“
点击蓝字 关注我们
赵玉军
中国科学院上海药物研究所研究员、课题组长、博士生导师。2003年本科毕业于苏州大学化学师范专业，2009年博士毕业于新加坡南洋理工大学有机化学专业。2009—2015年在美国密西根大学医学院癌症中心王少萌课题组从事博士后研究，2015年至今就职于中国科学院上海药物研究所。兼任全国卫生产业企业管理协会精准医疗分会常务理事（2024），Molecules和Sci Rep杂志编委和客座编辑。主要研究小分子调控疾病相关的重要蛋白相互作用，开发癌症治疗的创新性小分子药物。主持“重大新药创制”科技重大专项和中国科学院“先导科技专项”等多项国家重大课题。在Br J Pharmacol,J Med Chem等国际期刊上发表SCI收录论文50余篇，引用超过3000余次。授权中国发明专利8项，部分成果已成功实现转化。入选国家青年人才计划（2015），获上海市浦东新区“明珠工程师”（2023）、中国抗癌协会科技奖二等奖（2023）、第35届上海市优秀发明选拔赛优秀发明铜奖（2024）等称号和奖项。
MDM2-p53相互作用抑制剂的研究进展和临床现状 PPS
张世界1, 2，赵玉军1, 2*
（1. 中国科学院上海药物研究所原创新药研究全国重点实验室，上海 2021203；2.中国科学院大学，北京 100049）
[摘要] p53是关键的“抑癌因子”，部分癌细胞通过高表达其负调控因子鼠双微粒体2（murine double minute 2，MDM2）并降解p53，获得生长优势。小分子药物阻断MDM2-p53相互作用，不但稳定p53，而且释放p53的抗癌功能，阻滞细胞周期进展，诱导细胞凋亡。综述了13款靶向MDM2-p53相互作用的临床药物研究进展，分析其所面临的问题和未来的机遇；同时，总结了与 MDM2-p53靶点相关药物开发出现的新局面，介绍了新技术和新方法带来的创新药物模式及品种，以及它们如何从新颖的角度激活 p53治疗癌症。
1
阻断MDM2-p53相互作用与临床疾病治疗的相关性
p53作为核转录因子，以四聚体形式结合DNA并启动靶基因转录[1]（见图1）。其靶基因广泛参与细胞周期调控、凋亡、血管生成、DNA修复及蛋白质翻译等过程。激活p53可阻滞癌细胞周期进程、诱导凋亡并抑制肿瘤微环境血管生成[2-5]。大量研究证实，p53是名副其实的“抑癌因子”，被誉为“基因守护者（guardianofgenome）”[3-4,6-7]。在药物治疗方面，诱导DNA损伤是激活p53的重要途径，例如经典的顺铂类药物通过烷基化DNA引发链损伤，进而激活p53介导的癌细胞增殖抑制与凋亡诱导，这是顺铂发挥抗癌作用的关键机制之一[8]。
癌细胞通过多种策略逃逸p53的调控，其中50%的癌细胞通过TP53基因突变获得生长优势[3-4]。在另外50%的癌细胞中，部分通过高表达鼠双微粒体2（murinedoubleminute2，MDM2）抑制p53的活性[3]。MDM2通过其N端1~120位氨基酸与p53N端1~30位氨基酸片段直接结合，该物理相互作用已得到蛋白质晶体结构的证实[9]（见图2）。MDM2与p53的结合促使p53出核，并抑制其介导的基因转录（见图1）。此外，MDM2作为E3泛素连接酶，可泛素化p53并促进其蛋白酶体降解[2,10]。通过上述机制，MDM2负调控p53功能。值得注意的是，MDM2也是p53的靶基因，活化的p53可上调MDM2的mRNA和蛋白表达，形成负反馈调节环路。这一机制在正常细胞中维持p53低水平表达，避免过度激活导致的细胞损伤。然而，部分癌细胞利用这一系统，通过高表达MDM2压制p53的抑癌功能，从而获得生长优势。
更为复杂的是，MDM2的同源蛋白MDM4与p53N端的结合模式与MDM2高度相似，同样可抑613制p53转录活性，但MDM4不具备E3泛素连接酶活性，且MDM4非p53的靶基因[10]。当MDM2/4形成异源二聚体时，MDM2的泛素化达到峰值[11]。
