RAG-18

近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）领域迎来系列进展。加拿大卫生部授予诺和诺德（Novo Nordisk）Wegovy（司美格鲁肽注射液）附条件上市许可，用于治疗伴有中度至重度肝纤维化（F2–F3期）的非肝硬化性代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）成人患者。信达生物公布了其胰高血糖素（GCG）/胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂玛仕度肽注射液的3项临床试验的积极结果，针对2型糖尿病和青少年肥胖。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。 司美格鲁肽：在加拿大获批上市 诺和诺德公司宣布，加拿大卫生部已授予Wegovy（司美格鲁肽注射液）附条件上市许可，用于治疗伴有中度至重度肝纤维化（F2–F3期）的非肝硬化性MASH成人患者。司美格鲁肽此次在加拿大获批新适应症，是基于其在3期ESSENCE临床试验中所展现出的可接受的安全性以及令人鼓舞的疗效。研究结果显示，与安慰剂组相比，司美格鲁肽组患者的脂肪性肝炎（肝损伤）和肝纤维化（肝瘢痕）均获得了显著改善。 玛仕度肽：公布3项临床试验数据 信达生物公布了其GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽注射液在学术期刊《自然》上发表的两项3期临床研究的积极结果。这两项临床研究分别在中国2型糖尿病参与者中验证了玛仕度肽作为单药治疗（DREAMS-1）和联合口服降糖药治疗（DREAMS-2）的疗效和安全性。 DREAMS-1研究中，第24周时玛仕度肽6 mg组的糖化血红蛋白（HbA1c）较基线显著降低2.02%，血糖达标率（HbA1c<7%）达81.8%，远高于安慰剂组的11.7%；体重平均较基线下降7.34%，64.0%患者减重≥5%，而安慰剂组仅6.6%。DREAMS-2研究中，第28周时玛仕度肽6 mg组的HbA1c降幅达1.66%，血糖达标率为70.4%，度拉糖肽1.5 mg组为61.6%；体重较基线平均下降8.53%，73.1%患者减重≥5%，高于度拉糖肽组的26.6%。此外，两项研究均显示玛仕度肽在空腹血糖、七点指尖血糖、腰围、血压、血脂、肝酶等指标上展现出显著且有临床意义的改善。安全性方面，两项研究均显示玛仕度肽耐受性良好，整体安全性特征与玛仕度肽既往临床研究一致，未发现新增安全性信号。 信达生物还宣布，玛仕度肽在中国青少年肥胖人群中开展的一项1b期临床研究达成了主要终点。研究结果证明，在中国青少年肥胖参与者中，采用剂量递增方案、通过每周多次皮下注射玛仕度肽总体安全性和耐受性良好。此外，经过12周治疗，玛仕度肽治疗组在体重指数（BMI）和体重两项关键指标上均观察到显著降低。具体而言，与基线相比，4 mg与6 mg玛仕度肽治疗组的BMI分别相对降低8.78%和10.99%，体重分别相对降低7.87%和9.93%，绝对体重降幅分别为7.72 kg与8.65 kg，这些结果在统计学上均显著优于安慰剂组。除减重以外，玛仕度肽组受试者的腰围、血压、血脂、血尿酸、转氨酶、糖代谢指标均观察到明显下降趋势，提示玛仕度肽可为青少年肥胖人群带来减重和多重代谢获益。 Faridoxorubicin（AVA6000）：公布1b期临床试验数据 Avacta Therapeutics公司公布了其主打在研多肽偶联药物faridoxorubicin用于治疗唾液腺癌的积极1b期临床试验数据。结果显示，1b期研究的初步数据与此前公布的1a期数据一致。综合1a和1b期的30例患者，疾病控制率（DCR）为90%，并观察到2例经确认的部分缓解（肿瘤缩小≥30%）和7例轻微缓解（肿瘤缩小≥10%且＜30%）。19名1b期患者中，中位无进展生存期尚未达到。 Faridoxorubicin是Avacta研发管线中的首个多肽偶联药物，由多柔比星与Avacta专有的pre|CISION多肽偶联而成，该多肽可在肿瘤微环境中由成纤维细胞激活蛋白-α（FAP）特异性切割。FAP在大多数实体瘤中，与健康组织相比表达水平显著升高。Avacta的多肽偶联药物利用这一特征在肿瘤微环境中特异性释放活性药物，从而降低系统暴露和毒性，有望为患者提供更好的治疗效果。 RAG-18：研究者发起的临床试验完成首例患者给药 中美瑞康（Ractigen Therapeutics）宣布，其用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）的saRNA候选药物RAG-18的研究者发起的临床试验（IIT）已成功完成首例患者给药。RAG-18是一款具有潜在“first-in-class”作用机制的双链saRNA药物，通过RNA激活机制特异性靶向激活肌肉细胞中UTRN基因表达。由UTRN基因编码的肌营养不良蛋白（utrophin）在结构和功能上与抗肌萎缩蛋白（dystrophin）相似，它的上调可以功能性替代 DMD 肌肉细胞中缺失的抗肌萎缩蛋白，从而治疗所有突变类型的DMD和贝克型肌营养不良（BMD）患者。 临床前研究表明，采用中美瑞康自主开发的小核酸递送系统LiCO，RAG-18能够显著激活骨骼肌的UTRN表达，减轻DMD模型小鼠的肌肉损伤和改善肌肉功能，显示出在治疗DMD患者方面的潜力。此前，该药物已成功获得美国FDA授予的孤儿药资格和罕见儿科疾病认定。 