Bivatuzumab

引言：过去三十年纳米技术的进步给癌症治疗带来了新的希望。FDA批准的第一个纳米药物（多喜）于1995年上市。从那时起，人们合成了许多纳米载体，并对其抗肿瘤效果进行了广泛的评估，以将其确立为主要的治疗工具。尽管纳米医学是现代医学时代最有希望的突破之一，但从实验室放大到临床过程中，仍面临着一些挑战。在这篇综述中，我们描述和比较了各种类型的纳米粒子及其在促进癌症治疗中的作用。此外，我们重点介绍了目前可用于癌症治疗的各种纳米药物和正在进行临床试验的纳米制剂。摘要癌症是全球最常见的疾病之一，也是美国的第二大死因。尽管几十年来人们不断努力了解肿瘤的机制和各种治疗方法，但在癌症治疗方面未观察到显著改善。化疗药物缺乏肿瘤特异性、剂量相关毒性、生物利用度低以及缺乏稳定性是肿瘤治疗的主要障碍。纳米药物因其具有肿瘤特异性递送潜力，同时最大限度减少副作用而吸引了许多研究人员的注意。这些纳米粒子的应用不仅限于治疗用途；其中一些已经显示出极有希望的诊断潜力。在这篇综述中，我们描述和比较了各种类型的纳米粒子及其在促进癌症治疗中的作用。我们进一步强调了目前被批准用于癌症治疗的各种纳米制剂以及处于不同临床试验阶段的纳米制剂。最后，对纳米药物在肿瘤治疗中的应用前景进行了展望。1.介绍癌症是导致死亡的第二大原因，占死亡人数的六分之一。2020年，全世界约有1930万新发癌症病例（不包括非黑色素瘤皮肤癌1810万）和1000多万癌症死亡病例（不包括非黑色素瘤皮肤癌990万）;70%在低收入和中等收入国家[1]。癌症的预后不良主要是由于缺乏早期诊断工具和缺乏有效的治疗。目前的癌症诊断和治疗模式包括对有限数量的癌症类型进行标准化筛查，然后进行手术、放疗和化疗等治疗[2]。除了这些传统的治疗方法外，免疫治疗、激素治疗、基因治疗和干细胞治疗近年来也得到了广泛的研究。在所有这些可用的策略中，化疗仍然是最有效和最经济的选择，特别是对于晚期癌症。尽管近年来生物学和临床方面有了长足的进步，提高了癌症患者的治疗效果，但大多数化疗药物都有严重副作用，可能影响治疗的持续性，并对患者的生活质量产生负面影响[3]。化疗药物主要通过抑制有丝分裂的不同阶段起作用，使其快速靶向分裂的癌细胞。由于传统的化疗药物缺乏足够的癌细胞特异性，必须提供高剂量才能达到治疗水平，导致各种剂量依赖的副作用，因为其他快速分裂的健康细胞也受到影响。化疗药物的一些显著副作用包括神经病变、恶心、全身不适、骨髓抑制、脱发、肾毒性和心脏毒性。此外，大多数化疗药物水溶性较差，导致处方难度较大和药代动力学特征不好，生物利用度差[4]。另一个重要的问题是癌细胞经常对化疗产生耐药性。纳米技术已被证明在一定程度上绕过了传统化疗的许多限制，并成为改善整体癌症治疗结果的宝贵工具。通常，药物分子被溶解、吸附、包埋、包裹或附着在纳米材料上。由于它们的纳米尺寸（通常小于500nm）和大的表面积体积比，纳米载体可以改善包载药物的基本性质和生物活性[5]。此外，纳米颗粒可以提高水溶性较差的药物的生物利用度，同时提高包载药物的肿瘤选择性蓄积。最重要的是，纳米制剂促进了化疗药物优先在肿瘤中蓄积，提高了治疗效果，同时减少了全身毒性。Matsumura和 Maeda于1986年首次观察到[6]，纳米载体用于癌症治疗主要依赖于渗透性增强和滞留（EPR）效应。EPR效应依赖于实体瘤的血管渗透性较高和淋巴流出较少，以实现被动靶向和纳米颗粒在肿瘤部位的长期滞留（图1A）。因此，纳米药物显著改善了肿瘤治疗效果，同时将化疗药物的剂量依赖毒性降至最低。多年来，EPR效应已经成为基于纳米载体的癌症治疗的支柱，并使几种纳米药物获得批准[7]。许多其他基于纳米载体的治疗方法，如ABI-009（白蛋白结合的雷帕霉素纳米粒）[8]，CPX-351（阿糖胞苷和柔红霉素脂质体）[9]，以及多西紫杉醇纳米粒脂质混悬剂[10]，已在临床试验中显示出良好的抗癌效果。尽管人们对基于被动靶向的纳米药物在癌症治疗中表现出了极大的热情，但以EPR为基础的制剂的主要缺点是其非特异性分布、肿瘤蓄积不足、肿瘤内和肿瘤间以及个体间的异质性。此外，多种间质因素，如致密的细胞外基质、高间质流体压力、生长诱导的固体应力和低氧，可以进一步增加EPR的肿瘤靶向的异质性。由于肿瘤血流量和血管通透性的差异很大，EPR效应可能并不适用于所有实体瘤。临床上，肿瘤大小相关的肿瘤血流障碍是很常见的；小的早期肿瘤具有更一致的EPR效应，而大的肿瘤表现出更大的EPR效应变异性。最近的一项研究还显示，97%的纳米颗粒是通过跨内皮途径从血管细胞主动转运到肿瘤组织[11]。在这种情况下，研究人员专注于开发具有增强靶向的新一代纳米载体，例如基于配体的主动肿瘤靶向（图1B）和肿瘤微环境（TME）响应性药物递送（图1C）。基于配体的靶向策略依赖于纳米载体上配体的直接相互作用，这些配体选择性地与癌细胞上过度表达的受体或抗原相互作用，从而增强纳米载体的摄取。例如，西妥昔单抗结合纳米粒可主动靶向过度表达的结肠癌细胞表皮生长因子受体（EGFR）[12]。然而，健康细胞中缺乏这种受体会减少正常细胞与配体修饰的纳米载体之间的相互作用，从而阻止正常细胞摄取。另一方面，与健康组织不同，TME响应性递送系统可根据需要进行药物释放，以响应TME改变的生理特征。例如，实体瘤创造了一个酸性pH、低氧、氧化还原改变和活性氧（ROS）水平升高的微环境[13，14]。此外，通过改变纳米载体的组成、形状、大小和表面特征，可以很好地调节纳米载体的理化性质及其与生物系统的相互作用。例如，聚乙二醇纳米粒的表面修饰改善了药物的循环半衰期，从而提高了其在肿瘤部位的生物利用度[15]。2.纳米载体的类型到目前为止，在肿瘤学中已开发了各种纳米平台，包括基于脂质、无机材料、基于聚合物，甚至外泌体等生物纳米载体。无机纳米载体可以进一步细分为不同的类别，如金属纳米载体、介孔二氧化硅纳米载体、碳纳米管和氧化石墨烯纳米颗粒。图2列出了临床和临床前应用较广泛的纳米药物类别。下面的小节将用适当的示例简要讨论每一类。2.1脂基纳米载体在各种纳米载体中，基于脂质的制剂已经在癌症治疗方面进行了广泛的研究[16-18]。作为药物载体，它们具有许多优点，包括良好的生物相容性、生物降解性、卓越的生物利用度、灵活地结合大量的亲水和疏水药物、延长和控制药物释放，以及一系列可设计的理化性质来控制其生物学特性[8，16，19]。根据脂类纳米载体的组成和理化特性，将其分为三大类：脂质体、固体脂质纳米粒（SLNS）和纳米结构脂类载体（NLCS）。