图2展示了不同年龄段性染色体与激素在炎症性肠病发生和发展中的已知关联。
全基因组关联研究已确定约300个与单基因和多基因炎症性肠病（IBD）相关的遗传位点138。在这些位点中，有若干个与性染色体相关139。迄今为止发现的与IBD相关的大多数性染色体位点包括X染色体相关基因（又称X连锁基因）的突变，例如IKBKG（又称NEMO）、FOXP3、XIAP、NADPH氧化酶复合物成分、BTK、CD40L等139。X连锁基因的突变与IBD的各种临床表现的发病相关；例如，NEMO突变与上皮屏障功能障碍相关139,140。X连锁基因疾病为单基因疾病，主要影响年轻IBD患者：极早发性IBD（VEO-IBD）患者中占63.4%，青少年患者中占17.4%，18岁以上患者中占10.9%141。IBD的X连锁基因疾病可影响男性和女性患者，但仅携带一个X基因拷贝的女性个体可能表现出较轻的表型140。如前所述，Y染色体编码的基因已被证明可调节免疫反应2；然而，这些基因在IBD发病机制中的确切作用尚待研究。
炎症性肠病发病机制中的性激素
性激素包括雌激素、孕激素和雄激素，主要由性腺器官产生，同时也以较少的量在非性腺器官（如胎盘、皮肤、肝脏、心脏、脂肪组织、肾上腺、大脑和肠黏膜）中产生。在男性和女性的一生中，性激素的浓度和类型差异很大。主要的女性性激素包括孕激素和雌激素。内源性雌激素主要有四种，包括雌酮、17β-雌二醇、雌三醇和雌四醇。其中，17β-雌二醇是女性生殖期最有效且最主要的雌激素。雌酮是一种较弱的雌激素异构体，在绝经后含量显著增加，而雌三醇和雌四醇主要存在于妊娠期间。男性体内也存在孕激素和雌激素，但含量较低：孕激素主要在睾丸和肾上腺中合成，而循环中的80%雌激素是在组织内通过将雄激素睾酮转化为雌酮和17β-雌二醇产生的。雄激素（如睾酮及其更具生物活性的形式——二氢睾酮）是男性体内最丰富的性激素，而在女性体内则以较小的量产生。
性激素在不同性别和年龄组之间存在显著差异。对青春期前健康儿童的研究显示，女孩的17β-雌二醇浓度高于男孩，而睾酮浓度在两性中相近¹⁴⁸,¹⁴⁹。这种趋势在6至11岁年龄段保持相似¹⁵⁰。随着个体进入青春期（11–16岁）并过渡到成年期，性激素水平增加，性别间出现差异，并在20至29岁达到峰值¹⁵⁰,¹⁵¹。然而，随着男性和女性年龄的增长，性激素浓度逐渐下降¹⁵¹。更年期期间，女性的17β-雌二醇和孕酮浓度急剧降低，与男性观察到的水平相似或更低¹⁵¹,¹⁵²,¹⁵³。在体重正常的健康男性中，血清睾酮、17β-雌二醇、雌酮和孕酮浓度也随年龄增长而下降，但下降程度不及女性¹⁵¹,¹⁵²,¹⁵³。研究表明，性激素会影响肠道功能、炎症性肠病（IBD）的发病及疾病严重程度⁷⁶（图2）。一项观察性研究评估了性激素与72名青春期及青春期后克罗恩病患者系统性炎症之间的关系，结果显示，使用英夫利昔单抗（一种抗TNF生物制剂）治疗可降低炎症和疾病活动度，同时分别快速提高男孩的睾酮水平和女孩的17β-雌二醇水平¹⁰²。性激素浓度的变化促进了性成熟，通过Tanner分期评估（该分期根据第二性征的发展对两性的性发育阶段进行分级），在开始英夫利昔单抗治疗后的10周内即可观察到这一变化¹⁰²。这些数据验证了临床前研究的结论，即系统性炎症在促进性激素产生中具有调节作用¹⁵⁴,¹⁵⁵,¹⁵⁶。
普遍认为，与月经周期相关的性激素波动可调节胃肠功能，并导致胃肠道及非胃肠道症状157,158。尽管健康个体中胃肠功能的月经相关变化较为常见，但在炎症性肠病（IBD）患者中更为显著，可引发便秘、恶心、呕吐、腹痛、胀气、疲劳、易怒和焦虑等多种症状157,158。此外，在青春期后发病的IBD患者中，该疾病与月经频率、周期长度、经血量及疼痛程度的变化相关159。值得注意的是，在一项纳入1203例IBD患者的横断面研究中，与克罗恩病患者相比，女性溃疡性结肠炎患者出现更严重症状的风险更高160。尽管相关机制仍在研究中，但研究表明子宫前列腺素可能在月经相关的胃肠功能变化中起作用161。临床前和临床证据显示，月经期间增加的前列腺素E2通过减少菌群依赖性肠道Treg细胞促进IBD炎症157,162。然而，多项研究发现，对于大多数IBD患者，激素避孕药不一定会加重月经期间的症状。事实上，在139例IBD患者中，75-85%的患者症状无变化，3-20%的患者症状有所改善，仅5-7%的患者症状加重157。在一项探讨循环雄激素与IBD风险关联的病例对照研究中，研究人员发现女性内源性睾酮水平升高与克罗恩病风险降低相关，但与溃疡性结肠炎无关163。
炎症性肠病发病机制中的性激素治疗
一项对20项病例对照研究和队列研究的荟萃分析显示，服用口服避孕药（OCP）的女性患炎症性肠病（IBD）的风险比未服用OCP的女性高32%164。按疾病亚型分层后，接触OCP的女性患克罗恩病和溃疡性结肠炎的可能性分别比未接触OCP的女性高24%和30%（克罗恩病：比值比[OR]1.24，P=0.001；溃疡性结肠炎：OR 1.25–1.30，P<0.05）164,165,166。有趣的是，关于女性接触OCP与吸烟及其对溃疡性结肠炎风险影响的研究结果存在矛盾，部分研究显示风险降低，而其他研究则显示风险升高165,166,167。2022年发表的一项病例对照研究纳入4,932名IBD患者，匹配29,340名健康个体，探讨OCP的配方、剂量、治疗时长及给药方式对IBD发病风险的影响，结果显示联合口服避孕药（COCP，即雌激素加孕激素）使用者患克罗恩病和溃疡性结肠炎的风险高于非使用者167。这些风险随每年COCP暴露月数增加而上升，与未接触COCP的女性相比，克罗恩病风险增加6.4%，溃疡性结肠炎风险增加3.3%167。OCP的剂量低于标准雌激素药片，且不影响克罗恩病或溃疡性结肠炎的风险167。相比之下，COCP的配方影响克罗恩病风险，使用第二代COCP的女性风险高于使用新一代COCP的女性，但对溃疡性结肠炎风险无影响167。值得注意的是，仅含孕激素的避孕药对克罗恩病风险无影响，但与溃疡性结肠炎风险轻度增加相关（OR 1.3）167。此外，注射避孕药对IBD风险无影响167，这表明雌激素和孕激素在IBD亚型发病中具有不同的作用，其中雌激素在克罗恩病中作用更显著，而孕激素在溃疡性结肠炎中作用更突出。
