ART-104 (Arnatar)

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院 北京时间4月22日晚23时，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授领衔的先天性耳聋基因治疗多中心临床研究，在《自然》（Nature）杂志在线发表。这项针对OTOF先天性耳聋的基因治疗研究，发布了长达2.5年的结果，还找到了预判治疗效果的核心生物标志物。这不仅是全球耳聋基因治疗领域开展最早、纳入患者最多、随访时间最长的临床研究，更覆盖了9个月至32岁的患者，从创新研发到临床应用，为先天性耳聋治疗打开全新局面。 无声之痛， 2600万患者的困境，多年无药可解 据统计，全球先天性耳聋患者达2600万，其中由OTOF基因突变引起的DFNB9型耳聋，是最严重的类型之一。“这类患者往往一出生就伴有双侧重度至完全感音神经性耳聋，听不到声音，就无法形成语言，进而影响认知发育，生活在无声世界里。”团队成员、复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科主任医师、教授舒易来表示，长期以来，先天性耳聋没有任何获批的治疗药物。 为打破这一局面，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来、李华伟团队深耕耳聋基因治疗领域多年，牵头攻克了一系列关键技术难题，成功研发出安全有效的OTOF基因治疗药物体系。“我们的目标很简单，就是让这些天生失聪的人，能像正常人一样听见声音、开口说话。”舒易来介绍，2022年，团队率先开展全球首个先天性耳聋基因治疗临床试验，成功让耳聋患者恢复听力、言语和声源定位能力，相关成果于2024年发表在《柳叶刀》（The Lancet）、《自然-医学》（Nature Medicine）等期刊，并被《柳叶刀》选为封面导读，国际同行评价其“为耳聋治疗提供了范式变革”。 多中心联手攻关，跨年龄段验证奇效 在前期研发和临床试验的基础上，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院牵头，联合北京协和医院、四川大学华西医院等全国7家三甲医院，共同开展更大规模的多中心临床试验，进一步验证疗法的适用性与长效性。“我们纳入了9个月婴儿到32岁成人的42名患者，覆盖婴幼儿、儿童、青少年与成人，希望全面探究治疗效果，让这项技术能惠及更多群体。”团队成员、眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科主治医师程晓婷表示，研究团队开展了长达2.5年的持续跟踪随访，系统记录每一位患者的听力恢复、言语能力变化，首次完整梳理出听力与言语改善的长期规律。 临床数据交出了一份亮眼答卷，整体治疗有效率达90%，患者听力水平呈现持续稳定上升趋势。核心听力指标改善显著，患者听觉脑干反应（ABR）平均阈值从给药前的>97 dB nHL，提升至随访2.5年时的42 dB nHL；多频稳态诱发电位（ASSR）阈值从>96 dB nHL，改善至44 dB nHL；行为测听阈值从>96 dB HL，优化至37 dB HL。“随访达2.5年的有效患者中，100%能听清日常交谈，57%能捕捉图书馆级别的轻微背景音，43%能听见耳语。”团队成员、眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科博士生蒋罗颖说。 令人振奋的是，这项研究证实基因治疗对成年先天性耳聋患者同样有效，这一结果打破了行业固有认知。3名20岁以上成年患者中，2人听力明显改善：32岁患者治疗1年后，ABR听力阈值提升27 dB nHL；20岁患者治疗13周后，ABR阈值提升20 dB nHL，证实了基因治疗对成年耳聋患者的价值。 