Bintrafusp alfa

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 8月12日，正大天晴宣布旗下创新药TQB2868（PD-1/TGF-β双功能融合蛋白）启动首个III期临床。这款药物将PD-1通路阻断与TGF-β信号中和合二为一，有望同时发挥免疫检查点抑制和肿瘤微环境重塑作用。事实上，PD-(L)1与TGF-β这对组合并非新鲜事—其最早的探索者是德国默克与GSK联合开发的M7824（亦称bintrafusp alfa）。尽管M7824曾被视作抗癌新星，但其激进的临床策略导致连续折戟，最终合作夭折。令人瞩目的是，在西方公司的尝试遇挫后，中国药企并未停下脚步：恒瑞医药的SHR-1701（PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白）于去年在胃癌一线治疗中取得阳性III期结果，并已向监管部门递交上市申请；如今正大天晴的TQB2868也紧随其后，在“癌王”胰腺癌领域展开冲锋。 本文将聚焦PD-(L)1/TGF-β双抗领域的全球进展与趋势，剖析从科研机制到临床布局的经验教训，并点评中外玩家在市场与适应症选择上的差异。 本期内容 01 正大天晴丨PD-1/TGF-β双功能融合蛋白 02 恒瑞丨PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白 03 M7824的沉浮：激进挑战K药的代价 04 总结与展望 【01 正大天晴丨PD-1/TGF-β双功能融合蛋白】 在深入讨论临床开发之前，有必要了解为何要将PD-(L)1通路与TGF-β信号结合起来。TGF-β（转化生长因子β）是肿瘤微环境中著名的免疫抑制因子，能够通过促进上皮-间质转化、诱导肿瘤新生血管、激活癌相关成纤维细胞以及直接抑制免疫细胞功能等方式，助长肿瘤进展。研究发现，TGF-β活跃可能导致抗PD-(L)1疗法效果不佳，因为TGF-β介导的免疫抑制会阻止T细胞浸润肿瘤，从而造成耐药。因此，理论上同时封锁PD-(L)1路径和TGF-β信号，可一方面解除肿瘤对T细胞的“免疫刹车”，另一方面拆除肿瘤微环境的纤维基质和抑制性屏障，实现双重抗肿瘤效应。这一理念催生了PD-(L)1/TGF-β双特异性抗体或融合蛋白的研发热潮，希望以“一石二鸟”的方式增强免疫治疗对“冷肿瘤”的效果。 bintrafusp alfa作用机制示意图 大量证据表明，胰腺癌患者中TGF-β相关的细胞因子表达升高，可能介导了对PD-(L)1疗法的原发耐药。因此，他们开发的TQB2868（PD-1/TGF-β融合蛋白）在这一适应症上有用武之地。一方面，TQB2868自带PD-1受体功能，可阻断肿瘤细胞表达的PD-L1对T细胞的“刹车”作用；另一方面，它携带的TGF-βRII陷阱结构可以中和肿瘤微环境中的TGF-β，削弱致密基质和免疫抑制因素，对胰腺癌的“TME屏障”进行重塑。然而，光有双抗可能还不够。正大天晴的策略是“三管齐下”，将TQB2868与靶向抗血管生成的安罗替尼及标准化疗（AG方案）联合，形成“免疫+靶向+化疗”三重组合，希望多角度攻破胰腺癌的防线。具体来说，PD-1/TGF-β双抗激活免疫并解除免疫抑制，安罗替尼抑制肿瘤血管新生、改善免疫微环境，而化疗直接杀伤肿瘤细胞、释放抗原增强免疫应答。这种立体进攻思路在理论上契合胰腺癌的生物学特点，也大大提高了一线治疗方案创新的复杂性。 从目前披露的临床数据来看，TQB2868的“三重疗法”初步显示出令人振奋的效果。 2025年ASCO年会上，正大天晴公布了TQB2868联合安罗替尼+AG化疗一线治疗转移性胰腺癌的Ib/II期研究结果：在40例入组患者（36例可评估）中，客观缓解率(ORR)高达63.9%，疾病控制率(DCR)达到100%，这一缓解率相比历史数据中AG化疗23%-36%的ORR提高了约2-3倍。更令人欣喜的是，无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)曲线也展现出突破迹象：截至数据截止，联合疗法的中位PFS尚未达到，6个月PFS率达86%（显著高于历史对照的43.2%）；中位OS同样未成熟，但研究者预计有望突破12个月大关（而对照方案通常不到1年）。