A Phase II Study of N-803 Alone or in Combination With BN-Brachyury Vaccine or Bintrafusp Alfa (M7824) for Participants With Castration Resistant Prostate Cancer

Background:
Prostate cancer does not trigger a strong immune response in the body. Hormone therapy, to reduce levels of testosterone in the body, can be helpful to treat some prostate cancers. However, castration-resistant prostate cancer (CRPC) keeps growing even when the testosterone is reduced to a very low level. Men with metastatic CRPC survive an average of only 3 years. More effective treatments are needed.
Objective:
To test whether an immunotherapy drug (N-803), alone or in combination with other drugs, can help treat CRPC.
Eligibility:
Males aged 18 or older with CRPC. Prior treatment with testosterone-lowering therapy is required.
Design:
Participants will be screened. They will have blood and urine tests. They will have a CT scan of the chest, abdomen, and pelvis.
They will continue to receive hormone therapy for prostate cancer.
Participants will come to the NIH clinic once a week for the first 4 weeks. Then they will come once every 2 weeks. Visits will last up to 8 hours. The study will continue up to 3 years.
All participants will receive N-803 once every 2 weeks. The drug is injected just under the skin with a small needle.
Some participants will receive N-803 plus another drug (brachyury vaccine). This drug is also injected under the skin with a small needle.
Some participants will receive N-803 plus a different drug (bintrafusp alfa) once every 2 weeks. This drug is given through a tube attached to a needle placed in a vein in the arm.
Some participants may receive all 3 drugs.
Participants will have imaging scans every 12 weeks.

开始日期2024-04-01

申办/合作机构

National Cancer Institute

CTR20220946

/ Recruiting临床3期

一项在多项Bintrafusp alfa（M7824）临床研究中收集受试者长期数据的开放性、多中心随访研究

1. 旨在评价Bintrafusp alfa在完成母研究的初步/主要分析后继续接受治疗的实体瘤受试者中的临床安全性； 2. 旨在基于OS评价Bintrafusp alfa的临床疗效； 3. 旨在基于PFS评价Bintrafusp alfa的临床疗效； 4. 旨在基于DOR评价Bintrafusp alfa的临床疗效。

开始日期2022-09-30

申办/合作机构

Merck Healthcare KGaA

[+3]

NCT05012098

/ Completed临床2期IIT

Phase 2 Study of Bintrafusp Alfa in Recurrent/Metastatic Olfactory Neuroblastoma (BARON).

Background:
Olfactory neuroblastoma (ONB) is a rare cancer of the nasal cavity. At diagnosis, it is usually locally advanced. It tends to spread to the neck. Sometimes it spreads to the lungs and bones. Researchers want to find a better way to treat it.
Objective:
To learn if giving immunotherapy drug bintrafusp alfa can help ONB shrink or disappear.
Eligibility:
People aged 18 years and older diagnosed with recurrent or metastatic ONB that has not responded to standard treatment.
Design:
Participants will be screened with a medical history, blood and urine tests, and physical exam. Their ability to perform their normal activities will be assessed. They will have an electrocardiogram to evaluate their heart. They will have imaging scans and/or a nuclear bone scan, as needed. For some scans, they may receive a contrast dye.
Some screening tests will be repeated during the study.
Participants will receive bintrafusp alfa once every 2 weeks for 26 doses. They will get it intravenously over 60 minutes. They may get other medicines to prevent side effects. They will complete health questionnaires. Visits will last 4-6 hours.
Participants may have optional tumor biopsies.
Participants will have an end of treatment visit within 7 days after they stop taking the study drug. About 28 days after treatment ends, they will have a safety visit. They will have follow-up visits every 3 months for the first year, then every 6 months for years 2-5, and then once a year after that for the rest of their life. If their disease progresses, they may be eligible for re-treatment with the study drug

开始日期2022-06-21

申办/合作机构

National Cancer Institute

100 项与必特芙普α 相关的临床结果

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100 项与必特芙普α 相关的转化医学

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项与必特芙普α 相关的文献（医药）

2025-01-01·JTO Clinical and Research Reports

Efficacy and Safety of Bintrafusp Alfa, a Bifunctional Fusion Protein Targeting Transforming Growth Factor-β and Programmed Death-Ligand 1, Plus Chemotherapy in Patients With Stage IV NSCLC

Article

作者: Greillier, Laurent ; Ghiringhelli, Francois ; Veillon, Remi ; Hiret, Sandrine ; Sato, Masashi ; Vugmeyster, Yulia ; Rolfo, Christian ; Badin, Firas ; Paulus, Astrid ; Isambert, Nicolas ; Chaudhary, Surendra Pal

IntroductionIn a phase 1 study, bintrafusp alfa was found to have an encouraging clinical activity in patients with previously treated advanced NSCLC. This study evaluated the safety and efficacy of bintrafusp alfa with chemotherapy in patients with stage IV NSCLC regardless of the programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression status.MethodsIn this open-label, phase 1b/2 study (NCT03840915), eligible patients were assigned to one of four cohorts. Patients with previously untreated metastatic NSCLC (cohorts A, B, and C) received bintrafusp alfa with chemotherapy as first-line treatment, whereas patients whose disease progressed on previous treatment with programmed cell death protein 1 or PD-L1 inhibitors (cohort D) received bintrafusp alfa with chemotherapy as second-line treatment. The primary objective of this study was to evaluate the safety and tolerability of bintrafusp alfa with chemotherapy.ResultsFour serious and one nonserious treatment-emergent adverse events were considered dose-limiting toxicities, none of which were assessed as related to bintrafusp alfa by the investigator. Any-grade bintrafusp alfa-related adverse events occurred in 20.7% of patients in cohorts A+B+C and in 16.7% of patients in cohort D. Keratoacanthoma was the most common transforming growth factor-β inhibition-mediated skin lesion (cohorts A+B+C: 12.1% and cohort D: 8.3%). In cohorts A+B+C, the overall response rate was 48.3%, and in patients with PD-L1 tumor proportion score of more than or equal to 50.0%, it was 71.4%. On the basis of an interim analysis, the data were considered mature, and no further analysis has been planned.ConclusionBintrafusp alfa with chemotherapy was found to have a manageable safety profile and encouraging clinical activity in patients with stage IV NSCLC.

