RAG-18

▎药明康德内容团队报道 刚刚过去的国际罕见病日，再次提醒我们全球数亿罕见病患者的困境。然而，2024年对于罕见病领域来说，却是一个充满希望的年份。在全球范围内，罕见病新药的研发和上市再次迎来突破。 据公开数据统计，2024年美国FDA批准了至少33款罕见病新药。在中国，2024年至少有17款罕见病新药获批上市，覆盖了Wilson病、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、血友病、“渐冻症”、杜氏肌营养不良等十多种罕见病类型。这些新药为无数患者和家庭带来了新的希望。 罕见病药物的研发正在全球范围内加速推进。2024年，美国FDA授予了超过88个新药项目孤儿药资格。这些药物涵盖了杜氏肌营养不良、原发性胆汁性胆管炎、家族性地中海热、肝豆状核变性等多种罕见病类型。其中，来自中国公司的至少35个新药项目获得了这一资格，创下了近年来新高。 根据世界卫生组织的统计，全球约有6000多种罕见病，患者总数超过3亿人。然而，目前只有不到5%的罕见病有治疗方法。随着科学技术的进步和产业投入的加大，罕见病新药研发迎来前所未有的活跃期。数据显示，近5年来FDA批准的新药中，超过50%用于治疗罕见疾病和罕见癌症。 图片来源：123RF 罕见病药物的研发离不开创新科技的推动。从药物类型来看，2024年获得FDA孤儿药资格的新药涵盖了小分子、抗体、多肽、AAV基因疗法、CAR-T细胞疗法、反义寡核苷酸疗法、抗体偶联药物（ADC）以及干细胞疗法、溶瘤病毒等多种类型。 其中，小分子药物39项，占比超过40%。这其中，不乏一些中国产业人士熟知的在研产品。例如，百济神州的BTK抑制剂泽布替尼拟治疗膜性肾病；和誉医药的小分子FGFR4抑制剂依帕戈替尼拟治疗肝细胞癌；加科思的KRAS G12C抑制剂戈来雷塞拟治疗胰腺癌；华昊中天的优替德隆注射液拟治疗乳腺癌脑转移等。这些药物的研发不仅展示了科学技术的进步，也为全球罕见病患者提供了更多潜在治疗选择。 以多肽、寡核苷酸、细胞和基因疗法为代表的新分子药物，正在成为罕见病治疗的重要方向。例如，Lisata Therapeutics公司的环肽疗法certepetide拟用于治疗胆管癌；中美瑞康的小激活RNA药物RAG-18用于拟治疗杜氏肌营养不良；Ionis Pharmaceuticals的反义寡核苷酸疗法Tryngolza拟用于降低家族性乳糜微粒血症综合征患者的甘油三酯。这些新药的研发，标志着罕见病新药研发已进入了全新的新分子时代。 然而，罕见病药物的研发并非易事。患者群体小、研发成本高、技术难度大，一直是行业面临的重大挑战，需要创新生物医药生态圈的共同努力，来应对挑战。例如，合同研发和生产机构（CXO）也是推动罕见病药物创新的重要力量。 作为创新的推动者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的重要贡献者，药明康德多年来通过其一体化、端到端的CRDMO新药研发平台，通过技术创新、高效协同和全链条服务，为罕见病新药研发提供了强有力的支持，助力合作伙伴为全球罕见病患者带来更多的治疗选择。根据公开数据统计，在2024年FDA批准的33款罕见病新药中，至少有5款获得了药明康德的研发助力。而在获得FDA孤儿药资格的88款新药项目中，药明康德支持了其中的19款，占比达到21.6%。这相当于，每5款孤儿药新药项目中，就有1款获得了药明康德的支持。 罕见病药物的研发是一条漫长而复杂的道路，从实验室的早期发现到最终惠及患者，需要跨越无数技术难关和挑战。在这一过程中，药明康德凭借其一体化的技术平台和全链条服务，从药物发现、临床前研究到工艺开发、生产制造，为合作伙伴提供了全方位的支持。 