2.1.1 脂质体脂质体是由一个（单层）或多个（多层）同心双层包裹着一个水核的脂泡。由于其独特的结构，脂质体可以包裹亲水性和亲脂性分子，可应用于多种类型的药物。脂质体被认为是安全的纳米载体，因为它们由生物相容和生物可降解的脂质（如磷脂和胆固醇）制成[20，21]。此外，它们可以很容易地与各种基团功能化，以延长循环半衰期，实现靶向特异性，促进细胞摄取，甚至提供刺激反应性药物释放[22-26]。脂质体的这些有益特性为其在临床上的成功应用铺平了道路。几种脂质体制剂目前正在临床上常规使用，许多其他制剂正处于临床试验的不同阶段或等待批准[16，27，28]。除了几种用于癌症治疗的脂质体制剂的成功转化临床外，脂质体作为多模式纳米载体仍在积极研究中。传统的脂质体通过调节药代动力学和生物分布特征来改善药物递送至肿瘤组织，从而将化疗药物的副作用降至最低。然而，脂质体制剂容易迅速从循环中移除，限制了它们的治疗效果。脂质体的快速清除归因于血浆成分的调控和网状内皮系统（RES）摄取，主要在肝脏和脾[19，29]。脂质体清除的初始信号是调理素与脂质体表面的结合；事实上，RES并不识别脂质体本身，而是识别连接到脂质体表面的调理素。以聚乙二醇酯等亲水性聚合物为空间稳定剂合成隐形脂质体，以提高脂质体的稳定性和血液循环时间。脂质体上的聚乙二醇修饰保护脂质体表面免受聚集、调控和吞噬，从而延长体循环[30]。在一项临床研究中，Doxil®（聚乙二醇化阿霉素脂质体）呈现两相清除，在初始半衰期（1-3h）内，1/3的药量从血浆中清除，其余的Doxil®消除缓慢，终端半衰期为42-46h。然而，游离阿霉素的初始半衰期约为5min，终端半衰期为25-30h。此外，脂质体包裹后阿霉素的清除量和分布体积急剧减少，导致其AUC大约是游离药物的300倍[31]。如今，主动靶向治疗已成为癌症治疗的主要手段，在保留健康组织的同时促进肿瘤部位优先药物蓄积，从而提高了疗效，并将有害毒性降至最低。因此，脂质体通常被各种肿瘤特异性配体或抗体功能化，包括叶酸[32]、透明质酸[33]、抗体[34]和寡核苷酸适配子[35]，以实现活性肿瘤靶向作用。还可以用特定的材料构建脂质体和其他纳米载体，促进化疗药物在TME作用下释放。在最近的一项研究中[36]，Nunes等人设计用于肿瘤特异性递送伊立替康的叶酸偶联pH响应型脂质体。该制剂表现出pH依赖的药物缓释模型，具有更好的肿瘤细胞摄取能力。值得注意的是，双功能化脂质体对结直肠癌的抗肿瘤疗效显著高pH敏感系统单药或游离伊立替康。除了它们的药物输送潜力，脂质体制剂也被研究用于诊断目的。吲哚青绿，一种近红外（NIR）染料，和阿霉素共包裹的热响应脂质体，由天然相变材料制成，以开发一种图像引导的多模式药物传递平台[37]。除此之外，叶酸和Gd的修饰为脂质体提供了主动的肿瘤靶向和成像能力。该脂质体制剂包括近红外触发的药物释放和三模式（荧光、磁共振成像、MRI和光声）引导的联合化疗、光动力疗法（PDT）和光热疗法（PTT）。制备的脂质体在HeLa移植瘤小鼠模型中显示出有效的肿瘤蓄积和抑制作用，且没有明显的毒性。2.1.2 固体脂质纳米粒（SLN）SLNs由表面活性剂层包裹的固体脂核组成，以增强其在水中的稳定性。用于制备SLNs的脂类材料包括甘油三酯（例如，三硬脂酸甘油酯、软脂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯和甘油三月桂酸酯）、部分甘油酯（例如，苯乙酸甘油酯、硬脂酸甘油酯和棕榈酸甘油酯）、脂肪酸（例如，硬脂酸、棕榈酸和没食子酸）、类固醇（例如，胆固醇）和蜡类。常用的表面活性剂有泊洛沙姆、卵磷脂、甘胆酸钠、聚山梨酸酯、山梨醇酯和及其混合物[16]。尽管SLNs的制备可以使用多种脂类和表面活性剂，但核心脂类和表面活性剂的正确选择是至关重要的，因为它们会影响SLNs的尺寸、电荷、储存稳定性、载药量和药物释放情况[38]。通过融合聚合物纳米粒、脂质体和微乳的所有优势，SLNs扩大了药物输送的范围。作为一种药物输送工具，SLNs的主要优势包括生产简单且无有机溶剂，可灵活地同时包裹高载药量的疏水和亲水分子，提高储存期间和生理环境中的稳定性，可大规模制备和灭菌，调控药物释放，以及降低细胞毒性[39]。许多基于SLN的制剂已经显示出提高各种肿瘤的疗效[40]。以十六烷基酯、十六烷基棕榈酸酯或肉豆蔻醇为原料，以Pluronic®F68为表面活性剂，制备了含有芳樟醇的SLN制剂[41]。其形状为球形，平均粒径为90-130nm，粒径分布窄，Zeta电位近中性（即−4.0 mV），包封率高（80%以上）。基于SLN所开发的制剂，尤其是肉豆蔻酸酯的SLN，对HepG2人肝癌细胞和A549人肺腺癌细胞具有良好的体外杀伤活性，且呈剂量依赖关系。同样，SLN包裹的姜黄素对SKBR3人乳腺癌细胞显示出比游离药物更高的细胞毒性[42]。与脂质体一样，SLNs也与肿瘤特异性配体偶联，以实现主动靶向。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）多肽修饰的pH敏感的阿霉素SLN制剂被用于克服乳腺癌的多药耐药[43]。得到的纳米载流子尺寸为96.3 nm，粒径分布窄，Zeta电位为35.6 mV。载药量为9.8%，包封率为98.5%。在pH为5的条件下，阿霉素的体外释药呈双相释放，8h内药物的释放量为39%，随后持续释放至96h，而在生理pH（pH 7.4）或更高的pH（PH 9）条件下，药物释放速率较低。此外，RGD修饰的阿霉素SLN制剂的AUC是阿霉素溶液的5.58倍。最重要的是，阿霉素靶向SLNs显示出比游离阿霉素和非靶向阿霉素SLNs更强的肿瘤抑制作用。2.1.3 纳米脂质载体（NLCS）NLCs是第二代脂质纳米粒，是为了克服SLN的缺点而开发的，这些缺点包括载药量低、多晶性转变、脂质随时间结晶和储存过程中药物泄漏[39，44]。通常，NLCs由固体和液体脂类、表面活性剂和其他成分组成，包括助表面活性剂和反离子[45]。将固体脂基质加入液体脂相中。液体脂质的加入导致固体脂质基质从高度有序的晶相转变为中间态晶格，从而提高了药物载药量并防止药物泄漏[46，47]。像SLNs一样，NLCS中最常用的固体脂质是甘油三酯、部分甘油酯、脂肪酸、类固醇和蜡类[48]。常用的液态脂包括可消化的天然油（如玉米油、大豆油、红花油、橄榄油、椰子油和棕榈油）、中链甘油三酯（如三癸酸甘油酯和三辛酸甘油酯）、脂肪酸（如油酸、亚油酸和没食子酸）、Cetiol® V、Miglyol 812、石蜡油、肉豆蔻酸异丙酯、三十碳六烯和维生素[45，48]。