Phase IV Multi-Center, Prospective, Interventional, Post-Marketing Study in Hemophilia B Patients in India Receiving RIXUBIS as On-demand or Prophylaxis Under Standard Clinical Practice

The purpose of this study is to characterize the safety and describe the effectiveness of RIXUBIS in routine clinical practice.

开始日期2018-12-07

申办/合作机构

Baxalta, Inc.

[+1]

CTRI/2018/07/014754

/ Active, not recruiting临床4期

Phase IV Multi-center, Prospective, Interventional, Post-marketing study in Hemophilia B Patients in India receiving RIXUBIS as on-demand or Prophylaxis under standard clinical practice - None

开始日期2018-07-05

申办/合作机构

Baxalta Innovations GmbH

[+1]

NCT02922231

/ CompletedN/A

Post-Marketing Surveillance (Usage Results Study) of RIXUBIS in Adult and Pediatric Patients With Haemophilia B in South Korea

Primary: To characterize the safety of RIXUBIS when used under normal clinical care in South Korea.
Secondary: To describe hemostatic effectiveness in subjects receiving RIXUBIS under normal clinical care in South Korea.

开始日期2017-01-06

申办/合作机构

Baxalta, Inc.

100 项与 Coagulation Factor IX (Recombinant) 相关的临床结果

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100 项与 Coagulation Factor IX (Recombinant) 相关的转化医学

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100 项与 Coagulation Factor IX (Recombinant) 相关的专利（医药）

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150

项与 Coagulation Factor IX (Recombinant) 相关的文献（医药）

2024-11-01·Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis

The anticoagulant effects of milvexian, a novel small molecule factor XIa inhibitor, are neutralized by activated prothrombin complex concentrates and recombinant factor VIIa in human plasma and whole blood in vitro

Article

作者: Huang Devine, Zheng ; Chintala, Madhu ; Bunce, Matthew

Background:

The development of anticoagulants that provide antithrombotic efficacy without a concomitant bleeding risk remains an unmet clinical need in thrombosis. Although direct oral anticoagulants (DOACs) have a reduced incidence of major bleeding compared with warfarin, they still carry a bleeding risk, resulting in a suboptimal therapeutic index. Epidemiologic data suggest that inhibiting activated factor XI (FXIa) may offer an improved safety profile with respect to bleeding risk compared with current-generation DOACs. Additionally, a phase II trial of milvexian in patients undergoing elective total knee replacement demonstrated robust dose-dependent efficacy with no statistically significant increase in bleeding. Nevertheless, the ability to rapidly and effectively correct FXIa inhibitor-induced anticoagulation may still be important in situations where patients experience uncontrolled bleeding or require emergency surgery.

Objectives:

We assessed the ability to normalize the anticoagulant effects of the novel small-molecule FXIa inhibitor milvexian (BMS-986177/JNJ-70033093) in vitro using commercially available prohemostatic agents.

Methods:

Milvexian-associated anticoagulation and correction was evaluated in activated partial thromboplastin time clotting assays, thromboelastography, and kaolin-initiated thrombin generation assays.

Results:

Activated prothrombin complex concentrates (PCCs) and recombinant factor (rF)VIIa corrected the anticoagulant effects of milvexian in activated partial thromboplastin time clotting assays, thromboelastography, and kaolin-initiated thrombin generation assays. In contrast, other agents, including PCCs, rFIX, and rFVIII, demonstrated either modest or no correction of milvexian-associated anticoagulation.

Conclusion:

This study demonstrated that currently available activated PCCs and rFVIIa normalize the anticoagulation induced by milvexian in vitro. The clinical utility of these agents remains to be established.

2024-10-01·CPT-Pharmacometrics & Systems Pharmacology

PBPK modeling of recombinant factor IX Fc fusion protein (rFIXFc) and rFIX to characterize the binding to type 4 collagen in the extravascular space

Article

作者: Lenting, Peter. J. ; Cnossen, Marjon H. ; Koopman, Sjoerd F. ; Cloesmeijer, Michael E. ; Mathôt, Ron A. A. ; Sjögren, Erik

Abstract:

Patients with severe and sometimes moderate hemophilia B are prophylactically treated with factor IX concentrates to prevent bleeding. For some time now, various extended terminal half‐life (EHL) recombinant factor IX concentrates are available allowing less frequent administration during prophylaxis in comparison to standard half‐life recombinant FIX (rFIX). Especially, recombinant FIX‐Fc fusion protein (rFIXFc; Alprolix®) exhibits a rapid distribution phase, potentially due to binding to type IV collagen (Col4) in the extravascular space. Studies suggest that the presence of extravascular rFIXFc is protective against bleeding as without measurable FIX activity in plasma, and no extra bleeding seems to occur. The physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model for rFIXFc which we describe in this study, is able to accurately predict the observed concentration‐time profiles of rFIXFc in plasma and is able to quantify the binding of rFIXFc to Col4 in the extravascular space after an intravenous dose of 50 IU/kg rFIXFc in a male population. Our model predicts that the total AUC of rFIXFc bound to Col4 in the extravascular space is approximately 19 times higher compared to the AUC of rFIXFc in plasma. This suggests that rFIXFc present in the extravascular compartment may play an important role in achieving hemostasis after rFIXFc administration. Further studies on extravascular distribution of rFIXFc and the distribution profile of other EHL‐FIX concentrates are needed to evaluate the predictions of our PBPK model and to investigate its clinical relevance.

2024-06-01·Advances in therapy

Cost-Effectiveness of Recombinant Factor IX Fc Prophylaxis and Recombinant Factor IX On-Demand Treatment in Patients with Haemophilia B Without Inhibitors

Article

作者: Eriksson, Daniel ; Pochopien, Michal ; Martone, Nicoletta ; Tytuła, Anna ; Hakimi, Zalmai ; Toumi, Mondher ; Falk, Aletta

INTRODUCTION:

Recombinant factor IX (rFIX) and recombinant FIX Fc fusion protein (rFIXFc) are standard half-life and extended half-life FIX replacement therapies, respectively, and represent established treatment options indicated for adults and children with haemophilia B. These FIX replacement therapies can be administered as prophylaxis (to prevent bleeding) or 'on-demand' (to stop bleeding). This analysis aimed to estimate the cost-effectiveness of once-weekly prophylaxis with rFIXFc versus on-demand treatment with rFIX in patients with haemophilia B without inhibitors in the Italian healthcare setting.

METHODS:

A Markov model was developed to assess a hypothetical cohort of adolescent or adult male patients (≥ 12 years) with haemophilia B (FIX level of ≤ 2 IU/dL) without inhibitors. Model inputs were derived from the pivotal phase 3 clinical studies for rFIXFc and rFIX, published literature and assumptions when published data were unavailable. The model employed a lifelong time horizon with 6-monthly transitions between health states, and it estimated total costs, total quality-adjusted life years (QALYs), number of bleeds, number of surgeries and incremental cost-effectiveness ratio.

RESULTS:

rFIXFc prophylaxis was associated with lower total costs per patient (€5,308,625 versus €6,564,510) and greater total QALYs per patient (15.936 versus 11.943) compared with rFIX on-demand; rFIXFc prophylaxis was therefore the dominant treatment strategy. The model also demonstrated that rFIXFc prophylaxis was associated with fewer incremental bleeds (- 682.29) and surgeries (- 0.39) compared with rFIX on-demand.

