2019年，Nature子刊《Science Reports》发表了一篇文章，表明IL-13Rα2是人类黑色素瘤的新型标志物和潜在治疗靶点，此前，IL-4和IL-13多用于自免疫疾病的开发，近几年，IL-13Rα2在癌症治疗中的作用被越来越多人重视和研究。IL-13Rα2 最初被认为是一种诱饵受体，能封闭 IL-13，抑制信号传导。最近的研究表明，IL-13 介导的 IL-13Rα2 信号转导是通过不依赖 STAT6 的途径进行的，涉及AP-1和ERK，促进肿瘤的侵袭、转移和TGFβ的产生。IL-13Rα2 在黑色素瘤、肾细胞癌（RCC）、肾上腺皮质癌（ACC）和多种脑肿瘤中过度表达。此外，在结直肠癌（CRC）、胃癌、乳腺癌、透明细胞卵巢癌、肺癌、ACC、甲状腺乳头状癌、胰腺导管腺癌和胶质母细胞瘤（GBM）中，IL-13Rα2 的过表达与晚期疾病和不良预后相关。一项对 NCI-60癌细胞系转录组进行的计算机模拟分析证实，IL13Rα2 在多种细胞系中有显著表达，尤其是在中枢神经系统癌、黑色素瘤、肺癌和前列腺癌的一些细胞系中表达较高。NCI-60 细胞系中的 IL13RA2 转录水平[1]虽然 IL-13Rα2 是许多实体瘤治疗干预后预后的生物标志物，但研究主要集中在 GBM 上。GBM 是人类最常见的侵袭性恶性原发性脑肿瘤，现有的治疗方法（如肿瘤切除、放疗、替莫唑胺）对患者的生存影响有限。IL-13Rα2在约76%的GBM中过表达，但在正常脑组织中却检测不到，这使其成为一个高度选择性的免疫治疗靶点。截止目前，人们对于IL-13Rα2靶向疗法进行了多种类型的探索，本文将全面概述目前针对IL-13Rα2的靶向疗法进展。Advantages and disadvantages of the therapeutic strategies used to target IL-13Rα2 in cancer[2]重组免疫毒素重组免疫毒素是首个针对癌症治疗的 IL-13Rα2疗法。为了诱导 IL-13Rα2 引发的肿瘤细胞杀伤，会将IL-13 与截短的铜绿假单胞菌外毒素 A（PE）或白喉毒素（DT）融合，这些嵌合融合蛋白通过受体结合、受体内化和毒素分子在细胞胞浆中的裂解杀死癌细胞，从而抑制蛋白质合成并诱导细胞凋亡。此前开发的一款L13-PE38是将IL-13与PE的突变体融合，对包括RCC, GBM和头颈鳞状细胞癌在内的多个实体瘤细胞系具有高度细胞毒性，但该药进展到III期被终止。CAR-TCAR-T疗法是目前针对IL-13Rα2的主流癌症疗法，国内茂行生物正在IIT试验中。公开资料显示，茂兴生物研发的通用型CAR-T（MT026）针对脑胶质瘤患者的IIT中，人体数据显示感染副作用发生率为0%；在有效性方面，达到100%(7/7)的DCR，71.4%(5/7)的ORR，并且观察到了完全缓解的情况。靶向肽和信号传导抑制剂IL-13Rα2多肽可用于阻断原生配体与受体的相互作用/信号传导。与抗体相比，肽的免疫原性更低，分子量低，更易扩散到肿瘤中，而且合成更容易，成本更低。为了提高多肽在生物体中的稳定性并增加其在肿瘤中的蓄积，人们采用了多种技术，包括使用D-氨基酸和聚乙二醇化技术。有研究利用IL-13/IL-13Rα2复合物结构，设计出一种12mer多肽（D1），可特异性阻断IL-13/IL-13Rα2信号轴。D1 肽抑制 IL-13Rα2 介导的信号转导的程度高于 IL-13Rα1 信号转导。D1 还能显著减少IL-13介导的 CRC 和 GBM 细胞迁移和侵袭，并提高异种移植模型的存活率。（DOI: 10.1038/s41416-018-0259-7）而信号传导抑制剂主要是PTP1B抑制剂和JAK2抑制剂。2020年的一项研究表明PTP1B能够介导IL13诱导的癌细胞增殖、迁移、侵袭和存活，而IL-13和IL-13Rα2结构诱导的Src/AKT/ERK信号通路需要PTP1B来激活。