鉴于p53的抗癌功能被MDM2抑制，阻断MDM2-p53相互作用可激活p53，阻滞细胞周期并诱导凋亡。2003年，罗氏公司报道了首个高选择性、高活性的MDM2-p53相互作用小分子抑制剂Nutlin3a[12]。该化合物可激活MDM2高表达癌细胞中野生型TP53基因的转录活性，进而阻滞细胞周期并诱导凋亡，在体内外模型中均展现出显著的抗癌活性。这一开创性研究为MDM2-p53相互作用抑制剂的药物开发奠定了理论基础。
在Nutlin-3a与MDM2的复合物晶体结构中（见图2C），小分子的异丙基及2个对氯苯基团分别占据MDM2表面的3个疏水性口袋，对应p53多肽Phe19，Trp23和Leu26残基的结合位点，仿生模拟了p53α-螺旋的结合模式。这一关键结合方式在后续众多MDM2-p53相互作用抑制剂（MDM2抑制剂）的研发中被广泛借鉴与验证[13-15]，也是从结构层面理解MDM2抑制剂作用机制的切入点。值得注意的是，由于MDM2与MDM4结合p53N端结构域的高度相似性[16]，少部分阻断MDM2-p53相互作用的小分子化合物同时具有较弱的抑制MDM4-p53相互作用的活性，此类化合物被称为MDM2/4双靶点抑制剂[10,13]。
2
进入临床的MDM2抑制剂及近年来的临床进展
目前，至少13款MDM2-p53相互作用抑制剂已进入临床试验阶段，主要针对实体瘤和血液瘤等癌症适应证开展研究。其中，小分子药物1~11及环肽药物12的化学结构见图3[15,17-18]。小分子抑制剂13的结构尚未公开。
首个进入临床研究的MDM2抑制剂是罗氏公司的RG7112（1）[19-20]，其临床试验始于2012年。随后，罗氏推出第2代抑制剂RG7388（2）[21]，目前针对实体瘤的Ⅱ期临床研究仍在进行中（见表1）。诺华公司先后开发了MDM2抑制剂NVP-CGM097（3）[22]和NVP-HDM201（4）[23-24]，目前仅NVPHDM201的Ⅱ期临床研究仍在活跃进行，主要适应证为软组织骨肉瘤和高危实体瘤。此外，默克公司的小分子MK-8242（5）[25]已终止临床试验。
密西根大学王少萌团队开发的MDM2抑制剂SAR405838（6）[26]和APG-115（7）[27]，分别转让给赛诺菲和亚盛医药。其中，SAR405838的临床研究已终止，而APG-115目前有8项处于活跃状态的临床试验，包括间皮瘤、Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosistype1，NF1）、恶性/交界性周围神经鞘瘤、急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）、慢性粒单核细胞白血病（chronicmyelomonocyticleukemia，CMML）、骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndrome，MDS）、T细胞幼淋巴细胞白血病（T-cellprolymphocyticleukemia，T-PLL）及非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma，NHL）的Ⅱ期临床研究
从化学结构来看，化合物6和7具有独特的螺环氧化吲哚骨架。类似结构也存在于第一三共株式会社的DS-3032b（8）[28]和勃林格殷格翰公司的BI-907828（9）[29]中。目前，DS-3032b的临床试验已终止，而BI-907828的9项临床研究处于活跃状态，其中针对去分化骨肉瘤的Ⅲ期临床试验Brightline-3和Brightline-4进展最快，有望成为首个获批的MDM2抑制剂适应证。此外，BI-907828还在胶质母细胞瘤、三级淋巴结构肿瘤、胆道癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌及其他实体瘤中开展研究。