为了提高NLC在水相中的稳定性，人们使用了多种表面活性剂及其混合物。然而，常用的表面活性剂是吐温（例如吐温20、吐温40和吐温80）、泊洛沙姆（例如Pluronic F68和Pluronic F127），Solutol HS15，聚乙烯醇，油酸、脱氧胆酸和乙醇酸的钠盐，聚甘油葡萄糖双硬脂酸酯、TegoCare 450、蛋黄卵磷脂和大豆卵磷脂[45]。据报道，表面活性剂种类对NLCs的稳定性、结晶度和毒性有很大影响[49]。一项研究比较了包裹阿霉素的NLCs和脂质体对4T1乳腺癌动物模型的抗肿瘤效果[50]。脂质体包裹的和游离的阿霉素对平均肿瘤体积的影响没有差异；然而，NLC包裹的阿霉素在减少肿瘤进展方面最有效。此外，NLCs和脂质体都显示了延缓肿瘤肺转移的能力。最近，NLCs作为一种潜在的癌症治疗药物输送工具受到越来越多的关注[16，51]。白藜芦醇是一种天然的非黄酮类多酚，通过与P53、MAPK、caspase-3、7、8、9、VEGF和MMP2等分子靶点相互作用，抑制多种癌细胞的增殖、转移和入侵[52]。然而，由于白藜芦醇的水溶性低、光稳定性差和大量的首过代谢，限制了其在体内的应用。开发了一种基于NLC的白藜芦醇静脉注射制剂，可有效地将其输送到乳腺癌细胞[53]。优化后的白藜芦醇纳米粒（RSV-NLCS）粒径为88.3±3.1 nm，包封率为88.0±2.6%。将优化后的NLC与叶酸偶联，靶向乳腺癌细胞中高表达的叶酸受体。叶酸修饰的NLCS（RSV-FA-NLCS）对MCF-7叶酸受体阳性的人乳腺癌细胞的毒性显著高于未修饰的NLC和游离白藜芦醇（图3）。在几乎没有叶酸受体表达的A549细胞中，其细胞毒作用不明显。有趣的是，与未修饰的NLCs（T1/2：10.38h，AUC：27.11±3.92µg/mL.h）和游离白藜芦醇（T1/2：0.98h，AUC：6.37±1.16µg/mL.h）相比，叶酸偶联的NLCs显示出更好的药动学曲线（t1/2：12.04h，AUC：57.92µg/mL.h）。表1列举了主动靶向脂类制剂及其靶向配体的简要清单。2.2 无机纳米载体无机纳米载体由金属（如金和银）、金属氧化物（如氧化铁、氧化钛、氧化铜和氧化锌）、介孔二氧化硅、氧化石墨烯、碳纳米管和黑磷组成[64-66]。这些纳米载体可以以纳米壳、纳米棒、纳米笼、纳米星和纳米球的形式存在。与有机材料相比，无机纳米颗粒的主要优势是它们的稳定性高[67]。它们可以克服脂基纳米载体的不稳定问题，如易氧化和水解。此外，药物分子容易从脂基纳米载体中泄漏，使无机纳米载体成为药物输送的潜在替代品[65]。无机纳米载体的其他显著优势包括多样化的表面化学、可控的结构以及独特的磁性、电性和光学性质[68，69]。因此，除了它们的药物输送能力外，许多无机纳米颗粒还被用于光动力疗法、光热疗法和热疗[70]。尽管它们有许多潜在优势，但它们通常存在生物相容性差和生物降解性低的问题。在各种无机纳米载体中，铁纳米颗粒（FeNPs）、金纳米颗粒（AuNPs）、碳纳米管（CNTs）、介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）和氧化石墨烯纳米颗粒已被广泛研究用于癌症诊断和治疗。2.2.1纳米铁（FeNPs）多年来，铁纳米颗粒（FeNPs）已被广泛研究用于诊断、治疗和治疗诊断学目的。FeNPs可以通过物理、化学和生物技术合成，但化学方法，特别是共沉淀法，是最常用的步骤[71-73]。氧化铁的超顺磁性使其成为核磁共振成像和磁粒子成像（MPI）的造影剂[74]。而FeNPs的治疗应用包括补铁、磁热、巨噬细胞极化和磁性药物靶向[72]。然而，FeNPs的组成和形态对其磁性影响很大。因此，选择合适的合成方法是制备尺寸、形状和结晶度合适的FeNPs的关键。磁性纳米颗粒的一些潜在缺点与其药物输送相关，包括去除外部磁场后难以在靶组织中维持疗效。此外，由于纳米粒子的三维结构，其体内条件下有效的肿瘤分布是具有挑战性的[75]。阿霉素是一种拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，对多种肿瘤具有细胞毒作用。然而，阿霉素治疗多形性胶质母细胞瘤（GBM）的有效性受到限制，主要是因为它在穿过血脑屏障时的分布不均匀。因此，制备了载阿霉素的三甲氧基硅丙基乙二胺三乙酸（EDT）稳定的生物相容性FeNPs，以增强其对GBM的疗效[76]。阿霉素体外4d内可释放完毕，酸性条件下药物释放较快。纳米粒包裹的阿霉素在U251人恶性胶质瘤细胞中的摄取率是游离阿霉素的2.8倍，具有更好的体外细胞毒性。最重要的是，外加磁场进一步增强了多耐药蛋白1基因转染犬肾细胞（MDCK-MDR1）-U251共培养模型中纳米粒的通透性和细胞毒性。较高的表面能、较强的静电作用以及对氧的敏感性使得裸露的超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPION）容易自团聚，限制其体内性能。基于表面活性剂的SPION表面修饰是提高其体系稳定性的潜在策略之一。然而，在纳米颗粒中添加过多的表面活性剂可能会通过电荷中和和桥联导致颗粒团聚。为了避免纳米粒子的桥联和不稳定，必须精确地调整表面活性剂的用量，以达到调节粒子尺寸和增强分散性的目的。此外，快速调控和随后的RES清除是SPION在体内发挥作用的另一个障碍。许多材料，如聚乙二醇[77]、聚乳酸（PLA）[78]、聚乳酸-乙醇酸（PLGA）[79]、壳聚糖[80]、酪蛋白[81]和聚己内酯[82]，已经被用来包裹FeNPs，这些FeNPs具有隐形特性并使纳米颗粒无法被免疫系统识别。一些研究表明，酪氨酸激酶样孤儿素受体1 （ROR1）在三阴性乳腺癌（TNBC）细胞中过度表达，并与肿瘤细胞增殖增加有关[83，84]。因此，以小干扰RNA（SiRNA）为基础的针对ROR1的基因治疗可能成为治疗TNBC的一种潜在策略。然而，系统性的siRNA传递是一个巨大的挑战，因为它在生理条件下很容易被降解。在过去，基因传递主要是通过病毒载体实现的，这与免疫原性、炎症和插入诱变等多重不利影响有关[85]。因此，目前各种基于脂质、聚合物和金属的非病毒递送系统被开发用于靶向基因治疗。FeNPs的超顺磁性可以通过在外部施加磁场来实现器官特异性递送。最近合成了丝胶包裹的FeNPs（SS-FeNPs），用于肿瘤靶向递送ROR1 siRNA以治疗TNBC[86]。