美国一项针对108,844名绝经后女性的大型回顾性队列研究发现，激素替代疗法会增加绝经后健康女性患溃疡性结肠炎的风险，但不会增加克罗恩病的风险168。研究报道，在雌激素依赖性疾病子宫内膜异位症患者中，2-3.4%同时患有炎症性肠病（IBD），而在普通人群中这一比例为0-1%169。此外，在丹麦一项全国性研究中，37,661名因子宫内膜异位症住院的女性更易发展为炎症性肠病（标准化发病比[SIR]1.5；P<0.05）、克罗恩病（SIR 1.6；P<0.05）和溃疡性结肠炎（SIR 1.5；P<0.05）170。相比之下，在绝经开始后的前两年使用激素替代疗法与炎症性肠病活动度降低及更保守的治疗管理相关171。这些研究提示，升高的雌激素水平可能在炎症性肠病的发生中起作用，进一步研究将有助于阐明雌激素水平与炎症性肠病发病机制之间的关系。
尽管外部激素在女性炎症性肠病（IBD）患者中的作用已得到广泛研究，但其在男性中的作用尚不明确。慢性低级别炎症状态已被证实可降低睾酮水平172。一项累计前瞻性研究追踪了92名克罗恩病且睾酮缺乏（≤12.1 nmol/l）的患者，这些患者接受睾酮治疗7年，结果显示，睾酮水平恢复正常后，克罗恩病活动指数、炎症标志物及中性粒细胞浸润均有所降低173。相比之下，一项针对31,842名新诊断前列腺癌男性患者的研究（这些患者接受了雄激素剥夺治疗）报告称，该人群患溃疡性结肠炎的风险降低（HR 0.52；P<0.05），而患克罗恩病的风险无显著差异（HR 0.32）174。这一发现表明雄激素在IBD发病机制中可能起作用，值得进一步研究。尽管已有大量研究探讨雌激素在女性IBD患者中的作用，但雌激素和孕激素在男性IBD发病机制中的作用仍不明确，亟需进一步研究。
性别焦虑是指由于性别认同与出生时分配的性别存在差异而产生的心理痛苦，影响儿童、青少年和成人。此外，加拿大和美国自我认同的跨性别及非二元性别（TGNB）人群的患病率估计在0.24%至2.7%之间，其中很大一部分是青少年。性别肯定激素治疗（GAHT）包括青春期阻滞剂和性别肯定激素（雌激素和睾酮），常用于治疗TGNB人群的性别焦虑。青春期阻滞剂如促性腺激素释放激素类似物，通过抑制促性腺激素（促卵泡生成素、黄体生成素）发挥作用，主要用于青少年以防止睾酮或雌激素的产生。此外，TGNB人群可接受女性化激素治疗，该治疗使用雌激素（17β-雌激素）并联用雄激素受体阻滞剂以防止男性化；而男性化激素治疗则使用睾酮。TGNB人群接受GAHT与不良骨骼发育、腹盆腔疼痛、长QT综合征、血栓栓塞和感染风险增加相关，所有这些均为炎症性肠病（IBD）的潜在危险因素。Hassan等人近期一项针对23例患有IBD的TGNB患者的回顾性病历研究显示，克罗恩病的患病率有高于溃疡性结肠炎的趋势（59.1%对40.9%；P<0.23）。发作频率与GAHT无关，在接受女性化或男性化激素治疗的TGNB人群中无显著差异。具有大样本量的前瞻性研究将有助于了解IBD与GAHT之间的相互作用，并为已知IBD危险因素在TGNB人群中的影响提供见解。
炎症性肠病（IBD）病程中的生育能力
用于讨论生殖能力的术语和定义可能具有模糊性，因为它们的使用在不同研究领域、医疗环境以及各类人群中往往存在差异180。最新的国际不孕症及生育保健词汇对生育能力、受孕力、受孕概率、不孕症和总和生育率等若干生殖概念进行了界定181。在此背景下，生育能力指建立临床妊娠的能力。受孕力对应拥有活产婴儿的能力。受孕概率是指在一个月经周期内发生妊娠的可能性。不孕症与规律且无保护性性生活12个月后未能建立临床妊娠相关181。总和生育率指每名女性平均活产婴儿数181。胎次指个体所生育的子女数量。生育率有多种定义，包括每名女性的子女数、每1000名育龄个体每年所孕育的活产婴儿数，或人群中孕妇所占百分比。
根据西方国家多项基于人群和转诊中心的研究，炎症性肠病（IBD）可能轻微降低女性的生育能力182,183。一项针对27,331名从瑞典国家患者登记处识别出的IBD女性的大规模人群研究对生育能力进行了评估，结果显示，与匹配对照组每1000人年1.62次活产相比，IBD女性的生育率降低了1.52±1.22（P<0.0001）183。与匹配对照组相比，克罗恩病（HR 0.88，95% CI 0.85–0.91）和未分类IBD（IBDU）队列（HR 0.86，95% CI 0.83–0.89）的生育能力降低，而溃疡性结肠炎队列的生育能力则轻微降低（HR 0.96，95% CI 0.93–0.98）183。该研究还报告，与对照组相比，克罗恩病女性（从无子女到1胎：OR 0.89，95% CI 0.85–0.94；P<0.0001）和IBDU（从无子女到1胎：OR 0.87，95% CI 0.82–0.92；P<0.0001）的生育进展比（定义为再次生育的可能性）降低，而溃疡性结肠炎女性则无此差异（从无子女到1胎：OR 1.04，95% CI 0.98–1.09；P=0.177）。总体而言，这些结果证实了之前一项基于人群和转诊中心、共纳入946例患者的报告，该报告指出克罗恩病患者的生育能力下降17%至44%，而溃疡性结肠炎女性的生育能力无显著降低182。然而，IBD女性生育率降低在大多数情况下源于心理社会因素而非生理因素182,184,185。
前瞻性国际多中心及病例对照研究显示，更高比例的炎症性肠病（IBD）女性患者对疾病的遗传性、妊娠期间先天畸形风险、药物潜在致畸作用以及无力承担育儿经济负担表示担忧184,186,187,188,189。因此，部分患者选择不生育186,187。然而，大量基于人群的研究表明，女性因生育力问题导致的非意愿性不孕发生率与普通人群相似182,183,184,185,186。IBD患者的生育力下降可能由活动性肠道炎症、盆腔感染及手术干预引起189。一项纳入10,131例克罗恩病患者和11,335例溃疡性结肠炎患者的人群系统综述及荟萃分析显示，药物难治性IBD或出现并发症的患者，在诊断后10年内接受腹部手术干预的风险增加，其中克罗恩病患者风险为46.6%（95%置信区间37.7–57.7%），溃疡性结肠炎患者为15.6%（95%置信区间12.5–19.6%）190。尽管现有研究在探讨IBD女性患者手术对生育力影响方面存在稀缺性和质量欠佳的问题，但李等人2021年发表的一项研究指出，尚无证据支持手术在IBD女性患者非意愿性不孕中作用的结论191。这一发现与多项系统综述、荟萃分析及回顾性研究的结果不同，后者报告接受IBD相关手术的溃疡性结肠炎女性患者非意愿性不孕风险增加，回肠储袋肛管吻合术（IPAA）后的不孕率范围为43%至63%192,193,194，而保留直肠的全结肠切除术后的不孕率从12%升至36%，保留直肠的全结肠切除术联合IPAA后的不孕率则从46%升至69%193,195,196。IBD相关手术后女性非意愿性不孕的病因在于结构功能障碍，如输卵管阻塞和盆腔粘连194,191,196,197,198。