参考资料： [1] 大睿生物INHBE siRNA项目推进至I期临床开发阶段. Retrieved December 19, 2025, from https://www.prnasia.com/story/516051-1.shtml [2] 圣因生物SGB-7342（INHBE siRNA）在中国获批临床，治疗肥胖症. Retrieved December 19, 2025, from https://mp.weixin.qq.com/s/xJkq8sswLbiQkI_t5Z7BwQ [3] BioVaxys Announces Positive Phase 1 Clinical Study Results with Maveropepimut-S (MVP-S) in Women with Hormone Receptor Positive/HER2 Negative (HR+/HER2-) Stage II-III Breast Cancer. Retrieved December 19, 2025, from https://www.newsfilecorp.com/release/278219/BioVaxys-Announces-Positive-Phase-1-Clinical-Study-Results-with-MaveropepimutS-MVPS-in-Women-with-Hormone-Receptor-PositiveHER2-Negative-HRHER2-Stage-IIIII-Breast-Cancer?k=BioVaxys [4] Wegovy® (semaglutide injection) Receives Conditional Marketing Authorization from Health Canada as the First and Only Treatment for Adults with Non-Cirrhotic MASH, a Serious Liver Disease. Retrieved December 19, 2025, from https://www.novonordisk.ca/content/dam/nncorp/ca/en/press-releases/2025/wegovy-mash-authorization-press-release-en-dec-15.pdf [5] 玛仕度肽中国青少年肥胖人群Ib期研究达主要终点展现出显著减重疗效和代谢获益. Retrieved December 19, 2025, from https://www.prnasia.com/story/515785-1.shtml [6] 登顶《Nature》主刊 |信尔美®（玛仕度肽注射液，GCG/GLP-1双靶减重降糖药物）两项III期临床研究结果背靠背同步发表. Retrieved December 19, 2025, from https://mp.weixin.qq.com/s/WBS2fwc0Lr5n5AP3REhYtQ [7] Faridoxorubicin (AVA6000) Phase 1b cohort demonstrates clinically meaningful tumor shrinkage in patients with salivary gland cancers. Retrieved December 19, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/12/17/3206840/0/en/Faridoxorubicin-AVA6000-Phase-1b-cohort-demonstrates-clinically-meaningful-tumor-shrinkage-in-patients-with-salivary-gland-cancers.html [8] AusperBio Announces AHB-137 Monotherapy Achieved 30% Functional Cure Rate in HBe-negative CHB Patients on Stable Nucleos(t)ide Analogue (NA) Therapy. Retrieved December 19, 2025, from https://www.prnewswire.com/news-releases/ausperbio-announces-ahb-137-monotherapy-achieved-30-functional-cure-rate-in-hbe-negative-chb-patients-on-stable-nucleostide-analogue-na-therapy-302640217.html [9] 中美瑞康saRNA药物RAG-18完成DMD IIT研究首例给药，有望颠覆现有治疗格局. Retrieved December 19, 2025, from https://cn.ractigen.com/ractigen-therapeutics-doses-first-patient-in-iit-study-of-rag-18-a-potential-game-changing-sarna-therapeutic-for-duchenne-muscular-dystrophy/ [10] Vir Biotechnology Grants Norgine Exclusive Commercial License to Chronic Hepatitis Delta Treatment Candidate in Europe, Australia & New Zealand, Including Global Cost Sharing Agreement for Ongoing ECLIPSE Clinical Development Program. Retrieved December 19, 2025, from https://www.businesswire.com/news/home/20251216955463/en/Vir-Biotechnology-Grants-Norgine-Exclusive-Commercial-License-to-Chronic-Hepatitis-Delta-Treatment-Candidate-in-Europe-Australia-New-Zealand-Including-Global-Cost-Sharing-Agreement-for-Ongoing-ECLIPSE-Clinical-Development-Program [11] Peptinov