CONCLUSIONS:

rFIXFc prophylaxis provides improved health outcomes and lower costs, and represents a cost-effective treatment option compared with rFIX on-demand for adolescent and adult male patients with haemophilia B. This comparative assessment of cost-effectiveness should help to inform both clinicians and healthcare policy makers when making treatment decisions for patients with haemophilia B.

项与 Coagulation Factor IX (Recombinant) 相关的新闻（医药）

2025-11-10

·药明康德

致敬时代 | 输1次液管5年以上！多款新疗法登场，血友病不用终身频繁输注治疗将成为现实

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。多年前的一天，一款全新机制的双抗类血友病疗法刚刚完成1期临床试验，主要研究者之一Takehisa Kitazawa博士正认真地翻阅着患者和家属填写的调查问卷。一位参与试验患者的母亲在问卷中写道：“自从我儿子出生后，这20多年来，我从来没有过上像现在这样平和安宁的日子。直到他用上了这款新药，我们终于得救了。” 读到这些文字的那一刻，Kitazawa博士喜极而泣。图片来源：123RF 他当时研究的新药，正是后来在血友病治疗领域掀起颠覆性变革的Hemlibra。为开发这款药物，他与团队已潜心钻研数十年，只为拯救更多的血友病患者——这群被称为“玻璃人”的特殊人群，从出生起就生活在随时可能出血、受伤的阴影之中。血友病被人类研究的时间并不算长。但短短半个多世纪的探索，却让它成为了人类史上有望治愈的罕见病之一。血友病是一种罕见的X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，由于缺乏足够的凝血蛋白（凝血因子）而导致血液无法正常凝结。血友病主要包括血友病A和血友病B，分别为基因突变导致人体内凝血因子Ⅷ或Ⅸ（FⅧ/FⅨ）缺乏所致，其中血友病A更常见，约占血友病总数的80%-85%。血友病患者的生活充满了常人难以想象的艰辛，他们终生都要面临关节、肌肉和深部组织反复出血的风险，哪怕轻微磕碰也可能血流不止或造成关节积血肿胀。而长期反复的出血，最终可能导致关节畸形、残疾，严重时甚至会危及生命。最早关于疑似血友病的案例记载可以追溯到公元2世纪，但直到20世纪上半叶，人们才先后发现FⅧ和FⅨ分别是导致两类血友病凝血障碍的直接原因，并开始应用“替代治疗”，即通过输注全血或新鲜冰冻血浆弥补凝血因子的缺失、缓解出血。但这个疗法对于重症患者疗效有限，直到1960年，患者的预期寿命仍不足20岁。20世纪60~80年代，随着蛋白质纯化技术的成熟，血浆冷沉淀物和浓缩凝血因子这些更高效、便捷的凝血疗法被开发出来，让患者实现了在家治疗，预期寿命也开始接近普通人群。然而，80年代发生的血液制品污染事件（如HIV/HCV病毒传播）暴露了安全性问题，也推动了病毒灭活的血源性凝血因子制剂和重组DNA技术的发展。90年代，首批重组凝血因子问世，后续又诞生了多款替代治疗药物。近十多年来，更多创新疗法接连问世，极大改善了患者的生存状况。作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在过去25年发展历程中，很荣幸见证了多款血友病创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款血友病创新疗法的研发进程、造福病患。今天这篇文章将回望近25年来血友病创新疗法的发展历程，向那些拯救无数患者的英雄们致敬。凝血因子类替代治疗：从“更安全”到“更长效” 目前，替代治疗仍然是血友病的主流治疗方式，分为凝血因子类替代治疗药物和非凝血因子类替代治疗药物。凝血因子类药物众多，早期以病毒灭活的血源性FⅧ制剂为主。20世纪90年代，运用重组DNA技术生产的首批重组FⅧ——Recombinate、Kogenate（2000年后更名为Kogenate FS）等，以及重组FⅨ——BeneFix陆续获FDA批准上市。这类疗法避免了对人类血浆采集的需求，消除了血源性感染的风险、提升了治疗安全性。到了1995年，不同于传统的按需治疗（即有出血或出血风险时的临时、短期替代治疗），医学界开始推行每周定期进行2-3次预防性的凝血因子输注、以维持凝血因子水平，即“预防性治疗”（又称规律替代治疗），从而大大减少了患者的疼痛和慢性出血相关关节损伤等症状，显著改善了患者的生活质量，并逐渐成为了血友病的标准疗法。然而，频繁地静脉输注凝血因子，仍然是影响患者生活质量和长期治疗依从性的一大难题，患者一年的输注次数可能高达上百次。为解决这一问题，21世纪以来，科学家们开发出了多款半衰期更长的凝血因子疗法，让患者所需的输注频率更低，从而在一定程度上改善患者的生存状况。图片来源：123RF 具体而言，治疗血友病A、血友病B的标准半衰期疗法在人体内的半衰期分别为8-12小时和24小时；而长效（长半衰期）疗法通过聚乙二醇化以及与其他蛋白质（如白蛋白或免疫球蛋白G1[IgG1]的Fc片段）的融合等技术，延缓凝血因子的代谢过程，半衰期可分别在前者的基础上增加1.3-1.7倍和4-6倍。 2000年以来，获FDA批准专用于治疗血友病A的凝血因子类疗法如下：标准半衰期的重组FⅧ制剂：ReFacto、Advate、Xyntha、Novoeight、Obizur、Nuwiq和Kovaltry。长效的FⅧ制剂：运用蛋白融合技术的Eloctate，运用聚乙二醇化技术的Adynovate、Jivi和Esperoct，单链FⅧ制剂Afstyla，以及运用多种不同技术的Altuviiio。 2000年以来，获FDA批准专用于治疗血友病B的凝血因子类疗法如下：标准半衰期的重组FⅨ制剂：Rixubis和Ixinity。长效的FⅨ制剂：运用蛋白融合技术的Alprolix和Idelvion，以及运用聚乙二醇化技术的Rebinyn。另一个问题是，一些血友病患者对这些凝血因子疗法产生了抗FⅧ/FⅨ同种中和抗体，即“抑制物”，使得治疗不起作用。血友病合并抑制物也成为了血友病治疗过程中一个严重、棘手的并发症。针对这一问题，进入21世纪以来，重组凝血因子产品在生产技术、安全性和止血效果上也得到了进一步的提高，完全从生产过程中去除了动物或人类蛋白，从而降低了产生抑制物的风险。对于已经对替代治疗产生抗药性的患者，科学家们也找到了更好的解决方案，比如：免疫耐受诱导（ITI）疗法：即定期反复输注凝血因子，使得抑制物患者免疫系统对外源性凝血因子产生耐受，从而达到清除抑制物的目的。一项国际多中心前瞻性随机对照研究表明，在历史抑制物滴度高峰小于200 BU/ml且预后良好的重型血友病A患者中，高剂量组每天输注200 IU/kg FⅧ、中位治疗时长近2年后，约70%的患者成功达到了免疫耐受（即抑制物滴度转阴并恢复正常的FⅧ回收率和半衰期、且研究结束时抑制物未复发）。旁路制剂：包括抗抑制物凝血复合体（如Feiba），这类制剂含有多种凝血因子，在凝血级联的多个位点起作用，帮助恢复凝血酶的产生；还有重组凝血因子Ⅶa（FⅦa，如NovoSeven和Sevenfact），这类制剂可以直接激活凝血过程中的核心角色——凝血因子Ⅹ（FⅩ），从而绕过对FⅧ和FⅨ的需求。因此，旁路制剂对产生抑制物的血友病A和血友病B患者都有效。除此之外，2000年以来在中国获批上市的凝血因子类疗法还有标准半衰期的重组FⅧ制剂绿茵芷。非凝血因子类替代治疗：多款全新机制新药问世尽管有了长效的凝血因子产品，患者仍需接受每月多次静脉注射，而且部分患者的抑制物仍然无法消除。为解决这些问题，科学家们又开发出了“非凝血因子类替代治疗药物”，其治疗血友病的思路主要有两种：因子模拟物和凝血再平衡药物。因子模拟物，即直接模拟血浆中活化凝血因子功能，实现非因子替代效果。这一思路催生出了一款近20多年来具有里程碑意义的突破性疗法——由Chugai制药与罗氏旗下基因泰克共同开发的Hemlibra（也就是开头提到的那款双抗类疗法）。这款全新机制的非因子疗法的问世，也开启了血友病治疗的新时代。 Hemlibra是一种经修饰的人源化双特异性抗体，通过模拟FⅧa辅因子的功能，活化FⅩ从而恢复凝血平衡，达成促进凝血的目的，用于伴或不伴抑制物的血友病A患者的常规预防治疗。这一概念最初是由Chugai的研究员Kunihiro Hattori博士在2000年左右提出的。当时，他的团队正在进行多个治疗性抗体项目，其中也包括用于治疗血栓类疾病的人源化抗体，因此他对抗体和凝血过程都有着深入的了解。早在20世纪90年代中后期，他就注意到有报道指出，FⅧa这种辅因子能够同时与FⅨa和FⅩ结合，并可能改变FⅨa在FⅩ上的活性催化位点、从而加速FⅨa催化FⅩ活化反应的过程。他由此设想：能不能打造一种同时与FⅨa和FⅩ结合的双特异性IgG抗体，模拟FⅧa辅因子的上述功能、促进凝血过程呢？