尽管针对炎症性肠病（IBD）男性生育力的研究数量有限，但多项基于人群和转诊中心的研究显示，与普通人群相比，IBD男性的生育力略有下降。一项针对瑞典29,109名男性的全国性基于人群的队列研究显示，与匹配对照组相比，IBD男性的生育率较低（1.28±1.27 vs 1.35±1.31；P<0.001）199。按IBD亚型分层后，大多数观察性对照研究显示，与匹配对照组相比，克罗恩病男性的生育力仅降低2-8%（风险比HR 0.95，95%置信区间CI 0.92-0.98）182,199,200。相比之下，关于溃疡性结肠炎男性生育力的研究结果存在矛盾。Druvefors等人对29,104名IBD男性和140,901名匹配个体进行的基于人群的队列研究显示，溃疡性结肠炎男性（HR 0.93，95% CI 0.91-0.96）和未分类IBD（IBDU）男性的生育率降低，这与之前报告溃疡性结肠炎男性生育力未降低的基于人群和转诊中心研究形成对比182,199,200。IBD男性生育力的轻微下降部分可能是心理社会因素导致的自愿无子女，以及营养不良、睾酮水平降低、性功能障碍和精液质量改变等导致生育能力下降的结果199。IBD男性生育力受损的可能原因包括锌缺乏导致的睾丸功能减退、严重IBD活动时炎症引起的睾酮水平降低、药物治疗和手术干预199,201。两项小型比较研究（各纳入10名IBD患者和50名溃疡性结肠炎患者）报告，IBD和溃疡性结肠炎男性精液和血清中的抗精子抗体显著升高（P<0.05），高于对照组202,203。有趣的是，在IBD和溃疡性结肠炎女性的排卵期宫颈分泌物和血清中也发现了抗精子抗体202,203。这些抗精子抗体可能对IBD男女生育能力降低起到一定作用。
一些用于治疗炎症性肠病（IBD）的药物已被证明会损害男性生育能力。磺胺吡啶作为一种广泛用于治疗溃疡性结肠炎的药物，可能通过影响精子数量、形态和活力导致可逆性不孕197。此外，磺胺吡啶还与勃起功能障碍相关：磺胺吡啶可能通过抑制对精子使卵子受精至关重要的精子顶体膜蛋白的合成，或通过降低超氧化物歧化酶和谷胱甘肽还原酶等氧化还原酶的水平增加氧化应激，从而影响IBD男性的生育力184,204,205,206。可改用5-氨基水杨酸类药物，或建议男性在尝试怀孕前至少停药1个月184。
关于使用免疫调节药物（如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和环孢素）治疗的炎症性肠病（IBD）男性患者的生育力研究有限201,207。然而，几项针对患有类风湿关节炎和重度银屑病等自身免疫性疾病的男性进行甲氨蝶呤治疗的病例研究报道了有争议的结果，部分研究描述其对男性生育力的影响有限。其他研究则将甲氨蝶呤与可逆性不孕风险增加相关联，这可能源于勃起功能障碍和精子数量减少，这可能是由于其叶酸抑制作用导致DNA合成速率降低及随后的细胞增殖抑制208,209。然而，在2023年发表的一项系统综述和荟萃分析中，该研究纳入了10项涉及268例IBD患者的研究，结果显示接触生物制剂（抗肿瘤坏死因子：英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗；抗整合素：维多珠单抗；JAK抑制剂：乌司奴单抗）、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤与男性生育力受损及不良妊娠结局无关207。
关于环孢素对男性不育影响的数据存在矛盾。几项针对自身免疫性不育或肾移植后男性（数量有限）的研究未发现环孢素与男性生育能力之间存在关联210,211。相比之下，在临床前研究中，环孢素治疗与大鼠和小鼠模型的睾丸组织损伤、精子生理功能受损、精子数量和活力降低以及血清睾酮浓度下降相关212。然而，缺乏针对使用环孢素的炎症性肠病（IBD）男性生育能力的研究。
炎症性肠病（IBD）患者常出现肛周脓肿、瘘管、狭窄及异型增生相关病变等并发症，可能需要手术干预。Peyrin-Biroulet等人对310例患者的基于人群的研究显示，克罗恩病男性患者发生重大腹部手术的风险更高（风险比1.6，95%置信区间1.02–2.4；P<0.04）。此外，一项针对2118例克罗恩病患者和1236例溃疡性结肠炎患者的前瞻性荷兰队列研究结果表明，克罗恩病男性患者接受小肠切除术和回盲部切除术的比例（分别为16%和40%）高于女性患者（分别为9%和33%；两种并发症男性与女性比较P<0.01）。同样，男性性别与溃疡性结肠炎患者结肠切除术风险增加相关（风险比2.1；95%置信区间1.3–3.5）。对于IBD患者最常见的手术干预——直肠乙状结肠切除术联合回肠储袋肛管吻合术（IPAA），已发现其与男性性功能障碍相关。一项针对1454例慢性溃疡性结肠炎患者（均接受IPAA）的大型纵向研究显示，术后1年男性性功能障碍发生率为1%，术后10年该比例翻倍。一项纳入43项观察性研究的荟萃分析报告，男性生育力患者在IPAA术后性功能障碍患病率增加3.6%。尽管末端回肠造口术、回肠直肠吻合术、无储袋的回肠肛管吻合术、结肠切除术和Koch储袋回肠造口术等其他多种手术也可作为IBD的潜在治疗策略，但关于这些手术对男性生育力影响的研究有限，需进一步研究。
成功的妊娠需要母体免疫调节或调节以对半同种异体胎儿产生耐受。妊娠期间孕激素和雌激素的浓度在妊娠第三期逐渐达到峰值218。此外，其水平显著高于生殖周期中的测量值，并已被证明可介导妊娠期间发生的免疫变化218,219。在健康孕妇中，升高的孕激素促进抗炎CD4+辅助性T细胞2（TH2）和免疫抑制调节性T细胞（Treg）的分化，同时降低自然杀伤细胞活性219,220。偏向TH2的反应与抗炎细胞因子（如IL-4、IL-5和IL-10）的分泌相关，这些细胞因子可抑制促炎细胞因子（如IFNγ和TNF）的释放，而后者已知会促进炎症性肠病（IBD）的发生219。此外，这种TH2环境与阻断抗体的产生增加、效应抗体减少以及可能的调节性T细胞活性增强相关219。雌激素被认为可能影响先天性和适应性免疫系统的所有细胞，在临床前和临床研究中已被证明具有多种生理和病理生理功能，这些功能可能是促炎的也可能是抗炎的221。妊娠期间，循环雌激素水平可增至非妊娠状态的60倍，其中雌三醇占所有产生的雌激素的90%218,222。雌激素，特别是雌三醇，在妊娠期间被认为具有与孕激素相似的作用218,223,224。