丝胶包裹可降低FeNPs引起的先天毒性和免疫反应。用聚乙烯亚胺（PEI）包裹SS-FeNPs，使其表面带正电荷，进行siRNA偶联。细胞凋亡研究显示，ROR1-siRNA-FeNPs处理组的细胞凋亡率明显高于对照组和游离的ROR1 siRNA组。磁场引导下，BALB/c小鼠乳腺肿瘤区FeNP明显积聚。此外，与对照组相比，用ROR1-siRNA-FENPs治疗的小鼠肿瘤生长减少，同时肿瘤坏死增加。FeNPs还可以与其他纳米平台整合，以实现其治疗诊断学应用。为此，设计了一种单分散介孔二氧化硅包裹多功能FeNPs纳米平台（DOX@MMSN-SS-PEI-cit），用于诊断和治疗癌症[87]。首先将单分散介孔二氧化硅纳米颗粒（MMSN）通过二硫键与支化的PEI偶联，然后再将柠檬酸酐偶联到PEI上。阿霉素通过与PEI的相互作用被固定在介孔纳米粒中。在生理条件下（pH 7.4），这些纳米载体具有负的表面电荷，这有助于避免不必要的血清蛋白吸附和随后的RES清除。在弱酸性的TME中，由于酰胺键的水解，发生了从负到正的电荷反转，这促进了所产生的纳米载体的内在体逃逸（图4A）。MMSN和PEI之间的二硫键可以在癌细胞的高度还原环境中断裂，导致药物快速释放。体外释放研究表明，阿霉素在10 mM谷胱甘肽（GSH）存在的介质中72 h内释放率为98.1±2.22%，而在1 mM GSH存在时只有42.4±1.21%的药物释放，在不含GSH的介质中甚至下降到15.3±0.54%（图4B）。与pH 7.4相比，4T1细胞在pH 6.5时对DOX@MMSN-SS-PEI-cit的摄取更高。DOX@MMSN-SS-PEI-Cit纳米载体不仅有助于肿瘤组织的MRI成像，而且改善了阿霉素的肿瘤靶向输送，比游离阿霉素更好地抑制肿瘤生长。除了药物递送的潜力外，无药物的FeNPs还可以广泛用于癌症治疗，因为它们通过铁死亡通路（一种非凋亡机制）杀死细胞。铁死亡的诱发因素，如细胞中铁的积累，直接或间接影响谷胱甘肽过氧化物酶，导致其抗氧化能力降低，加重细胞内脂质ROS，最终导致细胞氧化死亡[88]。包裹没食子酸和聚丙烯酸的FeNPs对U87 MG和U373 MG人胶质母细胞瘤细胞系、HT1080人纤维肉瘤细胞系、IMR32人神经母细胞瘤细胞系和HT22小鼠海马神经细胞系[89]具有细胞毒作用。一些研究表明，铁死亡增加了癌细胞对化疗药物的敏感性，特别是对化疗药物耐药癌细胞的敏感性[90]。2.2.2 纳米金粒子（AuNPs）由于其独特的物理化学、光学和电学性质，AuNPs已被广泛研究用于癌症诊断和治疗[91]。作为药物载体的AuNPs的其他优点包括其良好的生物安全性、可控的分散性、较强的稳定性、较高的载药表面积以及易于表面功能化[92]。此外，它们可以被设计成不同形状，如纳米棒、纳米笼、空心球、纳米线、纳米盒和纳米星，每一种都有独特的属性、行为和应用。AuNPs可以由纯金制成，与其他材料结合，或掺入其他金属，制成新型杂化材料，可以进一步包封、功能化或与药物或生物分子结合，用于细胞靶向给药[93]。已有许多化学、热、物理、电化学、生物或混合方法用于合成AuNP[94，95]。最广泛使用的是Turkevich法，使用还原剂（例如，单宁酸、抗坏血酸或柠檬酸盐）还原水介质中的[AuCl4][96]。另一方面，最常用的物理方法包括辐射和激光消融[95]。通常，微波、紫外线或γ辐射为AuNP合成过程提供加热和还原条件。相比之下，激光消融会发出特定的波长，诱导金纳米粒子的产生。物理和化学的AuNPs生产过程都依赖于高温、压力和暴露在有毒化学品中，由于增加了不良反应的可能性而限制其应用 [97]。因此，如今的研究人员选择利用微藻、细菌、真菌和植物等生物方法将金属盐还原成稳定的、生物相容的金属[98]。金纳米颗粒独特的光学性质使其能够有效地吸收和散射光。金属纳米粒子受到电磁辐射后，其表面的传导电子由于与输入电磁场的共振作用而发生集体振荡，称为表面等离子激元共振（SPR）。AuNPs的SPR效应总是比相同尺寸的非等离子体纳米颗粒的SPR效应更大[99]。金纳米颗粒的SPR效应强烈地取决于它们的尺寸、形状、组成和含量[99]。在某些情况下，特殊形状的AuNPs可以捕获比光热染料高出数倍的光子，使它们成为PTT的合适候选物。此外，AuNPs的共振频率可以通过改变其大小和形状进行控制，这使得研究人员可以使用对血液和其他组织影响最小的“生物窗口（650-1100 nm）”内的波长[100]。近红外光谱因其较强的组织穿透性而被频繁地用于PTT介导性组织消融。据报道，AuNPs的近红外吸收能力对其PTT疗效，特别是对深层组织癌的疗效有很大影响 [101]。然而，AuNPs的尺寸必须大于100 nm才能获得对NIR的较强吸收能力，NIR由于排泄量低可能在体内积累而出现毒性 [102]。为了避免这种情况，TME响应型AuNPs制剂拥有小尺寸，在低pH值下聚集，提供更大的颗粒以获得更好的近红外吸收，并在生理pH下分解[103]。通过在AuNPs表面添加一层单链DNA（SsDNA）和细胞色素C来实现对pH的响应。金纳米颗粒、单链DNA和细胞色素的最适比例分别为1：400：1000。结果表明，在pH为5.5的条件下，CytC/ssDNA-AuNPs以聚集的方式形成簇，与癌细胞的pH相似。PH降低导致CytC/ssDNA-AuNPs的Zeta电位降低，通过静电聚集增大了纳米粒子的尺寸。这种聚集可以通过将纳米颗粒暴露在类似于生理条件的PH7.4中来解聚。低pH诱导的AuNPs的聚集导致等离子体吸收峰红移，在酸性pH下比在生理pH下产生更大的光热效应。结果表明，含有细胞色素C/sSNAAuNPs的细胞培养液在pH5.5的条件下，在近红外辐射下温度升高30℃或更多，而在pH 7.4的培养液中，温度只升高9-12℃。体外PTT研究表明，CytC/ssDNA-AuNPs对B16F10黑色素瘤的细胞毒性强于非pH响应性颗粒，且不影响健康细胞。利用近红外激活的氟尿嘧啶-金纳米复合体也实现了纳米颗粒介导的PTT，这在结肠癌腹膜转移中显示出显著的抗肿瘤效果[104]。AuNPs还被广泛用作药物输送平台，因为它们的表面性质可以很容易地与各种治疗药物结合，从而提高肿瘤的靶向性。例如，丁香酚偶联的AuNPs研究用于潜在的癌症治疗[105]。丁香酚偶联的AuNPs对人PC-3前列腺癌和人PANC-1胰腺导管癌细胞的毒性高于游离丁香酚，表明将丁香植物化学物质包埋在AuNPs中可以提高其药理潜力和生物利用度。