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最近，三生制药与辉瑞就国产双抗达成首付款12.5亿美元的重磅合作，引发了对创新药的关注热潮。七个交易日内，三生国健股价翻倍有余，三生制药股价上涨63%。其实，近年来跨国药企持续在华“扫货”，收购中国创新资产，国产创新药BD已成为“一门可持续赚钱的生意”，对创新药产品进行估值，推动了中国创新药资产的重估。据行业权威机构统计，2025年初至今，跨国大药企（MNC）首付超过5000万美元的引进交易，已有42%来自中国。在资本市场，今年以来，具有海外授权潜力的生物科技公司股价大多都有不俗的表现。例如，港股创新药50ETF今年累计涨幅达33.26%，成为今年表现最为出色的子板块之一。在此背景下，我们根据公开报道、研报等资料，梳理了未来有大额BD潜力的重磅管线，欢迎评论区补充：1.迪哲医药（舒沃替尼）舒沃替尼是首款针对EGFR exon20ins突变晚期NSCLC的中国原研I类新药，也是肺癌领域首个获得中、美两国药监部门双“突破性疗法认定”的国创新药，其针对多种EGFR Exon20ins突变亚型患者，均表现出良好的抗肿瘤活性，显示出同类最佳潜力。舒沃哲单新药上市申请已通过美国食品药品监督管理局（FDA）的立卷审查，并被授予优先审评资格，有望在2025年获批。舒沃替尼具备海外大额BD以及挑战百亿销售额峰值的可能。2. 亚盛医药（APG-2575）亚盛的APG-2575是全球第二款BCL-2抑制剂，针对CLL/SLL等血液肿瘤，对维奈克拉耐药CLL患者ORR达68.2%，口服给药便利性显著优于竞品。APG-2575国内已报产，已获FDA批准在美国开展BTK经治CLL患者的III期注册临床，多适应症拓展潜力较大。预计APG-2575在中国和美国市场销售额有望在2034 年分别达到20亿和35亿元人民币。2024年与武田达成90亿元奥雷巴替尼授权，已验证亚盛药业的BD执行力。3. 荣昌生物（泰它西普）泰它西普为BLyS/APRIL双靶点融合蛋白，于国内获批系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、重症肌无力（MG）适应症，正在海外进行MG等多项Ⅲ期临床试验。泰它西普中国Ⅲ期临床研究数据显示：在接受泰它西普治疗24周后，98.1%的患者重症肌无力日常活动评分（MG-ADL）改善≥3分，87%的患者定量重症肌无力评分（QMG）改善≥5分。在全球已完成的全身型重症肌无力（gMG）Ⅲ期临床中，泰它西普兑现的MG-ADL应答率数据有望使其成为全球最好gMG药物之一。关于泰他西普BD的说法其实已经谈了好几年了，目前条件比较成熟。4. 来凯医药（LAE-102）LAE102是一款激活素II 型受体A（ActRIIA）选择性单克隆抗体，相较于Versanis 公司（被礼来收购）的bimagrumab（原研为诺华，来凯医药的创始人吕博士为该药物的共同发明者）有望提升安全性。来凯医药计划探索LAE102 的适应症，包括肥胖和代谢疾病、肺动脉高压等，目前来凯医药正在与礼来合作进行LAE102在肥胖症适应症的I期临床研究。早在2023年7月，礼来以19.25亿美元收购Versanis Bio获得ActRII增肌减脂药物Bimagrumab。5. 贝达药业（恩沙替尼）恩沙替尼已在美国获批，欧洲正在审批中。5月，贝达医药表示，由于海外市场开拓涉及全新的环境和方式，为最大化产品价值与股东回报，公司会以严谨的态度加紧推进恩沙替尼海外商业计划。推测可能通过授权合作加速欧美市场渗透。6.益方生物（D-2570）D-2570 是益方生物自主研发的一款靶向TYK2的新型口服选择性抑制剂，用于治疗银屑病等自身免疫性疾病。D-2570为靶向TYK2假激酶结构域的新型抑制剂，可以减少产生与JAK1-3抑制剂相关的毒性。D-2570在治疗中重度银屑病的II期临床试验中，PASI 100应答率（完全皮损清除）达39%-50%，显著优于现有生物制剂（如IL-17/IL-23抑制剂的29%-51%）和同类TYK2抑制剂（如BMS的氘可来昔替尼）。BMS、武田制药与Ventyx等正在基于TYK2抑制剂开展广泛的临床项目，包括银屑病关节炎 (PsA)、系统性红斑狼疮 (SLE)、溃疡性结肠炎 (UC) 和克罗恩病（CD）等。2022年12月，武田与Nibmbus 就TYK-2变构抑制剂-TAK-279达成一笔总金额60亿美元的合作（首付款40亿美元）。基于D-2570优异的临床数据，有望出海并与跨国药企展开深度的商业化合作。7.