雌激素可能促进TH2细胞免疫表型，增加抗体水平，并通过潜在地增强调节性T细胞（Treg细胞）的数量和功能来改善免疫耐受。因此，专家推测妊娠可能改善炎症性肠病（IBD）患者的病理表现。然而，关于IBD患者妊娠的临床研究结果存在矛盾。多项研究表明，与妊娠前相比，克罗恩病和溃疡性结肠炎女性患者在妊娠后3年和10年的发作次数减少，复发率降低。此外，在妊娠期间IBD处于静止期的个体中，停用抗肿瘤坏死因子（TNF）治疗似乎是安全的，不会导致克罗恩病或溃疡性结肠炎的复发。大多数临床实践指南和共识声明认为，生物制剂在IBD女性妊娠早期可安全使用，并建议在妊娠22至26周之间停用治疗。然而，一些报告建议对于活动性疾病或高复发风险患者，可将生物制剂治疗延长至妊娠30–32周或整个妊娠期。相比之下，一项研究显示，妊娠期间及妊娠后克罗恩病的进展与非妊娠个体无显著差异。但溃疡性结肠炎女性患者在妊娠期间及妊娠后比非妊娠患者复发风险更高。值得注意的是，妊娠期间IBD活动度的进展可能与受孕时的疾病活动度相关。研究表明，受孕时处于活动期的患者在妊娠期间发生 flare-up 的可能性是受孕时处于缓解期患者的两倍。
IBD中性别偏倚的机制
除生殖器官外，性激素通过性激素受体（如雌激素受体亚型（ERα、ERβ和G蛋白偶联雌激素受体（GPER；又称GPR30））、孕激素受体亚型（PR-A、PR-B和PR-C）以及雄激素受体亚型）影响多种组织，包括胃肠道以及众多造血和非造血细胞143,227。除了最常见的受体亚型外，已在不同组织中鉴定出编码性激素受体的基因的各种替代剪接变体。然而，这些变体的功能作用仍在研究中228,229。细胞膜上的性激素受体可通过非基因组途径调节多种信号转导通路，并与生长因子受体相互作用以增强特定细胞过程230。因此，性别的差异由性激素受体信号通路的复杂性介导。这些通路的差异使得解释性激素及其受体在生理和病理生理条件下的作用变得复杂。目前，越来越多的文献提出炎症性肠病与性激素（尤其是雌激素）及其受体与IBD病理生理学之间存在关联231,232,233,234,235（图3）。所有三种雌激素受体均见于成纤维细胞、血管平滑肌细胞、小动脉内皮、肠神经元以及胃肠道黏膜的上皮细胞中234,236,237。
雌激素在结肠炎小鼠模型中的生物学效应
一项研究利用葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠模型发现，与雌性小鼠相比，多种雄性小鼠品系的组织学结果更差，表明在该模型中性别存在生物学影响，尽管不同研究间的结果存在矛盾238（框1）。有趣的是，雌激素补充剂的效果与所使用的结肠炎实验模型相关236,239,240。在雌性C57Bl/6 DSS小鼠中，给予超生理浓度的17β-雌二醇（类似于妊娠期间的水平）治疗，与未治疗的DSS结肠炎小鼠相比，疾病严重程度和组织学评分增加236。相反，另一项研究显示，患有DSS诱导结肠炎的C57Bl/6雌性小鼠比雄性小鼠具有更低的疾病活动指数、宏观评分、组织学评分以及更低的肿瘤坏死因子（TNF）浓度239。在同一研究中，对卵巢切除的雌性小鼠进行17β-雌二醇治疗进一步增强了雌性对DSS诱导结肠炎的抵抗力，而对睾丸切除的雄性小鼠无影响239。进一步支持这些发现的是，对患有2,4-二硝基苯磺酸诱导结肠炎的C57Bl/6雌性小鼠给予超生理浓度的17β-雌二醇治疗，可降低其宏观和组织学评分236。这一观察结果伴随中性粒细胞减少，干扰素γ（IFNγ）和白细胞介素-13（IL-13）水平降低，从而减轻了雌性2,4-二硝基苯磺酸处理小鼠的结肠炎严重程度236。同样，在2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的结肠炎C57Bl/6小鼠模型中，对卵巢切除的雌性小鼠进行17β-雌二醇治疗通过降低促炎细胞因子表达而减轻结肠炎严重程度240。与这些发现一致，17β-雌二醇治疗降低了幽门螺杆菌诱导的小鼠结肠炎、HLA-B27转基因大鼠以及乙酸诱导的小鼠结肠炎的组织学评分239。尽管雄性小鼠的结局始终比雌性更差，但在患有结肠炎相关结直肠癌的ICR雄性小鼠中，17β-雌二醇治疗促进了与黏膜屏障和紧密连接相关基因的表达，并降低了细胞因子基因表达241。除了与模型相关外，17β-雌二醇治疗产生的差异可能还源于所给予的17β-雌二醇剂量的差异，这可能提示需要确定用于IBD研究的生理相关雌激素剂量。
雌激素的作用通过三种雌激素受体亚型介导，即ERα、ERβ和GPER，以及几种ERα剪接变体，包括ERα36和ERα46（参考文献242）。尽管肠道组织中三种雌激素受体亚型均同时表达，但ERβ是结肠中表达最丰富的亚型（参考文献234）。尽管研究结果存在差异，但多项研究表明，雌激素受体表达和信号传导的失调在炎症性肠病（IBD）的病理生理学中起着核心作用（参考文献242,243,244,245）。与健康个体相比，在一项包含73名溃疡性结肠炎或活动性克罗恩病患者的单中心研究中，观察到Esr2的mRNA水平降低。有趣的是，按性别和年龄分层后，在患有溃疡性结肠炎或克罗恩病的男性中未检测到ERβ表达的显著变化，而在50岁以上患有克罗恩病的女性患者中，ERβ表达降低，但在患有溃疡性结肠炎的女性患者中则未观察到（参考文献242）。在临床前研究中，在结肠炎动物模型（IL-10缺陷小鼠和HLA-B27大鼠）出现结肠炎之前，无论雌雄，Esr2 mRNA水平均降低，同时肠道通透性增加（参考文献245）。Esr2的缺失与DSS介导的结肠炎中性别差异相关，包括仅在雌性小鼠中出现明显的黏膜破坏（参考文献246）。此外，在缺乏ERβ的情况下，炎症标志物的表达在雄性小鼠中显著增加，同时雄性小鼠中结肠炎驱动的肿瘤数量增加，雌性小鼠中肿瘤大小增加（参考文献247）。在雄性DSS小鼠中激活Esr2后发现有益反应，促进Nlrp6的转录，该基因编码含NOD、LRR和pyrin结构域的6（NLRP6），导致促炎细胞因子IL-8分泌、抗菌活性、黏液产生增加及自噬增强（参考文献248）。此外，ERβ-NLRP6复合物抑制IL-1α和TNF的产生，促进肠上皮细胞存活，并减少DSS介导的结肠炎引起的线粒体氧化应激，从而减轻线粒体损伤（参考文献248）。