2025-01-01·Hepatology

Efficacy and safety of bintrafusp alfa in 2 phase I expansion cohorts with advanced HCC

Article

作者: Decaens, Thomas ; Gulley, James L. ; Lim, Ho Yeong ; Bajars, Marcis ; Ryoo, Baek-Yeol ; Heo, Jeong ; Barlesi, Fabrice ; Jehl, Genevieve ; Peguero, Julio A. ; Eggleton, S. Peter ; Moehler, Markus H.

Background and Aims:Simultaneous inhibition of the TGF-β and programmed cell death 1 ligand 1 pathways provides a potential novel treatment approach. Bintrafusp alfa, a first-in-class bifunctional fusion protein composed of the extracellular domain of TGF-βRII (a TGF-β “trap”) fused to a human IgG1 monoclonal antibody blocking programmed cell death 1 ligand 1, was evaluated in patients with advanced HCC.Approach and Results:In this global, open-label, phase I study (NCT02517398), patients with programmed cell death 1 ligand 1–unselected HCC who failed or were intolerant to ≥1 line of sorafenib received bintrafusp alfa 1200 mg every 2 weeks in a dose-escalation (n = 38) or dose-expansion (n = 68) cohort until confirmed progression, unacceptable toxicity, or trial withdrawal. The primary endpoint was the best overall response per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 by an independent review committee. Secondary endpoints included investigator-assessed best overall response, safety, and pharmacokinetics. Median follow-up times (range) were 41.4 (39.8–44.2) and 38.6 (33.5–39.7) months in the dose-escalation and dose-expansion cohorts, respectively. The objective response rate was below the prespecified 20% objective response rate threshold set to evaluate the efficacy of bintrafusp alfa in both cohorts (10.5% and 8.8%, respectively). Median overall survival and progression-free survival, respectively, were 13.8 and 1.5 months in the dose-escalation cohort and 13.5 and 1.4 months in the dose-expansion cohort. Treatment-related adverse events occurred in 78.9% and 64.7% of patients in the respective cohorts (grade ≥3 in 18.4% and 25.0% of patients).Conclusions:Bintrafusp alfa showed moderate clinical activity and a safety profile consistent with previous studies of bintrafusp alfa in patients with advanced HCC.

2024-11-04·Molecular Cancer Therapeutics

Dual A2A/A2B Adenosine Receptor Antagonist M1069 Counteracts Immunosuppressive Mechanisms of Adenosine and Reduces Tumor Growth In Vivo

Article

作者: Krauel, Eva-Maria ; Chen, Zhouxiang ; Blayo, Anne Laure ; Zaynagetdinov, Rinat ; Kradjian, Giorgio ; Nallaparaju, Kalyan C. ; Matevossian, Armine ; Huck, Bayard ; Moisan, Jacques ; Petrova, Elissaveta ; Schann, Stephan ; Aral, Esengul ; Pandya, Meghana ; Kitzing, Thomas ; Boesler, Carsten ; Belousova, Natalya ; Lecomte, Marc ; Schiemann, Kai ; Wagner, Christian

AbstractWhile A2A adenosine receptor (AR) was considered as a major contributor to adenosine-mediated immunosuppression, A2B, having the lowest affinity to adenosine, has also emerged as a potential contributor to tumor promotion. Therefore, in adenosine-rich tumor microenvironment (TME), where A2B could be complementary and/or compensatory to A2A, simultaneous targeting of A2A and A2B ARs can provide higher potential for cancer immunotherapy. We developed M1069—a highly selective dual antagonist of the A2A and A2B AR. In assays with primary human and murine immune cells, M1069 rescued IL2 production from T cells (A2A dependent) and inhibited VEGF production by myeloid cells (A2B dependent) in adenosine-high settings. M1069 also demonstrated superior suppression of the secretion of protumorigenic cytokines CXCL1, CXCL5, and rescue of IL12 secretion from adenosine-differentiated dendritic cells compared to an A2A-selective antagonist (A2Ai). In a one-way mixed lymphocyte reaction (MLR) assay, adenosine-differentiated human and murine dendritic cells treated with M1069 demonstrated superior T-cell stimulatory activity compared to dendritic cells differentiated in presence of A2Ai. In vivo, M1069 decreased tumor growth as a monotherapy and enhanced antitumor activity of bintrafusp alfa (BA) or cisplatin in syngeneic adenosinehi/CD73hi 4T1 breast tumor model, but not in the CD73 knockout 4T1 tumor model or in adenosinelow/CD73low MC38 murine colon carcinoma model. In summary, our dual A2A/A2B AR antagonist M1069 may counteract immune-suppressive mechanisms of high concentrations of adenosine in vitro and in vivo and enhance the antitumor activity of other agents, including BA and cisplatin.