Amgen公司开发的AMG-232（10）[30]目前由KartosTherapeutics以KRT-232代号继续推进临床试验。其与鲁索替尼（ruxolitinib）联合治疗未接受两面神激酶（Januskinase，JAK）抑制剂的骨髓纤维化患者，以及单药治疗携带野生型TP53基因的晚期/复发性子宫内膜癌患者的研究均已进入Ⅲ期临床。此外，KRT-232在AML、慢性髓细胞白血病ProgPharmSci（chronicmyeloidleukemia，CML）、默克尔细胞癌、软组织肉瘤中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究也在进行中。值得注意的是，KRT-232是唯一进入骨髓纤维化临床试验的MDM2抑制剂。
TaihoOncology公司的MDM2抑制剂ASTX295（11）正在开展针对携带野生型TP53基因的晚期实体瘤患者的Ⅱ期临床试验。2024年，LamassuBio公司的SA53-OS（13）获批开展晚期/转移性实体瘤的Ⅰ期临床试验。
除小分子抑制剂外，基于烯烃复分解环合反应的环状“订书肽”（staplepeptide）ALRN-6924（12）[31]作为MDM2/4双靶点抑制剂也进入临床研究。该分子对MDM4具有较高结合活性（IC50=57 nmol·L-1），其体内代谢产物ALRN-8714对MDM2/4的解离常数（Kd）分别为1.4和6.9nmol·L-1[31]，可同时阻断MDM2/4与p53的结合。遗憾的是，ALRN-6924的临床试验已全部“完成”或终止。
总体而言，APG-115（7），BI-907828（8）和KRT-232（10）是目前临床进展最为活跃的MDM2抑制剂，而2024年新启动的SA53-OS（13）也值得关注。
3
2020 年以来文献报道的MDM2抑制剂
近年来，MDM2抑制剂研究受到持续关注，多种结构新颖的抑制剂陆续被报道[10,15]。以下简要介绍2020年后新分子的体内活性研究进展。
2021年，AstexPharmaceuticals公司与纽卡斯尔大学团队联合报道了MDM2抑制剂14[32]（见图4）。该化合物阻断MDM2-p53相互作用的IC50为3.8 nmol·L-1，在SJSA-1细胞中的GI50为200 nmol·L-1，且在CD-1小鼠中具有良好的经口吸收特性；在SJSA-1小鼠移植瘤模型中，以50 mg·kg-1剂量连续给药7天，肿瘤生长抑制率为21%。同年，默克公司Reutershan等[25]报道了MDM2抑制剂MK4688（15），其抑制MDM2-p53相互作用的IC50为0.65 nmol·L-1，抑制HCT-116细胞增殖的IC50为122 nmol·L-1，在狗和大鼠体内的经口生物利用度分别为86%和24%。在SJSA-1肿瘤的CD-1小鼠移植瘤模型中，连续7天经口给予50和100 mg·kg-1的MK-4688，可使肿瘤体积分别缩小11%和82%。
在RG7388的基础上，为提高对MDM4的结合活性，笔者团队报道了化合物16[33]，其阻断MDM2-p53和MDM4-p53相互作用的Ki分别为1.1和640 nmol·L-1，抑制HCT-116和U2-OS细胞增殖的IC50分别为50.7和370 nmol·L-1。进一步结构优化获得化合物17（JN122）[34]，其阻断MDM2-p53和MDM4-p53的Ki分别为0.7和527 nmol·L-1，抑制HCT-116和U2-OS细胞增殖的IC50分别为1.0 nmol·L-1以下和10.8 nmol·L-1。在小ProgPharmSci鼠体内，化合物17具有较好的经口吸收特性，经口生物利用度为30.3%；15 mg·kg-1剂量下，经口给药后Cmax为4151 µg·L-1，AUC0-t为58429 µg·h·L-1。在MOLM-13小鼠弥散性模型中，化合物17显著延长小鼠生存期；50 mg·kg-1经口剂量下，药效与RG7388相当，100 mg·kg-1经口剂量下展现更高疗效。
4
2020 年以来文献报道的MDM2蛋白降解靶向嵌合体降解剂