歌礼制药（ASC47）现阶段减重药普遍面临肌肉减少的问题，临床市场中存在大量减重不减肌的药物需求。ASC47是歌礼自研的THRβ选择性小分子激动剂。截至2025年3月全球已上市的THRβ激动剂主要治疗代谢障碍相关的脂肪性肝炎，然而THRβ在脂肪组织中表达高于肝脏组织。歌礼通过特殊的药物设计赋予ASC47更高的脂肪组织靶向性，使其具备了减重不减肌的特性。在公司披露的数据中，ASC47单药头对头司美格鲁肽和替尔泊肽显示出体脂减少接近时的肌肉总量增加。而当与司美格鲁肽联用时，则可显著改善司美格鲁肽单药的肌肉减少现象。8.加科思（JAB-23E73）加科思的JAB-23E73是全球研发进度最快的口服广谱小分子泛KRAS抑制剂之一，其在肺癌、胰腺癌、结直肠癌小鼠模型上均展现了优秀的疗效。该管线于2024年11月完成中国首例患者入组并即将启动美国患者入组，公司预计将于25H2完成中美1期剂量爬坡，进度和礼来LY4066434、辉瑞PF-07934040、百济神州BGB-53038同属全球第一梯队。泛KRAS抑制剂美国潜在市场超百亿美元，加科思在电话会中披露已和若干家MNC沟通JAB-23E73的BD合作。9. 康宁杰瑞（JSKN016）JSKN016是康宁杰瑞利用特有的糖定点偶联平台自主研发的另一项双抗ADC药物‌，通过结合肿瘤细胞表面HER3和TROP2两大靶点，介导内吞作用进入到溶酶体中，进而诱导肿瘤细胞死亡。作为目前全球范围内唯一的HER3/TROP2靶点组合ADC，预计2025年将读出剂量爬坡数据，后续将快速推进三期临床的开展。图片来源：豆包AI从0%到42%，中国创新药创造了历史！2025-05-28iPSC领军药企通用细胞新药获批中美药监局7项注册临床批件，细胞治疗帕金森病长期随访安全且有效2025-05-27突破的力量：这家跨国药企如何用4年成为中国医药创新 “造氧机”？2025-05-26版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn点击这里查看喜讯，快看看是否有贵公司！~

随着中国药企不断加入，KRAS靶点竞赛更具观赏性。撰文丨黄仲平技术产业的发展一浪接着一浪，自创新药产业在中国落地生根以来，经历了振奋人心的潮起时刻，也经历了很长一段时间的潮落。但这是产业发展的必然规律，技术演进并非线性发展，而是充满曲折。KRAS在被发现后40年时间里曾被视为“不可成药”的药物靶点，但随着近年来对相关机制的研究深入，针对KRAS突变的药物治疗领域取得了突破性进展，特别是多款靶向KRAS的药物的获批，使这一“不可成药”靶点逐渐变得火热。在刚刚落幕的美国癌症研究协会(AACR)年会上，KRAS抑制剂火热程度直逼去年下半年开始大热的双抗，众多大型MNC都在紧盯着这个领域，下一个产业热点呼之欲出。KRAS究竟有何魅力？一片大蓝海市场1982年，Robert A. Weinberg等人在人类膀胱癌细胞T24/EJ中发现了HRAS，使得RAS成为第一个被发现的人类肿瘤基因。RAS家族目前已知有KRAS、NRAS和HRAS三个亚型。KRAS突变以单碱基错义突变为主，绝大多数发生在密码子G12、G13或Q61上。KRAS G12突变包括G12A、G12C、G12D、G12V等亚型，以G12C、G12D和G12V突变为主。大多数情况下，KRAS都处于失活态，KRAS突变导致和GTP结合的KRAS蛋白占比提升，使得KRAS无需上游RTK的信号即可处于激活状态，进而持续地激活下游细胞生长通路，导致肿瘤发生。简单来说，KRAS就像一个开关，突变后这个开关就处于常开的状态，一直刺激细胞生长。KRAS相关通路，来源：参考资料1在全球和中国KRAS突变阳性癌症中，发病人数排名前三的癌种为结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌。约有40%-50%的结直肠癌患者，30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突变阳性。这其中，G12C是KRAS最常见的突变之一，KRAS G12C突变发生在约14%的非小细胞肺癌、约4%的结直肠癌以及约3%的胰腺癌患者中；在中国人群中，KRAS G12C突变发生在约4.3%的肺癌、约2.5%的结直肠癌患者以及约2.3%的胆管癌患者中。全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数均呈上升趋势。2016年至2024年，发病人数从180万人增长至200.9万人，并预计于2030年增长至256万人；同期，中国主要KRAS突变癌种的发病人数从42.1万人增长达到47.7万人，并预计于2030年达到64.1万人。