在另一项研究中，透明质酸结合的树枝状大分子包裹的AuNPs被用于阿霉素肿瘤靶向传递[106]。纳米阿霉素对人SK-OV-3卵巢癌细胞移植瘤的生长抑制率是游离阿霉素的4倍。此外，AuNPs可用于同时输送化疗药物和siRNA。评估了多柔比星和Bcl2 siRNA负载的AuNPs（Dox-Bcl2-AuNPs）对TNBC细胞的抗肿瘤效果[107]。Bcl2siRNA的3’端通过硫醇偶联连接到AuNPs表面，而阿霉素通过插层直接连接到siRNA上。当与50 nM的siRNA孵育时，结肠型纳米载体使Bcl-2的表达降低40%。与游离阿霉素相比，Dox-Bcl2-AuNPs不仅显著抑制了细胞的增殖，而且抑制了细胞的迁移。2.2.3 介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）MSN作为多功能纳米载体用于癌症治疗，因为它们具有控制药物释放的能力、可控制的孔径、生物相容性以及将结晶型药物转化为无定形状态的能力[108,109]。MSN具有刚性的骨架和较大的内部孔道，可以包裹大量的化疗药物、生物大分子和多种金属。例如，紫杉醇和喜树碱往往因为水中的溶解性很差在体内的应用受到限制。采用MSN作为药物载体，显著提高了紫杉醇和喜树碱的溶解度，最终使紫杉醇对HepG2细胞的细胞毒性增加了4.3倍，喜树碱对人胰腺癌细胞Capan-1的细胞毒性增加了约86%[110,111]。此外，许多配体分子可以连接到MSN表面进行主动靶向。通过二硫键将抗碳酸氢酶IX抗体（CAIX）偶联到MSN表面，设计了一种抗体靶向和氧化还原响应型的MSN药物传递系统（DOX@MSNS-CAIX）[112]。与健康组织相比，CAIX在实体肿瘤组织中高表达，如肺、食道、头部、乳腺、膀胱癌、子宫颈和肾脏。因此，用抗CAIX抗体功能化的MSNS，以提高其对4T1细胞的肿瘤靶向性。在体外条件下，DOX@MSNS-CAIX在GSH存在下表现出氧化还原响应药物释放，这是由于MSNS中二硫键连接子的裂解。此外，随着释放介质pH的降低，药物的释放量也增加。DOX@MSNS-CAIX在4T1荷瘤小鼠中显示出高效的肿瘤聚集和较强的抗肿瘤效果（图5）。类似地，pH响应的叶酸修饰的MSNPs（MSN-COOH-Tet-HBP-FA）用于化疗药物青藤碱的肿瘤特异性给药[113]。端氨基超支化聚合物的使用给该体系赋予了pH的响应特性。在普通的生理环境中，MSN-COOH-Tet-HBP-FA的药物释放曲线具有pH依赖性，20h内释药可忽略不计。此外，合成的纳米颗粒具有更高的摄取量，对HeLa和A549细胞有较高的细胞毒作用。2.2.4碳纳米管（CNTs）自从1991年Sumio Iijima发现碳纳米管以来，碳纳米管为研究打开了一扇新的大门[114]。碳纳米管由单个或多个同心石墨烯薄片组成，包裹在直径为0.4-100nm的圆柱体中，尽管它们的长度可以达到几微米。根据石墨烯片层的不同，碳纳米管可分为单壁碳纳米管（SWCNTs）和多壁碳纳米管（MWCNTs）。碳纳米管优良的结构特性使其适合用于各种行业，包括生物、制药、电气和材料行业。单壁碳纳米管体积更小、更灵活，并提供成像功能。相比之下，多壁碳纳米管由多个石墨烯薄片组成，形成复杂的石墨烯圆柱体网络，并提供适合高效载药的高比表面积[118]。由于其亲脂性，未修饰的碳纳米管在水介质中很难分散，并且具有很高的毒性，限制了其在体内的应用。然而，碳纳米管可以很容易地通过几种共价和非共价修饰来功能化，以提高其在水溶性和生物利用度[119-121]。碳纳米管的表面聚乙二醇化是改善其生物相容性和生物半衰期的一种很有前途的策略。赵等人[115]设计了肿瘤靶向细胞内触发阿霉素释放的聚乙二醇化多壁碳纳米管制剂。较长的原始多壁碳纳米管显示出明显的细胞毒性，而聚乙二醇化的多壁碳纳米管（尺寸为≤300 nm）显示出更好的细胞相容性。优化后的聚乙二醇化多壁碳纳米管具有较高的载药量和对HepG2细胞的杀伤活性。酸性功能化多壁碳纳米管被开发用于乳腺癌的治疗[122]。酸性功能化多壁碳纳米管和局部热疗的联合治疗完全根除了EMT6荷瘤小鼠的肿瘤，且在50天的研究期间没有动物死亡。高热处理组小鼠HSP70表达增强，联合治疗组肿瘤部位的免疫反应增强。多壁碳纳米管还与Pgp特异性抗体偶联，选择性地针对耐药细胞，然后用光照射进行局部肿瘤消除[123]。在另一项研究中，合成了Cy7和IGF-1R抗体偶联的单壁碳纳米管（SWNT-Cy7-IGF1-Ra），使其能够在成像引导下靶向输送到IGF-1R受体高表达的胰腺癌细胞[124]。尾静脉注射SWNT-Cy7-IGF1-Ra在BXPC-3荷瘤小鼠体内的生物分布，并与SWNT-Cy7和Cy7纳米探针进行比较。用IVIS光谱小动物成像仪记录多个时间点的Cy7相关的近红外（NIR）荧光强度。SWNT-Cy7-IGF1-Ra纳米探针最初分布于全身，仅在肿瘤部位保留了较长一段时间，即使在注射后48小时，肿瘤内仍可见相关的荧光（图6A）。在注射后24小时，进一步定量评价各种纳米探针在组织中的生物分布。肾脏主要代谢游离的Cy7染料，而SWNT-Cy7-IGF-1Ra和SWNT-Cy7主要由肝脏和肠道代谢（图6B，D）。然而，SWNT-Cy7-IGF1-Ra在整个过程中显示出比其他纳米探针更高的肿瘤积累（图6C）。有趣的是，纳米管追踪显示SWNT-Cy7-IGF1-Ra在肿瘤上大量积聚（绿点），但在正常组织中没有积聚（图6e）。2.2.5 氧化石墨烯纳米颗粒（GONP）石墨烯是一种不同石墨化材料的关键成分，它可以堆积成球形结构（0D富勒烯），缠绕成一维结构（碳纳米管），或堆叠成三维层状结构（石墨）[125,126]。它具有平面结构，其中sp2杂化碳原子连接在一起形成六方晶格。石墨烯及其衍生物具有许多诱人的性质，包括高载药量、良好的生物相容性、可调节的两亲性以及可调节的大小和形状，使其适合于各种与癌症相关的应用（例如，包括生物传感、药物传输和光热治疗）[126,127]。石墨烯还具有高比表面积、极好的导热性和导电性、最大的强度质量比和优异的抗拉强度[128,129]。氧化石墨烯（GO）是石墨烯的一种氧化形式，由于其易于生产、稳定性更高、水溶性更好和光学性能优异，在生物医学应用中具有明显的优势。因此，许多基于氧化石墨烯的纳米材料被设计成将氧化石墨烯或其衍生物，与化疗药物、抗体和纳米材料结合在一起[128,130,131]。