图3~4中的多数化合物（无论多肽或小分子）均通过占据p53N端α-螺旋在MDM2蛋白表面的结合口袋，阻断MDM2-p53相互作用。近年来，随着蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targetingchimeras，PROTAC）技术的发展[35-36]，依赖于E3泛素连接酶、具有降解细胞内MDM2蛋白功能的MDM2PROTAC研究逐渐受到关注（见图5）。
2024年，密西根大学王少萌团队[37]报道了高活性MDM2PROTAC分子MD-265（18）。化合物18抑制RS4;11和MV4-11细胞增殖的IC50分别为0.7和2 nmol·L-1。在3 nmol·L-1浓度下孵育2小时即可完全降解RS4;11和MV4-11细胞中的MDM2。在RS4;11小鼠移植瘤模型中，静脉注射25 mg·kg-1的化合物18可使肿瘤体积缩小至初始体积的70%；在RS4;11小鼠弥散性模型中，该剂量可使生存期较空白组延长31天，显示出显著的抗肿瘤活性。
2021年，威斯康辛大学麦迪逊分校唐维平团队[38]报道了MDM2PROTAC分子19。其在100nmol·L-1浓度下孵育4小时可完全降解RS4;11细胞中的MDM2。
KymeraTherapeutics公司开发的高选择性MDM2PROTAC分子KT-253（20）[39]，其生物学功能依赖于p53，抑制RS4;11细胞增殖的IC50为0.3 nmol·L-1。结构类似物KTX-049在1 nmol·L-1浓度下孵育0.5~1小时即可显著降解WaGa细胞（Merkel细胞癌）中的MDM2，24小时内可降解MDM4，并激活p53和p21。在RS4;11和MV4;11小鼠移植瘤模型中，静脉注射3 mg·kg-1的KT-253可使肿瘤完全消退；在弥散性模型中，该剂量显著延长小鼠生存期。与阳性对照药物DS-3032相617比，KT-253在上述模型中展现出显著药效优势。在Merkel细胞癌患者来源的肿瘤异种移植（patientderivedxenograft，PDX）小鼠模型中，静脉注射10 mg·kg-1的KT-253(Q3W×3)，可使肿瘤完全消退，而DS-3032仅能有限抑制肿瘤生长，提示MDM2PROTAC较传统MDM2抑制剂具有根本性药效学优势。2023年，美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）授予KT253针对急性髓性白血病的孤儿药资格，其目前正在开展复发/难治性晚期实体瘤及高级别髓系恶性肿瘤（包括急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤）的临床试验（NCT05775406）。
5
恢复突变p53蛋白功能：小分子疗法
MDM2抑制剂的抗癌活性严格依赖野生型TP53基因，因此对TP53基因突变癌细胞无效。近年来，学术界和工业界探索了多种恢复p53功能的策略，其中利用小分子恢复突变p53功能和通过基因疗法诱导癌细胞表达野生型TP53的策略已进入人体临床试验阶段。由于这两类策略与MDM2抑制剂均依赖p53发挥抗癌作用，以下简要介绍其临床进展。
PMVPharmaceutical公司开发的rezatapopt[40]（21，见图6），在NUGC3细胞中，0.3 μmol·L-1浓度即可激活Y220C突变的p53蛋白，抑制细胞增殖的IC50为0.59 μmol·L-1。在NUGC3小鼠移植瘤模型中，以100 mg·kg-1剂量连续经口给药20天，可使肿瘤完全消退。加科思公司的JAB30355[41]（22，结构未公开）具有类似作用，0.3 μmol·L-1浓度可激活BxPC-3细胞中的Y220C突变p53，抑制BxPC-3和NUGC3细胞增殖的IC50分别为0.17和0.25 μmol·L-1；在NUGC3小鼠移植瘤模型中，100 mg·kg-1剂量连续经口给药24天，肿瘤生长抑制率达80%。目前，化合物21针对TP53Y220C突变实体瘤的Ⅱ期临床试验（NCT04585750）已开展，化合物22也在同类适应证中进入临床。