尽管存在巨大未被满足的市场需求，但针对KRAS靶点的开发之路遍布荆棘，充满坎坷。成功的先行者转机出现在2013年，Kevan Shokat团队使用一种基于二硫键片段的化学文库方法筛选出了与KRAS G12C突变蛋白选择性共价结合的“化合物12”，使针对KRAS突变的靶向治疗成为可能。2016年，Matthew P. Patricelli等人在“化合物12”的基础上进一步优化出首个在体外模型中表现出药物候选效力的KRAS G12C抑制剂。2018年，Wellspring Biosciences在Cell上发表了KRAS G12C抑制剂ARS-1620的临床前数据，引发了第一波大范围的KRAS研发热潮。国内外药企迅速跟进，2018至2020年国内关于KRAS的专利申请有一两百篇，上百个公司关注和扎堆布局KRAS，火热程度堪比PD-1/L1。截至目前，全球范围内已有4款KRAS抑制剂获批。最早摘取胜利果实的是安进的Sotorasib（AMG510），于2021年获美国FDA加速批准，适应证为用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。但FDA并没有完全批准Sotorasib，并要求安进在2028年2月前开展并完成额外的验证性研究。2021至2024年，Sotorasib销售额分别为0.9亿美元、2.85亿美元、2.80亿美元和3.5亿美元。目前，Sotorasib在国内由百济神州负责开发和商业化工作。2025年1月，FDA批准了Sotorasib联合帕尼单抗（Panitumumab）用于治疗经治的KRAS G12C突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。第二款获批的KRAS抑制剂来自Mirati开发的Adagrasib，同样也是靶向KRAS G12C，于2022年12月获FDA加速批准，用于至少接受过一次系统治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。但加速批准也意味着Adagrasib还需经历“转正”考验。在商业化方面，Adagrasib在2023年前三季度仅仅拿下0.36亿美元的销售额。2023年10月，BMS收购了Mirati。在BMS强大的销售网络下，2024年全年，Adagrasib销售额为1.18亿美元。目前，Adagrasib在国内的独家权利由再鼎医药拥有。已获批KRAS G12C抑制剂情况，来源：药创新整理令人欣喜的是，获批的另外两款KRAS G12C抑制剂均来自中国，分别是信达生物/劲方生物的氟泽雷塞和正大天晴/益方生物的格索雷塞。氟泽雷塞于2024年8月获国家药监局批准上市，用于单药治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。根据获批的临床数据显示，独立影像学评审委员会（IRRC）评估的确认客观缓解率（cORR）达49.1%，疾病控制率（DCR）达90.5%，中位无进展生存期（PFS）9.7个月，显示出优秀的临床疗效。格索雷塞也不遑多让，一项关键性II期研究数据显示，受试者的ORR达到52.0%，DCR为88.6%，PFS为9.1个月，中位总生存期（OS）为14.1个月。优异的数据使得格索雷塞于2024年11月获得国家药监局批准，适用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。由于对KRAS G12C抑制剂的研究较早，MNC跟进的项目也基本以KRAS G12C靶点为主，因此追赶者甚众。KRAS G12C抑制剂部分研发管线，来源：太平洋证券在国内，谈到KRAS靶点，就绕不开加科思，这家有着强烈创新情怀的Biotech，是国内为数不多专注于开发KRAS抑制剂的药企之一。戈来雷塞（JAB-21822）是加科思自主研发的KRAS G12C小分子抑制剂，在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠和胰腺导管腺癌均有研究，其中KRAS G12C突变二线非小细胞肺癌的NDA已于2024年5月获得优先审评。根据发布在《自然-医学》的注册性IIB期研究结果显示，戈来雷塞后线治疗117例KRAS G12C突变的NSCLC的ORR为47.9%，DCR为86.3%，中位PFS为8.2个月，中位OS为13.6个月。罗氏开发的KRAS G12C小分子抑制剂Divarasib也十分凶猛。