安全性方面，虽然联合方案集成了免疫药+靶向药+化疗，但耐受性依然良好：≥3级不良反应发生率约52.5%，反而低于单纯AG化疗历史数据的68-77%。这些II期数据表明，在被PD-1单抗“治冷”的胰腺癌领域，引入TGF-β通路阻断和抗血管生成，有望显著提升疗效，同时毒性增加可控。 基于如此积极的信号，中国国家药监局CDE已于今年6月正式批准TQB2868组合方案开展胰腺癌一线III期注册临床试验。 这项多中心、随机双盲对照试验计划入组568例受试者，比前期研究大幅扩大样本量，将比较“TQB2868+安罗替尼+吉西他滨/白蛋白紫杉醇”与“安慰剂+化疗”的疗效和安全性。主要终点设定为总生存期（OS），这表明监管部门和研发方都以提高生存期作为评估标准，而不仅仅满足于缓解率或PFS的改善。值得注意的是，该试验并未设置PD-1单抗对照组——考虑到胰腺癌中PD-1单药基本无效，这一设计是合理且必要的，旨在直接验证三联方案相较现行标准疗法的增益幅度。有观点戏言，如果科研上加设一个“TQB2868去除TGF-β功能臂”的对照组，或纯PD-1联合安罗替尼/化疗组，或许可更清晰地解析各组分贡献，但出于临床实用性的考虑，这样的探索并未纳入正式试验方案。 正大天晴选择胰腺癌作为TQB2868的首发战场，可谓高风险高回报的战略。一方面，胰腺癌是传统免疫治疗的“无人区”，一旦III期试验证实显著生存获益，TQB2868将有望成为全球首个在胰腺癌中证明有效的免疫类新药，填补巨大临床空白，商业价值不言而喻。另一方面，胰腺癌试验的难度也远超一般瘤种，既往无数创新疗法折戟于此，TQB2868能否改写历史还有待观察。无论结局如何，TQB2868大胆切入“冷肿瘤”的举动已充分体现出中国创新药企的差异化布局思路：在PD-(L)1单抗红海中，另辟新靶点组合、瞄准未被满足的瘤种需求，或将开创出属于自己的蓝海市场。 02 恒瑞丨PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白 尽管bintrafusp alfa折戟沉沙，国内药企并未因此却步，反而总结经验、另辟蹊径。恒瑞医药的SHR-1701（国际非专利名：retlirafusp alfa）是PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白，机制上与M7824类似。这款产品选择了与M7824截然不同的临床开发思路：避开与现有PD-1单抗的直接对抗。 具体而言，SHR-1701将首个III期关键试验瞄准了HER2阴性晚期胃/胃食管结合部腺癌一线治疗，并采用SHR-1701联合化疗对比安慰剂联合化疗的方案。这样设计的巧妙之处在于：即使国际上PD-1抑制剂已在特定人群中获批用于胃癌一线，但通过选择合适的试验时机和入组条件（例如开始于2021年、入组包含PD-L1中高表达患者等），恒瑞得以使用安慰剂对照而不违反伦理，从而直接证明“在标准化疗基础上加用SHR-1701”的增量收益。事实证明这一策略取得成功：恒瑞在2024年公布的III期结果显示，SHR-1701联合CAPOX方案（一线化疗）显著延长了患者生存期。在意向治疗人群中，加用SHR-1701使中位OS从11.2个月提高到15.8个月；PD-L1阳性(CPS≥5)亚组中OS更是从10.4个月跃升至16.8个月。无论整体人群还是PD-L1高表达亚组，风险比HR均在0.5~0.66区间且具有显著统计学差异。同时，PFS和客观缓解率也有明显改善，PD-L1高表达患者ORR由32.7%提高至56.5%，疾病控制率DCR接近。更难能可贵的是，SHR-1701并未带来无法管理的新增毒性：试验中双药组与安慰剂组的≥3级治疗相关不良反应发生率相当（约60%左右），安全性可与单纯化疗相媲美。（详情见：康方、恒瑞2款双抗，巅峰对决胃癌一线） 值得一提的是，恒瑞并不打算将SHR-1701的应用局限于胃癌。目前该药物已在非小细胞肺癌、结直肠癌、宫颈癌、鼻咽癌等多种实体瘤中开展临床研究。恒瑞方面也表示，未来将继续研究哪些患者人群能从SHR-1701中获益更多，以便找到其相较传统PD-1抑制剂的定位。