Aprea公司开发的化合物23（eprenetapopt）可激活突变p53功能。早期研究显示，化合物23（见图6）能促进多种TP53基因突变癌细胞中的p53蛋白结合DNA，增强其转录活性以杀伤癌细胞[42]。进一步研究表明，化合物23通过共价修饰p53的Cys277残基，稳定R175H和R273H突变的p53蛋白。其与阿扎胞苷联合治疗TP53突变骨髓增生异常综合征的Ⅲ期临床试验（NCT03745716）已完成。
6
MDM2-p53 抑制剂药物开发的机遇和挑战
MDM2抑制剂在体外和动物模型中均显示出极高抗癌活性，人体临床研究也观察到积极疗效，但RG7388和DS3032b等药物的Ⅲ期临床试验遭遇重大挫折。临床研究中暴露的以下问题值得关注：
1）剂量依赖性骨髓抑制毒性。MDM2抑制剂最主要的副作用为骨髓抑制，尤其是血小板减少症[43-45]。体外研究表明，其对各类造血干细胞均有不利影响，抑制红细胞和巨核细胞分化[46]，阻断巨核细胞生成的早期和晚期阶段（包括多倍体化和前血小板形成）。这种对造血功能的全面抑制可能解释了临床观察到的血小板减少症。尽管该副作用通常可逆且部分可控，但显著限制了药物的治疗窗。
2）潜在的TP53基因突变风险。MDM2抑制剂在体外模型中可诱导TP53基因突变[47]，长期临床用药可能导致体内TP53基因突变积累，进而降低药效。
3）p53通路负反馈限制。由于MDM2是p53的靶基因，稳定癌细胞内野生型TP53基因必然伴随MDM2表达上调，这一内在负反馈机制可能部分抵消药物疗效。
4）免疫微环境复杂性。现有药效学研究多基于免疫缺陷小鼠，而免疫健全小鼠模型显示，MDM2抑制剂升高MDM2可增强免疫T细胞功能，协同抗癌[48]。但在人体复杂免疫网络中，MDM2抑制剂系统激活p53是否会触发抑制性免疫通路？正常组织（如肿瘤内免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞）如何响应p53激活？其负反馈或补偿机制尚不明确，需深入研究。
尽管存在上述挑战，临床组学分析显示，部分癌症的MDM2表达量极高，高度依赖MDM2-p53轴抑制，其敏感型癌症有待临床试验进一步探索。例如，KartosTherapeutics公司正开展MDM2抑制剂KRT-232治疗骨髓纤维化的临床研究，这一创新性适应证的研究数据尚未报道。
从药物开发角度，以下策略可能突破现有局限：1）MDM2PROTAC技术。针对MDM2-p53负反馈导致的MDM2高表达，PROTAC技术可选择性降解MDM2。Kymera公司的KT-253已进入Ⅰ期临床，有望验证该策略的可行性。2）MDM2/4双靶点抑制。MDM4代偿性高表达是MDM2抑制剂耐药的重要机制之一[47]，但现有药物对MDM4-p53相互作用的抑制活性仅达微摩尔级。多肽类药物ALRN6924（12）虽能同时结合MDM2/4，但受限于膜渗透性和细胞活性[31]。开发高活性MDM4小分子或MDM2/4双靶点抑制剂是关键突破方向，然而该领域研究因技术门槛高及MDM2抑制剂至今未能上市的“寒蝉”效应而进展缓慢[10]，需更多生物学论证和转化医学投入。
纵观MDM2-p53轴相关疗法（包括增强野生型p53蛋白的活性、恢复突变p53蛋白的功能及基因疗法）[49]，临床研究已面临诸多瓶颈，多数试验处于终止或“完成”状态。未来需通过基础研究和创新临床设计突破理论与技术瓶颈。相对而言，MDM2-p53相互作用抑制剂在技术上比较成熟，多个Ⅲ期临床试验正在进行，有望在匹配的适应证中实现上市突破[50]，值得持续关注。
参考文献：
[1] Nagaich A K, Zhurkin V B, Durell S R, et al. p53-induced DNA bending and twisting: p53 tetramer binds on the outer side of a DNA loop and increases DNA twisting[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1999, 96(5): 1875-1880.
