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IDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发过程。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389老靶点恒久弥新。小分子EGFR已经用三代养“N家”企业的爆种潜力令投资者赞叹，而Her2、Trop2同样长时间在舞台中央绽放光芒，有一个最被低估的老靶点c-Met的潜力也在慢慢显现。2023年开年，宜联生物和罗氏达成的价值超10亿美金c-Met ADC授权交易，也让全球众多的投资者将目光聚焦在这一老而热门的靶点上。纵览2022年排名全球十大跨国药企，仅有赛诺菲和BMS两家未有针对c-Met靶点的管线布局，其他8家大药企布局的药物形式包括小分子、双抗、ADC乃至双抗ADC等，堪称“兵家必争之靶点”。（图源：MedTrend）巨头们争相布局的c-Met靶点，其市场空间、魅力何在？01人手一个，c-Met靶点的作用机制与魅力c-Met是一个重要的受体酪氨酸激酶（1984年被发现），对应配体为肝细胞生长因子，c-Met参与人体的多种细胞信号传导通路，对细胞生长、迁移、侵袭和血管生成等过程发挥重要作用。研究发现，当c-Met信号通路异常激活或者突变时可能导致多种癌症、耐药、肝纤维化和炎症性疾病的发生，主要表现形式为：c-Met过表达、c-Met基因扩增和c-Met基因突变等。1）消化道癌症基因异常表达：研究发现在肝癌、肺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌等多种恶性肿瘤中观察到c-Met失调，尤其在消化道癌症中c-Met基因异常表达率极高，中国是消化道癌症高发的大国，其中胃癌病人c-Met基因突变阳性率约为25%，结直肠癌病人c-Met基因突变阳性率约为15.3%。2）EGFR耐药：研究发现，c-Met基因扩增不仅在胃癌和食管癌出现，也会在一些EGFR抑制剂耐药的肿瘤细胞中被激活（与EGFR抑制剂耐药性关联），并且其激活会促进细胞生长和转移能力。3）Met 14外显子跳跃突变：Met 14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的发生率约为0.9-4%，由于非小细胞肺癌患者群体巨大，0.9-4%患者群体仍不可小觑；而在肺肉瘤样癌患者中，其发生率更高，达到了31.8%；往往Met 14外显子跳跃突变NSCLC的恶性程度更高，更易复发，生存预后更差。正是因为c-Met信号通路异常激活与多个癌症的发生有关，尤其还集中在肺癌、胃癌等多个大适应症，这为c-Met靶点相关药物的研发提供了无限广阔的前景，也为其中的优异管线未来成为顶级爆品埋下了伏笔。02顶级爆品的潜力尽管目前尚无c-Met单抗获批上市（安进、罗氏被寄予厚望的分子相继失败），但小分子c-Met抑制剂已经呈现多极化的竞争格局。目前，全球有超过6款c-Met小分子抑制剂获批上市，主要适应症集中在Met 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌。其中，卡马替尼是当前销售额领先的c-Met抑制剂，2022年销售额为1.3亿美元，有分析师认为：卡马替尼销售峰值将达到10亿美元以上。国产c-Met抑制剂同样不甘示弱，和黄医药赛沃替尼2022年销售额为4120万美元，并已有研究数据表明：三代EGFR-TKI王者奥希替尼耐药患者约有30%出现Met扩增，赛沃替尼加入治疗能够逆转奥希替尼耐药，这显然能够提升赛沃替尼未来的销售峰值。不过，c-Met小分子抑制剂也存在较大的局限性，一方面需要根据不同的Met突变设计不同的信号通路抑制剂，另外一方面c-MET与TKIs之间的串扰是可能使患者对c-MET抑制疗法产生抗性，最后可能是小分子通病-耐药性。小分子之后，c-Met靶点的新型分子也陆续上岸，拥有顶级爆品的潜力。率先上岸的是强生的EGFR/c-Met双抗埃万妥单抗，不仅在2021年凭借Ib期数据被FDA批准首携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，并后续在奥希替尼耐药后的NSCLC患者三期临床获得成功，成功的率先突入第三代EGFR-TKIs耐药和EGFR非经典突变的巨大治疗市场空白。