选择IgG抗体的好处是，它们往往具有较长的半衰期，皮下注射也很容易吸收；但又与FⅧ结构完全不同，不会诱导FⅧ抑制物的产生也不会受其干扰。他认为，要让一个双抗类药物实现如此复杂的相互作用颇具挑战，但如果真的开发出来，有望大幅降低治疗频率、提高治疗便利性。在Kunihiro Hattori博士的启发下，Takehisa Kitazawa博士、Midori Shima博士以及Johnny Mahlangu博士等人继续完成了这款药物的开发。后来Takehisa Kitazawa博士在采访中表示，为了研发这款药物，团队经历了无数次失败的尝试，而他的导师Kunihiro Hattori博士“总是直言不讳、一针见血地提出建议”，他们经常激烈地讨论问题，这些经历也促成了他在生物医药研究领域的成长。 2017年11月，Hemlibra获得FDA批准上市，成为20多年来首款全新机制的血友病非凝血因子替代治疗药物。在关键3期临床试验中，与未接受Hemlibra治疗的患者相比，接受Hemlibra治疗的患者发生需治疗的出血事件的年化出血率降低了87%、出血风险显著降低。而且其半衰期长达30天，给患者提供了多种用药频率选择（可以每周、每两周或每四周接受一次皮下注射），大幅度提高了患者接受治疗的灵活性。图片来源：123RF 另一类凝血再平衡药物，则是通过抑制体内抗凝物质如抗凝血酶（AT）、组织因子通路抑制物（TFPI）、活化蛋白C及蛋白S等，使促凝和抗凝再平衡，增加凝血酶的生成。 2024年，FDA批准了两款用于血友病的抗TFPI制剂——Hympavzi和Alhemo，它们都是单特异性抗体。TFPI是针对外源性凝血途径的抗凝物质，在凝血的起始阶段可结合并抑制FⅩa和TF/FⅧa复合物的活性，对于FⅧ或FⅨ不同程度缺乏的血友病患者而言，阻滞TFPI有助于增加FⅩa的生成，从而恢复出血和凝血平衡。而这两款药物都是针对TFPI的靶向抗体药物，其靶点是TFPI的K2区。它们的给药方式同样是更便捷的皮下注射，同时减少了用药频率。今年3月，Qfitlia成为首个获FDA批准上市的抗AT制剂。AT的主要功能是抑制凝血酶和其他凝血因子（如FⅩa），而Qfitlia是一款创新寡核苷酸疗法——小干扰RNA（siRNA）类药物，利用RNA干扰机制来切割和降解AT的mRNA，以抑制肝脏中AT的生产、从而抑制其抗凝作用。这款疗法可以治疗不同类型的血友病，也无需考虑患者体内是否存在凝血因子抑制物，大大扩展了它的应用范围。更值得一提的是，为将治疗性的分子高效递送到肝脏内，该疗法采用了目前主流的GalNAc偶联技术，这一技术让siRNA药物拥有了显著提高的安全性、稳定性和效力。在两项3期临床研究中，与对照组相比，预防治疗组的患者只需每月1次皮下注射Qfitlia，年化出血率就降低了90%。在临床应用中，目前推荐的给药频率是在初始治疗时每2个月一次皮下注射，后续根据AT水平调整剂量或给药间隔。总之，与需要静脉输注的凝血因子相比，这款新药大大提高了治疗便利性。异军突起的基因治疗：有望让终身定期治疗变为“一次性治疗” 尽管在血友病治疗领域已经取得了诸多进展，但血友病仍然是作为慢性疾病管理的，上述疗法都需要终身定期注射治疗，注射时还面临着感染风险。这难免会影响患者的生活质量，让他们无法像健康同龄人一样去活动、去旅行。而早在上世纪90年代就有了首次成功治疗“战绩”的基因治疗，也让久困于疾的人们看到了一线希望。正是这些未满足的需求，推动着科学家们继续对“一劳永逸”的基因治疗展开探索，并在近几年又一次推动了血友病疗法的革新。目前血友病的基因治疗方案主要是利用腺相关病毒（AAV）载体，把患者所缺乏的正常凝血因子基因精准地递送到患者肝脏细胞内，让细胞持续表达具有活性的人凝血因子。通过一次静脉输注，就让患者自身获得了持续生产凝血因子的能力，有望一次给药就达到长期预防出血的效果。 2022年和2024年，用于血友病B的两款基因疗法——Hemgenix、Beqvez先后获FDA批准上市。Hemgenix的长期随访结果显示，接受该药单次输注的血友病B成人患者，4年后仍能持续维持较高水平的FⅨ表达，94%的患者一直无需进行预防性治疗；Beqvez的长期随访结果显示，接受该药单次静脉输注的中重度血友病B成人患者，在中位随访5.5年的时间里一直保持着具有活性的FⅨ表达，所有患者一直无需进行预防性治疗。与血友病B相比，开发血友病A的基因疗法是个更大的挑战，因为编码FⅧ的基因非常大，超出了AAV所能携带的尺寸范围。经过15年的努力，研究人员终于通过剪切掉FⅧ基因中不必要的部分，将这一基因缩小到了能够加载到病毒载体中的程度。在此基础上，用于血友病A的基因疗法Roctavian被开发出来，于2023年获FDA批准上市。长期随访结果显示，重度血友病A成人患者接受Roctavian单次治疗5年后仍能持续保持FⅧ的稳定表达、实现长期的出血控制，81.3%的患者一直无需进行预防性治疗。在上述药物之外，还有一款基因疗法信玖凝于今年4月在中国获批上市，用于治疗中重度血友病B成年患者。长期随访研究显示，仅静脉输注一次信玖凝后长达3年到4年半的时间里，90%的患者能持续保持FⅨ的稳定较高表达，且完全停止了外源性凝血因子替代治疗。探索仍在继续过去25年间，FDA共批准了至少26款治疗血友病的创新疗法；在中国获批的血友病疗法还有依他停（醋酸去氨加压素，是血管升压素的衍生物，可促进内皮细胞释放具有凝血活性的FVIII:C,使其活性升高）。作为全球领先的新药研发一体化赋能平台，药明康德很荣幸能为其中多款疗法提供赋能、助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。这些年来，尽管血友病治疗已取得亮眼的进展，但在疾病的长期稳定控制方面仍面临诸多挑战。因此，产业界仍在不断探索，致力于为患者带来更安全、更便利、长期有效的治疗选择。当前还有近50款针对血友病的新疗法正处于积极的临床研究中，其中十几款疗法已进入3期临床阶段，涵盖抗TFPI的单特异性抗体、凝血因子、基因治疗药物等等。以Mim8为例，这是一款长效血友病A疗法，是模拟FⅧa的双特异性抗体，旨在为血友病A患者提供持续止血效果，可用于每周一次、每两周一次或每月一次的预防性治疗。目前Mim8在多项关键临床试验中都取得了积极结果，并已于今年9月底正式向FDA提交上市申请。其中一项研究显示，在12岁及以上血友病A患者中，无论抑制物状态如何，Mim8在减少出血发作方面都优于按需或标准预防性治疗。再比如scAAV2/8-LP1-hFIXco，这是一款针对血友病B的基因疗法，其今年6月发布在《新英格兰医学杂志》（NEJM）的一项长期随访研究结果证实，单次输注该药物后，能让重度血友病B患者自主产生FⅨ长达13年，期间年化出血率降低至约1/10，且未出现迟发性安全问题。在这场攻克血友病的征程中，正是科学家们的辛勤钻研，以及广大患者及其家庭的信赖与支持，才让多款突破性疗法接连问世，让患者的生活质量得到了显著提高。最后，让我们再次向那些打破血友病治疗困境的英雄们致以崇高的敬意。药明康德也期待与业界同仁继续携手同行，见证更多创新疗法的问世，为更多患者撑起一片自由的天空。参考资料： 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[3] High, K. A. (2011). The history of hemophilia. Nature Medicine, 17(12), 1545–1545. doi:10.1038/nm.2585 [4] 20世纪血友病史的发展历程. Retrieved Nov 3, 2025 from http://www.jkb.com.cn/doctorsCorner/2012/0510/43854.html [5] Mannucci, P. M. (2023). Hemophilia treatment innovation: 50 years of progress and more to come. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 21(3), 403-412. https://doi.org/10.1016/j.jtha.2022.12.029 [6] GLENDALE : Safer Drug Approved for Treating Hemophilia - Los Angeles Times (latimes.com). Retrieved Nov 3, 2025 from https://www.latimes.com/archives/la-xpm-1992-12-11-me-1840-story.html [7] Lewandowska, M., Nasr, S., & Shapiro, A. D. (2025). Emerging Therapies in Hemophilia: Improving Equitable Access to Care. Journal of Blood Medicine, 95-115. doi: 10.2147/JBM.S490588. [8] Bleeding Disorders History: 2 AD to Modern Advances | NBDF. 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临床1期