[2] Khoo K H, Verma C S, Lane D P. Drugging the p53 pathway: understanding the route to clinical efficacy[J]. Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(3): 217-236.
[3] Wade M, Li Y C, Wahl G M. MDM2, MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy[J]. Nat Rev Cancer, 2013, 13(2): 83-96.
[4] Brown C J, Lain S, Verma C S, et al. Awakening guardian angels: drugging the p53 pathway[J]. Nat Rev Cancer, 2009, 9(12): 862-873.
[5] 黄敏。靶向肿瘤代谢的新药研发：挑战与机遇 [J]. 药学进展，2024, 48(12): 881-886.
[6] Oren M, Prives C. p53: a tale of complexity and context[J]. Cell, 2024, 187(7): 1569-1573.
[7] Liu S, Yu Z, Tavana O, et al. Understanding the complexity of p53 in a new era of tumor suppression[J]. Cancer Cell, 2024, 42(6): 946-967.
[8] Dasari S, Tchounwou P B. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action[J]. Eur J Pharmacol, 2014, 740: 364-378.
[9] Kussie P H, Gorina S, Marechal V, et al. Structure of the MDM2 oncoprotein bound to the p53 tumor suppressor transactivation domain[J]. Science, 1996, 274(5289): 948-953.
[10] Zhang S, Lou J, Li Y, et al. Recent progress and clinical development of inhibitors that block MDM4/p53 protein-protein interactions[J]. J Med Chem, 2021, 64(15): 10621-10640.
[11] Linke K, Mace P D, Smith C A, et al. Structure of the MDM2/MDMX RING domain heterodimer reveals dimerization is required for their ubiquitylation in trans[J]. Cell Death Differ, 2008, 15(5): 841-848.
[12] Vassilev L T, Vu B T, Graves B, et al. In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2[J]. Science, 2004, 303(5659): 844-848.
[13] Fang Y, Liao G, Yu B. Small-molecule MDM2/X inhibitors and PROTAC degraders for cancer therapy: advances and perspectives[J]. Acta Pharm Sin B, 2020, 10(7): 1253-1278.
[14] Liu Y, Wang X, Wang G, et al. The past, present and future of potential small-molecule drugs targeting p53-MDM2/MDMX for cancer therapy[J]. Eur J Med Chem, 2019, 176: 92-104.
[15] Peuget S, Zhou X, Selivanova G. Translating p53-based therapies for cancer into the clinic[J]. Nat Rev Cancer, 2024, 24(3): 192-215.
[16] Francoz S, Froment P, Bogearts S, et al. Mdm4 and Mdm2 cooperate to inhibit p53 activity in proliferating and quiescent cells in vivo[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2006, 103(9): 3232-3237.
[17] Aguilar A, Wang S. Therapeutic strategies to activate p53[J]. Pharmaceuticals (Basel), 2022, 16(1): 24.
[18] Hassin O, Oren M. Drugging p53 in cancer: one protein, many targets[J]. Nat Rev Drug Discov, 2023, 22(2): 127-144.
[19] Vu B, Wowkulich P, Pizzolato G, et al. Discovery of RG7112: a small-molecule MDM2 inhibitor in clinical development[J]. ACS Med Chem Lett, 2013, 4(5): 466-469.
[20] Andreeff M, Kelly K R, Yee K, et al. Results of the phase I trial of RG7112, a small-molecule MDM2 antagonist in leukemia[J]. Clin Cancer Res, 2016, 22(4): 868-876.
[21] Ding Q, Zhang Z, Liu J I, et al. Discovery of RG7388, a potent and selective p53-MDM2 inhibitor in clinical development[J]. J Med Chem, 2013, 56(14): 5979-5983.
