Phase IV Multi-Center, Prospective, Interventional, Post-Marketing Study in Hemophilia B Patients in India Receiving RIXUBIS as On-demand or Prophylaxis Under Standard Clinical Practice

The purpose of this study is to characterize the safety and describe the effectiveness of RIXUBIS in routine clinical practice.

开始日期2018-12-07

申办/合作机构

Baxalta, Inc.

[+1]

CTRI/2018/07/014754

/ Active, not recruiting临床4期

Phase IV Multi-center, Prospective, Interventional, Post-marketing study in Hemophilia B Patients in India receiving RIXUBIS as on-demand or Prophylaxis under standard clinical practice - None

开始日期2018-07-05

申办/合作机构

Baxalta Innovations GmbH

[+1]

NCT02922231

/ CompletedN/A

Post-Marketing Surveillance (Usage Results Study) of RIXUBIS in Adult and Pediatric Patients With Haemophilia B in South Korea

Primary: To characterize the safety of RIXUBIS when used under normal clinical care in South Korea.
Secondary: To describe hemostatic effectiveness in subjects receiving RIXUBIS under normal clinical care in South Korea.

开始日期2017-01-06

申办/合作机构

Baxalta, Inc.

100 项与 Coagulation Factor IX (Recombinant) 相关的临床结果

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127

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2026-01-01·Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy

Assessing factor consumption and bleeding outcomes of prophylaxis with 3 commonly prescribed factor IX products for hemophilia B: A retrospective patient medical record analysis in the United States

Article

作者: Kayode, Gbenga ; Jabati, Mariama ; Yan, Songkai ; Escobar, Miguel ; Zhang, Xiang ; Simpson, Mindy ; Drelich, Douglass ; Yang, Ying

BACKGROUND:

In the United States, rIX-FP, rFIXFc, and rFIX are approved as treatment options for people with hemophilia B (PwHB). Although clinical trials have demonstrated the efficacy and safety of each product, real-world data can help to understand their use and treatment outcomes in the absence of direct head-to-head trials.

OBJECTIVE:

To assess real-world factor IX (FIX) consumption and bleeding outcomes for PwHB receiving rIX-FP, rFIXFc, or rFIX prophylaxis.

METHODS:

Retrospective, deidentified medical record information for PwHB with moderate or severe hemophilia B (FIX activity ≤5%) treated with rIX-FP, rFIXFc, or rFIX prophylaxis for at least 12 months was obtained from Hemophilia Treatment Centers in the United States between 2020 and 2023. FIX consumption was calculated using the most recently prescribed dosing frequency and dosage. Annualized bleeding rate (ABR), annualized spontaneous bleeding rate, and annualized joint bleeding rate were calculated based on the number of bleeding events over the observation period. Generalized linear models adjusting for covariates were used to test the statistical significance of the differences of consumption and ABR among the products.

RESULTS:

Overall, 213 PwHB (53% with severe disease) aged 12 years and older were included for main analysis, with a mean age (range) of 32.7 (12-84) years. PwHB treated with rIX-FP prophylaxis had significantly lower mean FIX consumption compared with those receiving rFIXFc (45.8 vs 65.4 IU/kg/week; P = 0.0003) and rFIX (95.7 IU/kg/week; P < 0.0001). The mean dosing interval was 10.2, 7.3, and 5.2 days for rIX-FP, rFIXFc, and rFIX, respectively. Mean ABR was significantly lower in PwHB receiving rIX-FP compared with the other 2 products (rIX-FP vs rFIXFc: 1.2 vs 2.1; P = 0.0119; rIX-FP vs rFIX: 1.2 vs 2.3; P = 0.004). Mean annualized spontaneous bleeding rate was 0.4, 1.0, and 0.7 for rIX-FP, rFIXFc, and rFIX, respectively. Mean annualized joint bleeding rate was 0.7, 1.1, and 1.2 for rIX-FP, rFIXFc, and rFIX, respectively. The pattern of results for PwHB of all ages (including those aged <12 years, N = 50) were similar to those reported for PwHB aged 12 years and older. In a subgroup of 16 PwHB who switched to rIX-FP from a previous FIX product, mean FIX consumption was significantly reduced after switching to rIX-FP (49.0 vs 94.2 IU/kg/week; P = 0.0004). Mean ABR was also significantly reduced after switching to rIX-FP (3.2 vs 1.7; P = 0.0009).

CONCLUSIONS:

In this retrospective study, rIX-FP prophylaxis was associated with lower FIX consumption and potentially improved protection against bleeds compared with prophylactic treatment with rFIXFc and rFIX.

2025-11-01·HAEMOPHILIA

Drug‐Specific Calibration: A Solution to Reagent Variability in Extended Half‐Life Factor IX Activity Measurements

Article

作者: Nougier, Christophe ; Ryman, Anne ; Jeanpierre, Emmanuelle ; Mourey, Guillaume ; Le Cam‐Duchez, Véronique ; Diaz‐Cau, Isabelle ; Demaistre, Emmanuel ; Eschwege, Valérie ; Lasne, Dominique ; Lavenu‐Bombled, Cecile ; Pouplard, Claire ; Sattler, Laurent ; Blanc‐Jouvan, Florence ; Hezard, Nathalie ; Flaujac, Claire ; Voisin, Sophie ; Donnard, Magali ; Noyel, Pauline ; Grand, François ; Brionne‐François, Marie

ABSTRACT:

Introduction:

Discrepancies in factor IX activity (FIX:C) measurements between one‐stage clotting assays (OSAs) have been observed following infusion with recombinant factor IX extended half‐life concentrates (EHL‐rFIX) in the treatment of haemophilia B. These variations, primarily due to differences in activated partial thromboplastin time (APTT) reagents, complicate clinical decision‐making.

Objectives:

The aim of this study was to evaluate whether drug‐specific calibrations for albumin‐fused recombinant FIX (rFIX‐FP) and Fc‐fused recombinant FIX (rFIX‐Fc) could reduce inter‐reagent discrepancies.

Methods:

In a multicentre field study involving 20 laboratories, plasma samples spiked with rFIX‐FP, rFIX‐Fc or standard rFIX were tested using different APTT reagents. FIX:C was measured with usual and drug‐specific calibration. Data were analysed for compliance (target range: 80%–120% of expected values), interlaboratory variability and intralaboratory reproducibility.

Results:

Usual calibration resulted in significant discrepancies among reagents, with compliance rates varying widely. Drug‐specific calibration significantly improved compliance for all reagents tested, except for one concentration with rFIX‐Fc. Interlaboratory variability decreased markedly, with coefficients of variation dropping from 19.4%–36.0% (usual calibration) to 6.0%–12.4% (specific calibration). Intralaboratory reproducibility was consistent whatever the type of calibration.

Conclusion:

Drug‐specific calibration for EHL‐rFIX reduces reagent‐related variability in OSA FIX assays, ensuring reliable and standardised results. This approach facilitates monitoring with a single reagent system, improving laboratory efficiency. Wider availability of validated calibrators remains crucial for broader adoption and standardisation.

