M6223

来源：药渡撰文：Maskey     编辑：维他命默克是开发癌症治疗药物的领先制药公司之一。其重磅抗癌药物帕博利珠单抗已获得FDA批准用于治疗非小细胞肺癌、胆道肿瘤、黑色素瘤、乳腺癌、头颈癌和多种其他癌症。帕博利珠单抗（Pembrolizumab）是一种免疫治疗药物，可阻断程序性死亡受体1 (PD-1) 和程序性死亡配体1 (PD-L1) 之间的相互作用。默克还有其他拳头抗癌药物，例如仑伐替尼和奥拉帕尼。仑伐替尼是一种受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，用于治疗晚期肾细胞癌、肝细胞癌和甲状腺癌。奥拉帕尼是一种聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，可防止受损DNA的修复。FDA已批准该药物用于治疗乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌和前列腺癌。默克公司的药物研发管线中有几种新的抗癌疗法，可以治疗不同的难治性癌症。图1. 默克药物研发管线中的新抗癌药物，来源：参考文献101XevinapantXevinapant是一种细胞凋亡抑制蛋白（IAP）拮抗剂，可导致癌细胞凋亡[2]。这种一流的研究药物，使癌细胞对放疗和化疗更加敏感。该药物正在头颈鳞状细胞癌患者的III期临床试验中进行测试。超过90%的头颈癌患者患有头颈鳞状细胞癌，大多数头颈部鳞状细胞癌病例在诊断时已处于晚期。FDA已授予该药物突破性疗法认定，用于联合放疗和化疗治疗头颈部鳞状细胞癌。该药物最初由Ascenta Therapeutics开发。Debiopharm随后与Ascenta Therapeutics签署了开发该药物的许可协议。默克于 2021年与Debiopharm签署了许可协议[3]。根据该协议，Debiopharm获得了1.88亿欧元的预付款，如果该药物达到某些里程碑，则最多可以获得7.1亿欧元。图2. Xevinapant导致癌细胞凋亡，来源：参考文献2在II期临床试验中，48名头颈部鳞状细胞癌患者随机接受xevinapant治疗，47名患者随机接受安慰剂治疗，这两组患者均接受顺铂和放疗[4]。Xevinapan将疾病进展或死亡的风险降低了67%。在5年的随访中，接受安慰剂的患者中位总生存期（OS）为36.1个月，而接受xevinapan的患者未达到中位总生存期（OS）。同样，在3年随访中，接受安慰剂的患者中位无进展生存期为16.9个月，而接受xevinapant的患者未达到中位PFS。接受xevinapant和安慰剂治疗的患者出现的不良反应，包括：吞咽困难、口干、味觉障碍和纤维化。没有患者因xevinapant引起的不良反应而死亡。Xevinapant正在III期临床试验TrilynX中，对未切除的头颈鳞状细胞癌患者进行测试[5]。在另一项III期临床试验XRay Vision中，该药物也在具有高复发风险的头颈切除鳞状细胞癌患者中进行测试[6]。图3. 接受Xevinapant和安慰剂治疗的患者的无进展生存期，来源：参考文献4图4. 接受Xevinapan和安慰剂治疗的患者的总生存期，来源：参考文献402AvelumabAvelumab是一种单克隆抗体，可阻止PD-L1与PD-1相互作用。该药物最初由默克公司开发，但在2014年，默克与辉瑞签署了共同开发该药物的协议[7]。根据该协议，默克公司从辉瑞公司获得了8.5亿美元的预付款，如果该药物达到商业和监管里程碑，辉瑞同意支付20亿美元。2023年，两家公司结束了合作关系。默克公司拥有该药物的独家所有权，辉瑞公司获得净销售额15%的特许权使用费。Avelumab已被FDA批准用于尿路上皮癌的维持治疗。FDA还批准该药物用于治疗默克尔细胞癌和肾细胞癌。在一项III期临床试验JAVELIN Bladder 100中，700名尿路上皮癌患者被随机接受最佳支持治疗或最佳支持治疗与avelumab的组合（按1:1的比例）[8]。接受最佳支持治疗和Avelumab联合治疗的患者的中位总生存期为21.4个月。相比之下，仅接受最佳支持治疗的患者的中位总生存期为14.3个月。接受最佳支持治疗和Avelumab联合治疗的患者中，有71.3%在接受治疗一年后仍然存活。相比之下，仅接受最佳支持治疗的患者中，有58.4%在接受治疗一年后仍然存活。同样，接受最佳支持治疗和Avelumab联合治疗的患者的中位无进展生存期为3.7个月。仅接受最佳支持治疗的患者的中位无进展生存期为2.0个月。Avelumab还改善了PD-L1阳性肿瘤患者的无进展生存期和总生存期。接受Avelumab治疗的患者常见的不良反应是尿路感染、疲劳、关节痛和瘙痒。图5. 接受最佳支持治疗和avelumab组合以及仅接受最佳支持治疗的患者的无进展生存期，来源：参考文献803Tuvusertib (M1774)Tuvusertib也称为M1774，是共济失调毛细血管扩张和Rad3相关的 (ATR) 蛋白激酶抑制剂。默克公司正在开发这种药物来治疗实体瘤，包括非小细胞肺癌和乳腺癌。ATR激酶有助于修复受损的DNA，并提高肿瘤细胞的存活率。Tuvusertib通过阻止受损DNA的修复，来杀死肿瘤细胞。化疗药物会损伤肿瘤细胞的DNA，从而增加复制应激[9]。ATR蛋白激酶介导复制应激反应。当ATR蛋白激酶被抑制时，这些化疗药物的细胞毒性就会增加。该药物可作为单一疗法或与DNA损伤应答 (DDR) 抑制剂联合施用于患者。该药物在I期临床试验中，在晚期实体瘤患者中具有良好的耐受性[10]。在这项临床试验中，55名患者以21天为一个周期服用该药物，其中11名患者出现剂量限制性毒性。该药引起贫血、血小板计数下降等不良反应。一项II期临床试验正在测试tuvusertib和avelumab组合，在默克尔细胞癌患者中的疗效。