2024-01-04

·BioSpace

Be Biopharma Expands Leadership Team as Company Transitions to Clinical Stage Organization

Angus Smith joins as Chief Financial Officer Wing-Yen Wong, M.D., joins as interim Chief Medical Officer CAMBRIDGE, Mass.--(BUSINESS WIRE)-- Be Biopharma, Inc. (“Be Bio”), a company pioneering the development of engineered B Cell Medicines (BCMs), today announced the appointment of Angus Smith as Chief Financial Officer (CFO) and Wing-Yen Wong, M.D., as interim Chief Medical Officer (CMO). Mr. Smith brings more than 15 years of experience in the biotechnology and life sciences industry, having held C-level positions in several public companies, including his most recent role as the CFO of Affimed N.V. and co-President of the company’s U.S. subsidiary, where he was responsible for implementing a new business plan and for raising over $400M in capital to support clinical development efforts. Mr. Smith also brings nearly a decade of investment banking experience, providing strategic and financial advice across the healthcare sector. Dr. Wong brings over 35 years of experience as a practicing clinician and professor at Children’s Hospital of Los Angeles, and leading development efforts in several companies including BioMarin, Biogen, and Baxter. Most recently Dr. Wong was Group Vice-President, Head of Global Medical Affairs and Scientific Strategy at BioMarin where she was involved in the development of the most recently approved hemophilia gene therapy. “We are thrilled to welcome Angus and Wing to Be Bio,” said Joanne Smith-Farrell, Ph.D., Chief Executive Officer. “We are rapidly transitioning from a research-based company to one focused on delivering innovative medicines to patients, with our first program in hemophilia B entering the clinic this year. These accomplished and experienced leaders will further strengthen our leadership team. Angus’s long track record of financial operating experience and fundraising will be important as we advance multiple programs to the clinic, while Wing’s expertise in drug development and as a clinical scientist is particularly important as we pioneer a new class of cellular medicines, Engineered B Cell Medicines (BCMs), to dramatically improve the lives of patients.” Angus Smith Mr. Smith brings more than 15 years of experience in the biotechnology and life sciences industry, including his most recent role as the CFO of Affimed N.V. and, prior to that, at Rockwell Medical. At Affimed, Mr. Smith led all finance, accounting, and investor relations functions, implemented a new business plan and financing strategy, and raised more than $400 million. Mr. Smith began his career in healthcare investment banking, serving most recently as a Director in the Healthcare Investment Banking Group at Cantor Fitzgerald. During his nearly decade-long investment banking tenure, Mr. Smith provided strategic and financial advice to life sciences and healthcare companies. He has worked on a substantial number of transactions across the healthcare sector with an aggregate transaction value of more than $15 billion. Mr. Smith holds a B.A. in Mathematical Economics from Colgate University. Wing-Yen Wong, M.D. Dr. Wong brings over 35 years of experience as a practicing clinician and working in the biotechnology industry with a focus in the treatment and management of patients with hemophilia, sickle cell disease (SCD) and pediatric hematology/oncology. Most recently Dr. Wong was Group Vice-President, Head of Global Medical Affairs and Scientific Strategy at BioMarin and Vice President, Global Medical, Hematology and Immunology at Biogen. Prior to Biogen, Dr. Wong was the Head of Clinical Research and Global Senior Medical Director of Hemophilia/Hematology at Baxter Healthcare Corporation where she directed medical and clinical functions, including global medical support of licensed products, clinical development and new product approvals. During her tenure at Baxter, Dr. Wong successfully directed the BLA submission and launch of multiple hemophilia products including RIXUBIS®, FEIBA®, OBIZUR and ADVATE®. Prior to her work in industry, Dr. Wong spent over 15 years as a practicing clinician and professor at Children’s Hospital Los Angeles and the Los Angeles County (LAC) and University of Southern California (USC) Medical Center. As a clinician, Dr. Wong presented and published numerous studies and papers on her research in hemophilia and hematology and has served as a reviewer for medical journals including the American Journal of Hematology, Hemophilia and the Lancet. In 2003, Dr. Wong was appointed by the Secretary of Health and Human Services as a member of the Advisory Committee on Blood Safety and Availability. Dr. Wong earned her M.D. at the USC, Keck School of Medicine and a BA at Occidental College. She served a Fellowship at the LAC and USC Medical Center in pediatric hematology-oncology and was appointed Associate Professor of Pediatrics at the University of Southern California. About Engineered B Cell Medicines – A New Class of Cellular Medicines The B cell is a powerful cell that produces thousands of proteins per cell per second at constant levels, over decades. Precision genome editing can now be used to engineer B Cells that produce therapeutic proteins of interest, driving a new class of cellular medicines – Engineered B Cell Medicines (BCMs) – with the potential to be durable, allogeneic, redosable and administered without pre-conditioning. The promise of BCMs could transform therapeutic biologics with broad application – across protein classes, patient populations and therapeutic areas. About Be Biopharma Be Biopharma (“Be Bio”) is pioneering Engineered B Cell Medicines (BCMs) to dramatically improve the lives of patients who are living with Hemophilia B and other genetic diseases, cancer, and other serious conditions. With eyes locked on the patient, our team of purpose-driven scientists, technologists, manufacturing experts and business builders collaborate to create a bold new class of cell therapies. Be Bio was founded in October 2020 by B cell engineering pioneers David Rawlings, M.D., and Richard James, Ph.D., from Seattle Children’s Research Institute. Be Bio is backed by ARCH Venture Partners, Atlas Venture, RA Capital Management, Alta Partners, Longwood Fund, Bristol Myers Squibb, Takeda Ventures, Seattle Children’s Research Institute and others. Since our founding, Be Bio’s investors have committed over $180 million to enable the Company to re-imagine medicine based on the power of B cell therapy. For more information, please visit us at Be.Bio and our LinkedIn page. View source version on businesswire.com: Contacts Investor Contact: ir@be.bio Source: Be Biopharma, Inc. View this news release online at:

高管变更ASH会议细胞疗法

2022-09-01

·生物制品圈

基于哺乳动物细胞培养生产的生物药

此处的术语“生物药”是指通过基因工程生产的蛋白质、核酸和工程细胞药物物质，而不是从天然生物来源中提取。自 1982 年首个生物制药 (Humulin®) 获批以来，生物制药行业在过去 30 年中实现了令人难以置信的增长，年总收入从 1990 年的约 44 亿美元增长到 2017 年的超过 1,800 亿美元。据估计，全球生物制药市场将预计到 2025 年将达到近 5,000 亿美元，2018年至 2025 年间的复合年增长率 (CAGR) 约为 13%，是传统制药行业增长率的两倍。与此同时，生物药的获批数量也在快速增长。虽然在 1996 年之前只有 29 种此类产品获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准，但仅在 2016 年至2020 年的 5 年中，这一数字就增加了 5 倍以上，达到 145 种。在生物制药的早期发展阶段，被称为替代疗法的重组蛋白产品（例如激素和酶）已被广泛批准用于治疗因特定分子缺乏引起的疾病的患者。这些重组蛋白生物药为通过恢复或补充内源性蛋白来管理疾病状态提供了一种治疗策略。在此期间，第一个单克隆抗体 (mAb) 治疗药物muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3®) 于1986 年被批准用于治疗异体肾脏、心脏和肝脏移植的急性、糖皮质激素耐药性排斥反应。这种基于抗体的药物靶向 CD3 受体是通过小鼠腹水制造的，从小鼠腹膜肿瘤中采集富含抗体的腹水，后者是通过将杂交瘤细胞注入腹膜来诱导的。尽管由于非重组生产过程，但似乎这一产品的获批为开发针对人体疾病中特定介体（例如基因、蛋白质或细胞）的专门设计的生物药打开了大门。该治疗策略极大地促进了生物制药的发展，包括重组蛋白、核酸和工程细胞产品。特别是重组单克隆抗体生物制药领域是全球生物制药市场增长最大的领域。重组蛋白生物药从一开始就在生物制药行业占据主导地位，尽管基于核酸和工程细胞的生物药正在开始缓慢聚集势头。从生产工艺的角度来看，重组蛋白生物药的主导地位很大程度上归功于满足治疗需求的多种重组蛋白表达系统。迄今为止，重组蛋白生物药主要是通过原核和真核表达系统生产的，包括细菌、真菌、昆虫细胞、哺乳动物细胞、转基因动植物生物体。其中，基于哺乳动物细胞的表达系统已无可争议地成为生产重组蛋白生物药的主要选择，该系统综合考虑了多种因素，例如它们进行适应治疗需求的翻译后修饰的能力、蛋白质产量和工艺可操作性。在过去 5 年（2016-2020年）中，超过 80% 在美国和欧洲市场获批的重组蛋白生物药物是通过培养的哺乳动物细胞生产的。同时，2018 年十大畅销药物（包括传统药物和生物药）中有8种是在培养的哺乳动物细胞中生产的重组蛋白。本文将概述美国和欧盟市场上使用培养的哺乳动物细胞生产的生物药产品，并重点关注抗体相关产品的开发，包括单克隆抗体和Fc融合蛋白生物药。此外，自 2005 年以来，生物仿制药已开始被批准用于减少药物支出。在这里，我们还将简要介绍当前获批的生物仿制药的趋势以及对生物制药行业的影响。图1. 1987 年至2021 年 2 月用于生物药商业规模生产的哺乳动物细胞系类型百分比。基于哺乳动物细胞的早期生物药1987 年中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞源性的组织纤溶酶原激活剂 (Activase®) 获批用于治疗心肌梗塞，开启了利用哺乳动物细胞表达系统生产生物药的时代。在过去的几十年中，用于生产生物药的一系列哺乳动物细胞表达系统包括鼠骨髓瘤淋巴母细胞类型细胞，例如 NS0，以及Sp2/0、CHO、小仓鼠肾(BHK) 和人胚胎肾上皮细胞 (HEK-293)。在这些哺乳动物细胞表达系统中，CHO 细胞已成为生物制药行业的主力：从 1987 年到 2021 年 2 月，通过培养的哺乳动物细胞生产的获批生物药中有 81% 是使用 CHO 细胞生产的（图 1）。CHO细胞的流行在很大程度上可以归因于继承属性。CHO 细胞的巨大适应性及其易于基因操作形成了使用悬浮培养模型和各种突变 CHO 生产细胞系，例如二氢叶酸还原酶 (DHFR) 缺陷细胞系。此外，CHO 细胞能够进行复杂的翻译后修饰，以满足治疗要求。另一个有益的属性是 CHO 细胞作为非人类来源的细胞，比人类来源的细胞系更不容易受到人类病毒的污染。早期基于哺乳动物细胞的生产工艺的重组蛋白产品产量非常低，与今天的工艺相比，有时低 100 倍。瓶颈是由于上游和下游工艺缺乏优化造成的。关于上游工艺，1980 年代基于哺乳动物细胞的产品浓度通常在 1-100 mg/L 的范围内，与目前使用最广泛使用的补料分批工艺的平均水平 2,000-5,000 mg/L 相差甚远。在过去的 30 年中，通过改进培养基开发、使用改进的筛选方法构建细胞系以及优化生物反应器的设计和配置，对蛋白质产量进行了优化。如今，随着使用交替式切向流 (ATF) 灌流的新兴灌流技术的使用，灌流工艺的平均生产率可比补料分批高达 7.5 倍，同时通过对两种哺乳动物细胞培养模型的并排比较显示，其还可提高产品质量。就下游工艺的早期阶段而言，很多情况下纯化步骤的收率仅低于20%，这意味着生产商必须扩大工艺规模，才能获得足够的产品来满足市场需求。改进的下游工艺技术和设计大大提高了生物工艺的效率，允许以更小的规模操作生产过程，以满足市场需求，并进一步发展出了灵活的多产品运营设施。虽然第一批基于哺乳动物细胞的生物药主要是重组凝血因子、细胞因子和酶的复制品，但这种趋势在 1994 年发生了改变，当时通过哺乳动物细胞培养生产的第一个获批并成功上市的抗体药物由 Centocor（现为Janssen Biotech)开发，商品名为 ReoPro® (Abciximab)。Abciximab 是嵌合人鼠单克隆抗体 7E3 的片段抗原结合 (Fab) 片段，旨在克服基于鼠的抗体用于人类治疗的障碍，因为鼠抗体具有对人类有高度免疫原性的糖基化模式，从有关 muromonab-CD3 的研究中可以看出，其中 50% 的患者经历了潜在的致命人类抗小鼠抗体 (HAMA) 反应。Abciximab专门设计用于通过去除 Fc 片段来保留 Fab 片段，以减少由 Fc 片段引起的可能的补体激活和免疫原性反应。在 Abciximab 之前的几年，Centocor 几乎濒临破产边缘，因为在工业规模灌流工艺中、以 Sp2/0 细胞系表达的 IgM 抗体药物被拒绝批准。这种被称为 nebacumab (Centoxin®) 的生物药已于 1991 年在荷兰、英国、德国和法国获得批准，用于治疗革兰氏阴性脓毒症，但不久后 FDA 拒绝了其在美国的批准，原因是新的临床试验数据显示，该疗法未能降低死亡率，最终导致 nebacumab 退出市场。在第一个基于抗体的药物进入市场 8 年后，获得的经验教训和为 nebacumab 开发的生物工艺使 Centocor 与礼来（Eli Lilly）合作开发了灌流工艺并获得了 ReoPro® 的上市批准。自Abciximab成功以来，大量能够在人体中触发效应器功能、具有更长循环半衰期和降低免疫原性的嵌合以及人源化单克隆抗体已获批准并进入生物药市场。抗体相关生物药1987 年至 2020 年期间，欧盟和美国总共批准了超过 207 种哺乳动物细胞源性生物药。与此同时，很明显，单克隆抗体已成为生物制药市场的重要推动力，成为增长最快的创新点和收入来源。已获批准的四种主要抗体类型是鼠抗体、嵌合抗体、人源化抗体和完全人源抗体。嵌合抗体是第一个将鼠恒定区替换为人恒定区的工程化抗体。然后用工程化抗体引入人源化过程，其中仅将来自非人抗体的可变区的互补决定区 (CDR) 移植到人可变区框架上。完全人源抗体可以通过转基因小鼠的免疫在体内产生，也可以通过噬菌体展示技术在体外产生。随着抗体从鼠源到完全人源的发展，对免疫原性、疗效弱且血清半衰期短的顾虑已显著降低。