不管怎样，恒瑞的进展已向市场释放出强烈信号：曾被唱衰的PD-(L)1/TGF-β联合作用并非没有价值，期待其上市后的真正效果。 【03 M7824的沉浮：激进挑战K药的代价】 作为该领域的开拓者，默克/葛兰素史克的M7824（bintrafusp alfa）经历了过山车般的命运。M7824由抗PD-L1的抗体与TGF-β受体II的胞外域融合而成，设计初衷是在同一分子上“共定位”阻断两条免疫抑制通路。 早期临床数据曾令人振奋：在多种肿瘤中展现出约20%的客观缓解率（ORR），其中PD-L1高表达的非小细胞肺癌（NSCLC）患者ORR高达85.7%。巨大的潜力引来GSK豪掷42亿美元的合作协议，希望将其打造为下一代重磅药物。然而，正是这种“明星光环”催生了激进的临床策略：M7824在关键的 III期试验中选择直接与PD-1抑制剂的王者——默沙东的帕博利珠单抗(Keytruda)进行正面对决，比较两者在PD-L1高表达晚期NSCLC一线治疗中的疗效。这是业界首次有新药试图在一线肺癌领域硬撼Keytruda，但结果却不尽人意：2021年1月，独立数据监测委员会基于中期分析建议停止该试验，因为M7824不太可能在主要终点无进展生存期（PFS）上击败Keytruda。正如业内人士事后反思的那样，在Keytruda长期占据优势的PD-L1高表达人群中硬拼，胜算本就渺茫。 雪上加霜的是，随后M7824在胆道癌(BTC)领域的尝试也相继受挫。2021年3月公布的 II期试验（M7824用于BTC二线治疗）中，M7824未能达到预设的疗效门槛。紧接着在2021年8月，另一项BTC一线III期试验因独立监测委员会判断其无法达到主要终点（总生存期OS）而被提前终止。短短一年内接连三个重大试验失利，令这一曾经的“希望之星”迅速陨落。有评论称，M7824在不到一年里累积了“三连败”，前景陷入黯淡。 最终，默克和GSK于2021年9月底宣布提前终止双方关于M7824的合作协议，这项高达42亿美元的豪赌以“和平分手”告终。默克方面表示将深入分析庞大的试验数据，以从中汲取有关TGF-β通路生物学的教训。M7824的故事警示后来的研发者：双抗新药固然令人兴奋，但选错竞争对手或适应症，贸然挑战业界顶尖标准疗法，其失败的代价不容小觑。 04 总结与展望 总的来说，PD-(L)1/TGF-β双抗正处于从概念验证走向临床应用的关键转折点。经历了M7824的大起大落后，后来者选择了更加聪明和稳健的打法，让这一策略重新焕发生机。恒瑞和正大天晴的成果证明了“双管齐下”在特定情景下确有其妙，用兵得当可攻下难啃的堡垒。当然，真正要将这些创新转化为造福患者的长期武器，仍需更多扎实的III期数据来巩固信心。随着全球范围内越来越多试验的推进，我们拭目以待PD-(L)1/TGF-β双抗能在更多癌种上展现出突破性疗效，为肿瘤免疫治疗开辟新篇章。在这场抗癌攻坚战中，每一次策略转变与探索，都是在为未来积累宝贵的经验和希望。 ★

▎追溯 2025年9月5日，恒瑞医药（600276.SH；01276.HK），宣布与美国Braveheart Bio公司就其自主研发的心肌肌球蛋白（Myosin）小分子抑制剂HRS-1893项目达成独家许可协议。根据协议条款，恒瑞医药将HRS-1893在除中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区及台湾地区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给Braveheart Bio。Braveheart Bio将向恒瑞医药支付6500万美元首付款（含3250万美元现金和等值3250万美元的Braveheart Bio公司股权）和完成技术转移后的1000万美元近期里程碑款，总计7500万美元。此外，恒瑞医药还将收取最高可达10.13亿美元的与临床开发和销售相关的里程碑付款，及相应的销售提成。 国内药企逐渐成为biotech的竞争对手，留给初创biotech的可走的路越来越窄。 海明威的在《永别了，武器》说到一个观点，老人不是变得智慧，而是行举变得越来越小心。说老人富有智慧，本身就是一个谬论。“No,  that is the great fallacy: the wisdom of old men. They do not grow  wise. They grow careful.” 