项与必特芙普α 相关的新闻（医药）

2025-01-10

·Antibody Research

Newco的最终归宿，及中国Biotech与投资一级市场的未来走向

▎追溯企业行为最终都会归于个人的行为，所以一方面我们看到公司层面的布局方向，另一方面对于具体管线的引进，众说纷纭，争议不断。比如先前在公众号写过，“病急乱投医，强生20亿美元收购Ambrx Biopharma，扩充ADC管线”，旗下核心资产 PSMA ADC。不仅是我自己觉得这钱花得不值，行业应该不少人都如此看法。还有2020年11月，默沙东将斥资 27.5 亿美元现金收购 VelosBio， VelosBio主打产品是ROR1 的抗体-药物偶联物（ADC）VLS-101 ，paylaod为MMAE。公司有公司的考虑，个人有个人KPI 的背负，有些交易就成了最后在当时环境下不得不做的赌注。事是由人来做的，这个道理并不是所有人都懂。但无可非议的是，newco的最终走向是由MNC买单，才能形成闭环。中国的投资逻辑，以及biotech玩法，在这几年间发生了明显的变化，中国也开始从一个引进管线，成为一个向世界输出管线的国家。我们回想一下这些年以来的逻辑，除了君实，信达，百济的成功，再鼎医药license-in模式的走通，似乎给国内从业者找到了一种走往财富之路的“捷径”，后续多个“小再鼎”涌现。中国研发从业者以及投资人沉浸在了一个3年上市5年暴富的美梦里，这个梦一直到2020年，很多人还在做，大量引进海外管线，当时某知名资本孵化的企业竞标猛烈，最后拿下了我们当时也在看的一个药物管线，后无下文。这么多年来，我最深的感触，当年我们是出钱方，在当孙子，现在卖管线还是当孙子被人钓着。我们永远都处于弱势方，这就是一个很奇妙的事情。后续国内国家层面策略改变，比较有标志性的事件是，2021年4月海和医药上市受阻，上市委现场提出比较尖锐且针对性的问题，质疑其研发能力：（1）说明发行人核心技术在主要产品研发中发挥的具体作用，发行人是否独立自主对引进或合作开发的核心产品进行过实质性改进并做出实质性贡献；（2）说明发行人是否主要依靠授权引进或合作研发引入相关产品管线而对第三方技术存在重大依赖，发行人关于“具有独立自主的研发能力，技术研发体系完备，不存在核心技术依赖于第三方的情形”的自我评价是基于历史事实还是基于未来展望；（3）结合发行人已开展二期以上临床试验的核心产品均源自授权引进或合作研发的情况，分析发行人是否符合《上海证券交易所科创板股票发行上市审核规则》规定的第五套上市标准。由此中国的license-in模式开始有所变化，开始以自研为主，这个时候以DXD改造为主ADC开始成为一个契机，小核酸，GLP-1多肽及小分子，CDKi等等也都成为布局热点，纯大分子由于免疫检查点遇冷热度开始减弱，自免抗体靶点如IL4R，TSLP成为布局重点，中国进入了一个广泛的创新药研发时代。那时候，CD3双抗还在煎熬地等待，没人看好这玩意，听到就头疼。 M7824在2021年，也迎来了它的灰暗时刻，屡遭不顺，AK112还在一片骂声中艰难前行。没有人知道3年后，有如此的盛大的光景。AK112不仅成就了Summit还成就了礼新生物，以及普米斯，宜明昂科等一众企业都有获益。康方成为中国创新药的代表，但这一路走来，也饱受质疑。我写康方比较多，我在我认知范围基本都会给于认真公正评价，但同时也费力不讨好，我写文章“康方生物：一群成功的科学家”，里面提到AK104不会在全瘤种奏效，当时被康方的某人，说我用心险恶，为人卑劣。即便此人骂我，但我也确实欣赏康方的临床探索能力，国内当时还都以fast follow为主，能够自己开拓新药且内部自主设计推动临床研发进行概念验证的大分子公司并不多，于是依然写了下面这篇文章“临床创新探索者：康方生物”，发表后被攻击说是在写软文，后续就做了删除，毕竟也不给钱。相较于AK104（PD1/CTLA4），我更看重AK112，几年来的公众号文章无体现于此。 AK112也成为中国首个引领世界研发风向的潜在重磅型药物。在ADC的风潮下，美国加息导致美国biotech低颓，错失ADC研发风口，而此时国内资本热情高涨，20年，21年疫情风控得当，由此推进了东升西降，中国biotech的迅速崛起，新一代喜树碱ADC中国成为全世界研发领先国家。也由此中国完全转型，从一个引进管线的国家，成为创新药输出国。人无百日好，花无百日红。资本寒冬来临，国内biotech煎熬，基金募资也成为难题。未来一级市场基金公司，同biotech要求也一样，逐步要求专业性更高，执行力更强，眼光更准。能存活下去基金公司不会太多。因为很多毫无专业能力的基金公司，已经没有投资方向了。国内资本寒冬，其实也是导致国内biotech缺钱，底气不足，需要生存下不得不大量对外买项目，由此形成买方市场，国外企业进一步得到压价的机会。赚差价成了国外资本的重要投资逻辑，其中经典案例，2023年8月15日Aiolos Bio（原名One Bio）以2500亿美元首付款和以及10.25亿美元研发及销售里程碑款以及一定比例的销售分成。拿到恒瑞的哮喘新药TSLP抗体（SHR-1905）。