2025-11-01·Blood vessels, thrombosis & hemostasis

F9 missense variant hot spots associated with qualitative protein defects causing hemophilia B

Article

作者: Hamer, Henrike M ; Beijlevelt, Marlene ; Kronevska, Ina ; Gouw, Samantha ; Fijnvandraat, Karin ; Meijers, Joost C M ; van den Biggelaar, Maartje ; Kopatz, Wil F ; van Duijl, Tirsa T ; Kooiker, Alette ; Freato, Nadia

Hemophilia B, a rare bleeding disorder, is caused by genetic variations in F9. Although quantitative factor IX (FIX) deficiencies are successfully treated by protein replacement therapy, qualitative defects may result in dysfunctional proteoforms in the circulation, potentially interfering with prophylactically or therapeutically administered recombinant FIX (rFIX) concentrates. To delineate the F9 missense variants associated with qualitative defects, we integrated genotype and phenotype from the European Association for Haemophilia and Allied Disorders F9 Coagulation Factor Variant Database. Of the 663 patients for whom activity (FIX:Act) and antigen (FIX:Ag) data were available, 40% of patients with severe hemophilia (n = 248), 50% of patients with moderate hemophilia (n = 244), and 47% of patients with mild hemophilia (n = 171) had cross-reactive material defined as FIX:Ag ≥40%. Variants associated with qualitative defects were predominantly localized (1) at proteolytic sites for FIX processing and activation, (2) within exosite II of the serine protease domain, and (3) at calcium ion coordinating residues within the Gla/EGF-1 domain of the FIX light chain. To study the effect of dysfunctional FIX proteoforms on thrombin generation in the presence of rFIX, we investigated 2 individuals with hemophilia B harboring a variant of unknown significance with an unexplained bleeding phenotype despite prophylaxis. Ex vivo therapeutic monitoring using patient plasma supplemented with rFIX concentrates, bypassing agent or emicizumab, enabled head-to-head comparison and revealed limited normalization of the prolonged initiation phase in coagulation. Alignment of information on genotype with functional proteotype may clarify the heterogeneity in bleeding phenotype and treatment response and provide a stepping stone for personalized care.