中国的biotech已经有了十余年的时间，我们回顾这段历史也好，历程也罢，从大分子的角度，第一阶段可以称为PD1阶段，2010年到2015年，百济，信达，君实，当然也有其他家开发，如嘉和的进程就并不理想。这个时代主要技术的代差。找钱也难。技术+资本相对来说容易成事，所以这个阶段的一些基金公司，是赚到钱的。同时，biotech也在这一轮中成立逐步成为生物药企。 2015年，又称中国的创新药元年，开始了中国创新药的第二个阶段，这个阶段可以说是成长期，PD1开发已经迟了，第二代免疫检查点的开发成为主要焦点，当然PDL1抗体的开发也来得及，这个窗口转瞬即逝，所以主要以CD47，LAG3，TIGIT为主，CD73，CD39也展露过头角，但没有前者规模大，激动剂开发也成为趋势，刹车和加油门理论，被大众认可，41BB，CD40，OX40。CD28少有人碰，再生元，赛诺菲还是在持续开发。 这个阶段，时间我认为可以是2015-2020，从成长期到初步成熟期，尤其技术层面，CRO，CDMO迅速壮大。在这一阶段成立的公司，相对来说，就要弱一些，规模性，如今来看也相对小一些。一定程度上是时机的原因，另一种没有像如PD1这样的规模性市场的药物靶点出现。 同时双抗也开始布局，以PD1为基础，以CD47为基础等等。下面这张信达管线图可以非常简明扼要的表达那个时代的布局。 CD3双抗，也有在开发，在于2017年CART元年之后，CD3双抗，CART在国内并行。相比来说，CD3双抗公司并不如CART亮眼，在一段时间内。 这其中还有一个重要的管线，M7824，PDL1/TGFb，当时的程度不亚于如今PD1/VEGF，甚至更火，因为PD1抗体的前景，所以行业坚信下一个PD1就在眼前。可以说未尽人意。 7 8年过去了，大家才真正的迎来下一个PD1，当然只是有眉目。 前两个阶段，国内药企也是从技术萌新到成熟的阶段。尤其来看，恒瑞，石药。尤其恒瑞自身技术能力一直并不差。 21年，在免疫治疗不及预期之后，尤其M7824碰壁，到了第三个阶段，DS8201引起的ADC开发热潮。 映恩，普方，宜联都是这个时间兴起的公司。而早于他们很多年在做的ADC公司，却也没有他们发展迅速。 有时候，不是进入的早，就一定能够乘得上时代的风。 如今，ADC开发，已经到了一个瓶颈的时期。 第二个阶段，研发领域其实冲的最猛，也敢于冒险，什么样的靶点都敢做，而到了第三个阶段，反而谨慎，免疫检查点处处失利，对于新靶点相对来说，更为慎重。尤其ADC平台之下，也让一些新靶点有了重新成为新的一款的药的机会。 从投资来看，biotech的回报，也是有递减倾向的，而且成药性在一定程度上是难度加大的，治疗的门槛也越来越高。 未来的biotech，其实已经没有技术代差的红利，不是说从国外回来就能回对技术上有多大的提高，反而国内更有产业优势。 市场上的钱相对还是多的，好的团队在牛市，相对来说资金获得也较为容易。这也要求创始人，能多融就多融。 大分子领域，可能更倾向于通过抗体工程实现多机制的组合，下一代分子的设计。 自免方向，B细胞轴，如SLE，重症肌无力等，目前还在探索阶段，如SLE方向，CAR-T，包括体内CAR-T，个体CAR-T，通用型CAR-T，TCE，及下一代TCE。重症肌无力，Fcrn阻断和补体因子取得了进展，可能未来多机制，TACI，BDCA2可能都会成为其基础。 自免，T细胞轴，AD方向，乌帕替尼和dupi的存在，门槛越来越高，单纯的长效，没有疗效的提高，市场并不买单。IBD，TL1A多抗能否取得更好的疗效，还需要进一步验证。目前，开发的企业不少。 肿瘤，细胞因子改造，未来肯定是一大方向，至于如何改，先的开发做了一些很好的参考。前药，是目前很多人在做的，但我依然觉得目前的前药技术能够提高的有限。 这些方面，初创biotech都是可以去尝试的。但同样要面临成熟的biotech和药企的竞争，相比于10年前的难度，显然是提高了。 欢迎加入我的知识星球，可提供专业的免费咨询，同时可以获得Antibody Research生物药随谈回放视频。 公众号已经建立读者实名讨论微信群，可以添加微信（zhuisu2210）后进群，添加时请主动注明姓名、企业、职位。