2024年1月9日，GSK宣布已与一家专注于解决呼吸和炎症性疾病公司Aiolos达成收购协议，GSK将支付后者10亿美元的预付款和高达4亿美元的成功监管里程碑付款。此外，GSK还将负责向恒瑞医药支付基于成功的里程碑付款以及分级版税。 4个多月时间转手，单首付款Aiolos Bio净赚9.75亿美金，当时引来不少热议。恒瑞医药全球研发总裁张连山博士出来说：“恒瑞医药并没有卖亏SHR-1905。我们更看重合作伙伴是否有能力后续开发及上市，而不会过分关注交易首付，总体交易规模更重要。” 这个案例给中国投资界，有了一定启示，但对国内本土化基金要求太高，很多基金没有这个能力，一个是对管线的眼光达不到，一个是在美国的资源达不到，另一个钱本身也达不到。如今Aiolos Bio原班人马，2025年1月9日，又再次宣布成立Verdiva Bio，其首席执行官Khurem Farooq曾是Aiolos Bio和Gyroscope Therapeutics的CEO；首席科学官Jane Hughes、首席业务官Tapan Maniar、首席技术官Ashley Taylor等均来自Aiolos Bio，并完成4.11亿美元A轮融资，由Forbion和General Atlantic共同领投，其他跟投方包括RA capital、OrbiMed、Logos Capital、礼来亚洲、LYFE Capital。 Verdiva Bio的核心管线来自先为达生物，包括即将进入二期临床阶段的每周口服一次GLP-1受体激动剂、每周一次口服Amylin激动剂等，Verdiva Bio在2024年引进了这些产品的大中华区和韩国外全球权益。可以看到这次攒局开始由国内知名基金的身影，礼来亚洲。只隔一日，2025年1月10日，康诺亚生物宣布，就潜在同类最优的靶向CD38人源化单克隆抗体CM313与Timberlyne Therapeutics, Inc.（简称Timberlyne）达成独家授权许可协议。基于授权许可协议，康诺亚授予Timberlyne在全球（不包括中国内地、香港、澳门及台湾地区）开发、生产及商业化CM313的独家权益。作为回报，康诺亚将获得3000万美元首付款和近期付款，并获得Timberlyne股权，成为该公司最大股东。在达成若干销售及开发里程碑后，康诺亚可获得最多3.375亿美元的额外付款，及销售净额的分层特许权使用费。在订立许可协议的同时，Timberlyne已达成总额1.8亿美金的A轮融资协议，本轮融资由Bain Capital Life Sciences、Venrock Healthcare Capital Partners和Abingworth三家知名基金领投，博裕资本、礼来亚洲基金、Braidwell和3H Health等参与投资。 A轮融资完成后，康诺亚将获得Timberlyne 25.79%的股权，仍为Timberlyne最大股东，康诺亚董事长陈博博士将加入Timberlyne董事会，首席财务官张延荣先生将担任Timberlyne董事会观察员。本次newco，又有了礼来亚洲的身影。国内知名基金的投资逻辑，已经发生转变，开始走向欧美市场。同时，有一点开始以管线为主导。过去的很长一段时间，我们早期投资，主要还是以人为主，如今来看，资产站在主要的位置。 Newco不是形式化驱动，而是优质管线驱动，以及后续成熟的临床运营驱动，而在此需要紧密跟MNC链接，时刻互动。如果没有MNC买单，最后很可能竹篮打水一场空。这就需要我刚才的提到的三点，对管线识别能力需要眼光独到，MNC链接资源及美国人才储备资源丰厚，资金到位。美国newco资金需求量巨大，需要基于更多的优秀的基金合作，而且风险性也很高。传统投资，投人投团队团队驱动研发这种模式，随着国内创业潮式微，这种机会逐渐减少，国内基于成熟企业的newco，有优异的管线，优异的团队，出来创业，这种投资机会也不会是那么多，目前国内有这样的几家可以做，我目前的在做的几个案例以此为主，这个对我来说，可能更具有性价比，也具有抓手，而且具备一定容错率，团队本身还有内研能力，即便管线看错，也有翻盘的机会。但未来还有好的投资机会更多是投资机构驱动，投资机构需要有产业纵深，像如欧美某些基金对于药物研发具有很强的掌控能力，识别管线，买进管线，推进管线，搞定MNC人脉，这种能力不亚于投资机构本身就是极强biotech，难度巨大。未来在国内可能也会成为一种趋势，而国内大多数的基金是否有这样的能力，尚未可知。为什么国内会有这一轮newco，这是在前一轮中美技术代差以后，市场政策倾斜后，中国创新药迅速崛起，技术被国外认可，形成了广泛的license out，另一些情况是，企业富余的优异管线，而国内环境急下，资金没法给到更好的支持，所以要重新融资推进。中国工程师红利下，在新一波研发热度上，还在路上，仍大有可为。正如我在去年举办的Antibody Research线下论坛中提到的。Antibody Research未来力求打造全球性资源，前路漫漫，我们共同前行。欢迎加入我的知识星球，可提供专业的免费咨询，同时可以获得Antibody Research生物药随谈回放视频。公众号已经建立读者实名讨论微信群，可以添加微信（zhuisu2210）后进群，添加时请主动注明姓名、企业、职位。