团队还首次锁定三大影响疗效的关键因素，为精准施治提供科学依据。一是年龄，0.5至3岁低龄患儿治疗有效率达100%，未成年患者获益更显著；二是畸变产物耳声发射（DPOAE），作为评估耳蜗外毛细胞功能的重要指标，给药前在更多频率引出DPOAE反应的患者，治疗后听力恢复效果更好；三是基因突变类型，它会影响行为学测听阈值的恢复程度，但不影响治疗是否有效。相关发现为临床选择合适患者、制定个性化方案提供了依据。 全链条体系护航，安全长效惠及患者 听力的稳步恢复，彻底改写了患者的人生轨迹。“伴随听力好转，孩子们慢慢开口说话，尤其是嘈杂环境中的言语识别能力持续提升，真正实现自然听觉，顺利融入学习、工作和社交生活。”团队成员、眼耳鼻喉科医院副研究员陈玉鑫表示，更令人安心的是，这项基因治疗表现出良好的长期安全性，所有参与患者均未出现剂量限制性毒性和严重不良事件，为后续临床普及应用筑牢了安全底线。 亮眼疗效的背后，是舒易来、李华伟团队多年打磨的完整耳聋基因治疗技术体系。针对OTOF基因序列过大、单一载体无法递送的行业难题，团队创新采用双AAV载体拆分递送策略，精准实现耳蜗内目标基因的重组表达；搭配自主研发的精准微创耳部给药路径与专用器械，解决了耳蜗位置深、靶向给药难的临床痛点，同时通过基因编辑技术实现精准修复，全程兼顾疗效与安全性。 凭借领先成果，团队还牵头联合中国、西班牙、英国、美国、韩国和德国等6国46位专家，制定全球首个先天性耳聋基因治疗国际专家共识，为全球该领域规范化发展提供统一标准，让中国方案走向世界。 “医院正全力支持团队持续研发和优化方案，拓展至更多耳聋类型以及视觉、嗅觉等领域。”眼耳鼻喉科医院院长周行涛表示，医院已获批上海市罕见病基因编辑与细胞治疗重点实验室，未来将依托这一平台，合力推动基因治疗、细胞治疗等先进技术在更多疾病领域落地应用，让前沿科技造福更多患者。 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授、李华伟教授，哈佛大学医学院Zheng-Yi Chen教授、北京协和医院冯国栋教授、中南大学湘雅二院汪芹教授、重庆市人民医院袁伟教授，四川大学华西医院赵宇教授、南昌大学第一附属医院熊园平教授、南华大学附属第二医院石大志教授为该论文的共同通讯作者。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院蒋罗颖博士生、程晓婷主治医师、吕俊住院医师、陈玉鑫副研究员、陈小蕴博士生，郑州大学第一附属医院翟荣群主治医师，北京协和医院张立芹主治医师为该论文的共同第一作者。 复旦大学附属儿科医院 复旦大学附属儿科医院正成为国内外罕见病患儿家庭的新希望之地。自2024年7月研究型病房正式启用以来，这里已承载了42项注册类临床试验及研究者发起的临床研究，其中9项为高风险基因治疗项目，覆盖神经科、血液科、肾脏科、肝病科、皮肤科等12个临床专科，初步构建起从基础研究到临床转化的完整创新链条。 芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（AADCD）是一种致命的常染色体隐性遗传病，患儿因DDC基因突变导致多巴胺等关键神经递质合成严重不足，多数无法实现头部控制、独坐、行走等运动发育里程碑，婴幼儿期死亡风险极高。 由我院神经科学术带头人王艺教授牵头、与上海天泽云泰生物医药有限公司合作开展的基因治疗药物VGN-R09b I/III期临床试验，目前已顺利完成全部受试者入组。该药物以重组腺相关病毒为载体，通过一次性壳核内注射将治疗基因精准递送至脑内。现有数据显示，该疗法安全性良好，未发生与药物或手术相关的严重不良事件；所有患儿均已完成36周访视，随访患儿均显示出明显的运动和认知功能改善 一位来自泰国的2岁患儿于2025年6月在我院接受治疗。术前其整体发育还不到2月龄婴儿水平，全身肌张力低下，无法完成任何自主活动。