罕见病药物的研发往往始于对疾病机制的深入理解。公开信息显示，药明康德生物学业务早在2016年就上线了罕见病平台，专注于罕见病药物研发的早期阶段。该平台覆盖了罕见病药物研发的全路线，提供包括罕见病动物模型构建、动物繁育，以及体内、外的药理药效研究一站式服务。该平台快速构建了A型血友病、镰状细胞性贫血、脊髓性肌萎缩症、杜氏肌营养不良症等几十种罕见病的动物模型，涵盖了血液疾病、代谢类疾病、免疫类疾病和精神类疾病等研发热点领域，助力罕见病药物的药理评价。 罕见病药物的研发不仅需要科学突破，还需要高效的工艺开发能力，以应对临床阶段的复杂挑战。药明康德子公司合全药业在这一领域展现了强大的技术实力。基于质量源于设计（QbD）的理念，合全药业的研发团队能够快速推进药物工艺的开发和安全放大，在保障产品质量的同时，显著降低了成本。 另外，当以寡核苷酸、多肽为代表的新分子药物成为罕见病治疗的重要方向时，药明康德也早有布局，其旗下专注于寡核苷酸和多肽及相关化学偶联药物的新分子业务平台——WuXi TIDES，展现出强大的赋能能力，为罕见病药物开发提供了重要支持。 以寡核苷酸药物为例，siRNA药物因其靶向性差、稳定性低等问题，研发难度较大。WuXi TIDES平台通过N-乙酰化半乳糖胺（GalNAc）共价连接技术，有效解决了siRNA的递送难题，成为行业主流解决方案。该平台还具备全面的寡核苷酸偶联能力、定制化GalNAc分子合成能力以及一体化CMC服务，能够在短时间内将候选化合物推进至IND阶段。 例如，WuXi TIDES平台曾仅用10个月就将一款用于治疗罕见病的siRNA-GalNAc候选药物推进至IND阶段，展现了其高效的技术执行力和协同能力。这种快速推进的能力，为罕见病药物的研发赢得了宝贵的时间。目前，WuXi TIDES 正在赋能20多种用于罕见病治疗的新药开发，包括复杂偶联药物，如寡核苷酸-多肽偶联、PDC及RDC等，更多患者有望从新分子疗法中获益。 此外，药明康德测试事业部也持续赋能客户开展罕见病新药研发IND工作和非临床研究工作。 这些平台共同构成了药明康德在罕见病药物研发领域的强大引擎，助力合作伙伴为全球罕见病患者带来更多的治疗选择。目前，药明康德正在积极支持全球更多合作伙伴罕见病新药在研管线的推进。 药明康德的赋能不仅限于技术支持，还体现在其全球化的合作网络中。通过与全球药企、生物技术公司和研究机构的紧密合作，药明康德持续助力罕见病新药走向世界。例如，在2024年获得FDA孤儿药资格的来自中国公司的35个新药项目中，药明康德就支持了其中5款。 罕见病药物的研发，是一场与时间的赛跑。每一个新药的诞生，都意味着无数患者和家庭的命运可能被改写。2024年，科学创新和全球合作在罕见病药物研发中的突出表现，为全球罕见病患者带来了新的希望。未来，随着科技的进步和产业的持续投入，罕见病治疗的曙光将越来越明亮。我们期待，更多的“孤儿药”能够走出实验室，走进患者的生活，为他们点亮希望之光。 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

▎医药观澜/报道 本月，用于治疗杜氏肌营养不良症（duchenne muscular dystrophy，DMD）的伐莫洛龙口服混悬液（vamorolone）在中国获批上市，用于治疗4岁及以上DMD患者。这款药物是曙方医药1.24亿美元自Santhera Pharmaceuticals引进，此前该产品已在美国、欧盟等地获批治疗DMD。根据公开资料，这是在中国境内获批的首个DMD疗法，也引发了业界对这种致命罕见疾病的强烈关注。 DMD是一种罕见的肌肉萎缩疾病。