HLX-55

中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，安领科生物申报的1类新药注射用ALK202获批临床，拟用于既往标准治疗失败或无标准治疗（包括无法接受标准治疗）的成人局部晚期或转移性实体瘤。 根据官网公开信息，ALK202为安领科旗下第二款临床获批的ADC，为EGFR/cMET双抗ADC。 根据clinicaltrials官网，ALK202的一期临床研究旨在晚期实体瘤患者中评估ALK202的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和抗肿瘤活性。该研究为国际多中心临床研究，拟在全球范围内入组234名受试者。 2024年9月27日，艾伯维宣布向美国食品药品监督管理局 (FDA) 提交生物制品许可申请 (BLA)，以加速批准 telisotuzumab vedotin (Teliso-V) 用于治疗先前接受过治疗的局部晚期或转移性表皮生长因子受体 (EGFR) 野生型、非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 且 cMet蛋白过表达的成年患者。该款药物属于艾伯维cMET MMAE ADC，第二代cMET topoi ADC也已迅速推进至后期临床。 BLA 申请基于2 期 LUMINOSITY 试验研究。 结果显示，总人群、c-Met高表达和c-Met中等表达患者经独立中央审查（ICR）评估的总体缓解率分别为28.6%、34.6%和22.9%，中位缓解持续时间（DOR）分别为8.3个月、9.0个月和7.2个月，中位总生存期（OS）分别为14.5个月、14.6个月和14.2个月，中位无进展生存期（PFS）分别为5.7个月、5.5个月和6.0个月。 Teliso-V的安全性与之前的研究结果一致，没有发现新的安全性问题。最常见的任何级别治疗相关不良事件（TRAE）是外周感觉神经病变（30%）、外周性水肿（16%）和疲劳（14%） ，最常见的≥3级AE是外周感觉神经病变（7%）。 三期临床也在开展之中，Teliso-V对比多西他赛二线治疗c-Met蛋白过表达、EGFR野生型晚期/转移性非鳞状NSCLC成人患者的疗效和安全性。 新一代TOPOi cMET ADC，ABV-400也已推进至三期临床。 迄今为止，针对cMET靶点，只有cMETxEGFR双特异性抗体Amivantamab(RYBREVANT) 获得了 FDA 的批准。先前一些被广泛研究的抗cMET抗体包括 Onartuzumab (MetMab)、Emibetuzumab (LY2875358)、Telituzumab (ABT-700)、Sym015、SAIT301 和 HLX55，都没有太好的临床进展。源于cMET单克隆抗体倾向于诱导激动活性，从而导致肿瘤细胞增殖而不是凋亡。后续迭代抗体通过构建单臂抗体来避免这种情况，从而防止受体二聚化的发生，或者通过发现和进一步铰链区设计不表现出功能性激动剂活性的单克隆抗体，如Telituzumab (ABT-700)。 Telituzumab (ABT-700)来源于Pierre Fabre开发的一款cMet拮抗型（Antagonist）抗体h224G11，在人源化后，发现有激活作用，后又根据母本鼠抗的铰链区和人IgG2铰链区进行工程化设计，多了一对二硫键。ABT-700 结合细胞 c-Met，并破坏其由 HGF 或细胞表面高密度 c-Met 诱导的二聚化和活化，不依赖于配体。大多数二价cMET单抗都有激活作用。这也是后来多数cMET抗体开发为单价的原因。 该抗体国内到2029年专利过期，以目前的时间来看，可以使用。 cMET作为肺癌的重要布局靶点，大约 85% 的肺癌被归类为 NSCLC ，尽管治疗取得了一定进步，然而肺癌仍然是全世界男性和女性癌症相关死亡的主要原因。在大约25%的晚期 EGFR 野生型 NSCLC 患者中发现了 c-Met 蛋白过度表达，并且与这些患者的不良预后相关。 从基因层面，EGFR，cMET具有很好的相关性，但同时也存在表达差异。也就是说多数情况下，EGFRxcMET ADC并不会差于单抗cMET ADC。当然在EGFR极度不表达的情况下，只有cMET表达，cMET单抗ADC可能会优于EGFRxcMET ADC，反之亦然。 从蛋白层面来看，多数情况下EGFR表达优于cMET，双抗ADC可能会更偏向于EGFR驱动药效。 不可避免的会迎来这EGFR ADC，EGFRxcMET ADC（二价），cMET ADC的差异性。EGFR ADC在多种肿瘤中可能因EGFR表达优势会占据疗效优势，而EGFRxcMET ADC在于具有广谱性和在某些肿瘤的上两者的协同作用。 