Publishes Positive Phase 1 Results for PPV-06 in Nature Communications. Retrieved December 19, 2025, from https://www.prnewswire.com/news-releases/peptinov-publishes-positive-phase-1-results-for-ppv-06-in-nature-communications-302646257.html [12] CAMP4 and GSK Enter Strategic Collaboration to Advance RNA-Based Therapeutic Discoveries. Retrieved December 19, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/12/18/3207552/0/en/CAMP4-and-GSK-Enter-Strategic-Collaboration-to-Advance-RNA-Based-Therapeutic-Discoveries.html [13] Novo Nordisk files for FDA approval of CagriSema, the first once-weekly combination of GLP‑1 and amylin analogues for weight management. Retrieved December 18, 2025 from https://www.prnewswire.com/news-releases/novo-nordisk-files-for-fda-approval-of-cagrisema-the-first-once-weekly-combination-of-glp1-and-amylin-analogues-for-weight-management-302645868.html 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

2025年12月12日，北京协和医院神经科病房里，一位7岁的杜氏肌营养不良症（DMD）男孩接受了RAG-18的皮下注射。这不是一次普通的治疗——作为全球首个进入临床的小激活RNA（saRNA）药物，它承载着中国7万DMD患者的希望。这项由北京协和医院神经科副主任戴毅教授牵头的研究者发起临床试验（IIT），可能彻底改变这种致命遗传病的治疗格局。DMD：被2300万天价药抛弃的孩子 "从确诊那天起，我们就活在倒计时里。"一位DMD患儿母亲在社交媒体上写道。这种X染色体连锁遗传病每5000名男婴中就有1例发病，全球约25万患者中，中国占近三成。患儿通常3岁出现症状，10岁丧失行走能力，20-30岁死于心肺衰竭。在标准治疗下，患者中位生存期仅28.7岁，而未接受规范治疗者更短至18.57岁。 当前治疗现状令人心碎：激素治疗虽能延长生存期，国内规范使用率却仅23%；美国FDA批准的基因治疗药物Elevidys定价2300万元/针，且2025年因两例患者肝衰竭死亡陷入安全性争议。"很多家庭砸锅卖铁也凑不齐首付，更别说后续风险。"戴毅教授在接受《每日经济新闻》采访时痛心地说。基因治疗的"中国方案"：从抑制到激活的革命 中美瑞康研发的RAG-18带来了颠覆性思路。与传统基因治疗不同，这款saRNA药物通过RNA激活技术（RNAa）精准上调UTRN基因表达，让肌肉细胞产生与抗肌萎缩蛋白功能相似的肌营养不良蛋白（Utrophin）。就像给破损的堤坝找到替代建材，无论患者DMD基因哪个位点突变，都可能通过这种"功能替代"获得治疗。 "这与siRNA的基因沉默机制完全相反。"中美瑞康创始人李龙承博士解释，作为RNA激活领域的开创者，他团队2006年的发现曾登上《PNAS》。RAG-18采用 proprietary LiCO™脂质递送技术，动物实验显示能有效减轻肌肉损伤，这也是它2024年获得FDA罕见儿科疾病认定的关键依据。协和名医领衔 临床数据值得期待 主导此次试验的戴毅教授是中国DMD诊疗权威，他建立的患者数据库涵盖284个精准群，管理数千病例。"传统治疗像给漏水的船不断舀水，而RAG-18试图修复船身。"戴毅教授在启动会上强调，试验将重点观察药物安全性和肌肉功能改善，"我们期待看到患者从'能走'到'走得更远'的突破"。 这项IIT研究采用皮下注射给药，避免了静脉输注的风险。中美瑞康CEO李龙承博士透露："临床前数据显示，RAG-18能特异性激活肌肉细胞中的UTRN基因，这为通用型治疗提供了可能。"公司已完成B轮融资，管线中还有针对ALS等神经退行性疾病的saRNA药物。从实验室到病床：中国原研药的突围 在苏州生物医药产业园，中美瑞康的实验室里保存着10万份化合物样本。这家由"海归"科学家创立的企业，正挑战制药界的"珠穆朗玛峰"——小核酸药物递送难题。"LiCO™技术能让saRNA像导航导弹一样直达肌肉组织。"研发总监王博士展示着冷冻电镜下的纳米颗粒结构。 行业分析师指出，若RAG-18成功，将开创三个"第一"：首个中国原创saRNA药物、首个DMD通用型疗法、首个实现皮下注射的肌肉靶向小核酸药物。更重要的是，它可能将治疗成本降至现有基因疗法的百分之一，"这不是简单的技术突破，而是给绝望家庭重写命运的机会"。黎明前的等待：我们离治愈还有多远？ 首例患者给药后，研究团队将进行为期12个月的密切观察。戴毅教授提醒："这只是IIT研究的开始，我们需要更多数据验证安全性和有效性。"但社交媒体上，#DMD治愈曙光#的话题已吸引超2亿阅读，家长们互相传递着消息："协和医院有新药试验了，我们去试试！" 从2006年RNAa机制发现，到2025年首次人体试验，科学家用19年走完了从理论到临床的漫漫长路。正如李龙承博士在《核酸研究》论文中所写："每个碱基对的精准调控，都在为生命争取更多时间。"当第一缕阳光照进病房，那个接受治疗的男孩还不知道，他的这次注射，正为7万个家庭点亮希望。 （本文信源：每日经济新闻、生物通、动脉网、中美瑞康官网、北京协和医院官网）