在I期研究中，Divarasib单药治疗经治的KRAS G12C突变NSCLC的ORR为53.4%，中位PFS为13.1个月。治疗经治的KRAS G12C突变结直肠癌的ORR为29.1%，中位PFS为5.6个月。治疗其他KRAS G12C实体瘤的ORR为36%。目前开展的KRASCENDO-1 III期试验，则敢于直接头对头对照Sotorasib或Adagrasib二线治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效。默沙东开展的III期研究评估MK-1084联合K药治疗PD-L1≥50%的KRAS G12C突变NSCLC则直奔一线方案，实力不容小觑。国内布局KRAS G12C抑制剂研发的药企包括璎黎药业、泽璟制药、翰森制药等等，均处于早期阶段。但是，技术的进展实在太快，这边临床试验才刚启动，那边新的疗法又在不断涌现，针对KRAS靶点的研究呈现一派喷涌的局面。后来者众KRAS G12C抑制剂仅适用于G12C突变患者，对于其他突变或者野生型的患者并不适用，覆盖人群有限，使得批准上市的适应证范围较窄。同时部分患者在用药一段时间后会出现KRAS G12D、G12V等新的突变，或通过上游RTK信号激活绕过KRAS G12C抑制，导致产生耐药性。要想在KRAS突变上取得重大突破，其他位点的药物研发尤为重要。目前，其他点位和其他药物类型的临床研究层出不穷，泛KRAS抑制剂、分子胶、PROTAC等形式的靶点研究已相继成型。KRAS G12DMRTX1133原是Mirati研发的一款选择性非共价KRAS G12D抑制剂，研发进度较为靠前。自BMS收购Mirati后，于2025年3月宣布放弃该项目，十分可惜。据BMS发言人透露，一个重要原因是MRTX1133药代动力学数据“高度可变且不理想”。虽然MRTX1133折戟，但全球范围内仍有数十款靶向KRAS G12D的新药已经进入临床研究阶段，其中部分管线已经进入II期。进度较快的管线包括劲方医药的GFH375（II期）、恒瑞医药的HRS-4642（I期）、阿斯利康的AZD0022（I期）、海博为药业的HBW-012336（I期）、艾力斯的AST2169（I期）、安斯泰来的ASP3082（I期）等等。KRAS G12D抑制剂部分管线，来源：药创新整理泛KRAS抑制剂为克服KRAS G12C抑制剂的耐药性，泛KRAS抑制剂以共价或非共价结合方式广泛抑制包括G12C、G12D、G13D在内的多种突变形式，有望突破当前KRAS靶向药的覆盖度和耐药性方面的局限，被视为当前攻克KRAS驱动型癌症的关键方向。目前泛KRAS抑制剂的研发目前均处于早期阶段，进入临床的管线包括加科思的JAB-23E73（I期）、Revolution的RMC-6236（I期）、璎黎药业的TEB-17231（I期）、百济神州的BGB-53038（I期）、辉瑞的PF-07934040（I期）、勃林格殷格翰的BI1701963（I期）等等。泛KRAS抑制剂部分研发管线，来源：药创新整理此外，以mRNA疫苗、PROTAC、TCR-T细胞疗法等形式开发的针对KRAS靶点的药物也在不断涌现。如Moderna研发的mRNA-5671是一种可针对KRAS G12C、G12D、G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗，已进入临床I期。Astellas研发的PROTAC药物ASP3082通过将E3泛素连接酶连接到KRAS G12D突变蛋白促进其降解，已进入临床I期。Affini-T Therapeutics研发的AFNT-212是新型TCR-T细胞疗法，通过表达针对KRAS G12D突变蛋白高亲和力的TCR，实现对肿瘤细胞更强的杀伤能力，已进入临床I期。结语从G12C到G12D，从特异靶向到广谱抑制再到多形式药物研发，针对KRAS靶点的突破日新月异，“不可成药”已经彻底成为历史。在接下来的几年中，我们将会看到一些令人振奋的成果出现，当然，也会看到一些项目遗憾退场，这正是科研攻关的魅力所在。特别是在中国药企接连不断加入下，技术叠加产业的双重谐振，使得这场KRAS靶点竞赛更具观赏性。后续发展如何，“药创新”还将持续关注。参考文献：1、《3种癌症都有的靶点，如何打破“不可成药”魔咒？》，与癌共舞，2025-3-22版权声明：本文内容及图片，如有侵权请联系删除。免责声明：本文内容仅作信息交流学习，并不反映任何意见及观点。往期推荐乐威医药荣获2024年度EcoVadis承诺奖牌乐威医药再获三项国家专利知识产权乐威医药公益3.12植树行动