[22] Holzer P, Masuya K, Furet P, et al. Discovery of a dihydro-isoquinolinone derivative (NVP-CGM097): a highly potent and selective MDM2 inhibitor undergoing phase I clinical trials in p53wt tumors[J]. J Med Chem, 2015, 58(16): 6348-6358.
[23] Guerreiro N, Jullien A, Ferretti S, et al. Translational modeling of anticancer efficacy to predict clinical outcomes in a first-in-human phase 1 study of MDM2 inhibitor HDM201[J]. AAPS J, 2021, 23(2): 28.
[24] Kallen J, Izaac A, Chau S, et al. Structural states of Hdm2 and HdmX: X-ray elucidation of adaptations and binding interactions for different chemical compound classes[J]. ChemMedChem, 2019, 14(14): 1305-1314.
[25] Reutershan M H, Machacek M R, Altman M D, et al. Discovery of MK-4688: an efficient inhibitor of the HDM2-p53 protein-protein interaction [J]. J Med Chem, 2021, 64(21): 16213-16241.
[26] Wang S, Sun W, Zhao Y, et al. SAR405838: an optimized inhibitor of MDM2-p53 interaction that induces complete and durable tumor regression[J]. Cancer Res, 2014, 74(20): 5855-5865.
[27] Aguilar A, Lu J, Liu L, et al. Discovery of 4-((3’R,4'S,5'S)-6″-chloro-4′-(3-chloro-2-fluorophenyl)-1′-ethyl-2″-oxodispiro[cyclohexane-1,2′-pyrrolidine-3,3″-indoline]-5′-carboxamido)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylic acid (AA-115/APG-115): a potent and orally active murine double minute 2 (MDM2) inhibitor in clinical development[J]. J Med Chem, 2017, 60(7): 2819-2839.
[28] Ishizawa J, Nakamaru K, Seki T, et al. Predictive gene signatures determine tumor sensitivity to MDM2 inhibition[J]. Cancer Res, 2018, 78(10): 2721-2731.
[29] Gollner A, Rudolph D, Weyer-Czernilofsky U, et al. Discovery and characterization of brigimadlin, a novel and highly potent MDM2-p53 antagonist suitable for intermittent dose schedules[J]. Mol Cancer Ther, 2024, 23(12): 1689-1702.
[30] Rew Y, Sun D. Discovery of a small molecule MDM2 inhibitor (AMG 232) for treating cancer[J]. J Med Chem, 2014, 57(15): 6332-6341.
[31] Guerlavais V, Sawyer T K, Carvajal L, et al. Discovery of sulanemadin (ALRN-6924), the first cell-permeating, stabilized α-helical peptide in clinical development[J]. J Med Chem, 2023, 66(14): 9401-9417.
[32] Chessari G, Hardcastle I R, Ahn J S, et al. Structure-based design of potent and orally active isoindolinone inhibitors of MDM2-p53 protein-protein interaction[J]. J Med Chem, 2021, 64(7): 4071-4088.
[33] Zhang S, Yan Z, Li Y, et al. Structure-based discovery of MDM2/4 dual inhibitors that exert antitumor activities against MDM4-overexpressing cancer cells[J]. J Med Chem, 2022, 65(8): 6207-6230.
[34] Cheng J, Yan Z, Jiang K, et al. Discovery of JN122, a spiroindoline-containing molecule that inhibits MDM2/p53 protein-protein interaction and exerts robust in vivo antitumor efficacy[J]. J Med Chem, 2023, 66(24): 16991-17025.
[35] 曾中昕，黄文海，沈正荣。蛋白降解靶向嵌合体在小分子药物研发中的机遇与挑战 [J]. 药学进展，2020, 44 (11): 801-816.
[36] Dong Y, Ma T, Xu T, et al. Characteristic roadmap of linker governs the rational design of PROTACs[J]. Acta Pharm Sin B, 2024, 14(10): 4266-4295.
[37] Aguilar A, Yang J, Li Y, et al. Discovery of MD-265: a potent MDM2 degrader that achieves complete tumor regression and improves long-term survival of mice with leukemia[J]. J Med Chem, 2024, 67(21): 19503-19518.