据报道，在73例克罗恩病（n=31）和溃疡性结肠炎（n=42）患者的肠道组织中，无论性别和年龄，ERα和GPER蛋白水平均升高242。按性别分层后，与健康个体相比，患有克罗恩病或溃疡性结肠炎的男性ERα和GPER蛋白表达水平升高，而在女性炎症性肠病（IBD）患者中，雌激素受体表达具有年龄依赖性242。在50岁以下女性中，与健康个体相比，溃疡性结肠炎患者的GPER表达升高，而无论溃疡性结肠炎还是克罗恩病，ERα的表达均无显著变化242。相反，在50岁以上患有溃疡性结肠炎的女性中，ERα蛋白表达升高，但在克罗恩病患者中则未升高；而在溃疡性结肠炎和克罗恩病患者中，GPER蛋白表达均未改变242。用特异性激动剂G-1和17β-雌二醇激活GPER可增强雄性小鼠对TNBS诱导结肠炎的抵抗力，这一过程通过激活ERK1和ERK2信号通路介导249。尽管Esr2缺失会诱导雌性DSS小鼠黏膜损伤，但Esr1缺失在多种小鼠模型中可保护小鼠免受结肠炎并降低疾病严重程度；这些模型包括卵巢切除的H. hepaticus诱导结肠炎模型、重组激活基因（RAG）缺失小鼠中的T细胞介导结肠炎以及完整的DSS雌性小鼠模型246,250。与雌性不同，雄性小鼠中Esr1耗竭会增强其对DSS介导结肠炎的易感性246。在Esr1缺失的情况下，雄性和雌性小鼠之间疾病严重程度的差异与雌激素反应基因Socs3、Fos和Ctsd在两性间的差异表达有关246。在Esr1缺失时，患有DSS介导结肠炎的雌性小鼠中Ctsd基因表达降低，而雄性小鼠中Fos表达升高，雌性则无此现象。在Esr1耗竭模型中，研究人员发现雄性和雌性DSS小鼠中Socs3基因表达均升高，且无显著的性别特异性差异246。
与对雌激素与炎症性肠病（IBD）关系的广泛研究相比，很少有研究探讨孕激素和雄激素对IBD进展及慢性化的影响。然而，一些研究表明，睾酮和孕激素可能对IBD具有保护作用163,251（框1）。一项针对83例克罗恩病患者和91例溃疡性结肠炎患者的临床研究发现，睾酮水平较高的女性患克罗恩病的风险低于匹配对照组，但与溃疡性结肠炎无相关性163。一项临床前研究报道，在去势小鼠的右旋糖酐硫酸钠（DSS）诱导结肠炎模型中，睾酮治疗未显示出效果239。在雄性大鼠的三硝基苯磺酸（TNBS）诱导结肠炎模型中，孕激素治疗与炎症标志物减少及疾病严重程度降低相关251。
炎症性肠病中肠道免疫功能的性别偏倚
作为人体最大的免疫器官，肠道同时容纳了参与维持肠道黏膜稳态的固有免疫细胞和适应性免疫细胞252。因此，肠道免疫区室的任何失调都可能导致炎症性肠病（IBD）等病理状态136,253。已有充分文献记载，大多数免疫细胞表达多种性激素受体，这提示性激素可能在调节男性和女性在IBD等病理条件下的免疫反应差异中发挥潜在调节作用254。
IBD与失调的固有免疫反应相关，这种反应导致模式识别受体（如Toll样受体2（TLR2）、TLR4、CD40和CC趋化因子受体7（CCR7））的表达增加255。因此，这些受体促进中性粒细胞的募集以及肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6和IL-18等炎症细胞因子的产生（参考文献255）。已在固有免疫基因的启动子中鉴定出雄激素和雌激素反应元件，其中多个基因是干扰素（IFN）、JAK2和STAT3信号通路的组成部分，而这些通路已知在IBD发病机制中具有重要作用256,257,258。与女性相比，男性巨噬细胞和中性粒细胞中TLR4的表达水平更高，对细菌内毒素脂多糖的炎症反应也更强烈2,259。相反，经睾酮致敏的巨噬细胞表现出TLR4和TNF减少260。
克罗恩病被认为主要由TH1细胞反应发展而来，这与大量活化的CD4+ T细胞有关，这些细胞分泌高水平的IL-2和INFγ，同时还有TH17细胞反应，导致IL-23高产生，IL-23可诱导IL-17A和INFγ的分泌，同时抑制Treg细胞增殖。相比之下，溃疡性结肠炎主要与非典型TH2细胞反应相关，黏膜CD4+ T细胞由此分泌高水平的IL-5和IL-13，这可能损害肠道屏障功能。所有CD4+ T细胞亚群（包括TH1、TH2、TH17、Treg以及CD8+细胞）均表达雌激素受体。尽管经典的核孕激素受体在淋巴细胞中不存在，但在CD4+和CD8+ T细胞中已鉴定出膜孕激素受体-α（mPRα）和mPRβ。此外，CD8+ T细胞上的mPRα蛋白表达对升高的孕激素水平敏感，并在月经周期的黄体期上调，而CD4+ T细胞上的mPRs则保持不变。成熟T细胞不表达雄激素受体，而在未成熟的双阳性（CD4+CD8+）和双阴性（CD4–CD8–）T细胞亚群中已描述其表达，表明雄激素在T细胞发育和成熟中可能起作用。
与健康患者相比，炎症性肠病（IBD）患者的T细胞中雌激素受体α（ERα）表达水平升高，而雌激素受体β（ERβ）表达水平降低264。在活动期IBD患者中，与健康对照组和缓解期患者相比，T细胞及调节性T细胞（Treg细胞）中ERβ的表达较低，而T细胞的表达未观察到显著差异264,265。克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的外周血T细胞及CD4+ T细胞中ERβ的表达百分比与疾病活动度及血浆中炎症标志物（如IL-6和C反应蛋白）浓度呈负相关264,265。此外，暴露于IL-6的T细胞中ERβ的表达水平降低264。有趣的是，一项针对19例接受抗肿瘤坏死因子（TNF）治疗的IBD患者的小型临床研究发现，对TNF治疗有反应的患者外周血T细胞中ERβ的蛋白水平高于对TNF治疗无反应的IBD患者（P<0.01）264。相比之下，未发现ERα与TNF治疗及促炎细胞因子之间存在相关性264。这些研究共同表明，表达ERβ的T细胞在克罗恩病和溃疡性结肠炎的疾病进展中起作用。
临床前研究表明，尽管初始T细胞通过雌激素受体α（ERα）和雌激素受体β（ERβ）对雌激素产生反应，成熟的调节性T细胞（Treg细胞）主要通过ERβ对雌激素产生反应。ERβ的激活已被证实能促进Treg细胞中FOXP3的表达以及抗炎细胞因子（如IL-10和TGFβ）的分泌。在自发性克罗恩病样回肠炎的SAMP–YitFC小鼠模型中，雌激素受体β（ERβ）信号通路的失调在雌性小鼠中促进了肠道炎症，而在雄性小鼠中则未出现这种情况。在这些SAMP–YitFC小鼠中，Esr2（编码ERβ的基因）的缺失导致糖皮质激素反应性转录因子Tsc22d3的mRNA过表达，这抑制了成熟雌性Treg细胞的抑制功能，最终加剧了肠道炎症。在慢性DSS小鼠结肠炎模型中，Esr2的特异性激活可恢复表达ERβ的CD4+ T细胞和Treg细胞的数量，同时抑制效应CD4+和CD8+ T细胞向结肠黏膜的浸润。有趣的是，在雌性Rag–/–小鼠模型中，效应T细胞群中Esr1（编码ERα的基因）的缺失限制了T细胞介导的结肠炎。更具体地说，效应T细胞中Esr1的缺失通过提高FOXP3蛋白水平及Treg细胞相关基因的表达，同时抑制Foxp3抑制基因（如Tcf7和Satb1）的表达，促进了Treg细胞的扩增。因此，Treg细胞的扩增限制了效应T细胞的活化和扩增，减少了如INFγ和IL-17A等炎症细胞因子的产生，最终缓解了结肠炎。这些研究强调了在炎症性肠病（IBD）中维持雌激素受体平衡以保持肠道黏膜耐受的重要性。然而，有必要进一步研究以阐明IBD患者T细胞中雌激素受体不同激活和不均表达的潜在机制。此外，在IBD背景下，研究孕激素和雄激素受体在免疫细胞中的作用也至关重要。