另一项II期临床试验正在测试Tuvusertib对斑点型BTB/POZ蛋白（SPOP）突变的前列腺癌患者的疗效。其正在进行1/2期临床试验，以找出Tuvusertib和烷化剂替莫唑胺组合的适当剂量和副作用。正在进行的多项临床试验，以测试Tuvusertib与niraparib和Cemiplimab等其他药物的疗效。04Lartesertib (M4076)Lartesertib也称为M4076，是共济失调毛细血管扩张突变 (ATM) 的抑制剂。ATM是一种激酶，在修复双链断裂和调节细胞周期检查点方面发挥着重要作用。这种药物抑制ATM的活性，最终导致癌细胞死亡。M4076可以提高通过破坏DNA来杀死癌细胞的药物的功效。在一项I期临床试验中，22名实体瘤患者接受了4种不同剂量的M4076[11]。22名患者中有21名停止治疗，主要是因为不良反应和疾病进展。该药可引起斑丘疹、恶心、贫血、细菌性腹膜炎、过敏和淋巴细胞计数减少等不良反应。05M9140M9140是一种抗体药物偶联物（ADC），靶向表达癌胚抗原相关细胞粘附分子5 （CEACAM5）的癌细胞。CEACAM5是一种糖蛋白，在胰腺癌、胃肠道癌和肺癌中过度表达。ADC是新型抗癌药物，可直接向癌细胞传递细胞毒性有效负载并杀死这些细胞。ADC由细胞毒性有效负载、连接子和单克隆抗体组成。它还发挥旁观者效应，杀死周围的癌细胞。默克公司使用自己的技术来开发这种药物。该药物的治疗窗宽，并且在血液循环中也稳定，该药与DDR抑制剂合用可产生协同作用。M9140中的细胞毒性有效负载是拓扑异构酶1 (TOP1) 抑制剂，可防止DNA修复。M9140的Ia/b期临床试验正在结直肠癌患者中进行测试。赛诺菲开发了Tusamitamab ravtansine（SAR408701），这是一种ADC，也靶向表达CEACAM5的癌细胞。06M-6223M6223也称为Dargistotug，是一种靶向T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域 (TIGIT) 的抗体。TIGIT是自然杀伤 (NK) 细胞和T细胞上表达的受体，TIGIT的过度表达会抑制这些免疫细胞的功能。M6223防止TIGIT与CD112和CD155结合。CD155和CD112是TIGIT和DNAX辅助分子-1(DNAM-1)的配体[12]。该药物还可以防止TIGIT与CD226相互作用。CD226也称为DNAM-1，是一种在NK细胞和T细胞等免疫细胞上表达的蛋白质。M6223阻断TIGIT通路，以诱导靶向癌细胞的免疫反应。在临床前研究中，M6223与bintrafusp alfa联合使用时，其抗肿瘤功效得到增强。Bintrafusp alfa是一种融合蛋白，由抗PD-L1单克隆抗体和转化生长因子 (TGF)-βRII组成。这种联合治疗增加了肿瘤微环境中CD8+T细胞的浸润。研究人员在一期临床试验中在实体瘤患者中，测试了这种联合治疗方法。在这项临床试验中，24名实体瘤患者接受了M6223治疗，17名患者接受了M6223和bintrafusp alfa的联合治疗[13]。9名仅接受M6223治疗的患者获得了临床获益。相比之下，接受联合治疗的2名患者获得了临床获益。仅接受M6223治疗的患者中，有33%出现3级或更高级别的不良反应。相比之下，接受联合治疗的患者中有71%出现3级或以上的不良反应。小结总之，默克正在开发抑制ATM和ATR等新靶点的新型抗癌药物。这些新的在研药物增强癌细胞对细胞凋亡的敏感性，向癌细胞传递有效负载并抑制癌细胞的DNA损伤修复。这些药物正在尿路上皮癌、头颈癌、结直肠癌和其他癌症患者中进行临床试验。这些药物的批准将使对标准治疗无反应的晚期癌症患者受益匪浅，药渡将与大家一起拭目以待。参考文献（可上下滑动）：[1]Merck pipeline (n.d.). https://www.merckgroup.com/business-specifics/ healthcare/ global/ Healthcare-Pipeline.pdf[2]Fleischmann, J., Hildebrand, L. S., Kuhlmann, L., Fietkau, R., & Distel, L. V. (2023). The Effect of Xevinapant Combined with Ionizing Radiation on HNSCC and Normal Tissue Cells and the Impact of Xevinapant on Its Targeted Proteins cIAP1 and XIAP. Cells, 12(12), 1653.[3]Adams, B. (2021, March 1). Merck KGaA pens $855M biobucks pact with Debiopharm for next-gen cancer asset. Fierce Biotech. https://www.fiercebiotech.com/biotech/merck-kgaa-pens-855m-upfront-biobucks-pact-debiopharm-for-next-gen-cancer-asset[4]Yungan, T. A. O., Sun, X. S., Pointreau, Y., Le Tourneau, C., Sire, C., Kaminsky, M. C., ... & Bourhis, J. (2023). Extended follow-up of a phase 2 trial of xevinapant plus chemoradiotherapy in high-risk locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a randomised clinical trial. European journal of cancer, 183, 24-37.