Sivopixant

11月份，9款原研药品相关专利在国内遭遇无效挑战，国家知识产权局将会进行口审。礼来/因塞特的巴瑞替尼化合物专利（ZL200980116857.7）保护期到2029年，南京斯帕克医药科技有限公司对该件专利进行无效挑战。值得一提的是，南京力博维制药有限公司/南京优科制药有限公司于今年9月28日获得巴瑞替尼片首仿批准。其他几款涉及到专利遭遇无效挑战的跨国药企原研药物包括：诺和诺德的德谷门冬双胰岛素注射液和利拉鲁肽注射液，健赞的碳酸司维拉姆干混悬剂，盐野义制药株式会社的Sivopixant，UCB制药有限公司的罗替高汀贴片。与此同时，2款国产创新药的专利也在遭遇无效挑战：苏州爱科百发开发的新型降低乙型肝炎表面抗原水平HBV mRNA去稳定剂AK0706片，可用于治疗乙型肝炎。该药已对特宝生物的授权，目前AK0706的临床试验申请已获NMPA批准，并在国内开展I期临床研究。AK0706化合物制备方法专利（ZL201910001831.3）被提无效。苏州韬略生物开发苏特替尼（sutetinib）是一种针对罕见EGFR基因突变的国产靶向药，用于治疗携带非耐药性EGFR非经典突变（L861Q、G719X、S768I）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，预计在2024年第一季度分别在中国和美国提交NDA申请，另有2个适应证预计均在2024年第三季度在美国提交NDA。苏州韬略生物全资子公司江苏迈度持有的苏特替尼化合物及盐专利（ZL201080027836.0）也被提无效。本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！

关注并星标CPHI制药在线          咳嗽是一种复杂的神经生理反射。咳嗽感受器以受体和离子通道的形式位于气道感觉神经末梢，在受到刺激后产生信号，经迷走神经传入脑干咳嗽中枢，再经传出神经活化相应肌群产生咳嗽。因而，将咳嗽感受器作为咳嗽治疗靶点成为镇咳新药研发的热点。       1、外周神经元靶点       外源性刺激诱导外周感觉神经元的功能或表型变化，并上调宿主的咳嗽反应。对靶向外周神经药物的研究，可以有效的避免中枢神经系统带来的副作用。到目前为止，嘌呤能P2X3受体和瞬时受体家族是很具希望的外周治疗靶点。       1.1 瞬时受体电位通道（transient receptor potential chanels，TRP）       TRP家族是一类分布广泛的非选择性阳离子通道，可作为细胞传感器对细胞环境中的各种刺激作出反应，如温度、化学物质、拉伸、渗透压、酸碱度和氧化等。与咳嗽相关的TRP通道包括 TRPV1，TRPA1，TRPV4 和TRPM8。       ①TRPV1/TRPA1。TRPV1和 TRPA1均为钙离子渗透通道，TRPV1主要分布在无髓鞘的C纤维和有髓鞘的Aδ 纤维上，可以由辣椒素、低PH、白藜芦醇毒素和内源性介质等直接刺激激活，而TRPA1主要分布于无髓鞘的C纤维上，可由天然产物肉桂醛、氧化应激产物和环境刺激物臭氧等直接激活。TRPV1和TRPA1通道在结构和功能上紧密相连，TRPV1通道的Ca2+流入可激活TRPA1通道；TRPA1拮抗剂AP-18可部分抑制吸入肉桂醛导致的豚鼠咳嗽，但当与 TRPV1拮抗剂联合使用时，则可全部消除肉桂醛诱导的咳嗽。联合阻断TRPV1和TRPA1通道或环氧合酶（COX）和12-脂氧合酶（12-lipoxygenase，12-LOX）受体能明显抑制吸入缓激肽诱导的咳嗽和气道阻塞，表明同时阻断TRPV1和TRPA1通道对咳嗽和气道阻塞具有协同抑制作用。       ②TRPV4。TRPV4 是一种渗透传感器，主要表达于感觉神经中的三叉神经节和背根神经节，在迷走神经伤害性感受器上表达较少，可以被内源性物质或外部化学物质激直接激活，也可通过细胞内信号通路被间接激活。研究表明，TRPV4 的激活与迷走神经终末端附近的附属细胞释放 ATP的相关性比与神经细胞的相关性更大，选择性的P2X3拮抗剂AF-353被证明可以抑制 TRPV4在动物和人类中引发的神经去极化和咳嗽，表明 TRPV4 可以介导ATP的释放。Pannexin 1是一个大电导离子孔，允许细胞内的ATP外流，在 Pannexin 1基因敲除小鼠的迷走神经组织中，对TRPV4 的反应被取消，表明TRPV4 介导ATP 的释放可能需要 Pannexin 1的参与，靶向Pannexin 1-TRPV4-ATP轴可能为慢性咳嗽提供一种新的治疗手段。       ③TRPM8。TRPM8通道属于配体门控冷感觉离子通道，具有电压传感和离子选择功能，广泛分布于背根神经节、三叉神经节及气道迷走神经节，通过控制细胞内Ca2+浓度调节咳嗽反射。在8℃～28℃条件下，TRPM8通道能被天然或人工合成的冷物质模拟剂如薄荷醇、桉油精、留兰香等物质激活。TRPM8通道激动剂薄荷醇已被广泛用于镇咳治疗，但薄荷醇还可影响除TRPM8通道以外的其他离子通道。有研究认为，鼻腔吸入薄荷醇的止咳效果是由于鼻三叉传入神经上表达TRPA1- /TRPV1- /TRPM8+的神经元亚群的激活，而非迷走支气管肺感觉神经的激活，不过该研究并不能排除通过其他机制所产生的作用。       