例如，多功能生物相容GO-Fe3O4结合物被开发用于双重MRI/荧光成像和磁靶向[132]。GO-Fe3O4结合物可以通过非共价络合方式包裹大量的阿霉素，其平均粒径为260 nm。癌细胞有效地结合了这些偶联物，显示出比游离阿霉素好2.5倍的疗效。因此，即使在游离阿霉素剂量的八分之一的情况下，这些结合物也可以产生类似的细胞毒性。开发具有更好的生物降解性的肿瘤靶向递送平台对于成功的化疗是H很重要的。在一项研究中，将GONPs与N甲酰-甲硫基-亮氨酰苯丙氨酸偶联，以靶向甲酰肽受体过表达的癌细胞，包括宫颈癌细胞[133]。合成的杂化纳米载体在人髓过氧化物酶的作用下表现出良好的生物降解性。混合纳米材料本身，而不是原始的氧化石墨烯，不需要任何激活而诱导中性粒细胞脱颗粒。此外，杂化纳米材料可以更快地在人HeLa宫颈癌细胞中传递阿霉素，并诱导更大程度的凋亡。线粒体是参与三磷酸腺苷合成的重要亚细胞器，在生物合成、代谢、信号传递、蛋白质合成和细胞死亡等过程中起着关键作用。因此，线粒体与肿瘤发生的每一步，包括从肿瘤的起始、进展、存活到转移都有关系。因此，线粒体已成为癌症治疗的新靶点。然而，靶向癌细胞内的线粒体仍然是一个巨大的挑战。为了解决这一问题，合成了含有顺铂和拓扑替康的PEI包衣自组装GONPs（PEI-GTC-NP）[134]。孵育6小时后，纳米颗粒有效地积聚在HeLa细胞的线粒体中，在线粒体外膜上产生过渡孔。PEI-GTC-NP诱导线粒体损伤，产生ROS，最终产生癌细胞。2.3 聚合物纳米颗粒聚合物纳米载体已成为肿瘤靶向输送化疗药物的有力工具。作为药物载体，它们提供了几个优势，包括包封率高、稳定性较好、易于表面功能化、易于放大，以及可在GMP条件下制备 [135,136]。聚合物的组成和摩尔比也可以改变，以实现最佳的降解率，调控药物释放，并增加细胞摄取[137]。此外，聚合物纳米颗粒具有显著的灵活性，可以包裹疏水和亲水分子、小分子到大分子、蛋白质、DNA和RNA[138-140]。药物分子可以通过吸附、包裹和结合的方式被装载到纳米颗粒中[141]。基于纳米颗粒制剂工艺，制备的聚合物纳米颗粒将药物包裹在整个聚合物基质中或颗粒的核心中。常用的纳米粒子制备聚合物包括PLGA、聚乳酸、聚乙醇酸（PGA）、PCL、PLGA-PEG，以及一些天然聚合物，如海藻酸盐、壳聚糖、明胶和白蛋白。PLGA是FDA批准被广泛研究用于生物医学应用的聚合物[142]。它由不同比例合成的乳酸和乙醇酸的共聚物组成[143]。由于其生物相容性、生物降解性、低毒和缓释特性，已有多项研究使用PLGA纳米颗粒作为药物载体[144]。包裹多西紫杉醇和LY294002（PI3K/AKT信号转导抑制剂）的PLGA纳米粒可控制治疗药物的释放和在肿瘤部位的蓄积性增强[145]。该纳米颗粒对异种移植和原位小鼠胃癌模型均显示出较好的抗癌活性。不幸的是，PLGA纳米颗粒不能直接与癌细胞上过度表达的特定受体或细胞表面标记物相互作用，从而阻止药物在肿瘤组织中积累。因此，PLGA纳米颗粒通常被修饰用于靶向癌细胞表面过度表达受体的配体分子。为此，开发了RGD-PLGA纳米粒（RGD-PLGA纳米粒），用于控制和靶向递送顺铂和上转换纳米粒治疗肺癌[146]。这些纳米粒可控制药物释放长达72小时。RGD偶联纳米粒的AUC是市面上销售的Ciszest-50注射剂的6.3倍。此外，RGD-PLGA纳米粒的肺组织损伤小，生物相容性强，全身毒性可忽略不计。PLGA纳米颗粒的另一个缺点是突释很高，这可能是潜在的危险。几种包衣剂，包括壳聚糖（CS）和海藻酸盐，已经被用来将突释问题降到最低。例如，多西紫杉醇PLGA纳米颗粒被壳聚糖和叶酸包裹，以增强多西紫杉醇对癌细胞的输送，并改善其药物释放情况[147]。多西紫杉醇的体外释放与叶酸、壳聚糖的用量和释放介质的pH呈负相关。与游离药物相比，纳米颗粒增强了多西紫杉醇的细胞毒作用。壳聚糖因其良好的生物相容性、生物降解性、无毒性和低免疫原性而被广泛应用于生物医学领域，尤其是癌症治疗领域。它的主干上含有许多可质子化的氨基，因为氨基是质子化的，所以在酸性环境中更易溶解。可以对这些氨基进行化学修饰，以提高其溶解性、生物相容性和靶向性[148,149]。壳聚糖纳米粒被设计用于在乳腺肿瘤微环境中持续释放阿霉素[150]。纳米粒子表面进行了聚乙二醇化处理，以改善血液循环时间。将聚乙二醇化的纳米颗粒进一步功能化，以提高肿瘤的靶向性。与游离阿霉素相比，抗体偶联的聚乙二醇化纳米粒对MCF-7细胞具有更好的细胞毒作用。在另一项研究中，制备了叶酸和2-甲基丙烯酸二异丙胺乙酯（DPA）双官能化三甲基壳聚糖纳米粒（FTD NPs），用于共传递阿霉素和Survivin shRNA表达载体（ISur PDNA）或Survivin CRISPR/Cas9表达载体（SgSurvivin PDNA）[151]。叶酸修饰改善了纳米颗粒对癌细胞的输送（图7）。由于DPA偶联纳米粒的pH敏感性，阿霉素在酸性条件下可以快速释放。CRISPR/Cas9纳米粒与RNA载药纳米粒的抗癌效果相当。然而，阿霉素和sgSurvivin PDNA纳米粒比单用阿霉素或sgSurvivin PDNA更有效，与阿霉素和iSur PDNA纳米粒相当。聚合物胶束是聚合物纳米颗粒的另一个成员，由两亲性嵌段共聚物在水溶液中自组装产生的疏水核心和亲水外壳组成。内部疏水核心作为难溶或疏水物质的增溶库，提高了它们的生物利用度。亲水性壳有两个功能：延长血液循环时间和增加血液稳定性。可以将肿瘤特异性配体添加到聚合物胶束中，以增加肿瘤聚集。因此，聚合物胶束可以在输送用于癌症治疗的疏水性药物方面发挥重要作用[152]。研制了一种由PLGA-聚乙二醇维A酸（RA）组成的聚合物胶束，用于将伊立替康靶向输送到人结肠癌细胞HT-29和人肝癌细胞HepG2[153]。与非靶向纳米胶束和游离药物相比，靶向纳米胶束对HepG2和HT-29细胞株具有显著的细胞毒作用。同样，合成了聚乙二醇聚（β-氨基酯）（PBAE）-聚乙二醇三嵌段共聚物胶束，用于水不溶性抗癌药物维替帕芬的pH依赖性给药[154]。胶束形态也可通过改变共聚物的核心PBAE嵌段的疏水性来控制，以避免巨噬细胞的吸收。胶束制剂显示出对人TNBC和小细胞肺癌细胞有效的抗癌活性。纳米载体的聚乙二醇化通过阻止它们的光学离解而增加了纳米载体的循环时间。然而，聚乙二醇化往往会阻碍细胞对纳米载体的摄取。为此，合成了聚乙二醇聚L赖氨酸嵌段共聚物（PEGPLL）为载体的cRGD多肽配体修饰聚合物胶束。