目前只有一种鼠单克隆抗体药物上市，名为 Zevalin® (Ibritumomab tiuxetan)。Ibritumomab tiuxetan 于2002 年被批准为靶向 CD20 的偶联IgG1 药物，用于治疗低级别或转化的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，这是一种淋巴组织增生性疾病。鼠抗体通过螯合物 tiuxetan 与放射性同位素钇 90 结合，半衰期为 1.25 天。它显示出较低的免疫原性，低于 8% 的患者出现 HAMA 反应，而常规鼠抗体通常可以在 50-100% 的患者中引起 HAMA 反应嵌合全长抗体作为生物药的引入始于 1997 年利妥昔单抗（Rituxan®），利妥昔单抗首先由 IDEC 制药公司（现为 Biogen Idec）构思和开发，开发名称为 IDEC-C2B8，用于治疗非-霍奇金淋巴瘤。作为一种嵌合抗体，利妥昔单抗拥有在恶性和正常B 细胞表面表达的鼠抗人 CD20 的可变区片段，以及人 IgG 重链和轻链恒定区。该mAb 治疗药物最终与Genentech（现为Roche子公司）合作推向市场。由于修饰的人类 Fc 区，利妥昔单抗的设计具有改进的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 和22 天的长血清半衰期。虽然利妥昔单抗的免疫原性较低，约为1.1% 的患者，但免疫原性通常是嵌合抗体的一个问题，例如巴利昔单抗（basiliximab）和英夫利昔单抗（infliximab），这两种抗体分别在高达 44% 和 37% 的患者中表现出免疫原性。除利妥昔单抗外，Roche还于 1997 年开发出第一个获批上市的人源化单克隆抗体，称为 Daclizumab (Zenapax®)，用于治疗器官移植排斥反应。通过工程化具有减少的非人氨基酸序列的抗体来进行抗体人源化可以降低工程化抗体的免疫原性。然而，人源化抗体仍然存在免疫原性风险，因为各种因素可以诱导免疫原性。除了存在可能导致免疫原性增加的非人类来源的氨基酸序列外，还有其它一些内在甚至外在因素可能会增加 mAb 疗法的免疫原性。众所周知，通过糖基化连接的碳水化合物侧链对抗体的免疫原性有重大影响，并且存在其它可能修饰抗体序列的翻译后事件（例如氧化、非酶糖基化和氨基侧链的脱氨基作用）。还发现靶向不溶性因子（例如细胞表面标志物）的抗体存在可能对患者造成免疫原性增加的风险。另一个内在因素是 CD4 阳性T 辅助表位的存在，可根据氨基酸序列导致免疫反应。除了患者的免疫状态和联合用药的影响外，由于生产商配制的抗体药物的组成，外在因素可能会导致免疫原性。由于存在佐剂样污染物和聚体，一些制剂可能会导致免疫原性问题增加。尽管存在对免疫原性的担忧，非人类抗体的人源化仍然是 mAb 疗法的首选。阿达木单抗（Adalimumab）是第一个完全人源抗体，通过人可变重链和轻链序列的噬菌体展示选择，但也可以通过称为 XenoMouse 技术的过程从工程小鼠中产生完全人源抗体。使用 XenoMouse 技术，转基因小鼠中的免疫球蛋白基因是人类来源的，使得序列的自然体内亲和力成熟成为可能，这可能有助于进一步降低免疫原性。第一个使用 XenoMouse 技术获准上市的治疗性 mAb 是 2006 年的帕尼单抗 (panitumumab，Vectibix®)。由于所采用的抗体开发策略，帕尼单抗的免疫原性非常低，仅为 3-4%，因此与人源化抗体不同，完全来源于人的抗体可以不包含鼠序列，但仍会发生免疫反应。因此，完全人源抗体的开发并不能保证非免疫原性，但随着进一步的开发步骤，工程化 mAb 的免疫原性可能会通过 CDR 序列工程、优化的细胞培养生物工艺开发策略和制剂工程的组合而降低甚至消除，以帮助微调可降低免疫原性的内在和外在因素。图2. 从1987 年到 2021 年2 月，欧盟和美国批准的基于哺乳动物细胞的产品种类，显示抗体占市场上获批的、基于哺乳动物细胞的生物药的 58%。人源化和全人源抗体占获批抗体的大部分。由培养的哺乳动物细胞生产的生物药包括激素、酶、细胞因子、凝血因子、Fc融合蛋白和抗体。从 1987 年到 2021 年 2 月批准的大多数基于哺乳动物细胞的生物药是抗体，在生物制药市场中约占 58%（图 2）。其中，嵌合、人源化和全人源单克隆抗体三大类构成了约98%的抗体产品。令人惊讶的是，根据图 2 中的统计分析，与完全人源抗体相比，市场上的人源化抗体要多得多，尽管与人源化抗体相比，完全人源抗体被认为在人类中诱导免疫反应的风险较低。还观察到的是，与平均半衰期为 25-32 天的天然抗体（如 IgG）相比，人源化和完全人源抗体药物的血清半衰期差异很大。这些工程化治疗性抗体的血清半衰期变化很大，从低至 7.5 天到与天然抗体相似的范围。不同的血清半衰期也可能是由于使用非人类细胞系（包括生产过程中的培养条件）对这些重组抗体进行翻译后加工的变化，因为我们知道聚糖也会影响免疫原性和功效。由于新生 IgG 的Fc 受体 (FcRn)，与其它重组蛋白相比，mAb 的血清半衰期通常较长。FcRn 是一种 MHC I 类分子，可与 IgG 的 CH2–CH3 铰链区结合，从而启动最终保护 IgG 不被降解的过程，从而延长血清中此类抗体的半衰期。更详细地说，IgG 与注定通过胞饮作用被内化的酸性内体中的细胞的 Fc 受体结合，IgG 可以再循环到细胞表面并释放回中性 pH 环境中，防止未结合的蛋白质在被内体吸收时面临溶酶体降解。这种再循环可以延长 IgG 的血清半衰期，但需要进一步研究，因为数据表明，工程化 IgG 分子与FcRn 的结合亲和力的增加与半衰期不成比例。一项研究证明了这一点，来自 Genentech 的mAb 药物 Herceptin™（赫赛汀）异构体对 FcRn 的结合亲和力高出 3 倍和 12 倍，与Herceptin相比，其半衰期仍相似。目前，超过 20 种具有增强 ADCC 的糖工程单克隆抗体正在临床研究中进行评估。其中两种单抗已获批，2012年 3 月30 日在日本上市的 mogamulizumab (Poteligeo®)，一种由协和发酵麒麟独家开发的抗体，以及 2013 年11 月 1 日在美国获批的 obinutuzumab (Gazyva®)，证实了这种方法的成功。obinutuzumab 的糖工程化 Fc 区有一个等分的、复杂的、非岩藻糖基化的寡糖连接到天冬酰胺297，这增强了与 Fc γRIII 和 Fc 受体的结合亲和力。与早期治疗分子（如利妥昔单抗以及早期开发的单克隆抗体）相比，obinutuzumab 的糖工程显著提高了治疗 B 细胞恶性肿瘤的疗效。由于抗体的 Fc 区与FcRn 结合以赋予更长的循环半衰期，因此使用这种天然分子过程进行设计、以利用这一点的蛋白质已经取得了巨大成功。1998 年，Enbrel®（依那西普）是第一个 CHO 细胞培养生产的 Fc 融合生物药，获得 FDA 的上市批准。Enbrel®，一种重组人可溶性肿瘤坏死因子 (TNF) 受体，能够结合和灭活可溶性和细胞结合的 TNF 和淋巴毒素，与细胞 TNF 受体竞争，以治疗类风湿性关节炎，是市场上最成功的生物制药之一，2013 年全球销售额达到 84 亿美元，仅次于 Humira® 的 107 亿美元，是生物制药行业开发的两种最成功的药物。Enbrel® 由人 p75 TNFR 的细胞内部分与 IgG1 的 Fc 部分连接形成二聚体蛋白组成。Fc 融合的好处使依那西普分子的中位半衰期延长 4.8 天，再加上高结合亲和力，与批准时市场上的其它药物相比，这有助于提高 Enbrel ®作为关节炎药物的整体有效性。CHO 细胞系用作表达 150kDa 二聚依那西普分子的宿主。Enbrel® 是一类通过抑制 TNF 结合发挥作用的生物药之一，此外还包括阿达木单抗 (Humira®)、戈利木单抗 (Simponi®、Simponi ARIA®) 和英夫利昔单抗 (Remicade®)，这使得这些生物药能够抑制导致体内炎症反应的级联反应，其可破坏关节组织，这是类风湿性关节炎的特征。