项与 Coagulation Factor IX (Recombinant) 相关的新闻（医药）

2025-12-02

·医学新视点

致敬时代 | “一次性治疗”就行？多款新疗法登场，血友病患者有望告别终身频繁输注

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。多年前的一天，一款全新机制的双抗类血友病疗法刚刚完成1期临床试验，主要研究者之一Takehisa Kitazawa博士正认真地翻阅着患者和家属填写的调查问卷。一位参与试验患者的母亲在问卷中写道：“自从我儿子出生后，这20多年来，我从来没有过上像现在这样平和安宁的日子。直到他用上了这款新药，我们终于得救了。” 读到这些文字的那一刻，Kitazawa博士喜极而泣。图片来源：123RF 他当时研究的新药，正是后来在血友病治疗领域掀起颠覆性变革的Hemlibra。为开发这款药物，他与团队已潜心钻研数十年，只为拯救更多的血友病患者——这群被称为“玻璃人”的特殊人群，从出生起就生活在随时可能出血、受伤的阴影之中。血友病被人类研究的时间并不算长。但短短半个多世纪的探索，却让它成为了人类史上有望治愈的罕见病之一。血友病是一种罕见的X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，由于缺乏足够的凝血蛋白（凝血因子）而导致血液无法正常凝结。血友病主要包括血友病A和血友病B，分别为基因突变导致人体内凝血因子Ⅷ或Ⅸ（FⅧ/FⅨ）缺乏所致，其中血友病A更常见，约占血友病总数的80%-85%。血友病患者的生活充满了常人难以想象的艰辛，他们终生都要面临关节、肌肉和深部组织反复出血的风险，哪怕轻微磕碰也可能血流不止或造成关节积血肿胀。而长期反复的出血，最终可能导致关节畸形、残疾，严重时甚至会危及生命。最早关于疑似血友病的案例记载可以追溯到公元2世纪，但直到20世纪上半叶，人们才先后发现FⅧ和FⅨ分别是导致两类血友病凝血障碍的直接原因，并开始应用“替代治疗”，即通过输注全血或新鲜冰冻血浆弥补凝血因子的缺失、缓解出血。但这个疗法对于重症患者疗效有限，直到1960年，患者的预期寿命仍不足20岁。20世纪60~80年代，随着蛋白质纯化技术的成熟，血浆冷沉淀物和浓缩凝血因子这些更高效、便捷的凝血疗法被开发出来，让患者实现了在家治疗，预期寿命也开始接近普通人群。然而，80年代发生的血液制品污染事件（如HIV/HCV病毒传播）暴露了安全性问题，也推动了病毒灭活的血源性凝血因子制剂和重组DNA技术的发展。90年代，首批重组凝血因子问世，后续又诞生了多款替代治疗药物。近十多年来，更多创新疗法接连问世，极大改善了患者的生存状况。作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在过去25年发展历程中，很荣幸见证了多款血友病创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款血友病创新疗法的研发进程、造福病患。今天这篇文章将回望近25年来血友病创新疗法的发展历程，向那些拯救无数患者的英雄们致敬。凝血因子类替代治疗：从“更安全”到“更长效” 目前，替代治疗仍然是血友病的主流治疗方式，分为凝血因子类替代治疗药物和非凝血因子类替代治疗药物。凝血因子类药物众多，早期以病毒灭活的血源性FⅧ制剂为主。20世纪90年代，运用重组DNA技术生产的首批重组FⅧ——Recombinate、Kogenate（2000年后更名为Kogenate FS）等，以及重组FⅨ——BeneFix陆续获FDA批准上市。这类疗法避免了对人类血浆采集的需求，消除了血源性感染的风险、提升了治疗安全性。到了1995年，不同于传统的按需治疗（即有出血或出血风险时的临时、短期替代治疗），医学界开始推行每周定期进行2-3次预防性的凝血因子输注、以维持凝血因子水平，即“预防性治疗”（又称规律替代治疗），从而大大减少了患者的疼痛和慢性出血相关关节损伤等症状，显著改善了患者的生活质量，并逐渐成为了血友病的标准疗法。然而，频繁地静脉输注凝血因子，仍然是影响患者生活质量和长期治疗依从性的一大难题，患者一年的输注次数可能高达上百次。为解决这一问题，21世纪以来，科学家们开发出了多款半衰期更长的凝血因子疗法，让患者所需的输注频率更低，从而在一定程度上改善患者的生存状况。图片来源：123RF 具体而言，治疗血友病A、血友病B的标准半衰期疗法在人体内的半衰期分别为8-12小时和24小时；而长效（长半衰期）疗法通过聚乙二醇化以及与其他蛋白质（如白蛋白或免疫球蛋白G1[IgG1]的Fc片段）的融合等技术，延缓凝血因子的代谢过程，半衰期可分别在前者的基础上增加1.3-1.7倍和4-6倍。 2000年以来，获FDA批准专用于治疗血友病A的凝血因子类疗法如下：标准半衰期的重组FⅧ制剂：ReFacto、Advate、Xyntha、Novoeight、Obizur、Nuwiq和Kovaltry。长效的FⅧ制剂：运用蛋白融合技术的Eloctate，运用聚乙二醇化技术的Adynovate、Jivi和Esperoct，单链FⅧ制剂Afstyla，以及运用多种不同技术的Altuviiio。 2000年以来，获FDA批准专用于治疗血友病B的凝血因子类疗法如下：标准半衰期的重组FⅨ制剂：Rixubis和Ixinity。长效的FⅨ制剂：运用蛋白融合技术的Alprolix和Idelvion，以及运用聚乙二醇化技术的Rebinyn。另一个问题是，一些血友病患者对这些凝血因子疗法产生了抗FⅧ/FⅨ同种中和抗体，即“抑制物”，使得治疗不起作用。血友病合并抑制物也成为了血友病治疗过程中一个严重、棘手的并发症。针对这一问题，进入21世纪以来，重组凝血因子产品在生产技术、安全性和止血效果上也得到了进一步的提高，完全从生产过程中去除了动物或人类蛋白，从而降低了产生抑制物的风险。对于已经对替代治疗产生抗药性的患者，科学家们也找到了更好的解决方案，比如：免疫耐受诱导（ITI）疗法：即定期反复输注凝血因子，使得抑制物患者免疫系统对外源性凝血因子产生耐受，从而达到清除抑制物的目的。一项国际多中心前瞻性随机对照研究表明，在历史抑制物滴度高峰小于200 BU/ml且预后良好的重型血友病A患者中，高剂量组每天输注200 IU/kg FⅧ、中位治疗时长近2年后，约70%的患者成功达到了免疫耐受（即抑制物滴度转阴并恢复正常的FⅧ回收率和半衰期、且研究结束时抑制物未复发）。旁路制剂：包括抗抑制物凝血复合体（如Feiba），这类制剂含有多种凝血因子，在凝血级联的多个位点起作用，帮助恢复凝血酶的产生；还有重组凝血因子Ⅶa（FⅦa，如NovoSeven和Sevenfact），这类制剂可以直接激活凝血过程中的核心角色——凝血因子Ⅹ（FⅩ），从而绕过对FⅧ和FⅨ的需求。因此，旁路制剂对产生抑制物的血友病A和血友病B患者都有效。除此之外，2000年以来在中国获批上市的凝血因子类疗法还有标准半衰期的重组FⅧ制剂绿茵芷。非凝血因子类替代治疗：多款全新机制新药问世尽管有了长效的凝血因子产品，患者仍需接受每月多次静脉注射，而且部分患者的抑制物仍然无法消除。为解决这些问题，科学家们又开发出了“非凝血因子类替代治疗药物”，其治疗血友病的思路主要有两种：因子模拟物和凝血再平衡药物。因子模拟物，即直接模拟血浆中活化凝血因子功能，实现非因子替代效果。这一思路催生出了一款近20多年来具有里程碑意义的突破性疗法——由Chugai制药与罗氏旗下基因泰克共同开发的Hemlibra（也就是开头提到的那款双抗类疗法）。这款全新机制的非因子疗法的问世，也开启了血友病治疗的新时代。 Hemlibra是一种经修饰的人源化双特异性抗体，通过模拟FⅧa辅因子的功能，活化FⅩ从而恢复凝血平衡，达成促进凝血的目的，用于伴或不伴抑制物的血友病A患者的常规预防治疗。这一概念最初是由Chugai的研究员Kunihiro Hattori博士在2000年左右提出的。当时，他的团队正在进行多个治疗性抗体项目，其中也包括用于治疗血栓类疾病的人源化抗体，因此他对抗体和凝血过程都有着深入的了解。早在20世纪90年代中后期，他就注意到有报道指出，FⅧa这种辅因子能够同时与FⅨa和FⅩ结合，并可能改变FⅨa在FⅩ上的活性催化位点、从而加速FⅨa催化FⅩ活化反应的过程。