也就是说需要寻找适合的适应症来发挥这几款药物的真正优势。开发的早，这种寻找优势的对比要求就弱很多，但开发的越晚要求越高。 EGFR，cMET作为优异的靶点，都是ADC领域布局的热门。需要提醒的是，抗体并不能等同于ADC，并不是双抗ADC成功就没有必要开发双抗，也不是双抗成功了也无需开发双抗ADC，这两者的类型和作用机制完全不同。同时开发，也许更能充分的进行细分适应症的布局。 因此安领科也开发了EGFR/cMET的双特异抗体。 关于EGFR/cMET的双特异抗体，2023年10月26日，强生的埃万妥单抗注射液（Rybrevant/Amivantamab）在国内申报上市申请获得受理。埃万妥单抗是强生旗下的一款EGFR/cMET的双特异抗体。该抗体已经在2021年5月21日获得FDA批准上市，用于治疗铂类化疗后进展、携带EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者。 在MARIPOSA研究中，针对EGFR外显子19缺失（ex19del）或替代突变局部晚期或转移性NSCLC患者，埃万妥单抗联合lazertinib对比奥希替尼和lazertinib单药一线治疗的疗效。在无进展生存期方面和总生存期方面，埃万妥单抗都表现出具有统计学和临床意义的改善。体现这一双抗的开发价值。 2025年1月7日，强生宣布了3期MARIPOSA研究的癌症治疗金标准终点总生存期 (OS) 的积极顶线结果，该研究评估了 RYBREVANT ® (amivantamab-vmjw) 加 LAZCLUZE™ (lazertinib) 作为表皮生长因子受体 (EGFR) 外显子 19 缺失 (ex19del) 或 L858R 替代突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的一线治疗。无化疗联合方案达到了最终预先指定的 OS 次要终点，并且与目前的标准治疗药物奥希替尼相比，OS 具有临床意义和统计学意义的改善。预计中位 OS 改善将超过一年。 但EGFR/cMET双特异抗体，跟EGFR/cMET ADC机制并不相同。EGFR/cMET ADC为靶向化疗，而EGFR/cMET双特异抗体是通过阻断靶点本身的机制，同时引起NK等免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。ADC和抗体，是有明显区别的，在很大程度上并不等同。但同样都具有很大的开发价值。 奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的III期随机临床试验——FLAURA2研究公布临床试验结果，PFS结果显示，无论是经研究者评估还是经BICR评估，奥希替尼联合化疗组的PFS均较奥希替尼单药组延长约9个月。其中，两组经BICR评估的中位PFS分别为29.4个月 vs 19.9个月（HR=0.62；P=0.0002），经研究者评估的中位PFS分别为25.5个月 vs 16.7个月（HR=0.62；P<0.0001），使得疾病进展或死亡风险均降低了38%。安全性结果显示，并未发现新的安全信号，奥希替尼联合化疗整体安全可控。 这为后续奥希替尼联合EGFR/cMET ADC提供了一定的理论基础。但双抗在一定程度上具有更高的安全性。而对于后线，奥希替尼（或其他TKI抑制剂）联合EGFR/cMET ADC可能依然有效。也就是说，双抗和双抗ADC联合奥希替尼等TKI抑制剂，根据其机制的不同可以形成序惯治疗。 未来第四代EGFR TKI抑制剂，联合EGFR/cMET ADC或EGFR/cMET双抗，也会成为重要趋势。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

▎追溯 9月27日，艾伯维宣布向美国食品药品监督管理局 (FDA) 提交生物制品许可申请 (BLA)，以加速批准 telisotuzumab vedotin (Teliso-V) 用于治疗先前接受过治疗的局部晚期或转移性表皮生长因子受体 (EGFR) 野生型、非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 且 cMet蛋白过表达的成年患者。该款药物属于艾伯维cMET MMAE ADC，第二代cMET topoi ADC也已迅速推进至后期临床。 BLA 申请基于2 期 LUMINOSITY 试验研究。 