通过静电络合，将抗血管生成的质粒DNA引入到聚合物胶束的中心核中。由此产生的纳米载体通过增强肿瘤细胞的摄取而显示出显著的转染率。体内治疗表明，该制剂有效地抑制了BxPC3肿瘤的生长[155]。癌蛋白，如转录因子，也使用抗体加载的聚合物胶束作为抗肿瘤活性的靶点。包裹抗c-Myc抗体的pH响应性聚合物胶束能够从高酸化的癌细胞内切/溶酶体中逃逸，同时阻止其从健康细胞的内体中释放。因此，抗体胶束有效地抑制了肿瘤组织中的c-myc，从而抑制了肿瘤的生长[156]。树枝状大分子是一类独特的聚合物，也经常用于癌症纳米医学。它们是高度有序的支化聚合物大分子，具有明显且统一的大小和形状[157]。它的基本结构由三个主要部分组成：中心核心、重复分支单元和提供可调表面特征的端基。化疗药物可以通过包裹到树枝状大分子核心或结合到表面来负载到树枝状大分子上[158,159]。许多外周功能基团提高了装载和输送治疗物质的能力。此外，树状大分子的分子量和化学成分可以通过调节其产生来严格控制，使可预测的药代动力学和生物相容性调整成为可能。树枝状大分子几乎可以建立在任何形式的化学物质上，这种化学物质的性质极大地影响了它的溶解性、降解性和生物活性[159]。聚酰胺（（PAMAM）[160]、多聚-L-赖氨酸（PLL） [161]、聚酰胺（多肽）[162]、聚（丙烯亚胺）[163]和碳水化合物[164]是生物应用中最常用的树枝状大分子形式。然而，PAMAM树枝状大分子是最流行的树枝状大分子支架，市面销售的具有广泛的代数和表面性质。制备了N-乙酰-D-氨基葡萄糖（NAG）偶联的PAMAM树状大分子，以增强喜树碱对表达凝集素受体和葡萄糖转运体的A549细胞的转运[165]。NAG偶联的树枝状大分子对A549细胞的毒性是游离药物的4.5倍。不幸的是，在生理环境下，这些阳离子胺基对细胞是有害的，限制了PAMAM在体内的应用。聚乙二醇化一直是控制PAMAM表面以提高生物相容性和体循环时间的最简单和最广泛使用的方法[166,167]。开发了一种自组装的两亲性树状大分子，它产生了具有较大空隙面积的超分子胶束[168]。这种设计具有更高的载药量和更高的包封率。所制备的纳米胶束可以通过促进细胞摄取和最大限度地减少细胞毒物质的外流来提高药效并中和耐药性。2.4 生物纳米载体自1990年以来，人们对合成纳米载体，如无机、脂类和聚合物纳米材料进行了广泛的研究，以提高化疗药物的疗效。然而，在许多情况下，由于由于刺激了宿主对这些纳米载体的免疫反应，导致了被迫提前终止治疗。生物载体，如外切体，可以作为纳米平台克服传统给药系统的缺点，并通过增强的药物靶向能力成功的实现药物输送。外切体是膜结合的细胞外囊泡，大小从40 nm到150 nm[169]。它们由健康细胞和癌细胞释放，存在于不同的体液中，如牛奶、血浆、羊水、唾液、尿液、脑脊液、痰和腹水[170]。外切体以信号分子的形式携带有关其母细胞的关键信息，使它们成为癌症和其他炎症性疾病的早期诊断和预后的有希望的生物标记物[171-173]。例如，从乳腺癌患者血清中分离的外切体已被证明表达CD24，表明外切体CD24可能作为乳腺癌的潜在标记物[174]。外切体通过表面受体相互作用、膜融合、受体介导的内吞作用、吞噬作用和/或微胞吞作用向靶细胞传递指令。这些策略有效地允许外切体将治疗药物输送到靶向组织和细胞。已经探索了几种技术，包括电穿孔、转染法、孵育、挤压、超声、热冲击、冻融循环、低渗透析和pH梯度法，以将不同的化疗药物和其他生物活性物质负载到外切体上[175]。例如，外切体包埋紫杉醇（ExoPTX）被评估为克服癌细胞中的多药耐药[176]。RAW 264.7小鼠巨噬细胞来源的外切体通过室温孵育、电穿孔或温和超声负载紫杉醇，并通过尺寸排除层析将游离药物从exoPTX中去除。用多药耐药的MDCK-MDR1细胞及其敏感的野生型细胞（MDCK-WT）研究了exoPTX制剂的抗癌作用。用多药耐药的MDCK-MDR1细胞及其敏感的野生型细胞（MDCK-WT）研究了exoPTX制剂的抗癌作用。与游离紫杉醇或紫杉醇相比，exoPTX制剂对耐药细胞和敏感细胞显示出更大的细胞毒性。不出所料，MDCK-MDR1细胞比敏感的MDCK-WT细胞更容易受到外源性PTX的影响。采用小鼠Lewis肺癌肺转移模型进一步评价了exoPTX的抗癌活性。与未经处理的对照组和紫杉醇处理的动物相比，使用exoPTX的治疗显示出显著的肿瘤生长抑制（p<0.05）（图8）。在最近的一项研究中，一个基于外切体的生物平台被开发出来，以重新编程TME并提高对胰腺导管腺癌（PDAC）的抗癌效果[177]。首先通过电穿孔方法将Galectin-9 siRNA负载于骨髓间充质干细胞（BM-MSC）来源的外切体，然后通过马来酰亚胺-硫醇偶联反应将奥沙利铂-马来酰亚胺偶联到负载siRNA的外切体表面。BM-MSC外切体的肿瘤归巢能力导致治疗药物在PDAC组织中积累增加，同时将全身毒性降至最低。此外，外切体介导的联合治疗通过肿瘤抑制巨噬细胞极化、细胞毒性T淋巴细胞增长和调节性T细胞下调而显示出有效的抗肿瘤免疫，并在ANC-02荷瘤小鼠中实现了有效的抗癌效果。MSC衍生的外切体还被用于联合癌症热疗和胞嘧啶脱氨酶（CD）/5-氟胞嘧啶（5-FC）前药基因治疗[178]。CD/5-FC系统是一种成熟的基因导向酶/前药疗法，可以将无毒的5-FC转化为细胞毒性的5-FU[179]。从V enofer标记的MSCs和表达Cd：：uracil磷酸核糖基转移酶自杀融合基因的酵母（yCD：：UPRT-MSCs）中分离FeNP外切体（即糖包被的氧化铁纳米颗粒）。在交变磁场作用下，MSCs和yCd：：UPRT-MSCs外切体均能有效地被肿瘤细胞内化，并表现出高温诱导的细胞凋亡。当AMF暴露的存活肿瘤细胞在5-FC存在的情况下接受yCD：：UPRT-MSCs治疗时，细胞毒性进一步改善。与其他纳米载体一样，外切体的肿瘤靶向能力也可以通过使用肿瘤特异性配体进行功能化来提高。为此，负载的阿霉素乳外切体（MEXO）被透明质酸功能化，以便于将它们运送到CD44高表达的癌细胞[180]。首次将透明质酸（HA）偶联到两亲性DSPE-PEG2000上，合成了DSPE-PEG2000-HA偶联物。包载阿霉素的mExos（Mexo-Dox）与DSPE-PEG2000-HA结合物共同孵育，可以将透明质酸包埋在Mexo的磷脂双层上。透明质酸功能化的Mexo-Dox显示有选择性地将阿霉素传递给CD44过表达的癌细胞，并显著的促进细胞凋亡。