他由此设想：能不能打造一种同时与FⅨa和FⅩ结合的双特异性IgG抗体，模拟FⅧa辅因子的上述功能、促进凝血过程呢？选择IgG抗体的好处是，它们往往具有较长的半衰期，皮下注射也很容易吸收；但又与FⅧ结构完全不同，不会诱导FⅧ抑制物的产生也不会受其干扰。他认为，要让一个双抗类药物实现如此复杂的相互作用颇具挑战，但如果真的开发出来，有望大幅降低治疗频率、提高治疗便利性。在Kunihiro Hattori博士的启发下，Takehisa Kitazawa博士、Midori Shima博士以及Johnny Mahlangu博士等人继续完成了这款药物的开发。后来Takehisa Kitazawa博士在采访中表示，为了研发这款药物，团队经历了无数次失败的尝试，而他的导师Kunihiro Hattori博士“总是直言不讳、一针见血地提出建议”，他们经常激烈地讨论问题，这些经历也促成了他在生物医药研究领域的成长。 2017年11月，Hemlibra获得FDA批准上市，成为20多年来首款全新机制的血友病非凝血因子替代治疗药物。在关键3期临床试验中，与未接受Hemlibra治疗的患者相比，接受Hemlibra治疗的患者发生需治疗的出血事件的年化出血率降低了87%、出血风险显著降低。而且其半衰期长达30天，给患者提供了多种用药频率选择（可以每周、每两周或每四周接受一次皮下注射），大幅度提高了患者接受治疗的灵活性。图片来源：123RF 另一类凝血再平衡药物，则是通过抑制体内抗凝物质如抗凝血酶（AT）、组织因子通路抑制物（TFPI）、活化蛋白C及蛋白S等，使促凝和抗凝再平衡，增加凝血酶的生成。 2024年，FDA批准了两款用于血友病的抗TFPI制剂——Hympavzi和Alhemo，它们都是单特异性抗体。TFPI是针对外源性凝血途径的抗凝物质，在凝血的起始阶段可结合并抑制FⅩa和TF/FⅧa复合物的活性，对于FⅧ或FⅨ不同程度缺乏的血友病患者而言，阻滞TFPI有助于增加FⅩa的生成，从而恢复出血和凝血平衡。而这两款药物都是针对TFPI的靶向抗体药物，其靶点是TFPI的K2区。它们的给药方式同样是更便捷的皮下注射，同时减少了用药频率。今年3月，Qfitlia成为首个获FDA批准上市的抗AT制剂。AT的主要功能是抑制凝血酶和其他凝血因子（如FⅩa），而Qfitlia是一款创新寡核苷酸疗法——小干扰RNA（siRNA）类药物，利用RNA干扰机制来切割和降解AT的mRNA，以抑制肝脏中AT的生产、从而抑制其抗凝作用。这款疗法可以治疗不同类型的血友病，也无需考虑患者体内是否存在凝血因子抑制物，大大扩展了它的应用范围。更值得一提的是，为将治疗性的分子高效递送到肝脏内，该疗法采用了目前主流的GalNAc偶联技术，这一技术让siRNA药物拥有了显著提高的安全性、稳定性和效力。在两项3期临床研究中，与对照组相比，预防治疗组的患者只需每月1次皮下注射Qfitlia，年化出血率就降低了90%。在临床应用中，目前推荐的给药频率是在初始治疗时每2个月一次皮下注射，后续根据AT水平调整剂量或给药间隔。总之，与需要静脉输注的凝血因子相比，这款新药大大提高了治疗便利性。小异军突起的基因治疗：有望让终身定期治疗变为“一次性治疗” 尽管在血友病治疗领域已经取得了诸多进展，但血友病仍然是作为慢性疾病管理的，上述疗法都需要终身定期注射治疗，注射时还面临着感染风险。这难免会影响患者的生活质量，让他们无法像健康同龄人一样去活动、去旅行。而早在上世纪90年代就有了首次成功治疗“战绩”的基因治疗，也让久困于疾的人们看到了一线希望。正是这些未满足的需求，推动着科学家们继续对“一劳永逸”的基因治疗展开探索，并在近几年又一次推动了血友病疗法的革新。目前血友病的基因治疗方案主要是利用腺相关病毒（AAV）载体，把患者所缺乏的正常凝血因子基因精准地递送到患者肝脏细胞内，让细胞持续表达具有活性的人凝血因子。通过一次静脉输注，就让患者自身获得了持续生产凝血因子的能力，有望一次给药就达到长期预防出血的效果。 2022年和2024年，用于血友病B的两款基因疗法——Hemgenix、Beqvez先后获FDA批准上市。Hemgenix的长期随访结果显示，接受该药单次输注的血友病B成人患者，4年后仍能持续维持较高水平的FⅨ表达，94%的患者一直无需进行预防性治疗；Beqvez的长期随访结果显示，接受该药单次静脉输注的中重度血友病B成人患者，在中位随访5.5年的时间里一直保持着具有活性的FⅨ表达，所有患者一直无需进行预防性治疗。与血友病B相比，开发血友病A的基因疗法是个更大的挑战，因为编码FⅧ的基因非常大，超出了AAV所能携带的尺寸范围。经过15年的努力，研究人员终于通过剪切掉FⅧ基因中不必要的部分，将这一基因缩小到了能够加载到病毒载体中的程度。在此基础上，用于血友病A的基因疗法Roctavian被开发出来，于2023年获FDA批准上市。长期随访结果显示，重度血友病A成人患者接受Roctavian单次治疗5年后仍能持续保持FⅧ的稳定表达、实现长期的出血控制，81.3%的患者一直无需进行预防性治疗。在上述药物之外，还有一款基因疗法信玖凝于今年4月在中国获批上市，用于治疗中重度血友病B成年患者。长期随访研究显示，仅静脉输注一次信玖凝后长达3年到4年半的时间里，90%的患者能持续保持FⅨ的稳定较高表达，且完全停止了外源性凝血因子替代治疗。探索仍在继续过去25年间，FDA共批准了至少26款治疗血友病的创新疗法；在中国获批的血友病疗法还有依他停（醋酸去氨加压素，是血管升压素的衍生物，可促进内皮细胞释放具有凝血活性的FVIII:C，使其活性升高）。作为全球领先的新药研发一体化赋能平台，药明康德很荣幸能为其中多款疗法提供赋能、助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。这些年来，尽管血友病治疗已取得亮眼的进展，但在疾病的长期稳定控制方面仍面临诸多挑战。因此，产业界仍在不断探索，致力于为患者带来更安全、更便利、长期有效的治疗选择。当前还有近50款针对血友病的新疗法正处于积极的临床研究中，其中十几款疗法已进入3期临床阶段，涵盖抗TFPI的单特异性抗体、凝血因子、基因治疗药物等等。以Mim8为例，这是一款长效血友病A疗法，是模拟FⅧa的双特异性抗体，旨在为血友病A患者提供持续止血效果，可用于每周一次、每两周一次或每月一次的预防性治疗。目前Mim8在多项关键临床试验中都取得了积极结果，并已于今年9月底正式向FDA提交上市申请。其中一项研究显示，在12岁及以上血友病A患者中，无论抑制物状态如何，Mim8在减少出血发作方面都优于按需或标准预防性治疗。再比如scAAV2/8-LP1-hFIXco，这是一款针对血友病B的基因疗法，其今年6月发布在《新英格兰医学杂志》（NEJM）的一项长期随访研究结果证实，单次输注该药物后，能让重度血友病B患者自主产生FⅨ长达13年，期间年化出血率降低至约1/10，且未出现迟发性安全问题。在这场攻克血友病的征程中，正是科学家们的辛勤钻研，以及广大患者及其家庭的信赖与支持，才让多款突破性疗法接连问世，让患者的生活质量得到了显著提高。最后，让我们再次向那些打破血友病治疗困境的英雄们致以崇高的敬意。药明康德也期待与业界同仁继续携手同行，见证更多创新疗法的问世，为更多患者撑起一片自由的天空。题图来源：123RF 参考资料（可上下滑动查看） [1] 中华医学会血液学分会血栓与止血学组,中国血友病协作组,(2025).血友病治疗中国指南（2025年版）. 中华血液学杂志,46(8),681-690. doi: 10.3760/cma.j.cn121090-20250729-00354 [2] 中华医学会血液学分会血栓与止血学组, 中国血友病协作组，（2023）. 血友病合并抑制物诊断与治疗中国指南（2023年版）. 中华血液学杂志, 44(11),881-889.doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.11.001. 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2025-11-27