[5]Bourhis, J., Burtness, B., Licitra, L. F., Nutting, C., Schoenfeld, J. D., Ait Sarkouh, R., ... & Cohen, E. E. (2021). TrilynX: A phase 3 trial of xevinapant and concurrent chemoradiation for locally advanced head and neck cancer.[6]Ferris, R. L., Mehanna, H. M., Schoenfeld, J. D., Tahara, M., Yom, S. S., Haddad, R. I., ... & Le Tourneau, C. (2023). XRay Vision: A phase 3 study of xevinapant plus radiotherapy (RT) for high-risk, cisplatin-ineligible patients with resected, locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (LA SCCHN).[7]Becker, Z. (2023, March 28). Duo no more: After M&A spree, Pfizer parts ways with Merck KGaA on Bavencio. Fierce Pharma. https://www.fiercepharma.com/pharma/duo-no-more-merck-kgaa-takes-back-full-bavencio-rights-ending-long-time-pfizer-partnership[8]Powles, T., Park, S. H., Voog, E., Caserta, C., Valderrama, B. P., Gurney, H., ... & Grivas, P. (2020). Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial carcinoma.New England Journal of Medicine, 383(13), 1218-1230.[9]Zimmermann, A., Dahmen, H., Grombacher, T., Pehl, U., Blaukat, A., & Zenke, F. T. (2022). M1774, a novel potent and selective ATR inhibitor, shows antitumor effects as monotherapy and in combination.Cancer Research, 82(12_Supplement), 2588-2588.[10]Yap, T. A., Tolcher, A. W., Plummer, R., Mukker, J., Enderlin, M., Hicking, C., ... & de Bono, J. S. (2022). 457MO A phase I study of ATR inhibitor M1774 in patients with solid tumours (DDRiver Solid Tumours 301): Part A1 results.Annals of Oncology, 33, S747-S748.[11]Siu, L. L., Yap, T. A., Genta, S., Pennock, G., Hicking, C., You, X., ... & Tolcher, A. W. (2023). Abstract CT171: A first-in-human phase I study of the ATM inhibitor M4076 in patients with advanced solid tumors (DDRiver Solid Tumors 410): Part 1A results.Cancer Research, 83(8_Supplement), CT171-CT171.[12]Kaito, Y., Hirano, M., Futami, M., Nojima, M., Tamura, H., Tojo, A., & Imai, Y. (2022). CD155 and CD112 as possible therapeutic targets of FLT3 inhibitors for acute myeloid leukemia.Oncology letters, 23(2), 1-12.[13]Siu, L. L., Mckean, M. A., Tolcher, A. W., Victor, A., Kitzing, T., Pierre, V., ... & Naing, A. (2022). 750P Phase I study of TIGIT inhibitor M6223 as monotherapy or in combination with bintrafusp alfa (BA) in patients (pts) with metastatic/locally advanced solid unresectable tumours.Annals of Oncology, 33, S887.声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