患者由于编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因发生变异，导致肌肉逐渐无力萎缩。有数据显示，全球约每3500-5000名男性新生儿中就有1名DMD患儿，每年约有2万名儿童确诊。患者预期寿命很少超过40岁。 令人欣慰的是，随着基因治疗技术的发展，越来越多针对DMD的治疗手段逐步出现。自2016年以来，已经有8款DMD疗法获得美国FDA的批准，同时旨在进一步提升疗效和安全性的更多在研疗法也在持续涌现。在即将结束的2024年，无论是全球还是中国，DMD药物研发领域也迎来了不少新进展。 中国十多款DMD管线在开发，多数处于早期阶段 根据公开资料，目前在中国针对DMD有十余款管线正在研发。这些在研管线主要包括寡核苷酸疗法、基因疗法和基因编辑疗法等，大多还在早期开发阶段，处于临床前或由研究者发起的临床研究（IIT）中。例如： 中美瑞康的RAG-18，一款小激活RNA（saRNA）药物。通过RNA激活机制特异性靶向激活肌肉细胞中UTRN基因表达。由UTRN基因编码的肌营养不良蛋白（utrophin）在结构和功能上与抗肌萎缩蛋白（dystrophin）相似，它的上调可功能性替代DMD肌肉细胞中缺失的抗肌萎缩蛋白，从而治疗所有突变类型的DMD和贝氏肌营养不良患者。RAG-18已获得FDA授予孤儿药资格与儿科罕见病药物资格。 迦进生物的CGB1002，一款抗体-siRNA偶联药物（抗体偶联PMO分子），拟治疗1型强直性肌营养不良症。它在临床前DMD动物模型上取得积极结果，单次给药后将全长肌营养不良蛋白恢复到健康组织水平的80%。 信念医药的BBM-D101注射液，一种重组腺相关病毒（rAAV）基因治疗药物，以工程化改造AAV作为载体，将优化的基因表达盒递送至全身肌肉以治疗DMD。它于今年下半年启动IIT研究。不久前FDA授予其治疗DMD的孤儿药资格和儿科罕见病药物资格。 新芽基因的GEN6050X注射液，一种使用双AAV9载体的静脉注射胞嘧啶碱基编辑药物，为适合外显子50跳跃的DMD患者设计，通过编辑突变的DMD基因，永久恢复肌营养不良蛋白的表达。该药物的IIT研究正在开展。 金唯科生物的JWK007注射液，一款AAV基因治疗药物，针对Dystrophin基因的各功能结构域设计了“迷你”抗肌萎缩蛋白基因，并在此基础上筛选出肌肉特异高效表达的基因表达框。今年9月其IIT研究首例受试者完成26周跟踪观察，安全性和有效性良好。 辉大基因的HG302，一种新型CRISPR DNA编辑疗法，通过基因编辑，恢复功能性肌营养不良蛋白的表达，进而改善肌肉功能，拟治疗DMD。今年12月，辉大基因宣布HG302已启动“肌肉MUSCLE”临床试验并完成了首例受试者给药。 此外公开信息显示，安天圣施、博雅辑因、北海康成等公司也均有临床前DMD管线。例如，安天圣施正在研发反义寡核苷酸（ASO）药物，推进针对DMD等适应症的研发管线。 寡核苷酸疗法，DMD治疗的重要研发方向 在全球领域，FDA已批准的8款DMD药物中，包括1款小分子、2款类固醇药物，还有1款腺相关病毒基因疗法以及4款寡核苷酸疗法。在这些疗法中，小分子组蛋白去乙酰化酶抑制剂和类固醇药物依然只能起到延缓疾病进展的作用，而基因疗法和寡核苷酸疗法可以针对DMD疾病的根本原因，即提高抗肌萎缩蛋白的表达，成为DMD疗法研发的重要方向。目前，除了已经获批的疗法，全球范围内还有几十款DMD疗法正处于临床开发阶段，其中过半为基因疗法和寡核苷酸疗法。 从作用机制来看，基因疗法可以将表达微抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin）的转基因包装在腺相关病毒（AAV）载体中，通过单次静脉注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白。