·医药观澜

不用终身频繁输注治疗将成为现实，创新疗法为血友病患者带来新生

编者按：血友病被人类研究的时间并不算长，但短短半个多世纪的探索，让它成为了治疗进展最显著的罕见病之一。从凝血因子替代疗法，到抗体、寡核苷酸等非凝血因子替代疗法，再到基因疗法接连出现，为患者带来了新生的曙光。作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在过去25年发展历程中，很荣幸见证了多款血友病创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款血友病创新疗法的研发进程、造福病患。血友病是一种罕见的X染色体连锁隐性遗传出血性疾病，该病主要分为A型和B型，其中A型约占全部病例的80%~85%，更为常见。人类对血友病的最早记载可追溯至公元2世纪，但直到20世纪上半叶，医学界才先后确认凝血因子Ⅷ或Ⅸ（FⅧ/FⅨ）缺乏分别是A型和B型血友病的致病原因，并开始采用“替代疗法”——通过输注全血或新鲜冰冻血浆补充缺失的凝血因子，缓解患者的出血。然而该疗法对重症患者效果有限，截至1960年，患者的预期寿命仍不足20岁。随着蛋白质纯化技术的进步，血浆冷沉淀物与浓缩凝血因子制剂相继问世，使患者得以实现家庭治疗，预期寿命也逐渐接近正常人群。但80年代发生的血液制品污染事件（如HIV/HCV病毒传播）暴露出安全性隐患，推动了病毒灭活的血源性制剂与重组DNA技术的发展。90年代起，首批重组凝血因子获批上市，后续多款替代治疗药物陆续诞生。近十多年来，抗体、寡核苷酸疗法、基因疗法等更多创新疗法不断涌现，持续改善着血友病患者的生存质量。图片来源：123RF 凝血因子类替代治疗：更安全、更长效 20世纪90年代，运用重组DNA技术生产的首批重组FⅧ以及重组FⅨ陆续获FDA批准上市。因避免了对人类血浆采集的需求，这类疗法消除了血源性感染的风险，治疗安全性大大提升。 1995年，医学界开始推行每周定期2~3次预防性的凝血因子输注、以维持凝血因子水平，这种“预防性治疗”（又称规律替代治疗）不同于传统的按需替代治疗，可大大减少患者的疼痛、慢性出血相关关节损伤等症状，提升生活质量。然而，患者需要频繁静脉输注凝血因子，一年输注次数可能高达上百次，严重影响患者生活质量，给长期治疗依从性带来挑战。为解决这一问题，自21世纪以来，科学家们开发出了多款半衰期更长的凝血因子疗法，降低输注频率更低，改善患者的生存状况。长效（长半衰期）疗法通过聚乙二醇化以及与其他蛋白质的融合等技术，延缓凝血因子的代谢过程。2000年以来，获FDA批准专用于治疗血友病A的凝血因子类疗法包括：标准半衰期的重组FⅧ制剂（ReFacto、Advate、Xyntha、Novoeight、Obizur、Nuwiq、Kovaltry）；以及长效的FⅧ制剂（运用蛋白融合技术的Eloctate，运用聚乙二醇化技术的Adynovate、Jivi、Esperoct，单链FⅧ制剂Afstyla，以及运用多种不同技术的Altuviiio）。 2000年以来，获FDA批准专用于治疗血友病B的凝血因子类疗法包括：标准半衰期重组FⅨ制剂（Rixubis、Ixinity）；长效的FⅨ制剂（运用蛋白融合技术的Alprolix、Idelvion，运用聚乙二醇化技术的Rebinyn）。半衰期问题之外，另一个挑战在于，一些血友病患者对凝血因子疗法产生了抗FⅧ/FⅨ同种中和抗体，即“抑制物”，使治疗不起作用。针对这一挑战，21世纪以来，重组凝血因子产品在生产技术、安全性及止血效果上进一步的提高，完全从生产过程中去除了动物或人类蛋白，降低了产生抑制物的风险。对于已经对替代治疗产生抗药性的患者，科学家们也找到了更好的解决方案，比如免疫耐受诱导疗法——定期反复输注凝血因子，使得抑制物患者免疫系统对外源性凝血因子产生耐受，从而达到清除抑制物的目的。再如旁路制剂——包括抗抑制物凝血复合体（如Feiba），这类制剂含有多种凝血因子，在凝血级联的多个位点起作用，帮助恢复凝血酶的产生；以及重组凝血因子Ⅶa（FⅦa，如NovoSeven和Sevenfact），可以直接激活凝血过程中的核心角色凝血因子Ⅹ，绕过对FⅧ及FⅨ的需求。除此之外，2000年以来在中国获批上市的凝血因子类疗法还有标准半衰期的重组FⅧ制剂绿茵芷。全新机制非凝血因子类替代治疗问世尽管长效凝血因子产品已大幅度降低患者输注频次，但患者须每月接受多次静脉注射，依然是不小的负担，且部分患者的抑制物问题依然无法解决。为应对这些挑战，科学家开发出“非凝血因子类替代治疗药物”，其治疗思路主要分为两类：因子模拟物与凝血再平衡药物。因子模拟物通过模拟活化凝血因子在血浆中的功能，实现非因子替代疗效。其中具有里程碑意义的突破性疗法是由Chugai制药与罗氏旗下基因泰克共同研发的双特异性抗体疗法Hemlibra。这是一种经修饰的人源化双特异性抗体，能够模拟FⅧa辅因子功能，通过活化FⅩ恢复凝血平衡，用于伴或不伴抑制物的血友病A患者的常规预防治疗。该药物的概念最早由Chugai的研究员Kunihiro Hattori博士在2000年左右提出。当时他正参与多个治疗性抗体项目，包括用于血栓性疾病的人源化抗体，因而对抗体结构与凝血机制均有深入了解。早在20世纪90年代中后期，他就注意到文献报道指出FⅧa可同时结合FⅨa与FⅩ，并可能通过改变FⅨa在FⅩ上的催化位点，加速FⅩ的活化过程。基于此，他设想：能否构建一种可同时结合FⅨa与FⅩ的双特异性IgG抗体，模拟FⅧa的上述功能以促进凝血？IgG抗体具有半衰期长、易于皮下吸收的优点，且其结构与FⅧ完全不同，不会诱导或受到FⅧ抑制物的干扰。尽管开发能实现如此复杂相互作用的双抗极具挑战，但一旦成功，将有望大幅降低给药频率并提升治疗便利性。 2017年11月，Hemlibra获FDA批准上市，成为20多年来首款全新机制的非凝血因子类血友病替代治疗药物。在关键3期临床试验中，与未接受该药治疗的患者相比，接受Hemlibra治疗患者的年化出血率降低了87%，出血风险显著下降。此外，该药半衰期长达约30天，支持每周、每两周或每四周一次皮下注射，为患者提供了灵活多样的用药选择。另一类凝血再平衡药物的作用机制在于抑制体内的抗凝物质，如抗凝血酶（AT）、组织因子通路抑制物（TFPI）、活化蛋白C及蛋白S等，从而重建促凝与抗凝的平衡，提升凝血酶生成。 2024年，美国FDA批准了两款靶向TFPI的单特异性抗体药物——Hympavzi与Alhemo，用于血友病治疗。TFPI作为外源性凝血途径的关键抗凝蛋白，可在凝血起始阶段结合并抑制FⅩa及TF/FⅧa复合物活性。对于血友病患者，抑制TFPI能够促进FⅩa生成，进而恢复出血与凝血的平衡。这两款药物均靶向TFPI的K2结构域，采用便捷的皮下注射给药，并有效降低了用药频率。今年3月，Qfitlia作为首款抗AT制剂获得FDA批准。AT能够抑制凝血酶及FⅩa等关键凝血因子，而Qfitlia是一种基于RNA干扰机制的小干扰RNA（siRNA）疗法，可特异性切割并降解AT的mRNA，抑制其在肝脏中的合成，从而抑制其抗凝作用。该疗法适用于多种类型血友病，且不受患者是否存在凝血因子抑制物的限制，具备广泛的应用潜力。值得一提的是，为提升肝内递送效率，Qfitlia采用了当前主流的GalNAc偶联技术，显著增强了siRNA药物的稳定性、安全性及效力。在两项3期临床试验中，与对照组相比，每月一次皮下注射Qfitlia进行预防治疗的患者年化出血率降低了90%。在实际应用中，该药初始推荐方案为每两个月一次皮下注射，后续根据患者AT水平调整剂量或给药间隔。总体而言，相较于需静脉输注的凝血因子产品，Qfitlia显著提升了治疗便利性。图片来源：123RF 基因疗法带来新突破：有望终结血友病患者终身定期治疗尽管血友病治疗已取得显著进展，但现有疗法均需终身定期注射，不仅存在注射感染风险，也难免限制了患者的日常活动与出行自由，使其难以像健康同龄人一样生活。基因治疗为长期受困于此的患者带来了新的希望。正是这些尚未满足的临床需求，推动科学家不断探索能够“一劳永逸”的治疗方案，并在近年来引领了血友病治疗领域的又一次革新。当前血友病基因治疗主要采用腺相关病毒（AAV）作为载体，将患者所缺失的正常凝血因子基因精准递送至肝脏细胞内，使其持续表达具有活性的人凝血因子。通过一次静脉输注，患者即可获得自身持续生产凝血因子的能力，有望一次给药就达到长期预防出血的目标。 2022年与2024年，两款用于血友病B的基因疗法——Hemgenix和Beqvez先后获得FDA批准。Hemgenix的长期随访数据显示，接受单次输注的血友病B成人患者在四年后仍能维持较高水平的FⅨ表达，其中94%的患者在此期间未再接受预防性治疗；Beqvez的研究结果也表明，单次输注该药的中重度血友病B成人患者，在中位随访5.5年内持续表达具有活性的FⅨ，所有患者均无需额外预防治疗。与血友病B相比，血友病A的基因疗法开发面临更大挑战，因其编码FⅧ的基因尺寸过大，超出了AAV载体的负载能力。经过长达15年的努力，研究人员通过剪除FⅧ基因中非必要序列，成功将其缩小至可装载进病毒载体的大小。基于此技术突破，血友病A基因疗法Roctavian于2023年获FDA批准。长期随访显示，重度患者在单次治疗后五年内仍能稳定表达FⅧ并实现出血控制，其中81.3%的患者未再接受预防性治疗。除上述药物外，今年4月中国批准了基因疗法信玖凝上市，用于中重度血友病B成年患者。研究显示，单次静脉输注后长达3至4.5年期间，90%的患者能够持续维持FⅨ的稳定高表达，并完全停止了外源性凝血因子替代治疗。探索仍在继续在过去25年间，美国FDA批准了至少26款血友病创新疗法；而在中国，除前述药物外，获批疗法还包括依他停（醋酸去氨加压素）等，该药作为血管升压素衍生物，可促进内皮细胞释放具有凝血活性的FVIII:C，提升其活性水平。作为新药研发一体化赋能平台，药明康德很荣幸能为其中多款疗法提供赋能、助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。尽管血友病治疗已取得显著进展，但在实现长期稳定控制方面仍面临诸多挑战。为此，产业界持续投入研发，致力于为患者提供更安全、便利且持久有效的治疗选择。目前，全球有近50款血友病新疗法处于积极临床研究阶段，其中十余款已进入3期临床试验，涵盖抗TFPI单特异性抗体、新型凝血因子及基因治疗药物等多个方向。以长效血友病A疗法Mim8为例，该药作为模拟FⅧa功能的双特异性抗体，旨在为患者提供持续性止血保护，支持每周、每两周或每月一次的预防性给药。目前Mim8已在多项关键临床试验中取得积极结果，并于今年9月正式向FDA提交上市申请。其中一项研究显示，在12岁及以上血友病A患者中，无论其抑制物状态如何，Mim8在减少出血发作方面均优于按需治疗或标准预防方案。另一款值得关注的疗法是针对血友病B的基因治疗药物scAAV2/8-LP1-hFIXco。今年6月发表于《新英格兰医学杂志》的长期随访研究证实，单次输注该药物后，重度血友病B患者可持续自主表达FⅨ长达13年，期间年化出血率降低至约1/10，且未出现迟发性安全性问题。在攻克血友病的征程中，正是科学家们的不懈探索，以及广大患者与家庭的信任支持，共同推动了一系列突破性疗法的诞生，显著改善了患者的生活质量。在此，我们再次向所有打破血友病治疗困境的先行者致敬。药明康德也期待继续与全球合作伙伴携手同行，助力更多创新疗法早日问世，持续造福患者。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