结果显示，总人群、c-Met高表达和c-Met中等表达患者经独立中央审查（ICR）评估的总体缓解率分别为28.6%、34.6%和22.9%，中位缓解持续时间（DOR）分别为8.3个月、9.0个月和7.2个月，中位总生存期（OS）分别为14.5个月、14.6个月和14.2个月，中位无进展生存期（PFS）分别为5.7个月、5.5个月和6.0个月。 Teliso-V的安全性与之前的研究结果一致，没有发现新的安全性问题。最常见的任何级别治疗相关不良事件（TRAE）是外周感觉神经病变（30%）、外周性水肿（16%）和疲劳（14%） ，最常见的≥3级AE是外周感觉神经病变（7%）。 三期临床也在开展之中，Teliso-V对比多西他赛二线治疗c-Met蛋白过表达、EGFR野生型晚期/转移性非鳞状NSCLC成人患者的疗效和安全性。 新一代TOPOi cMET ADC，ABV-400也已推进至三期临床。 迄今为止，针对cMET靶点，只有cMETxEGFR双特异性抗体Amivantamab(RYBREVANT) 获得了 FDA 的批准。先前一些被广泛研究的抗cMET抗体包括 Onartuzumab (MetMab)、Emibetuzumab (LY2875358)、Telituzumab (ABT-700)、Sym015、SAIT301 和 HLX55，都没有太好的临床进展。源于cMET单克隆抗体倾向于诱导激动活性，从而导致肿瘤细胞增殖而不是凋亡。后续迭代抗体通过构建单臂抗体来避免这种情况，从而防止受体二聚化的发生，或者通过发现和进一步铰链区设计不表现出功能性激动剂活性的单克隆抗体，如Telituzumab (ABT-700)。 Telituzumab (ABT-700)来源于Pierre Fabre开发的一款cMet拮抗型（Antagonist）抗体h224G11，在人源化后，发现有激活作用，后又根据母本鼠抗的铰链区和人IgG2铰链区进行工程化设计，多了一对二硫键。ABT-700 结合细胞 c-Met，并破坏其由 HGF 或细胞表面高密度 c-Met 诱导的二聚化和活化，不依赖于配体。大多数二价cMET单抗都有激活作用。这也是后来多数cMET抗体开发为单价的原因。 来源津津药道 该抗体国内到2029年专利过期，以目前的时间来看，可以使用。 cMET作为肺癌的重要布局靶点，大约 85% 的肺癌被归类为 NSCLC ，尽管治疗取得了一定进步，然而肺癌仍然是全世界男性和女性癌症相关死亡的主要原因。在大约25%的晚期 EGFR 野生型 NSCLC 患者中发现了 c-Met 蛋白过度表达，并且与这些患者的不良预后相关。 这就产生一个问题，cMET单抗ADC与EGFRxcMET ADC到底谁更有优势。毫无疑问的是，在我先前的经验中，二价单抗ADC的杀伤能力以及引导内吞能力要比单价单抗ADC更为优异。 但毕竟EGFRxcMET作为双抗ADC，而双抗ADC是由表达驱动的偏向性药效，也就是说如果在一个肿瘤细胞中，EGFR过表达，药效就偏向EGFR，反之则偏向cMET，二价双抗ADC在某些特定情况下还能产生协同作用，比如表达相近时。 从基因层面，EGFR，cMET具有很好的相关性，但同时也存在表达差异。也就是说多数情况下，EGFRxcMET ADC并不会差于单抗cMET ADC。当然在EGFR极度不表达的情况下，只有cMET表达，cMET单抗ADC可能会优于EGFRxcMET ADC，反之亦然。 从蛋白层面来看，多数情况下EGFR表达优于cMET，双抗ADC可能会更偏向于EGFR驱动药效。 多年前设计EGFRxcMET ADC的理论也都是以弱化EGFR端亲和力的设计，阿斯利康也是类似设计，但目前来看几款EGFR ADC并未产生太强的靶向毒性，所以可能也未必需要太过强调EGFR作为ADC靶点的on target毒性。 但不可避免的会迎来这EGFR ADC，EGFRxcMET ADC（二价），cMET ADC的差异性。EGFR ADC在多种肿瘤中可能因EGFR表达优势会占据疗效优势，而EGFRxcMET ADC在于具有广谱性和在某些肿瘤的上两者的协同作用，cMET占据的优势在于完全由cMET表达驱动，作为单价的双抗ADC会存在一定劣势。 也就是说需要寻找适合的适应症来发挥这几款药物的真正优势。但开发的早，这种寻找优势的对比要求就弱很多，但开发的越晚要求越高。一如现在的TROP2 DXD面临的尴尬局面。 EGFR，cMET作为优异的靶点，都是ADC领域布局的热门。需要提醒的是，抗体并不能等同于ADC，并不是双抗ADC成功就没有必要开发双抗，也不是双抗成功了也无需开发双抗ADC，这两者的类型和作用机制完全不同。同时开发，也许更能充分的进行细分适应症的布局。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769