单次基因治疗后9个月随访显示，该患儿不仅能够很好地控制头部，还可以稳稳地独自坐着玩耍，灵活地匍匐前进，能够抓握积木小丸这样的玩具，对家人的指令也有不错的反应，智力与运动发育水平都提升至相当于8月龄婴儿的状态。”这一突破性进展，不仅体现了基因治疗对神经功能重建的积极效果，也标志着我国在儿童神经遗传病基因治疗领域具备了从研发到转化的系统能力。 全球首创：阿拉杰里综合征ASO药物治疗顺利推进 由肝病中心王建设教授领衔的阿拉杰里综合征（ALGS）基因治疗团队，开展了全球首个针对ALGS患儿的ASO药物（ART104注射液）临床试验。 ART104是全球首创的靶向ALGS肝脏病因治疗的寡核苷酸药物，针对JAG1单倍不足导致的低JAG1蛋白水平这一主要致病原因，由苏州昂拓生物医药有限公司利用其专有ACT-UP1平台研发，已于2024年获美国FDA孤儿药认定。 该研究共设0.33mg/kg和1mg/kg两个剂量组，每剂量组计划入组3例受试者。目前已完成第一剂量组3例受试者的入组及给药，首例受试者已于2026年3月顺利完成出组；第二剂量组已有2例受试者完成或正在接受给药。所有受试者给药全程生命体征平稳，未出现皮疹、发热、胃肠道不适或其他不良反应，未发生与药物相关的不良事件，安全性数据良好。 本土首创：营养不良型大疱性表皮松解症外用基因治疗 针对被称为“蝴蝶宝贝”的营养不良型大疱性表皮松解症（DEB）患者，我院肾脏科/皮肤科徐虹教授、李明教授团队牵头开展了具有国际先进水平的中国本土首创外用基因治疗（WG1025）研究。 该产品采用自主研发的SGVec皮肤靶向基因递送平台，利用工程化改造的I型单纯疱疹病毒作为载体，将能表达全长功能性VII型胶原蛋白的COL7A1基因精准递送至用药部位，从根源上修复胶原蛋白缺陷，重建皮肤“锚定纤维”。该平台可确保载体不整合入宿主基因组，避免远期基因突变风险，并允许患者根据病情需要终身、重复、按需用药。 探索性阶段临床结果显示，WG1025在所有受试者中均表现出良好的安全性与耐受性，超过85%的受试创面实现完全愈合，达到主要有效性终点。在徐虹教授、李明教授的牵头下，确证性临床研究阶段已于2025年9月在研究型病房高效启动，目前已成功纳入4例DEB患者，为这款源自中国、惠及全球“蝴蝶宝贝”的原创基因疗法迈出了关键一步。 辐射国际：跨境求诊与罕见病诊治的中国方案 复旦大学附属儿科医院不仅加速了国内罕见病患儿的诊疗进程，也吸引了越来越多海外家庭跨洋求诊。今年初，四岁的俄罗斯患儿经研究型病房住院诊治，多学科会诊后确诊患有脊髓性肌萎缩伴进行性肌阵挛性癫痫（SMA-PME），并接受了造血干细胞移植；一岁的越南1型脊髓性肌萎缩症患儿跨国求医，接受基因治疗后顺利出院。此外，中国原创碱基编辑技术治疗重型β-地中海贫血症已成功为巴基斯坦患儿实施自体造血干细胞移植；全球首个法布雷基因治疗研究的5位受试者已完成给药进入长期随访。 截至目前，复旦儿科罕见病诊治量已达22万人次，覆盖约30%的罕见病病种。医院已建立包括脊髓性肌萎缩症、杜氏肌营养不良（DMD）、神经母细胞瘤、胆道闭锁、地中海贫血、法布雷病等在内的近百余种罕见病专病队列。其中，DMD专病门诊年接诊随访超500人次，累计样本库超2000例，是国际上规模最大的DMD专病样本库。 面向未来：构建“医研产”协同创新体系 多项基因治疗项目的顺利推进，得益于我院“基础研究‐临床验证‐成果转化”一体化创新体系的构建。基因治疗为疑难罕见病的根治带来了希望。未来，我们将继续积极推动罕见病临床研究、基础转化、新技术应用和人才培养体系的创新，依托复旦大学综合性大学整体优势，发挥国家儿童医学中心作用，促进科技转化与创新服务快速提升，造福更多疑难罕见病患儿家庭。 从AADC缺乏症到阿拉杰里综合征，从营养不良型大疱性表皮松解症到地中海贫血，复旦儿科正以一项项“中国首创”“全球首个”的基因治疗成果，点亮更多罕见病患儿的生命之光，也为全球儿童罕见病防治贡献着“复旦儿科方案”。 往期推荐 一文了解复医天问 复医天问完成首个专利转化项目！