抗体药物偶联物并购引进/卖出

2024-12-26

·抗体圈

多抗：下一个大药发展趋势

多特异性抗体（msAb）正在改变治疗复杂疾病的方式，通过作用于多个靶点提高治疗精准性和药物效力。它们能靶向不同生物分子或细胞，触发协同效应，有效应对疾病复杂性和耐药性。多特异性抗体包括双特异性、三特异性抗体和融合蛋白，为多种疾病提供新治疗机会。全球已有多种此类抗体进入临床阶段，显示出良好疗效。例如，双特异性T细胞衔接抗体能提高肿瘤清除率，多特异性抗体通过联合调控免疫系统减少免疫逃逸，突破传统疗法瓶颈。 1 为何开发多特异性抗体？自1986年强生推出Muromonab-CD3以来，单抗药物在治疗癌症、炎症和自身免疫疾病方面发挥了重要作用。单抗通过特异性结合目标抗原来阻断病理过程或激发免疫反应。但随着生物医药的进步，单抗药物的局限性也逐渐凸显，特别是在复杂疾病机制面前，单一靶点治疗可能不足以达到理想效果。这些局限包括肿瘤微环境的复杂性、抗药性问题、免疫激活能力不足以及难以全面阻断多种病理机制。为克服单抗药物的局限性，多特异性抗体的开发成为了生物制药领域的重要方向。多特异性抗体能够同时识别并结合多个靶点，赋予其更强的治疗潜力，特别是在处理复杂疾病时表现尤为突出。多特异性抗体能同时靶向多个分子或细胞，增强治疗效果，特别是在癌症治疗中，提高肿瘤清除率，减少免疫逃逸。它们通过作用于多个靶点，降低疾病产生耐药的机会，并结合不同免疫细胞，激活多条免疫通路，有效防止肿瘤复发。多特异性抗体还能增强免疫细胞活性，全面激活免疫系统抗肿瘤效应。此外，它们的设计具有高度灵活性，可根据疾病需求进行靶点选择，实现个性化精准治疗，充分发挥在复杂疾病治疗中的潜力。 2 多特异性抗体构件及作用机制同单抗一样，多特异性抗体的构件也是从天然环境中寻找合适的蛋白质片段。自然构件包括片段抗原结合（Fab）、单链可变片段（scFv）、结晶片段（Fc）、单域抗体（VHH）和细胞因子（图1）。图1. 多特异性抗体构件示意图。（图片来源：Antibody Therapeutics）从模态来看，多特异性抗体可以大致分为基于免疫球蛋白G（IgG）的抗体和基于片段的抗体，后者的结构中通常缺少Fc结构域。目前常见的多特异性抗体类型包括以下几种：图2. 多特异性抗体模态示意图。（图片来源：Revvity）多特异性抗体作用机制包含以下几方面：激活效应细胞双特异性抗体一边靶向T细胞上的CD3或T细胞受体（TCR），或者NK细胞受体或FcγRIIIa受体（CD16），另一边靶向肿瘤细胞。通过这种与具有细胞毒作用的免疫效应细胞相互作用，靶向它们的受体蛋白能够使免疫细胞以高度特异的方式执行其细胞毒杀伤程序（图3）。设计用于靶向CD3的双特异性抗体能够招募T细胞，并直接诱导溶解突触的形成，而无需呈现特定的MHC（主要组织相容性复合体）限制性抗原。图3. a) T 细胞通过特异性 T 细胞受体 (TCR)/CD3 分子识别肿瘤细胞上与 MHC 分子复合的肽抗原(pMHC，peptide-MHC complex)。b) 双特异性抗体被设计为通过 CD3 信号复合物促进肿瘤细胞与 T 细胞之间的相互作用。这种方法通过形成溶解性突触和从活化的 T 细胞释放可溶性细胞毒性因子导致靶向肿瘤细胞死亡。c) 双特异性抗体可以通过 CD16 (FcγRIIIa) 激活NK细胞。（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology） NK 细胞是先天防御的第一道防线，包括对抗肿瘤细胞。NK细胞是先天和适应性免疫系统的重要组成部分，并具有多种强大的抗肿瘤功能。NK 细胞通过激活 FcγRIIIa 介导 ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，antibody-dependent cell-mediated cytotoxicit），从而导致细胞因子和细胞毒性分子（如颗粒酶和穿孔素）的靶向释放。靶向肿瘤细胞选择合适的抗原是开发成功的多特异性抗体的关键。这些抗原应主要由肿瘤细胞而不是非恶性细胞表达。 TAA（肿瘤相关抗原）可以来自多种来源，可以是细胞表面的蛋白质，也可以是来源于细胞内蛋白质的肽段，这些肽段通过主要组织相容性复合体（MHC）呈递到细胞表面。当这些肽段与MHC结合并在细胞表面呈递时，T细胞（特别是CD8+细胞毒性T细胞）可以识别这些肽段，从而对肿瘤细胞产生免疫反应。肿瘤特异性抗原 (TSA) 仅由肿瘤细胞表达，在个体之间甚至同一患者的不同转移灶之间可能存在很大差异。肽-MHC 复合物 (pMHC) 是肿瘤细胞表面 MHC I 受体中呈递给 T 淋巴细胞的癌症特异性表位。使用免疫动员抗肿瘤单克隆T细胞受体（ImmTAC）可以识别 pMHC。靶向免疫检查点肿瘤微环境（TME）富含能够抑制免疫系统的细胞和分子，这可能会显著降低各种癌症免疫治疗的有效性。抗PD-(L)1抗体类型的免疫检查点抑制剂（例如Keytruda和Opdivo）在肿瘤学疗法开发中发挥了极为关键的作用，但它们的活性可能受到TME中抑制性信号上调的限制，以及PD-L1的表达增加，导致对免疫抑制信号的抑制不完全，或是其他抑制性免疫检查点的上调。两种单克隆免疫检查点抑制剂的联合疗法，例如抗CTLA-4和抗PD-1抗体，可以减轻抗PD-(L)1单药治疗所带来的部分耐药性，这为开发双特异性抗体提供了思路和借鉴，可以同时抑制CTLA-4和PD-1，恢复T细胞对肿瘤细胞的效应免疫反应。重要的是，使用双特异性抗体同时抑制CTLA-4和PD-1有潜力模拟这种协同效应，从而恢复T细胞对肿瘤细胞的效应免疫反应，并在TME中消耗调节性T细胞（Treg）。例如康方生物的cadonilimab就是一种同时结合PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，这两种受体在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中共表达。Cadonilimab同时靶向它们可以增强肿瘤部位的免疫活性，并已在中国获得临床使用批准。针对多种抑制性免疫检查点的双特异性抗体靶向的受体包括PD-(L)1, CTLA-4, LAG-3,TIM-3和TIGIT。靶向共刺激受体共刺激信号通路对T细胞的初始激活、增殖、分化和效应功能至关重要。双特异性抗体通过交叉连接肿瘤细胞上呈递的肿瘤相关抗原与共刺激分子，可以激活共刺激信号通路，从而促进肿瘤细胞的识别、T细胞的初始激活以及增强抗肿瘤活性。同时靶向肿瘤细胞表面多重受体恶性细胞可能存在多种信号通路。当单一相关信号通路受到抑制时，替代信号通路的上调或激活通常使癌细胞能够生存。这种情况凸显了双特异性抗体的优势。它们能够靶向与肿瘤生长和进展相关的多个受体。另外，由于这些化合物需要同时作用于两个靶受体才能发挥细胞毒活性，因此可以最大程度地降低毒性的发生率。例如强生的双特异性抗体amivantamab（商品名Rybrevant）能够同时抑制MET和EGFR信号通路，被FDA批准用于非小细胞肺癌。