由此，强生在2023年12月的研发日上，也立下了埃万妥单抗在肺部疾病组合销售峰值为50亿美元的豪言壮志。ADC作为精准化疗的代名词，同样具备成就爆品的潜力。目前，靶向c-Met的ADC临床进度最快的是艾伯维ABBV-399（进入临床三期），在其临床二期LUMINOSITY试验顶线数据显示：在c-Met高、中表达的EGFR野生型NSCLC患者中，治疗组中位缓解持续时间（DOR）分别为9个月和7.2个月，mOS分别为14.6个月和14.2个月，ABBV-399有望成为小分子靶向药耐药后的c-MET高表达患者的一种全新的治疗方案。在众多早期分子中，最备受行业投资者期待的莫过于阿斯利康EGFR/c-Met双抗ADC管线AZD9592。为何市场对AZD9592如此期待？不仅仅是因为阿斯利康是奥希替尼的研发者，还因为AZD9592的FIC药物特性和独特的机制。AZD9592临床前结果显示：其在EGFR 19号外显子突变、EGFR 21号外显子突变和多种EGFR非典型突变的PDX模型下均观察到肿瘤消退；另外，对c-MET具有更高的亲和力（降低毒性），同时在临床低试验剂量2 mg/kg组中，在EGFR突变NSCLC患者中给出了41%的响应率。人们在AZD9592身上，看到了一个“更好的埃万妥单抗”。03尚未BD的国产分子从欧美回到国内，会发现国内仍处于小分子EGFR、c-Met抑制剂狂欢又内卷的时代。2017年开始逐渐向第二代、第三代EGFR抑制剂逐渐占据国内主流市场，不仅诞生了阿斯利康奥希替尼这样的重磅大单品，投资者们也见证了伏美替尼的异军突起，仍有更多的第三代EGFR抑制剂正在冲击商业化，市场竞争逐渐内卷化。反观c-Met抑制剂，目前有和黄医药的赛沃替尼、海和药业的谷美替尼和默克的特泊替尼同台竞技，让c-Met抑制剂本来就不大的市场空间更加拥挤。可以肯定的是，未来国产c-Met相关管线对外授权的绝大多数BD机会在于大分子及相关新药物形式。c-Met单克隆抗体领域，原本进入临床阶段的分子还有复宏汉霖的HLX55，可能由于多个大厂的接连失败和成药性迷茫的前景，c-Met单抗管线HLX55已经消失在复宏汉霖最新的管线体系图中。另外，EGFR/c-Met双抗的大获成功带来的挤压，也让单抗潜在兴趣买家锐减。EGFR/c-Met双抗及多抗方面，进入临床阶段的分子包括贝达药业与荷兰Merus共同开发EGFR/cMET双抗的MCLA-129、嘉和生物自主研发的EGFR/cMET/cMET三抗GB263T、岸迈生物自主研发的EGFR/cMET双抗EMB01、普米斯和翰森药业共同开发的EGFR/cMet双抗HS-20117。国产几家竞争者临床推进速度不分伯仲，从已披露数据的嘉和生物GB263T海外一期临床数据看，在三代EGFR-TKIs耐药患者中，治疗组ORR为40%，DCR为60%。在全球靶向c-Met的ADC在研临床管线中，同样出现了两道国产厂商的身影，分别是恒瑞医药的SHR-A1403（国内最先进入临床）和荣昌生物的RC108。据临床前数据显示，恒瑞医药SHR-A1403定位于艾伯维ABBV-399管线的me-better，不仅采用定点偶联技术使得ADC均一性更加好，同时药物使用的是恒瑞自己的化学药物SHR153024，安全窗口较ABBV-399的偶联药物MMAE高64倍。在靶向c-Met的新型分子领域纵使是大厂也有很高折戟的概率，上述国产分子如果在未来失败也并不意外，但一旦临床数据积极，BD的概率将成几何倍数提升。结语：在巨头的兵家必争之地（靶点），我们希望有更多的国产分子，能够被纳入巨头们的“购买清单”。ENDIDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389