相比于基因疗法，寡核苷酸疗法生成的抗肌萎缩蛋白保存了野生型蛋白中更多的结构域，能够更好地模拟野生型蛋白的功能。并且，通过改变寡核苷酸疗法的序列，可以迅速使用这一治疗模式靶向其它基因或者突变。因此，这一药物类型备受关注。 目前，4款获FDA批准的DMD寡核苷酸疗法均采用吗啉代反义寡核苷酸（PMO）技术。PMOs是一类基于RNA天然框架设计的合成分子，它能够与特定mRNA前体序列结合，且在生物体内不易被降解，有着独特优势。不过这种疗法也有其局限性，例如组织渗透能力不强，不易被肌肉细胞吸收，或者在被细胞摄取后容易在溶酶体中被降解等。如何提高寡核苷酸疗法的组织特异性递送，在提高疗效的同时降低剂量，并扩展适用的疾病范围，成为这一领域的重要研发方向。 为提升PMO疗法的临床效果，新一代寡核苷酸药物也在合成工艺等方面持续创新。其中一种方式便是将寡核苷酸与细胞穿透肽（CPP）相偶联，形成称之为PPMO的新一代疗法。CPP由少于30个氨基酸组成，具有两亲性或阳离子性，能够携带大分子生物载荷穿透细胞膜，从而增加寡核苷酸的细胞和组织渗透性，这使药物在低剂量时便具有增强的疗效。 2024年，国际领域有多款临床阶段的PMO/PPMO疗法迎来新进展。例如，PepGen公司通过其专有平台开发的PPMO疗法PGN-EDO51也正在临床2期试验中，评估其在适合外显子51跳跃基因突变的DMD患者中的疗效与安全性。其专有CPP可增强细胞摄取，并促使寡核苷酸在被溶酶体降解前成功逃逸；同样地，为应对溶酶体降解的挑战，Entrada Therapeutics开发了ENTR-601-44，这款疗法由该公司专有的内体逃逸载体（EEV）多肽与PMO偶联，旨在治疗适合接受外显子44跳跃疗法的DMD患者。今年6月发布的1期临床试验结果显示，与安慰剂组相比，接受ENTR-601-44治疗的患者，其外显子跳跃水平显著提高，具统计学意义。 这些进展展示了新型寡核苷酸药物的未来潜力，更有望为DMD患者带来新的治疗选择。 CRDMO平台赋能寡核苷酸疗法研发，造福DMD等罕见病患者 尽管PMO、PPMO相关寡核苷酸疗法对于患者而言意义非凡，但这类疗法的开发难度大，需要极为复杂的工艺技术。 药明康德在化学业务上20多年的丰富经验，为开发这类新疗法打下了坚实的基础。作为全球赋能寡核苷酸药物研发的一体化、端到端的CRDMO平台，药明康德目前具备PMO单体、PMO、多肽、PPMO偶联及制剂开发的综合能力，可以提供“一站式”解决方案。公司寡核苷酸、多肽、制剂、分析等6个团队平行推进、无缝衔接，曾经将一款来自客户的PPMO在研疗法仅用11个月推进至IND。 公开信息显示，药明康德化学业务平台的新分子板块（WuXi TIDES）于2018年布局，在多肽和寡核苷酸等新分子的开发和生产方面持续精进平台能力，通过不断优化工艺、内部整合流程提供一体化服务，在3年内将PMO类药物活性成分（API）成本降低60%。这也得益于药明康德在CMC一体化解决方案方面的专精与专长。目前WuXi TIDES平台正在为三款治疗DMD的PMO和PPMO药物提供研发赋能。 DMD是全世界7000多种罕见病中的其中一种，考虑到寡核苷酸疗法的作用机制，此类疗法有望让更多罕见病患者从中受益。药明康德在开发包括吗啉代反义寡核苷酸（PMO）和多肽-PMO偶联物（PPMO）在内的寡核苷酸药物方面的全面能力，有望为DMD，乃至更多罕见病患者带来福音。 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。