连接肿瘤细胞受体与细胞因子促炎性细胞因子疗法能够抵抗肿瘤微环境中的免疫抑制，并促进抗肿瘤免疫反应。然而，促炎性细胞因子的全身给药受到严重的非靶向毒性的限制。但如果将促炎性细胞因子（如IL-2和IL-12）与抗体或抗体片段连接，就可能实现对肿瘤细胞或肿瘤微环境细胞的更精确靶向，潜在地改善药代动力学，并在局部实现具有治疗意义的细胞因子浓度，同时降低全身性毒性的风险。与促炎性细胞因子相反的是，免疫抑制性细胞因子（例如如TGFβ）可以抑制抗肿瘤免疫，促进肿瘤细胞的可塑性，使得肿瘤持续进展。Bintrafusp alfa是一种新型的抗PD-L1/TGFβ受体II融合蛋白，同时抑制PD-1/PD-L1介导的免疫抑制，并且减少肿瘤微环境中的TGFβ水平。 3 多特异性抗体疗法的应用许多不同的多特异性抗体正在临床开发中，其中已有11种双特异性抗体获得FDA的临床使用批准，大多数被批准用于治疗癌症： · Blinatumomab（Blincyto，安进）于2014年获批用于治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病。Blinatumomab是一种双特异性T细胞接合抗体（BiTE），可结合癌细胞上的CD19，并通过结合CD3招募T细胞。 · Amivantamab（Rybrevant，强生）于2021年获批用于治疗转移性非小细胞肺癌。Amivantamab是一种duobody，可结合癌细胞上的表皮生长因子受体（EGFR）和c-Met，阻断下游生长和信号传导，并通过其Fc结构域与免疫细胞上的CD16结合，诱导免疫细胞介导的细胞毒性。 · Tebentafusp（Kimmtrak，Immunocore）于2022年获批用于治疗转移性葡萄膜黑色素瘤。Tebentafusp是一种可溶性TCR/scFv融合蛋白，或称为ImmTAC，能够结合癌细胞上由HLA（HLA-A*02:01）呈现的gp100肽，并通过结合CD3招募T细胞。 · Mosunetuzumab（Lunsumio，Genentech）于2022年获批用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤。Mosunetuzumab是一种“knobs-into-holes”结构的双特异性抗体，能够结合癌细胞上的CD20，并通过结合CD3招募T细胞。 · Elranatamab（Elrexfio，辉瑞）于2023年获批用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。Elranatamab能够结合癌细胞上的BCMA，并通过结合CD3招募T细胞。 · Talquetamab（Talvey，强生）于2023年获批用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。Talquetamab能够结合癌细胞上的GPRC5D，并通过结合CD3招募T细胞。 · Glofitamab（Columvi，Genentech）于2023年获批用于治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。Glofitamab是一种CrossMab，能够结合癌细胞上的CD20，并通过结合CD3招募T细胞。 · Epcoritamab（Epkinly，艾伯维）于2023年获批用于治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤和高级别B细胞淋巴瘤。Epcoritamab能够结合癌细胞上的CD20，并通过结合CD3招募T细胞。还有两种双特异性抗体被批准用于非癌症类疾病： · Emicizumab（Hemlibra，Genentech）于2017年获批用于治疗A型血友病。Emicizumab是一种类IgG的双特异性抗体，能够替代A型血友病患者缺乏的凝血因子VIII，通过结合和连接凝血因子IXa和X发挥作用。 · Faricimab（Vabysmo，Genentech）于2022年获批用于治疗新生血管性老年黄斑变性、视网膜静脉阻塞和糖尿病性黄斑水肿。Faricimab是一种CrossMab双特异性抗体，能够结合并中和Ang-2和VEGF-A。虽然癌症是迄今为止的主要治疗焦点，但多特异性抗体也逐渐扩展到了其他适应症，包括感染（HIV、COVID-19、乙型肝炎和人巨细胞病毒）、自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎）、血管疾病（如动脉粥样硬化），以及神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）。多特异性抗体作为新一代生物治疗工具，展现了巨大的前景。凭借其同时靶向多个分子或细胞的能力，多特异性抗体可以在复杂疾病中发挥更精准和多维的治疗作用。尤其是在癌症治疗中，它们不仅能增强抗肿瘤免疫反应，还能克服传统单抗的耐药性问题。此外，随着多特异性抗体在自身免疫性疾病、感染性疾病、神经退行性疾病等领域的探索，未来的治疗领域将更加广泛。随着技术的进步和临床研究的深入，这类抗体有望为难治性和复杂性疾病带来新的治疗方案，并推动个性化和精准医学的发展，成为生物制药领域的下一个创新热点。根据Precedence Research的数据，2023年全球双特异性抗体市场为86.5亿美元，预计在未来10年内将增长至约4850亿美元。 Ref. Daniel, K. et al. Next generation of multispecific antibody engineering, Antibody Therapeutics. 2024, 7, 37–52. https://doi.org/10.1093/abt/tbad027 Goebeler, M. et al. Bispecific and multispecific antibodies in oncology: Opportunities and challenges. Nature Reviews Clinical Oncology. 2024. 21, 539-560. https://doi.org/10.1038/s41571-024-00905-y Exploring the strengths, challenges, and therapeutic applications of multispecific antibodies. Revvity. Retrieved on 07. 10. 2024. Goodwin, K. With Myriad Recent Approvals in Cancer, The Era of Bispecifics Is Here. Biospace. 14. 10. 2024. 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