如PTP1B抑制剂Claramine能够阻断IL-13/IL-13Rα2信号通路，减少IL-13诱导的细胞迁移、侵袭、增殖和存活。（doi: 10.3390/cancers12020500）在肾透明细胞癌中，IL13Rα2 与 JAK2 相互作用以激活，进而调节 FOXO3 的水平。Telmisartan是一种降压药，它对 JAK2 有良好的抑制能力。进一步的实验表明，Telmisartan能抑制RCC细胞株的增殖，诱导细胞凋亡和细胞周期停滞。IL13Rα2 单抗/ADCIL13Rα2 单抗相较最初的免疫毒素更具特异性，可以特异性结合IL13Rα2而不结合IL13Rα1。研究人员将前文介绍的D1肽进一步开发成单抗5.5.4，研究表明5.5.4能够阻断IL13Rα2信号传导以抑制小鼠IL13Rα2阳性结直肠癌细胞的肝转移。（doi: 10.3390/cancers13071731）ADC Therapeutics开发了一款IL13Rα2 ADC（ADCT-211），处于临床前开发阶段，今年AACR披露了部分信息。ADCT-211由IL13RA2人源化 IgG1 抗体 HuCl47构成 ，该抗体采用 GlycoConnect技术与 PL1801 定点偶联，PL1801 含有 VA可裂解linker和 PBD二聚体SG2000，通过Hydraspace技术构建、DAR约为1.8。GlycoConnect技术和Hydraspace技术均来自Synaffix。（10家药企青睐的Synaffix下一代ADC技术）在临床前研究中，HuCl47显示出与重组IL13RA2的特异性结合，而与IL13RA1没有结合。在体外，ADCT-211对各种表达IL13RA2的实体癌细胞株具有高效的靶向细胞毒性。在体内，在皮下（sc）A375人黑色素瘤异种移植模型中，单剂量10mg/kg的ADCT-211能够完全根除肿瘤，在研究结束的第57天，有8/8的患者无肿瘤存活（TFS）。在sc U251人胶质母细胞瘤异种移植模型中，单剂量3.75 mg/kg的 ADCT-211显示出强大而持久的抗肿瘤活性，结果有 5/10 例部分应答者和 5/10 例完全应答者，其中 2 例在第 51 天研究结束时无肿瘤存活。在雄性大鼠的MTD研究中，ADCT-211的稳定性和耐受性高达24毫克/千克单剂量，暴露数据表明其PK曲线呈线性，半衰期为12-19天。癌症疫苗ImmunoCellular曾开发过一款树突状细胞疫苗，含有包括IL-13Rα2在内的六种合成的GBM 相关肽，临床结果显示耐受良好，无进展生存期延长2.2个月，但目前3期临床显示已暂停。总结来看，人们针对IL-13Rα2癌症疗法进行了多类型探究，其中有很多疗法被终止，目前在研的疗法以CAR-T为主，ADC疗法还处于初步开发阶段，但多年的研究表明，IL-13Rα2是新型癌症疗法的有效靶点，并此后研究范围可能会向神经胶质瘤之外的实体瘤扩展，同时可能向组合疗法发展。IL-13Rα2在研管线细胞系产品查询投稿丨商务合作加入交流群参考：1. https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2022.1888022. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.8783653. https://doi.org/10.1158/1538-7445.4. doi: 10.3390/cancers120205005. DOI: 10.1038/s41416-018-0259-7往期推荐恒瑞医药生物药管线全梳理中生制药企业梳理石药集团生物药技术平台及管线梳理降糖减重外，GLP-1的其他作用汇总点击下方“药研网”，关注更多精彩内容