除了药物输送潜力外，外切体还可以用作治疗平台。开发了一种基于外体的治疗工具，用于成像和将奥拉帕利输送到缺氧肿瘤区域[181]。MDAMB-231细胞在常氧或低氧条件下，及在有或无辐射照射的条件下，获得了四种不同类型的外切体。这些外切体被3，30-二十八烷氧碳菁高氯酸盐（Dio）荧光染料标记，以评估它们被缺氧癌细胞摄取。随后，将超顺磁性氧化铁纳米颗粒和奥拉帕利负载到外体中。随后，将超顺磁性氧化铁纳米颗粒和奥拉帕利负载到外体中。据报道，与其他外切体相比，低氧细胞优先摄取由低氧细胞产生的外切体。此外，还利用MPI显示了氧化铁标记的外切体的生物分布。最后，较高的细胞凋亡率和较慢的肿瘤进展证实了负载奥拉帕利布的外切体的治疗效果。3.肿瘤纳米药物的研究现状目前的癌症治疗主要局限于手术、放疗和化疗。这三种方法都受到癌症组织切除不彻底和损害健康组织的风险的限制。纳米技术为精确和直接针对癌细胞的化疗提供了工具，指导外科肿瘤切除，并提高基于放射和其他现有治疗方式的治疗效果。这可能降低患者的风险，提高生存机会。美国FDA批准的第一种基于纳米技术的抗癌药物是1995年上市的聚乙二醇化阿霉素脂质体（Doxil®/Caelyx®）。自那以后，在开发纳米治疗制剂方面取得了重大进展，几种纳米药物已被FDA和其他监管机构批准用于癌症治疗。脂质体（聚乙二醇化或非聚乙二醇化），以及其他基于脂质的纳米颗粒，继续在市场上的纳米疗法中占据相当大的比例。然而，许多其他纳米平台，如聚合物、金属或蛋白质纳米颗粒，也已被批准用于癌症治疗。尽管多年来在基于配体的主动肿瘤靶向方面取得了重大进展，但大多数临床阶段的纳米制剂，仍然依赖于基于EPR的肿瘤蓄积。表2总结了已批准的癌症纳米疗法及其活性药物成分、制造商和授权用途。除了批准的纳米药物外，FDA近年来还批准了多项纳米制剂的研究新药申请，允许进行肺癌、乳腺癌、妇科、胃、胰腺癌、淋巴瘤、中枢神经系统和泌尿生殖系统癌症治疗的临床研究（表3）。这些试验中的大多数使用了具有先前建立的纳米平台的传统化疗药物。4.挑战与未来展望在过去的几十年里，我们看到了纳米技术的巨大发展，我们对纳米粒子理化性质及其与生物系统相互作用的机制的科学理解也有了很大的进步。然而，考虑到纳米技术研究的速度和范围，纳米技术用于癌症诊断和治疗仍处于开发阶段。纳米颗粒的开发面临着几个挑战，极大地限制了它们在临床环境中的成功。首先，所有上市的癌症纳米药物都依赖EPR效应进行被动的肿瘤靶向。然而，EPR效应本身受到肿瘤异质性的影响，导致患者之间甚至患者内部的差异。最重要的是，一些研究表明，EPR效应在较小的动物中比在人类中更显著，这可能导致关于特定疗法疗效的数据不准确。为了克服第一代纳米药物（即基于EPR的药物）所面临的问题，人们开发了具有先进的肿瘤靶向潜力的纳米载体，希望获得更好的临床结果。例如，目前正在进行临床测试的几种纳米制剂寻求通过主动靶向（例如，BIND-014：PSM定向多西紫杉醇纳米粒）和刺激响应性药物释放（例如，ThermoDox：溶热敏感脂质体阿霉素）来提高癌症治疗的有效性。其次，纳米载体涵盖了广泛的材料，并不是所有的材料都在人体上进行了广泛的测试。因此，确定生物相容性可能是主要挑战之一。我们的大部分毒性研究适用于散装材料。然而，纳米颗粒的性质与相应的块状物质有很大的不同；因此，标准的毒理学图谱可能不足以衡量或评估其毒性。尽管初步结果显示纳米载体是无毒和可生物降解的，但对使用纳米载体的长期影响的担忧仍然未知。此外，纳米颗粒在特定的器官中积累的浓度更高，如肝脏、脾和肺。因此，在进行纳米药物的临床试验之前，纳米载体的长期毒性研究是必不可少的。第三，严格评估纳米颗粒和纳米制剂中的无菌和内毒素具有重要意义，因为大多数纳米颗粒用于静脉注射治疗癌症。这些因素在发展的早期阶段被忽视，这可能导致临床前评估过程中的各种困难。内毒素可能来自制造纳米颗粒时使用的材料，而无菌问题可能源于配方过程中使用的机器或设备。第四，根据纳米材料的类型以及所需的纳米载体的特性，可以使用多种方法来合成纳米载体。然而，最常用的实验室技术包括纳米沉淀法、离子凝胶法、超声波法、超临界流体技术、高压均化技术、乳化溶剂挥发技术、膜挤压技术、微流控技术、共沉淀技术、光刻技术等[182]。这些技术中许多都需要密切监测各种工艺参数，以实现纳米制剂的可重复性，因为这些参数的细微变化可能会显著改变纳米载体的特性。在这些技术中，超临界流体技术、高压均质技术、膜挤压技术和微流化器技术具有较好的放大能力。然而，这些技术在大规模制备多功能（如表面功能化或TME响应型）纳米载体方面的应用仍然值得怀疑。此外，在载药能力和重复性方面还需要更多的改进。最后但同样重要的是，纳米药物的临床转化受到极大的阻碍，因为实验动物肿瘤模型不能准确地模拟人类临床癌症中的肿瘤。他们构建的可用于评估纳米药物的药代动力学和疗效的实验模型必须仔细选择，使其与人类肿瘤非常相似。因此，必须根据所关注的包括生产成本、安全性和纳米制剂的复杂性的问题来评估纳米药物的潜在益处。一些纳米药物由于其成本和生产需求，它们的临床转化可能永远不会实现，即使它们的治疗益处方面优于传统配方。根据处方和复杂性的不同，纳米药物的生产成本可能显著高于传统药物。商业生产对环境的影响正变得越来越重要，不仅考虑到纳米材料本身，还考虑到工业废物和能源支出。5.结论癌症纳米医学旨在解决传统癌症化疗的内在局限性。人们对使用纳米技术治疗癌症的兴趣与日俱增，主要是因为它有潜力改善现有的治疗方法，增强靶向能力，增加局部药物疗效，最大限度地减少全身毒性，控制药物释放，提高诊断灵敏度，增强成像，并完善放射治疗[183-185]。此外，纳米载体可以有效地运输各种类型的新型抗癌药物，如核酸、分子靶向药物和免疫治疗药物。鼻腔纳米药物的发展为有效跟踪药物动力学和治疗药物的累积以及疾病进展提供了一种很有前途的策略。同样，大量体内研究表明，使用单一纳米制剂联合传递多种治疗药物有效地绕过了耐药机制，从而显示出较强的肿瘤抑制作用。最近，除了化疗外，纳米技术在癌症免疫治疗领域变得更加流行。综上所述，纳米医学的未来似乎很有希望，先进的技术增强了治疗和诊断，机器学习节省大量的时间和成本。通过跨学科的方法，基于纳米载体的治疗在未来是可以预见的。然而，必须在合适的动物模型中对纳米载体的有效性和毒性进行详细的研究，以确保更高的临床转化率。参考文献1. 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