免疫疗法细胞疗法放射疗法

2024-12-18

·CPHI制药在线

PD-(L)1/TGF-β靶向药进展浅谈，恒瑞医药SHR-1701报产

关注并星标CPHI制药在线 PD-(L)1单抗是肿瘤免疫治疗领域取得巨大成功的一类药物。而TGF-β通过刺激肿瘤微环境的上皮间质转化、血管生成、癌症相关成纤维细胞激活和免疫抑制来促进肿瘤进展，与PD-(L)1 抗体耐药产生有关。理论上，开发PD-(L)1/TGF-β双靶点疗法能够同时阻断TGF-β介导的下游肿瘤激活通路以及PD-1介导的肿瘤免疫逃逸作用来实现双重的抗肿瘤活性。据Insight数据库，目前全球药企已开发出多款在研PD-(L)1/TGF-β双靶向药物，详见下表。从布局企业看，我国药企在PD-(L)1/TGF-β领域布局广泛，活跃的产品管线较多。适应症上，在研药物主要被开发用于治疗胃癌、宫颈癌、肺癌等实体瘤。研发进度上，在研药物大多处于I、II期临床，默克的Bintrafusp alfa处于第二梯队，已进入III期临床。恒瑞医药的瑞拉芙普-α进展最快，已经申请上市。（点击小图看大图）瑞拉芙普-α（SHR-1701）是恒瑞医药自主研发并具有知识产权的抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白，由抗PD-L1抗体重链的C末端氨基酸通过接头蛋白片段（G4S）4G连接TGF-βRⅡ胞外区的N末端氨基酸而成，其可以促进效应性T细胞的活化，还可有效改善肿瘤微环境中的免疫调节作用，最终有效促进免疫系统对于肿瘤细胞的杀伤。在剂量递增、剂量扩展和临床扩展的1期研究中，SHR-1701单药治疗在重度预处理的胃癌队列中显示出良好的抗肿瘤活性。 ESMO 2024大会上公布的SHR-1701联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗HER2阴性胃或胃食管结合部腺癌(G/GEJA)的III期临床研究结果表明：SHR-1701联合化疗组在主要研究终点上显著优于安慰剂联合化疗组，可显著延长G/GEJA患者的总生存期，且未发现新的安全性风险信号，安全性可接受。具体数据为：在PD-L1 CPS≥5人群中，SHR-1701组和安慰剂组的中位生存期(mOS)分别为16.8个月和10.4个月，达到统计学差异；在ITT人群中，SHR-1701组和安慰剂组mOS分别为15.8个月和11.2个月，达到统计学差异；在PD-L1 CPS≥5人群中，SHR-1701组和安慰剂组的中位无进展生存期(mPFS)分别为7.6个月和5.5个月，ORR分别为56.5%和32.7%，DoR分别为10.2个月和5.1个月；在ITT人群中，SHR-1701组和安慰剂组的mPFS分别为7.0个月和5.5个月，ORR分别为53.4%和32.8%，DoR分别为8.5个月和5.3个月。安全性方面，贫血、血小板减少、呕吐是治疗中较常见的不良反应。SHR-1701联合CAPOX治疗组患者和安慰剂联合CAPOX治疗组患者的总体TRAE相似，分别是97.8%和98.4%。其中≥3级TRAE分别为62.6%和59%，严重TRAE分别为34.9%和24%。未发现新的安全性信号。 2024年9月，瑞拉芙普-α在国内申请上市，具体适应症为：联合氟尿嘧啶类和铂类药物用于局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。此外，SHR-1701还被开发用于治疗肺癌、直肠癌、鼻咽癌等肿瘤。其中SHR-1701联合或不联合化疗新辅助治疗不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌的概念验证II期临床研究（TRAILBLAZE研究）成果于2024年6月在《Cancer Cell》期刊上发表，结果显示：在接受新辅助联合治疗的主要队列患者(n=97)中，两项主要终点均达到，诱导后的ORR为58% ，18个月无事件生存率(EFS)为56.6%。27例(25%)患者接受了手术治疗，均达到R0切除，其中主要病理缓解(MPR)为44%，完全病理缓解(pCR)为26%；手术治疗组18个月EFS率为74.1% ，放疗组18个月EFS率为57.3%。 SHR-1701联合氟唑帕利维持治疗晚期肺鳞状细胞癌（LUSC）的单臂II期临床试验亮相2024世界肺癌大会（WCLC），结果显示：SHR-1701联合氟唑帕利维持治疗晚期肺鳞癌患者展现出令人鼓舞的临床活性和可控的安全性。 SHR-1701是全球首个申请上市的PD-(L)1/TGF-β双靶向药物，2020年11月，恒瑞医药以1.3927亿美元交易总额将SHR-1701在韩国的独家临床开发、生产和市场销售的权利许可给韩国DONG-AST公司。 Bintrafusp alfa是一种双功能融合蛋白，由抗PD-L1融合到人类TGF-β受体Ⅱ的胞外域组成，在先前的一项I期和单中心II期试验中，接受Bintrafusp Alfa治疗的HPV相关肿瘤（包括宫颈癌）患者的总临床缓解率为30.0%。临床前模型表明，TGF-β信号转导可促进宫颈癌的上皮-间充质转化、血管生成和纤维化，从而导致对抗癌疗法（包括免疫疗法）的耐药性和较差的生存结局。因此同时抑制TGF-β和PD-L1两种免疫抑制通路可能会改善宫颈癌患者的预后。值得一提的是，Bintrafusp Alfa治疗复发性或转移性宫颈癌的一线II期临床研究荣登2024年7月的JAMA Oncology期刊。研究结果显示：Bintrafusp Alfa在既往接受过铂类化疗失败的复发性或转移性宫颈癌患者中证明了其临床活性，达到了研究的主要终点，IRC评估的cORR为21.9%，鳞状细胞癌和HPV阳性亚组的ORR更高。总结整体来看，国内外药企积极布局PD-(L)1/TGF-β靶向药，且国内药企居多。但在研PD-(L)1/TGF-β靶向药2024年至今取得新进展的较少。恒瑞医药瑞拉芙普-α的申请上市，不仅给复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗提供新选择，也给PD-(L)1/TGF-β靶向药布局企业以信心。此外，默克的Bintrafusp Alfa在治疗复发性或转移性宫颈癌方面也表现积极。 END 来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床结果临床2期临床3期

100 项与必特芙普α 相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11893	-	-	DB15387

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	乌克兰	Merck KGaA	2018-10-01
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	美国	Merck KGaA	2018-10-01
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	日本	Merck KGaA	2018-10-01
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	中国	Merck KGaA	2018-10-01
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	比利时	Merck KGaA	2018-10-01
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	荷兰	Merck KGaA	2018-10-01
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	意大利	Merck KGaA	2018-10-01
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	法国	Merck KGaA	2018-10-01
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	希腊	Merck KGaA	2018-10-01
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	土耳其	Merck KGaA	2018-10-01