在 Enbrel® 获得市场批准后，其它几个 Fc 融合分子也在欧盟和美国获得批准，需要哺乳动物细胞培养工艺才能生产复杂的融合分子。2003 年，第二个哺乳动物细胞表达的融合产品获得批准，名称为Amevive® (alefacept) ，它利用 Fc 部分诱导细胞凋亡并延长半衰期。这种 91.4 kDa 的蛋白质具有与人类白细胞功能抗原 3 (LFA-3) 相连的IgG1 Fc 区域，前者可以高亲和力结合 CD2，CD2是一种功能重要且分布广泛的 T 淋巴细胞表面糖蛋白。在人 LFA-3/IgG1 融合蛋白给药后，LFA-3 与 CD2 结合，抑制 T 细胞活化和增殖。Fc 部分将循环半衰期延长至 11.25 天，此外还与 NK 细胞表面的 FcγRIII 受体相互作用，导致 NK 诱导的 T 淋巴细胞凋亡。这种整体效果会抑制免疫系统，可用于治疗牛皮癣，这是一种导致皮肤发红和刺激的皮肤病。其中两种 Fc 融合生物药不仅具有免疫抑制作用，它们是 Elyea® 和 Alprolix™。药物Eylea® 是一种抗血管生成药物，用于治疗新生血管年龄相关性黄斑变性，这是一种由于血管将液体渗入黄斑引起的眼病。Zaltrap®（命名为ziv-aflibercept 以示区别）是相同的药物，但被批准为用于治疗转移性结直肠癌的抗癌药。Aflibercept 是一种血管内皮生长因子 (VEGF) 陷阱，由与来自人 VEGF 受体 1 和 2 胞外结构域的 VEGF 结合部分融合的 Fc 区组成。VEGF 陷阱的半衰期高度可变，为 1.7–7.4天，取决于剂量。Alprolix™于2014年3月28日获批上市，是唯一获得FDA批准的HEK-293细胞产生的Fc融合蛋白，也是首个治疗B型血友病的融合药物。Fc融合将药物的半衰期延长至 3.6 天，相比其它凝血因子 IX 药物 Rixubis® 和 BeneFIX®，显著增加。Rixubis® 于 2013 年推出，半衰期比 Alprolix® 低 3 倍多，为26 小时，BeneFIX® 于 1997 年获得批准，最大半衰期为 24 小时。凝血因子 IX 药物激活凝血途径，最终将凝血酶原转化为凝血酶，凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而形成凝块，用于治疗出血事件。mAb 药物的未来前景一片光明，本十年之初，有近 300 个mAb 处于临床开发的各个阶段。在这些 mAb 中，大约有 150 种新的单克隆抗体正在开发用于肿瘤治疗领域，近 70 种 mAb 正在临床开发中用于治疗炎症和自身免疫性疾病，其余适应症包括代谢紊乱、心血管疾病、中枢神经系统疾病、传染病和移植排斥。目前，单克隆抗体是医药市场中增长最强劲的部分，预计将与使用抗体成分发挥其功能的融合蛋白药物等子类别一起快速增长。生物仿制药或“跟随式”生物药由于竞争使制药行业的原研药价格下降，预计生物仿制药的影响也会产生类似的影响。一旦专利到期，仿制药就可以合法生产，尽管在专利不可执行的地区或国家可能存在漏洞，或者专利可以被证明无效。虽然小分子制剂药物可以生产出可以通过监管框架的精确复制品，但生物药产品（如重组蛋白）可能具有高度的分子复杂性，包括所有受生产过程影响的翻译后修饰。欧盟和美国的监管机构引入了生物仿制药或“跟随式”（Follow-On）生物药这一术语，暗示新引入的产品与原始生物药相似，但可能不是母体生物药的相同分子副本。FDA 倾向于使用“跟随式”生物药这一术语，而在欧盟，EMA 使用生物仿制药。为了证明生物实体在监管机构看来是生物仿制药，必须通过临床、动物和分析研究来汇编数据，其中结果必须表明生物实体与母体药物具有相同的临床结果。与小分子仿制药所需的相比，与哺乳动物生物药开发和制造生物仿制药相关的时间和成本对药物来说将是一笔大得多的投资，因为据估计，重组蛋白生物仿制药的开发时间可能为 5- 8 年，而一般小分子为 1-2 年。这是由于大糖基化分子的复杂性和其所需的工艺开发工作。例如，宿主细胞往往会经历细胞系选择和开发过程，为目标生物工艺创建合适的宿主来生产生物仿制药，这可能需要数月至数年，具体取决于生物产品。这是对商业化规模生产工艺的补充，该工艺需要对所有上游和下游工艺进行严格的质量控制和工艺监控，直至最终制剂和产品测试。2006 年，第一个生物仿制药在欧盟和美国获得批准，商品名为 Omnitrope™。这种生物仿制药是一种大肠杆菌表达的 22.1 kDa 重组生长激素 (hGH)，与由 Sandoz 生产的、用于治疗生长激素缺乏症的 191 个氨基酸单链多肽组成的天然蛋白质相同。该批准是由于 EMA 自2005 年以来建立的监管框架，以及美国制定的立法。欧盟进一步细化了监管框架，到 2010 年制定了mAb 生物仿制药指南草案，最终由 EMA 人用药品委员会 (CHMP) 完成了指南的最终版本，其中将 IgG1 Fc 融合蛋白生物仿制药包括在 mAb 生物仿制药的范围内。欧盟的监管框架允许 EMA 批准了几种生物仿制药，这些生物仿制药是在哺乳动物细胞培养中生产的重组生物药物蛋白，首先是重组促红细胞生成素（Epoetin alfa）的生物仿制药。前五种 Epoetin alfa 生物类似药于 2007 年获得批准，各种药物由 Hexal AG、Sandoz GmbH、Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co. KG、Hospira UK Limited 和 Stada Arzneimittel AG 分别以 Epoetin alfa Hexal®、Binocrit®、Abseamed®、Retacrit® 和Silapo®商品名销售。这是将糖基化蛋白质的生物仿制药推向市场的里程碑式成就，并为 mAb 奠定了基础。2013 年 6 月，Celltrion和 Hospira 获得了EMA 的 CHMP 许可，以分别以商品名 Remsima® 和Inflectra® 销售针对强生 Remicade®（英夫利昔单抗）的生物仿制药。在撰写本文时，共有 30 种哺乳动物细胞生物仿制药已在美国和欧盟获得批准，约占基于哺乳动物细胞的生物制药市场的 14%。哺乳动物细胞生产的生物药的影响正在成为制药行业增长管线的主要贡献者，生物仿制药监管框架的存在意味着哺乳动物细胞培养产能的进一步提高。BioProcess Technology Consultants, Inc. 对全球哺乳动物细胞培养产能进行了有趣的分析，自 2010 年以来，全球产能的增长约为 57%。总结正如制药市场在过去十年中所证明的那样，哺乳动物细胞源性的生物制药市场继续蓬勃发展，并推动了制药行业的重大增长。提供翻译后修饰的能力以及对单克隆抗体疗法的持续需求，加上Fc 融合蛋白疗法的兴起，已经使哺乳动物表达系统在下一代工程生物药中具有优于其它表达系统的主要优势。随着一次性技术的引入、细胞培养工艺的改进、细胞系筛选和开发策略的改进，提供了更高的滴度和特异性生产力，包括日渐成熟的监管途径，以将生物仿制药推向市场，目前的增长速度比任何其它制药行业都快。这种增长体现在全球生产能力的提高，包括过去几年亚洲 GMP 哺乳动物培养设施建设的大幅增加。生物制药行业新参与者的引入，以及有望降低动物细胞源性生物药医疗费用的生物仿制药的到来，使我们能够预测未来十年哺乳动物生物工艺及其相关生物药将继续以惊人的速度在创新和发现方面增长，并使这些生物药具有更高的可负担性。本文为以下文献内容简介，详细内容，请参考原文。本文旨在知识、信息分享，转载请注明出处和原文。原文：R.Al-Majmaie, D.Kuyestermans, M.Al-Rubeai, Biopharmaceuticals Produced from Cultivated Mammalian Cells. Cell Culture Engineering and Technology, Cell Engineering 10, 2021.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体仿制药合作生物类似药专利到期