肠道上皮功能的性别偏倚
由炎症细胞因子升高导致的上皮屏障功能障碍是IBD病理学的标志性特征之一266。性激素受体，包括ERα、ERβ、GPER和孕激素受体，已被报道在上皮细胞中表达，而雄激素受体仅在肠道间质细胞中被报道231,249,267。在动物研究中，抑制雄性大鼠的睾酮可增加黏膜对炎症的抵抗力，并促进肠道对损伤的抵抗268。相比之下，在缺乏ERβ的情况下，小鼠结肠表现出与IBD相关的前病理特征，如异常组织学和紧密连接紊乱143。Esr2的缺失导致类似IBD的特征，如过度增殖、祖细胞分化丧失、凋亡减少以及分化的细胞脱落增加269。接受雌激素治疗的雌性和雄性大鼠显示闭合蛋白和连接黏附分子A增加，改善肠道屏障功能和对炎症的抵抗力268,270。来自溃疡性结肠炎女性患者的类器官经雌激素处理后，紧密连接蛋白闭合蛋白、zonulin 1、claudin 1和claudin 2的表达增加，上皮细胞屏障功能改善271。此外，雌激素对溃疡性结肠炎女性来源类器官的处理减少了炎症细胞因子的产生，减轻了内质网应激，诱导上皮干细胞增殖，并促进肠道黏膜伤口愈合271。接受17β-雌二醇治疗或给予ERβ激动剂的雄性HLA-B27转基因大鼠抑制了KCNQ1通道和氯分泌，恢复了黏膜不透性并逆转了慢性腹泻272（框1）。此外，用雌激素处理的黏液产生细胞系HT29-MTX增强了黏蛋白含量，并促进了黏液的黏度和弹性76。类似地，孕激素通过上调紧密连接蛋白闭合蛋白、claudin 1和ZO-1以及抑制氯分泌，在肠道上皮屏障功能中发挥保护作用76,271。此外，孕激素已被证明可减少溃疡性结肠炎女性来源类器官中炎症细胞因子的分泌，并减轻内质网应激271。尽管雄激素在调节肠道上皮屏障中的作用尚不清楚，但一项研究表明，雄性小鼠的雄激素可促进肠道上皮干细胞增殖，同时通过下调骨形态发生蛋白信号通路抑制其分化267。
性别差异与肠道菌群
肠道菌群通过多种作用调节宿主生理，包括维持肠黏膜结构、影响上皮屏障功能、产生能量、防止致病菌定植以及调节免疫系统的发育和功能。另一方面，菌群失调及菌群产生的致癌代谢物和毒素可导致炎症性肠病（IBD）等病理状态。
研究表明，菌群失调在IBD发病机制中起关键作用，有充分文献记载，IBD患者与非IBD个体的黏膜相关微生物群落存在显著差异。克罗恩病患者通常表现出厚壁菌门和拟杆菌门的相对丰度降低，而变形菌门的相对丰度升高，这与溃疡性结肠炎患者及非IBD个体形成对比。IBD中菌群研究的复杂性很大程度上源于个体间甚至同一个体一天内菌群群落的异质性。肠道菌群组成的这种多样性受遗传因素、宿主免疫系统、肠黏膜屏障功能及环境因素（包括地理位置、年龄、健康状况、生活方式、饮食和性激素）的影响。尽管存在争议，但一些临床前和临床研究报道了肠道菌群组成存在性别特异性差异。此外，小鼠研究表明，菌群可代谢性激素，从而调节性激素对肠黏膜功能的影响。肠道菌群的多样性在属和种水平上存在性别差异。在属水平，与IBD相关的双胆菌属和布劳氏菌属在女性粪便样本中的丰度显著高于男性，而韦荣球菌属和甲烷短杆菌属在男性样本中更为突出。在种水平，女性粪便样本中粪杆菌属cacae种的丰度较高，而男性样本中粪杆菌属plebeius种和粪球菌属catus种的丰度升高。此外，在89种不同品系的小鼠中，性别间的菌群组成和多样性在门水平也存在显著差异，这受多种因素影响。
多项研究描述了性激素在建立肠道菌群性别差异中的重要性285,286,288（框1）。然而，由性别介导的肠道菌群差异取决于年龄282,288。在非肥胖糖尿病小鼠模型中，青春期前雄性和雌性小鼠的肠道菌群多样性和组成没有差异289。但青春期与雄性小鼠肠道菌群多样性低于雌性小鼠相关289。在特定病原体条件下饲养的1型糖尿病非肥胖糖尿病（NOD）小鼠模型中，雄性NOD小鼠比相同条件下的雌性NOD小鼠更不易发病285。相反，无菌雄性NOD小鼠的菌群与无菌雌性NOD小鼠相似285。雄性NOD小鼠去势后，其菌群与雌性NOD小鼠的菌群相似289。这些来自小鼠研究的结果表明，雄激素可能是驱动肠道菌群组成性别差异的因素之一285,286,288。在研究雌激素对肠道菌群的影响时，一项临床研究显示，女性体内17β-雌二醇浓度与肠道菌群的性别差异之间缺乏相关性288。然而，雌激素已被证明能抑制大鼠肠道中大肠杆菌、脆弱拟杆菌和核梭杆菌的生长290。相比之下，一项针对91名孕妇的临床研究发现，孕激素增加了变形菌门和放线菌门的丰度，减少了粪杆菌属的丰度76,291。此外，在人类和小鼠妊娠期间，孕激素增加了双歧杆菌属的丰度292。所有这些发现都表明性激素在菌群多样性和丰度方面的作用288。然而，遗传背景、年龄和环境等混杂因素可调节肠道菌群，使数据解释复杂化282。因此，需要进一步研究来阐明调节菌群在炎症性肠病性别偏倚中作用的潜在机制。
IBD中性别介导的影响的潜在机制复杂，涉及多种因素的网络，如性激素、性激素受体、微生物组、免疫细胞和上皮细胞，它们之间的累积相互作用决定了宿主胃肠道对损伤的抵抗力及IBD的结局。目前的研究表明，雌激素补充可促进调节性T细胞的扩增、抗炎细胞因子的产生、肠黏膜的完整性及屏障功能，从而减轻雄性和部分雌性小鼠的疾病严重程度270,271,293。这些效应似乎需要Esr2的存在，而Esr2的表达易受炎症因子和女性生殖周期的影响247,294。同样，尽管相关研究较少，但有研究报道孕激素和睾酮也具有保护作用，因为它们能促进肠黏膜的完整性（框1）。值得注意的是，尽管受微生物组调控，睾酮可改变肠上皮细胞的分化267。
炎症性肠病研究中性别因素的纳入