2025-11-10

·药明康德

致敬时代 | 输1次液管5年以上！多款新疗法登场，血友病不用终身频繁输注治疗将成为现实

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。多年前的一天，一款全新机制的双抗类血友病疗法刚刚完成1期临床试验，主要研究者之一Takehisa Kitazawa博士正认真地翻阅着患者和家属填写的调查问卷。一位参与试验患者的母亲在问卷中写道：“自从我儿子出生后，这20多年来，我从来没有过上像现在这样平和安宁的日子。直到他用上了这款新药，我们终于得救了。” 读到这些文字的那一刻，Kitazawa博士喜极而泣。图片来源：123RF 他当时研究的新药，正是后来在血友病治疗领域掀起颠覆性变革的Hemlibra。为开发这款药物，他与团队已潜心钻研数十年，只为拯救更多的血友病患者——这群被称为“玻璃人”的特殊人群，从出生起就生活在随时可能出血、受伤的阴影之中。血友病被人类研究的时间并不算长。但短短半个多世纪的探索，却让它成为了人类史上有望治愈的罕见病之一。血友病是一种罕见的X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，由于缺乏足够的凝血蛋白（凝血因子）而导致血液无法正常凝结。血友病主要包括血友病A和血友病B，分别为基因突变导致人体内凝血因子Ⅷ或Ⅸ（FⅧ/FⅨ）缺乏所致，其中血友病A更常见，约占血友病总数的80%-85%。血友病患者的生活充满了常人难以想象的艰辛，他们终生都要面临关节、肌肉和深部组织反复出血的风险，哪怕轻微磕碰也可能血流不止或造成关节积血肿胀。而长期反复的出血，最终可能导致关节畸形、残疾，严重时甚至会危及生命。最早关于疑似血友病的案例记载可以追溯到公元2世纪，但直到20世纪上半叶，人们才先后发现FⅧ和FⅨ分别是导致两类血友病凝血障碍的直接原因，并开始应用“替代治疗”，即通过输注全血或新鲜冰冻血浆弥补凝血因子的缺失、缓解出血。但这个疗法对于重症患者疗效有限，直到1960年，患者的预期寿命仍不足20岁。20世纪60~80年代，随着蛋白质纯化技术的成熟，血浆冷沉淀物和浓缩凝血因子这些更高效、便捷的凝血疗法被开发出来，让患者实现了在家治疗，预期寿命也开始接近普通人群。然而，80年代发生的血液制品污染事件（如HIV/HCV病毒传播）暴露了安全性问题，也推动了病毒灭活的血源性凝血因子制剂和重组DNA技术的发展。90年代，首批重组凝血因子问世，后续又诞生了多款替代治疗药物。近十多年来，更多创新疗法接连问世，极大改善了患者的生存状况。作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在过去25年发展历程中，很荣幸见证了多款血友病创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款血友病创新疗法的研发进程、造福病患。今天这篇文章将回望近25年来血友病创新疗法的发展历程，向那些拯救无数患者的英雄们致敬。凝血因子类替代治疗：从“更安全”到“更长效” 目前，替代治疗仍然是血友病的主流治疗方式，分为凝血因子类替代治疗药物和非凝血因子类替代治疗药物。凝血因子类药物众多，早期以病毒灭活的血源性FⅧ制剂为主。20世纪90年代，运用重组DNA技术生产的首批重组FⅧ——Recombinate、Kogenate（2000年后更名为Kogenate FS）等，以及重组FⅨ——BeneFix陆续获FDA批准上市。这类疗法避免了对人类血浆采集的需求，消除了血源性感染的风险、提升了治疗安全性。到了1995年，不同于传统的按需治疗（即有出血或出血风险时的临时、短期替代治疗），医学界开始推行每周定期进行2-3次预防性的凝血因子输注、以维持凝血因子水平，即“预防性治疗”（又称规律替代治疗），从而大大减少了患者的疼痛和慢性出血相关关节损伤等症状，显著改善了患者的生活质量，并逐渐成为了血友病的标准疗法。然而，频繁地静脉输注凝血因子，仍然是影响患者生活质量和长期治疗依从性的一大难题，患者一年的输注次数可能高达上百次。为解决这一问题，21世纪以来，科学家们开发出了多款半衰期更长的凝血因子疗法，让患者所需的输注频率更低，从而在一定程度上改善患者的生存状况。图片来源：123RF 具体而言，治疗血友病A、血友病B的标准半衰期疗法在人体内的半衰期分别为8-12小时和24小时；而长效（长半衰期）疗法通过聚乙二醇化以及与其他蛋白质（如白蛋白或免疫球蛋白G1[IgG1]的Fc片段）的融合等技术，延缓凝血因子的代谢过程，半衰期可分别在前者的基础上增加1.3-1.7倍和4-6倍。 2000年以来，获FDA批准专用于治疗血友病A的凝血因子类疗法如下：标准半衰期的重组FⅧ制剂：ReFacto、Advate、Xyntha、Novoeight、Obizur、Nuwiq和Kovaltry。长效的FⅧ制剂：运用蛋白融合技术的Eloctate，运用聚乙二醇化技术的Adynovate、Jivi和Esperoct，单链FⅧ制剂Afstyla，以及运用多种不同技术的Altuviiio。 2000年以来，获FDA批准专用于治疗血友病B的凝血因子类疗法如下：标准半衰期的重组FⅨ制剂：Rixubis和Ixinity。长效的FⅨ制剂：运用蛋白融合技术的Alprolix和Idelvion，以及运用聚乙二醇化技术的Rebinyn。另一个问题是，一些血友病患者对这些凝血因子疗法产生了抗FⅧ/FⅨ同种中和抗体，即“抑制物”，使得治疗不起作用。血友病合并抑制物也成为了血友病治疗过程中一个严重、棘手的并发症。针对这一问题，进入21世纪以来，重组凝血因子产品在生产技术、安全性和止血效果上也得到了进一步的提高，完全从生产过程中去除了动物或人类蛋白，从而降低了产生抑制物的风险。对于已经对替代治疗产生抗药性的患者，科学家们也找到了更好的解决方案，比如：免疫耐受诱导（ITI）疗法：即定期反复输注凝血因子，使得抑制物患者免疫系统对外源性凝血因子产生耐受，从而达到清除抑制物的目的。一项国际多中心前瞻性随机对照研究表明，在历史抑制物滴度高峰小于200 BU/ml且预后良好的重型血友病A患者中，高剂量组每天输注200 IU/kg FⅧ、中位治疗时长近2年后，约70%的患者成功达到了免疫耐受（即抑制物滴度转阴并恢复正常的FⅧ回收率和半衰期、且研究结束时抑制物未复发）。旁路制剂：包括抗抑制物凝血复合体（如Feiba），这类制剂含有多种凝血因子，在凝血级联的多个位点起作用，帮助恢复凝血酶的产生；还有重组凝血因子Ⅶa（FⅦa，如NovoSeven和Sevenfact），这类制剂可以直接激活凝血过程中的核心角色——凝血因子Ⅹ（FⅩ），从而绕过对FⅧ和FⅨ的需求。因此，旁路制剂对产生抑制物的血友病A和血友病B患者都有效。除此之外，2000年以来在中国获批上市的凝血因子类疗法还有标准半衰期的重组FⅧ制剂绿茵芷。非凝血因子类替代治疗：多款全新机制新药问世尽管有了长效的凝血因子产品，患者仍需接受每月多次静脉注射，而且部分患者的抑制物仍然无法消除。为解决这些问题，科学家们又开发出了“非凝血因子类替代治疗药物”，其治疗血友病的思路主要有两种：因子模拟物和凝血再平衡药物。因子模拟物，即直接模拟血浆中活化凝血因子功能，实现非因子替代效果。这一思路催生出了一款近20多年来具有里程碑意义的突破性疗法——由Chugai制药与罗氏旗下基因泰克共同开发的Hemlibra（也就是开头提到的那款双抗类疗法）。这款全新机制的非因子疗法的问世，也开启了血友病治疗的新时代。 Hemlibra是一种经修饰的人源化双特异性抗体，通过模拟FⅧa辅因子的功能，活化FⅩ从而恢复凝血平衡，达成促进凝血的目的，用于伴或不伴抑制物的血友病A患者的常规预防治疗。这一概念最初是由Chugai的研究员Kunihiro Hattori博士在2000年左右提出的。