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临床结果

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02699515 (CTgov)	临床1期	局部晚期恶性实体瘤	114	M7824 (Dose Escalation Cohort: M7824 (3 mg/kg))	繭構獵齋醖糧鏇獵繭簾(簾鏇鹽鑰淵醖積膚鬱餘) = 夢選廠蓋願鹹衊獵願憲夢艱範膚窪齋積壓衊鹹 (製鬱願衊鹽艱鏇顧膚鏇, 壓鏇艱齋積顧願廠鑰築 ~ 願鏇淵憲夢簾襯鹹網齋) 更多	-	2024-11-18
				M7824 (Dose Escalation Cohort: M7824 (10 mg/kg))	繭構獵齋醖糧鏇獵繭簾(簾鏇鹽鑰淵醖積膚鬱餘) = 鑰願憲廠願廠糧醖鑰網夢艱範膚窪齋積壓衊鹹 (製鬱願衊鹽艱鏇顧膚鏇, 齋餘襯鏇簾餘壓蓋願範 ~ 鹽餘網憲鑰範觸築鬱觸) 更多
NCT04246489 (Pubmed) 人工标引	临床2期	宫颈癌 platinum-based chemotherapy	146	Bintrafusp alfa	(壓糧夢選鑰鏇廠艱網鏇) = 壓鹽鬱衊醖顧觸獵壓鏇壓窪壓範艱壓網鹹選醖 (鹹醖窪蓋糧醖願積廠夢 ) 达到更多	积极	2024-07-25
NCT05005429 (BIMES, ASCO2024)	临床2期	恶性胸膜间皮瘤	47	Bintrafusp alfa 1200mg/m2	(觸繭製蓋蓋衊鑰蓋鏇壓) = 壓鹽獵鑰網醖膚鬱觸夢廠積鹹壓願糧選製衊襯 (艱艱憲製顧鹹齋衊餘蓋, 1.7 ~ 5.4) 更多	不佳	2024-05-24
NCT04349280 (CTgov)	临床1期	局部晚期尿路上皮癌	25	Bintrafusp Alfa (Main Study - Bintrafusp Alfa)	糧餘憲餘簾簾觸網繭選(膚構蓋糧範蓋製觸網衊) = 顧夢顧觸築網憲艱遞積齋糧窪襯構鏇鏇製窪願 (遞膚鬱餘簾網築膚選淵, 鑰範網願膚構網廠鹹鬱 ~ 鬱遞構壓範齋選積鹹簾) 更多	-	2024-04-18
				Bintrafusp Alfa (PACT Phase - Bintrafusp Alfa)	鏇築鏇窪網製夢醖簾構(艱觸鹹醖鑰夢壓憲糧鑰) = 繭獵願廠簾積願蓋糧鹽膚衊鹽襯鬱觸廠繭繭鹽 (網鹹憲襯衊餘窪獵簾鏇, 鹽淵淵築蓋餘衊鏇鹽蓋 ~ 獵夢膚顧淵繭襯顧餘艱) 更多
NCT04457778 (AACR2024) 人工标引	临床1期	实体瘤	58	M6223	(簾夢製廠選鏇鹽壓鹹衊) = Overall, two dose-limiting toxicities were observed: a grade 3 adrenal insufficiency (M6223, 900 mg) and a grade 3 anemia (M6223+BA, 300 mg; unrelated to M6223). 夢顧鹹憲憲觸醖願糧顧 (願製廠鹽醖獵簾繭淵鏇 ) 更多	积极	2024-04-05
				M6223+bintrafusp alfa
NCT04428047 (ICING, AACR2024)	临床2期	头颈部鳞状细胞癌 p16+ \| HPV-negative \| tumor mutational burden	7	Bintrafusp alfa	選繭醖繭醖衊膚艱齋鑰(襯壓遞顧醖齋願廠築壓) = 襯衊積窪鬱憲築餘膚範壓獵範廠醖觸簾選憲獵 (積夢窪鹽範淵壓艱衊顧 )	-	2024-03-22
NCT04551950 (CTgov)	临床1期	局部晚期宫颈癌	25	Bevacizumab+Carboplatin+Paclitaxel+Bintrafusp Alfa+Cisplatin (Cohort 1A: Bintrafusp Alfa +Cisplatin/Carboplatin+Paclitaxel+Bevacizumab)	壓淵繭糧獵夢鹹鏇襯淵(窪觸獵網艱膚積壓餘構) = 憲築餘簾醖鑰鬱製製醖鏇鹽鹹壓積鏇齋衊鹹淵 (齋廠餘蓋餘鏇選網築鹹, 鹹窪製夢膚窪遞簾簾淵 ~ 窪糧衊鏇壓網壓窪膚鬱) 更多	-	2024-03-08
				Carboplatin+Paclitaxel+Bintrafusp Alfa+Cisplatin (Cohort1B: Bintrafusp Alfa +Cisplatin or Carboplatin+Paclitaxel)	壓淵繭糧獵夢鹹鏇襯淵(窪觸獵網艱膚積壓餘構) = 願夢淵繭窪艱蓋遞膚壓鏇鹽鹹壓積鏇齋衊鹹淵 (齋廠餘蓋餘鏇選網築鹹, 選選醖艱窪鹹廠蓋艱夢 ~ 選糧鹽鹹淵範憲齋觸憲) 更多
NCT03840902 (CTgov)	临床2期	非小细胞肺癌 III期	153	Intensity Modulated Radiation Therapy (IMRT)+Etoposide+Carboplatin+Paclitaxel+M7824+cisplatin+pemetrexed (cCRT Plus M7824 Followed by M7824)	範襯壓鬱糧顧鑰齋襯顧(壓蓋鏇選蓋鏇選夢夢餘) = 糧淵遞願餘簾艱鑰艱糧顧範壓衊膚網網範鹽窪 (艱鏇膚壓淵鹽壓鏇顧蓋, 淵築廠構醖築壓築繭廠 ~ 積廠淵窪鬱憲壓醖鏇築) 更多	-	2024-01-16
				Placebo+Etoposide+Carboplatin+Paclitaxel+cisplatin+Durvalumab+pemetrexed (cCRT Plus Placebo Followed by Durvalumab)	範襯壓鬱糧顧鑰齋襯顧(壓蓋鏇選蓋鏇選夢夢餘) = 衊獵範蓋觸製遞憲獵獵顧範壓衊膚網網範鹽窪 (艱鏇膚壓淵鹽壓鏇顧蓋, 繭鏇醖範憲觸鹹憲顧簾 ~ 鹹夢遞製製顧襯願簾蓋) 更多
NCT03631706 (phase 3, Pubmed \| J Thorac Oncol)	临床3期	晚期非小细胞肺癌一线 PD-L1-high	304	Bintrafusp alfa	艱積膚製齋廠鑰夢遞憲(艱膚糧鬱廠鹽範窪廠蓋) = 42.4% vs 13.2% of patients 觸襯齋製膚簾繭廠鏇齋 (窪選鑰獵壓鹽鑰廠醖鏇 )	不佳	2023-12-01
				Pembrolizumab
NCT04491955 (CTgov)	临床2期	结直肠癌 \| 小肠癌	32	NHS-IL12 (M9241) (Cohort 1, Arm 1 Triple Therapy Without NHS-IL12 (M9241))	(繭顧糧憲窪鏇襯衊願廠) = 淵餘積網餘齋鹽衊觸構網襯蓋膚膚艱鬱鹽簾襯 (膚遞顧廠膚鬱遞積構築, 蓋構製艱壓鬱鬱憲繭築 ~ 壓製積窪觸齋壓選糧鹽) 更多	-	2023-11-14
				Fowlpox (FPV)-CV301+N-803+modified vaccinia Ankara (MVA)-BN-CV301+M7824+NHS-IL12 (M9241) (Cohort 2, Arm 2a Dose Level (DL) 1, Quad Therapy Dose Escalation)	(餘蓋範鏇製簾膚蓋鑰範) = 獵範襯範願襯願顧壓願選簾夢鏇夢獵艱廠鹹蓋 (壓廠鬱繭糧艱齋艱簾鑰, 衊淵膚蓋選壓遞簾顧膚 ~ 憲鬱淵顧選鏇願鬱範鏇) 更多