在临床前和临床研究中，作为生物变量的性别必须在研究设计、受试者选择、样本量、数据收集、统计分析、报告和传播等各个环节得到考虑16,295,296。设计不佳的生物医学研究会浪费生命和资源。在基础生物医学研究中，忽视生物性别可能导致结论不准确；而在临床研究中，此类缺陷可能会延误及时诊断和治疗，对患者造成伤害。此外，当存在性别差异时，将不同性别数据合并分析可能会导致错误结论或掩盖性别间的差异效应。因此，在炎症性肠病研究中，对性别进行适当分析至关重要，因为越来越多的证据表明，该疾病在全球几乎所有方面都存在性别差异。
尽管近年来研究中强调正确使用性别（sex）和性别认同（gender）术语，但这些术语在实际应用中的落实大多仍有限且不规范。研究人员对这些术语的含义理解不足，可能是导致使用这些术语时出现犹豫或困惑的原因。因此，为了开展研究以探讨生物性别和性别认同差异，在制定研究问题时，明确界定性别和性别认同的定义至关重要。
用于研究炎症性肠病中性别影响的研究设计
采用两种研究策略，即方法设计和析因设计，来探究性别作为生物变量的影响296。方法设计分别探讨对两性主效应的差异295。该方法的优势在于使用较小的样本量即可表征研究效应及两性的样本量。然而，方法设计无法评估主效应与性别变量之间的交互作用295,297。相比之下，可将按性别分列的数据整合到析因设计中，以统计检验变量间的交互作用以及不同性别对干预措施的反应是否存在差异295,296。此外，在实验研究中考虑析因设计有助于减少性别比较所需样本量298。蒙特卡洛模拟和方差分析可作为适合的统计分析方法，用于比较析因研究设计中各组间的相关性或差异295,296。
临床研究中的参与者选择
在研究设计阶段定义混杂因素有助于指导数据收集295。研究应考虑混杂因素，如性别、年龄、吸烟状况、疾病发病年龄、环境、生殖阶段和周期以及激素治疗，以减少或消除这些协变量对炎症性肠病（IBD）中性别介导相互作用的影响，并扩大研究的有效性和普适性16。忽视混杂因素可能导致数据解读和结论不准确。
既往研究表明，产前和围产期激活导致的生理和行为性别差异在青春期前就已显现299。在青春期，生殖成熟阶段涉及中枢神经系统、性激素产生以及第二性征（如睾丸和面部毛发生长、乳房发育及月经周期）的性别特异性变化300。因此，研究应明确与生殖成熟阶段相关的纳入和排除标准16。在纵向研究中，考虑到生殖史对所研究队列的潜在影响，将其纳入考量至关重要。例如，如果患者在纵向研究期间怀孕，可能会影响数据获取。此外，妊娠相关的雌二醇和孕酮水平显著变化可能作为其他因素之间关联的调节因子301,302。
基础和转化研究中的模型选择
动物模型是实验研究性别依赖性过程的关键工具，可用于研究性腺切除联合性激素治疗、缺乏性激素受体的转基因动物模型以及四核型（FCG）小鼠模型等遗传和性激素修饰。细胞系也是一种潜在替代方案，但作为研究性激素介导变化的模型效果不佳——基础生物医学研究中使用的大多数细胞系仅来源于单一性别。此外，使用细胞系还存在与样本量相关的问题，即这些细胞系仅来自一名患者，这限制了区分与性别、环境和遗传因素相关的差异的能力。
使用活检组织样本、患者来源细胞以及类器官等外周血单核细胞模型，有助于缓解细胞系使用带来的局限性，因为它们能模拟炎症性肠病（IBD）中观察到的病理生理变化，并反映患者群体的多样性。然而，这些模型系统无法完全再现肠道微结构，因为它们缺乏微生物组、上皮细胞、免疫和基质成分之间的复杂相互作用，而这些成分已知在不同性别间存在差异。此外，尽管外周血单核细胞是研究IBD中免疫反应的细胞来源，但其免疫细胞表型与肠黏膜的免疫细胞表型有显著差异，这提示在解读数据时需谨慎。性激素及其受体在IBD病理中的潜在细胞和分子机制仍不清楚。临床研究通过比较两性健康个体与克氏综合征或特纳综合征患者的免疫反应，探讨性染色体和激素的影响。克氏综合征和特纳综合征是两种遗传性疾病，分别由额外X染色体（47, XXY）或X染色体缺失（45, X或45, X0）引起。这些病例也凸显了一个重要观点：生物学性别存在于一个谱系中。
性染色体、性腺发育类型与性类固醇激素产生之间的联系，可能使得根据特定研究的目标或目的，难以区分性染色体和类固醇激素（及其潜在相互作用）的影响。在临床前研究中，一种出色的小鼠模型——FCG模型，可用于研究性染色体和激素的特异性效应303。FCG小鼠通过删除Y染色体上的Sry基因（XY–），形成雌性表型；或通过将Sry转基因插入常染色体（XX）或XY– FCG小鼠，产生表型为雄性的XXSry和XYSry FCG小鼠303。在炎症性肠病（IBD）的临床前模型中，可对FCG小鼠补充性激素，以研究性激素与性腺类型或遗传成分（即性染色体）之间的相互作用。
样本量是稳健评估性别差异的重要考量因素，因为它对于确定所研究实验组之间的显著差异至关重要，且应反映总体患病率。研究人员应通过确定适当的样本量数据，来平衡研究的有效性（这需要缩小受试者选择范围）、普遍性和大样本选择。检测性别差异所需的统计功效受每个性别中病理的患病率、结果以及性别与主要效应之间相互作用强度的影响。因此，计划具有足够统计功效以检测性别间主要效应差异的研究至关重要。然而，这种规划对于性别研究可能尤为复杂，因为要开展纳入性别多元个体的前瞻性或随机对照试验，其样本量需足够大以检测性别差异，这可能具有挑战性。这归因于总体中已知性别多元个体数量较少，以及全球炎症性肠病（IBD）病例相对较少。
IBD中性别差异的分析与解读
新的政府指令意味着更多研究开始关注性别作为生物变量的作用，且越来越多的研究人员将按性别收集和分析数据16,309。截至2024年6月30日，通过PubMed搜索“IBD中的性别差异”显示，超过78%的文章是在过去10年发表的。越来越多的证据表明，在IBD研究中需要审慎考虑性别相关差异，并可从其他学科汲取经验教训16,309,310,311。将性别纳入生物变量不仅有可能促进发现、扩大生物医学研究的相关性，还为构建未来进步的知识基础提供了可能16,311,312。为此，我们必须在研究设计、数据收集、分析和解读中采用最佳实践，以建立确保临床决策制定和改善预后所需的严谨性和可重复性312。若不仔细分析和解读性别差异对IBD的影响，即便有资助机构和科学期刊的指令，性别差异研究的开展也将导致文献出现矛盾。关于IBD各方面（包括患病率和发病率313、生长和衰老期间的疾病发作及进展97以及治疗结果134,314,315,316）中性别差异的存在、程度和重要性，存在许多不一致且相互矛盾的报告。其中一些可能源于研究设计、分析和解读的缺陷，以及这些缺陷在综述文章中的后续延续。