当时，他的团队正在进行多个治疗性抗体项目，其中也包括用于治疗血栓类疾病的人源化抗体，因此他对抗体和凝血过程都有着深入的了解。早在20世纪90年代中后期，他就注意到有报道指出，FⅧa这种辅因子能够同时与FⅨa和FⅩ结合，并可能改变FⅨa在FⅩ上的活性催化位点、从而加速FⅨa催化FⅩ活化反应的过程。他由此设想：能不能打造一种同时与FⅨa和FⅩ结合的双特异性IgG抗体，模拟FⅧa辅因子的上述功能、促进凝血过程呢？选择IgG抗体的好处是，它们往往具有较长的半衰期，皮下注射也很容易吸收；但又与FⅧ结构完全不同，不会诱导FⅧ抑制物的产生也不会受其干扰。他认为，要让一个双抗类药物实现如此复杂的相互作用颇具挑战，但如果真的开发出来，有望大幅降低治疗频率、提高治疗便利性。在Kunihiro Hattori博士的启发下，Takehisa Kitazawa博士、Midori Shima博士以及Johnny Mahlangu博士等人继续完成了这款药物的开发。后来Takehisa Kitazawa博士在采访中表示，为了研发这款药物，团队经历了无数次失败的尝试，而他的导师Kunihiro Hattori博士“总是直言不讳、一针见血地提出建议”，他们经常激烈地讨论问题，这些经历也促成了他在生物医药研究领域的成长。 2017年11月，Hemlibra获得FDA批准上市，成为20多年来首款全新机制的血友病非凝血因子替代治疗药物。在关键3期临床试验中，与未接受Hemlibra治疗的患者相比，接受Hemlibra治疗的患者发生需治疗的出血事件的年化出血率降低了87%、出血风险显著降低。而且其半衰期长达30天，给患者提供了多种用药频率选择（可以每周、每两周或每四周接受一次皮下注射），大幅度提高了患者接受治疗的灵活性。图片来源：123RF 另一类凝血再平衡药物，则是通过抑制体内抗凝物质如抗凝血酶（AT）、组织因子通路抑制物（TFPI）、活化蛋白C及蛋白S等，使促凝和抗凝再平衡，增加凝血酶的生成。 2024年，FDA批准了两款用于血友病的抗TFPI制剂——Hympavzi和Alhemo，它们都是单特异性抗体。TFPI是针对外源性凝血途径的抗凝物质，在凝血的起始阶段可结合并抑制FⅩa和TF/FⅧa复合物的活性，对于FⅧ或FⅨ不同程度缺乏的血友病患者而言，阻滞TFPI有助于增加FⅩa的生成，从而恢复出血和凝血平衡。而这两款药物都是针对TFPI的靶向抗体药物，其靶点是TFPI的K2区。它们的给药方式同样是更便捷的皮下注射，同时减少了用药频率。今年3月，Qfitlia成为首个获FDA批准上市的抗AT制剂。AT的主要功能是抑制凝血酶和其他凝血因子（如FⅩa），而Qfitlia是一款创新寡核苷酸疗法——小干扰RNA（siRNA）类药物，利用RNA干扰机制来切割和降解AT的mRNA，以抑制肝脏中AT的生产、从而抑制其抗凝作用。这款疗法可以治疗不同类型的血友病，也无需考虑患者体内是否存在凝血因子抑制物，大大扩展了它的应用范围。更值得一提的是，为将治疗性的分子高效递送到肝脏内，该疗法采用了目前主流的GalNAc偶联技术，这一技术让siRNA药物拥有了显著提高的安全性、稳定性和效力。在两项3期临床研究中，与对照组相比，预防治疗组的患者只需每月1次皮下注射Qfitlia，年化出血率就降低了90%。在临床应用中，目前推荐的给药频率是在初始治疗时每2个月一次皮下注射，后续根据AT水平调整剂量或给药间隔。总之，与需要静脉输注的凝血因子相比，这款新药大大提高了治疗便利性。异军突起的基因治疗：有望让终身定期治疗变为“一次性治疗” 尽管在血友病治疗领域已经取得了诸多进展，但血友病仍然是作为慢性疾病管理的，上述疗法都需要终身定期注射治疗，注射时还面临着感染风险。这难免会影响患者的生活质量，让他们无法像健康同龄人一样去活动、去旅行。而早在上世纪90年代就有了首次成功治疗“战绩”的基因治疗，也让久困于疾的人们看到了一线希望。正是这些未满足的需求，推动着科学家们继续对“一劳永逸”的基因治疗展开探索，并在近几年又一次推动了血友病疗法的革新。目前血友病的基因治疗方案主要是利用腺相关病毒（AAV）载体，把患者所缺乏的正常凝血因子基因精准地递送到患者肝脏细胞内，让细胞持续表达具有活性的人凝血因子。通过一次静脉输注，就让患者自身获得了持续生产凝血因子的能力，有望一次给药就达到长期预防出血的效果。 2022年和2024年，用于血友病B的两款基因疗法——Hemgenix、Beqvez先后获FDA批准上市。Hemgenix的长期随访结果显示，接受该药单次输注的血友病B成人患者，4年后仍能持续维持较高水平的FⅨ表达，94%的患者一直无需进行预防性治疗；Beqvez的长期随访结果显示，接受该药单次静脉输注的中重度血友病B成人患者，在中位随访5.5年的时间里一直保持着具有活性的FⅨ表达，所有患者一直无需进行预防性治疗。与血友病B相比，开发血友病A的基因疗法是个更大的挑战，因为编码FⅧ的基因非常大，超出了AAV所能携带的尺寸范围。经过15年的努力，研究人员终于通过剪切掉FⅧ基因中不必要的部分，将这一基因缩小到了能够加载到病毒载体中的程度。在此基础上，用于血友病A的基因疗法Roctavian被开发出来，于2023年获FDA批准上市。长期随访结果显示，重度血友病A成人患者接受Roctavian单次治疗5年后仍能持续保持FⅧ的稳定表达、实现长期的出血控制，81.3%的患者一直无需进行预防性治疗。在上述药物之外，还有一款基因疗法信玖凝于今年4月在中国获批上市，用于治疗中重度血友病B成年患者。长期随访研究显示，仅静脉输注一次信玖凝后长达3年到4年半的时间里，90%的患者能持续保持FⅨ的稳定较高表达，且完全停止了外源性凝血因子替代治疗。探索仍在继续过去25年间，FDA共批准了至少26款治疗血友病的创新疗法；在中国获批的血友病疗法还有依他停（醋酸去氨加压素，是血管升压素的衍生物，可促进内皮细胞释放具有凝血活性的FVIII:C,使其活性升高）。作为全球领先的新药研发一体化赋能平台，药明康德很荣幸能为其中多款疗法提供赋能、助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。这些年来，尽管血友病治疗已取得亮眼的进展，但在疾病的长期稳定控制方面仍面临诸多挑战。因此，产业界仍在不断探索，致力于为患者带来更安全、更便利、长期有效的治疗选择。当前还有近50款针对血友病的新疗法正处于积极的临床研究中，其中十几款疗法已进入3期临床阶段，涵盖抗TFPI的单特异性抗体、凝血因子、基因治疗药物等等。以Mim8为例，这是一款长效血友病A疗法，是模拟FⅧa的双特异性抗体，旨在为血友病A患者提供持续止血效果，可用于每周一次、每两周一次或每月一次的预防性治疗。目前Mim8在多项关键临床试验中都取得了积极结果，并已于今年9月底正式向FDA提交上市申请。其中一项研究显示，在12岁及以上血友病A患者中，无论抑制物状态如何，Mim8在减少出血发作方面都优于按需或标准预防性治疗。再比如scAAV2/8-LP1-hFIXco，这是一款针对血友病B的基因疗法，其今年6月发布在《新英格兰医学杂志》（NEJM）的一项长期随访研究结果证实，单次输注该药物后，能让重度血友病B患者自主产生FⅨ长达13年，期间年化出血率降低至约1/10，且未出现迟发性安全问题。在这场攻克血友病的征程中，正是科学家们的辛勤钻研，以及广大患者及其家庭的信赖与支持，才让多款突破性疗法接连问世，让患者的生活质量得到了显著提高。最后，让我们再次向那些打破血友病治疗困境的英雄们致以崇高的敬意。药明康德也期待与业界同仁继续携手同行，见证更多创新疗法的问世，为更多患者撑起一片自由的天空。参考资料： 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临床1期