[38] Wang B, Liu J, Tandon I, et al. Development of MDM2 degraders based on ligands derived from Ugi reactions: lessons and discoveries[J]. Eur J Med Chem, 2021, 219: 113425.
[39] Chutake Y K, Mayo M F, Dumont N, et al. KT-253, a novel MDM2 degrader and p53 stabilizer, has superior potency and efficacy than MDM2 small molecule inhibitors[J]. Mol Cancer Ther, 2025, 24(4): 497-510.
[40] Puzio-Kuter A M, Xu L, McBrayer M K, et al. Restoration of the tumor suppressor function of Y220C-mutant p53 by reztatopopt, a small-molecule reactivator[J]. Cancer Discov, 2025, 15(6): 1159-1179.
[41] Zheng Q, Wang P, Liang C, et al. Abstract 5940: jab-30355: a highly potent, orally bioavailable p53-Y220C reactivator[J]. Cancer Res, 2024, 84(6_Supplement): 5940.
[42] Zhang Q, Bykov V J N, Wiman K G, et al. APR-246 reactivates mutant p53 by targeting cysteines 124 and 277[J]. Cell Death Dis, 2018, 9(5): 439.
[43] Ray-Coquard I, Blay J Y, Italiano A, et al. Effect of the MDM2 antagonist RG7112 on the P53 pathway in patients with MDM2-amplified, well-differentiated or dedifferentiated liposarcoma: an exploratory proof-of-mechanism study[J]. Lancet Oncol, 2012, 13(11): 1133-1140.
[44] LoRusso P, Yamamoto N, Patel M R, et al. The MDM2-p53 antagonist brigimadlin (BI 907828) in patients with advanced or metastatic solid tumors: results of a phase Ia, first-in-human, dose-escalation study[J]. Cancer Discov, 2023, 13(8): 1802-1813.
[45] Gounder M M, Bauer T M, Schwartz G K, et al. A first-in-human phase 1 study of milademetan, an MDM2 inhibitor, in patients with advanced liposarcoma, solid tumors, or lymphomas[J]. J Clin Oncol, 2023, 41(9): 1714-1724.
[46] Mahfoudhi E, Lordier L, Marty C,et al. P53 activation inhibits all types of hematopoietic progenitors and all stages of megakaryopoiesis[J]. Oncotarget, 2016, 7(22): 31980-31992.
[47] Chapeau E A, Gembarska A, Durand E V, et al. Resistance mechanisms to TP53-MDM2 inhibition identified by in vivo piggyBac transposon mutagenesis screen in an Arf⁻ mouse model[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2017, 114(12): 3151-3156.
[48] Zhou J, Kryczek I, Li S, et al. The ubiquitin ligase MDM2 sustains STAT5 stability to control T cell-mediated antitumor immunity[J]. Nat Immunol, 2021, 22(4): 460-470.
[49] 张从一，牧原，李振海，等. sRNA 药物在肿瘤靶向治疗中的研究进展 [J]. 药学进展，2024, 48 (7): 548-560.
[50] 戈乾韩，孔令辉，邵黎明。展望 2024：提振信心，推动中国生物医药产业高质量平衡发展 [J]. 药学进展，2024, 48 (3): 237-240, 附页 1-2.
美编排版：金霆辉
感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2025年第 8 期。
《药学进展》杂志由教育部主管、中国药科大学主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。
《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。
《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。
联系《药学进展》↓↓↓
编辑部官网：pps.cpu.edu.cn；
邮箱：yxjz@163.com；
电话：025-83271227。
欢迎投稿、订阅！
往期推荐
聚焦“第七届药学前沿学术论坛暨《药学进展》编委会会议”
聚力前沿赛道，共启学术新程：第七届药学前沿学术论坛在南京隆重启幕
承学术匠心，启时代新章：《药学进展》第七届编委会、第三届青年编委会成立大会在宁召开
聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航
我知道你在看哟