要考虑的标准包括：在提及性与性类固醇激素时，语言和术语的刻意且准确使用；将深入的性别分析纳入研究设计与报告；以及在解读研究结果时纳入性别考量317,318。在炎症性肠病（IBD）的性别差异研究、分析及解读中，使用恰当术语至关重要，而这些方面常被忽视。当前文献中，在基于性别差异的IBD研究领域，即便是常用术语也存在许多使用不精确的例子。例如，1999年发表的一项研究是首次有意识地探究IBD性别差异的研究，该研究评估了患者与健康个体的身体水分及水室分布情况319。遗憾的是，在这项研究中，“性别”一词被错误地用来描述生物学性别。此外，在许多聚焦生物学性别的研究中，“性别”一词也被误用96,242,320，包括2013年发表的一项关于代谢谱分析的临床前动物研究321。值得注意的是，许多此类文章发表于胃肠病学及IBD领域的期刊322,323,324，这令人担忧。此外，在许多文章中，“性别”与“性”被互换使用106,322,323。用错误的术语来描述性别差异，这与常理相悖。此外，炎症性肠病（IBD）是一种复杂、多因素且多维度的疾病，受多种因素影响，包括年龄、遗传、性别、环境和地理因素325，这些因素在任何研究中都难以全面捕捉。因此，在所有涉及IBD各个方面的研究和分析中，对“局限性”的描述至关重要。此外，使用这些研究获得的信息时需谨慎，同时需要进一步研究来验证结果，这一点也必须加以考虑。例如，性类固醇激素是生理和病理生理中性别差异的重要组成部分，包括IBD的各个方面76,326。然而，性类固醇对IBD的调节作用可能包括其对胃肠道免疫细胞和非免疫细胞的作用，以及对肠道菌群及其与宿主潜在相互作用的影响，因为所有这些因素都会导致IBD各方面存在性别差异327,328,329,330。性类固醇、肠道菌群与IBD之间的关系可能是多方面的331。因此，仅从体内研究分析和解读性类固醇对胃肠道免疫细胞或菌群调节作用的数据，必然存在局限性，报告IBD中的性别差异时需要采取谨慎态度。总之，如果实施这些考量，预计可以减少错误或不明确信息的传播，并为未来研究IBD性别差异提供更好的实践方法。
同样，在探讨性别差异影响的科学文献中，常可见到描述男性和女性性类固醇激素（如雄激素、雌激素和孕激素）时术语使用不精确且混杂的情况。例如，在许多研究中，雌激素与雌二醇、雄激素与睾酮在分析和解读中被互换使用76,332。这些术语也以混合形式出现（例如，雌激素和睾酮）76,332。需要注意的是，雌激素和雄激素是一组化合物，而17β-雌二醇和睾酮分别是这两组中最常见的激素。不同形式的雌激素和雄激素在效力上存在差异，且其浓度水平在衰老过程中并非遵循统一模式333,334。此外，仅简单描述性类固醇激素水平是不够的，因为它们的游离、生物可利用形式（而非与载体蛋白结合的生物不可利用形式）在对细胞和组织的作用中更为重要335,336。另外，性类固醇激素的反应通过共调节因子在不同靶细胞中受到调控337,338，这在分析和解读中需要考虑，或者至少应在研究的局限性中提及。孕激素的浓度水平也必须纳入考量。
自多个学科的研究人员开始认识到在研究设计、分析和解读中考虑性别差异的重要性，而这些因素在炎症性肠病（IBD）研究中仍被低估。重要的是要确定女性和男性患者中IBD特征的表达是否存在性别差异。随后，必须考虑这种性别差异是否归因于性类固醇的作用、性染色体或其他因素。要阐明性类固醇的潜在作用，需要了解如何适当评估和调整研究中患者的激素状态。对IBD性别差异的分析和解读必须预先指定性别差异检验，以减少I类错误的发生，考虑与性别相关的混杂因素，并排除性别差异作为事后探索性分析的情况，且这些分析必须结合生物学合理性来解读所观察到的性别差异。精心设计以探究性别差异的研究的亚组分析，可为基于性别的IBD靶向治疗益处提供可靠证据。
须明确，存在不同类型性别差异，例如定性差异（即不同性别间变量的关联方式不同）和定量性别差异16,309。定性性别差异分析应按性别独立进行，而在定量性别差异中，女性和男性个体的因变量平均值或均值不同，分析应将性别作为因素纳入16,309。
在定义转化和临床研究中的关键性别差异时，研究必须超越男女简单的比较，以避免过度强调性别差异16。观察到的性别差异的来源是一个重要考虑因素，包括环境、遗传、激素以及潜在的其他因素2。此外，调整可能的交叉和混杂因素（如年龄）至关重要，因为炎症性肠病（IBD）的性别差异似乎具有年龄依赖性关系，且IBD流行病学的性别分布在不同地理区域存在差异4,83,98。在纵向研究中，需要考察性别差异在生命不同阶段随时间的演变，以及观察到的差异如何因年龄、种族和 socioeconomic status等因素而变化339。此外，在检验与性别差异相关的相互作用时，统计功效不足可能导致对研究中性别和性别差异的发现进行过度解读197。因此，研究人员应解决研究限制偏倚、消除混杂因素的能力，并讨论通过事后分析发现的意外亚组结果16,197。
大数据是对大量复杂数据进行系统分析，以发现趋势、模式和相关性，从而产生有价值的全新见解，并有助于解决当前生物医学和医疗研究中存在的性别特异性知识差距。近年来，电子健康记录的广泛应用，结合临床信息和公共卫生记录，以及多组学方法的发展和普及，为科学界提供了大量结构化、半结构化和非结构化数据。利用先进的机器学习和人工智能技术对大数据进行系统性和整合性分析，有助于设计以患者为中心的医疗保健和疾病管理方案，并为观察性研究提供真实世界数据，从中提取真实世界证据，以改善医疗结果和人群健康。在炎症性肠病（IBD）研究中应用大数据，有助于识别疾病风险预测因素、表现、诊断、治疗和预后方面的性别和/或社会性别差异，缓解与IBD性别和/或社会性别差异相关的知识差距。
报告炎症性肠病的性别差异
最后，实验、临床和流行病学研究结果的传播也需要同等关注，并且必须遵守不同资助机构和科学期刊在报告炎症性肠病（IBD）性别差异方面的现行要求。需要考虑的一些具体方面包括：报告研究参与者的性别（即使是在单一性别研究中）、研究参与者的性别分布（细胞、动物或人类）、性别信息的获取方式、按性别对结果进行拆分、观察到的性别差异是否具有实际意义，以及报告所有结果——阳性、阴性和无定论结果11。
结论
越来越多的证据表明，性别与炎症性肠病（IBD）的发病机制、流行病学、临床过程及疾病结局存在差异1,2,3,4,5,6,7,8,9。多项研究表明，性别介导的因素可差异性调节IBD的危险因素，如遗传易感性、免疫反应失调、黏膜功能受损、环境暴露及肠道菌群失调，因此在IBD研究中将性别作为生物学变量至关重要136。因此，在研究设计和数据分析中适当纳入性别因素，将减少当前研究中观察到的不一致，促进对IBD病理生理学和管理的新见解，扩大IBD研究的相关性以涵盖所有人群，并最终改善患者护理。