100 项与 Coagulation Factor IX (Recombinant) 相关的药物交易

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适应症	国家/地区	公司	日期
血友病B	澳大利亚	Takeda Pharmaceuticals Australia Pty Ltd.	2014-02-05
乙型流感病毒感染	美国	Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc.	2013-06-26

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03565237 (CTgov)	临床4期	血友病B	25	RIXUBIS	齋廠簾鑰鹹蓋繭淵簾製 = 鑰製糧鹹範夢廠壓窪鹹鏇醖廠齋獵簾選蓋襯觸 (襯膚遞願鹹糧艱繭觸鏇, 獵網觸餘壓願構膚鹽簾 ~ 憲網夢廠網窪繭鹹艱鬱) 更多	-	2022-08-30
NCT01286779 (CTgov)	临床3期	血友病B	117	BAX 326 (Recombinant factor IX)	繭獵簾鏇蓋鑰選糧範鑰 = 繭鬱簾顧壓顧築鬱憲壓選鏇醖觸構衊艱壓鬱餘 (醖鏇鏇鏇鑰築淵鑰積壓, 齋夢獵醖顧鑰壓醖齋願 ~ 膚餘積繭繭築憲齋選遞) 更多	-	2018-09-10
NCT01488994 (Pubmed \| Haemophilia) 人工标引	临床2/3期	血友病B	23	BAX326	蓋願觸範餘廠願衊襯鹽(鹽築繭網築膚網艱淵範) = 選網餘餘衊構窪衊憲鏇鏇鏇襯願築蓋願醖顧築 (鬱鑰積鬱餘網蓋壓窪簾, 3.14) 更多	积极	2015-03-01
NCT01174446 (Pubmed \| Haemophilia)	临床3期	血友病B	73	BAX326	範顧齋觸積糧網淵願蓋(鹽製膚鏇範願壓顧衊夢) = 2.7% incidence, all non-serious 衊鹹蓋襯獵製鏇網艱壓 (鹽艱襯願淵鹹簾範襯餘 )	-	2014-01-01