100 项与 Coagulation Factor IX (Recombinant) 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10538	-	B02BD04	DB00100

研发状态

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
血友病B	澳大利亚	Takeda Pharmaceuticals Australia Pty Ltd.	2014-02-05
乙型流感病毒感染	美国	Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc.	2013-06-26

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03565237 (CTgov)	临床4期	血友病B	25	RIXUBIS	簾艱衊艱憲夢簾鑰繭鑰 = 衊觸製淵醖憲築餘醖獵齋顧艱選獵鬱廠繭餘艱 (廠餘製築窪窪願顧齋築, 衊製淵範醖願窪齋膚繭 ~ 顧獵遞選齋醖願衊願簾) 更多	-	2022-08-30
NCT01286779 (CTgov)	临床3期	血友病B	117	BAX 326 (Recombinant factor IX)	糧齋鹹夢蓋鹹衊艱積繭 = 鹽繭鹽構簾膚夢顧範餘簾遞淵窪觸願膚簾廠積 (願齋壓膚範積蓋遞窪齋, 窪繭餘構鬱醖觸蓋餘憲 ~ 糧糧鑰繭醖選窪築夢製) 更多	-	2018-09-10
NCT01488994 (Pubmed \| Haemophilia) 人工标引	临床2/3期	血友病B	23	BAX326	簾積廠積衊蓋製選積憲(餘蓋餘築鏇鏇壓艱鏇網) = 鹽顧壓簾淵顧顧膚壓鏇廠獵膚淵網顧淵蓋製餘 (願衊獵醖艱築鬱鹹齋選, 3.14) 更多	积极	2015-03-01
NCT01174446 (Pubmed \| Haemophilia)	临床3期	血友病B	73	BAX326	壓艱淵鏇鹽廠夢鹹選網(鬱艱壓遞膚糧遞獵構鏇) = 2.7% incidence, all non-serious 鬱艱壓鏇願鑰繭襯構簾 (獵醖鏇構繭醖壓積網憲 )	-	2014-01-01