1.2 P2X3受体       P2X3受体是由 ATP激活位于迷走神经感觉纤维上的阳离子通道，主要分布于感觉神经细胞中，包括三叉神经、背根神经节和结状神经节。在炎症呼吸道中，由于细胞的损伤、缺氧或者应激，ATP大量释放到细胞外空间，并作为信号分子促进疾病和炎症的发展。ATP也能通过替代免疫细胞上表达的嘌呤能受体来调节炎症。由于ATP与 P2X3受体结合，产生诱发咳嗽的动作电位，P2X3受体抑制剂如Gefapixant，Eliapixant和Sivopixant成为研究热点。Gefapixant Ⅲ期临床试验疗效结果显示，患者的咳嗽频率、严重程度、生活质量都得到了明显的改善，味觉不良反应事件较轻且停药后可逆，更重要的是保护性咳嗽不受治疗影响。因此，服用 Gefapixant对难治性或不明原因的慢性咳嗽有效，是一种可接受、具有安全性的治疗方式，近期Gefapixant已经被批准在日本上市，与此同时也在寻求欧盟和美国的上市批准。Eliapixant作为P2X3受体拮抗剂，被认为是治疗慢性咳嗽的有效途径，能够显著减少咳嗽频率和严重程度，且其选择性高，味觉不良反应发生率低，表现出良好的耐受性。研究人员推测 Eliapixant具有普适性，但还需进一步研究。Sivopixant也是一个具有高度选择性的P2X3 受体拮抗剂，在24h内每小时咳嗽频数显著减少，提高了患者生活质量，很少出现味觉相关不良反应，没有出现因味觉障碍而停止治疗的患者。       2、中枢神经元靶点       重复的外周刺激会导致中枢神经系统的变化，但无论是何种方式激活迷走神经传入，都是向脑干核团，主要是孤束核（nucleus tractus solitarii，NTS）提供输入。参与呼吸道感觉处理的中枢神经可塑性改变是咳嗽的重要驱动因素。因此，中枢神经系统相比外周神经系统靶点而言具有潜在优势，可能具有调节脑干和更高级中枢通路的潜在优势。       2.1 电压门控钠通道（voltage-gated sodium channel,NaV）       NaV是动作电位的启动和传导所必需的，NAV 1.8作为NAVS通道的一个亚型，在迷走感觉神经元的兴奋性和动作电位放电能力中起着重要的作用，在炎症和特定炎症介质存在的情况下可以激活 NAV 1.8。研究发现，使用神智清醒的豚鼠咳嗽模型，于静脉注射途径急性暴露于前列腺素E2（PGE2）导致的咳嗽反射敏化，同时使用EP3拮抗剂L-798，106能显著降低咳嗽反应，NAV 1.8 拮抗剂A-803467同样的呈剂量依赖性地抑制咳嗽反应。这项研究提示 PGE2 通过EP3受体依赖的 NAV 1.8 通道激活咳嗽反射。因此，靶向中枢EP3受体和 NAV 1.8 亚型通道可能是治疗咳嗽过敏综合征的一种新途径。       2.2 神经激肽-1受体（neurokinin-1，NK-1）       速激肽是一类兴奋性神经肽，包括人血清P物质（SP）、神经激肽NKA和NKB等。速激肽主要由迷走神经纤维产生并释放到气道外周，广泛分布于中枢和外周神经系统。豚鼠长时间暴露在二手烟烟雾中会增强突触传递，这一现象能被NK-1拮抗剂所逆转，柠檬酸诱导的咳嗽反应也能被NK-1拮抗剂逆转。动物实验研究结果表明，在中枢神经系统，SP和NK-1受体在神经传递中发挥重要作用。此外，SP可以激活迷走神经纤维，该作用也能被NK-1拮抗剂阻断，表明这一机制在外周神经系统中也能发挥作用。特发性肺纤维化（IPF）和急性咳嗽患者吸入SP后咳嗽反应增加，咳嗽患者体内SP水平升高，提示SP可能是咳嗽反应的重要介质，而 NK-1受体是重要的治疗靶点。       2.3尼古丁胆碱能受体（neuronalnicotinic acetylcholine receptor，nAChR）α7       中枢神经系统中分布最多的是α4β2和 α7 两种亚型，α7 nAChR是nAChRs家族中的一种特殊的亚型，当激动剂结合到α7 nAChR的配体结合域时，可迅速引起中央离子通道的开放，且α7 nAChR对 Ca2+有非常高的通透性，可通过 Ca2+内流或非Ca2+依赖性途径引起细胞内信号转导引发咳嗽。研究证明烟碱受体亚型在豚鼠中的镇咳作用，其中亚型α4β2选择性激动剂Tc-6683对豚鼠的诱发性咳嗽反应没有影响，而亚型α7选择性激动剂PHA543613能剂量依赖性地抑制诱发性咳嗽。       2.4 γ-氨基丁酸受体（GABA）       GABA 在中枢神经系统中被广泛分布和利用。加巴喷丁是GABA 的结构类似物。研究报道，加巴喷丁能够显著改善咳嗽症状，降低咳嗽频率和咳嗽严重程度，提高患者生活质量。不过调查发现仍有约40%的患者对加巴喷丁治疗无效，因此，需要加强对加吧喷丁治疗有效患者的特征筛选，以期提高该药使用的成功率。       参考资料       [1]刘佳,罗云,潘云风等.慢性咳嗽潜在治疗靶点研究进展[J].中国药理学通报,2023,39(08):1426-1429.       [2]姚玥,吴灏,张家硕等.咳嗽治疗靶点及其新药研究进展[J].中国新药杂志,2023,32(15):1538-1545.              作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~