c-Met靶点在很长一段时间内一直都默默无闻，而多个临床的失败也为这个“老”靶点的研发蒙上了阴影。但随着中国药企的加入，关于c-Met的研发得到了很大的改观，一方面是制药巨头认识到c-Met在中国市场的前景，另一方面或许也有中国Biotech推波助澜的一份功劳。在越发热闹的c-Met竞赛之中，近期又有一家中国药企取得了突破。国产再发力11月16日，根据国家药监局发布的信息，鞍石生物全资子公司浦润奥生物自主研发的1类创新药伯瑞替尼肠溶胶囊获批，适应症为用于治疗具有间质-上皮转化因子（Met）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。伯瑞替尼是一款我国自主研发的高选择性c-Met抑制剂，在多种临床前Met异常的人类胃癌、肝癌、胰腺癌和肺癌细胞移植动物模型和人源肿瘤移植小鼠模型中显示出强大的抑制肿瘤作用。此前伯瑞替尼于2021年2月被CDE纳入突破性治疗品种，并于2022年8月被美国FDA授予孤儿药资格。来源：国家药监局官网伯瑞替尼此番获批Met 14外显子跳变NSCLC一线治疗适应症，主要是基于KUNPENG研究，该临床试验共纳入113例患者，其中52例患者存在Met 14外显子跳变，32.7%（17/52）的患者既往接受过晚期或转移性NSCLC的系统性治疗。根据盲态独立影像评估委员会（BIRC）评估的总体客观缓解率（ORR）为75.0%，中位持续缓解时间（mDoR）为15.9个月，中位无进展生存期（mPFS）为14.1个月，中位总生存期（mOS）20.7个月。初治患者ORR为77.1%，经治患者ORR为70.6%。肺癌脑转移患者、肝转移患者、以及高龄患者（年龄≥75岁）人群均可从伯瑞替尼治疗中取得获益，ORR分别为100.0%、66.7%、85.7%。目前伯瑞替尼已在国内登记8项临床试验，适应症涉及非小细胞肺癌、脑胶质瘤等。那么，优异的临床数据能为伯瑞替尼带来决定性胜利吗，国内关于c-Met靶点药物的竞争格局又是如何？小分子独领风骚c-Met的全称为cellular-mesenchymal epithelial transition factor(细胞间质上皮转换因子)，为受体酪氨酸激酶家族成员，是一种多功能跨膜酪氨酸激酶，作为肝细胞生长因子(HGF)的受体。它主要在上皮细胞中表达经糖基化修饰和断裂作用形成成熟受体蛋白c-Met。c-Met的结构由α链和β链通过二硫键连接组成，分为胞外域、跨膜螺旋结构域和胞内域。c-Met信号通路对胚胎发育和产后器官再生期间的侵袭性生长具有关键作用。通常成人只有在伤口愈合和组织再生的过程中c-Met信号通路才被完全激活，但肿瘤c-Met信号通路能被癌细胞频繁激活，促使肿瘤形成、侵袭性生长和转移。据研究，c-Met信号通路在多种类型的实体瘤中均存在异常调节的现象，并且在结直肠癌肝转移，口腔鳞癌的形成、生长、转移，乳腺癌、卵巢癌和胃癌的侵袭、转移，以及肝癌、肺癌和胰腺癌等的发生发展中发挥重要的作用。c-Met信号通路来源：Clinical Cancer Research早在1984年，c-Met靶点就被人类发现，但直到2020年首款真正意义上的用于治疗Metex14突变的靶向药物卡马替尼才被批准上市。关于c-Met研究进展缓慢的一个主要原因是欧美国家Met突变患者基数有限，全球每年新增肺癌患者220万人，我国是最主要的市场，每年新增患者数81万人，占总患者人数的36.8%，为最大患病人群。另外，c-Met靶点患者预后较差，因此重点布局这一市场的国际巨头企业只有零星几家。目前，针对c-Met通路的治疗策略主要包括靶向Met基因的小分子TKIs和大分子药物。其中小分子TKIs可分为多激酶抑制剂和单靶点高选择性抑制剂，前者包括克唑替尼、卡博替尼，后者包括特泊替尼、赛沃替尼、卡马替尼。严格意义上说，多靶点的酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼才是第一款获批用于治疗Metex14突变的靶向药物，但由于副作用较高，整体疗效并不理想，因此克唑替尼并不能称得上是一款真正针对c-Met靶点的药物。c-Met靶点获批小分子药物一览来源：药渡数据整理卡马替尼卡马替尼是一种口服的小分子c-Met激酶抑制剂，专门针对携带Met外显子14跳跃突变（Metex14突变）的NSCLC患者设计，由Incyte公司首次发现，后由诺华在2009年获得了其研发和推广的许可，已于2020年5月在美国FDA的加速批准。研究结果显示，在28例初治患者中，经卡马替尼治疗后的客观缓解率（ORR）达68%；在69例经治患者中，ORR达41%。赛沃替尼赛沃替尼是一种口服的高选择性小分子Met-TKI，由和黄医药研发，是我国首个获批的特异性靶向Met激酶的小分子抑制剂，可选择抑制Met激酶的磷酸化，对Met外显子14号跳跃突变的肿瘤细胞增殖有明显的抑制作用。在一项临床试验中，IRC评估的ORR达42.9%，疾病控制率（DCR）达82.9%，中位总生存期为12.5个月。2021年6月，赛沃替尼获批上市。特泊替尼特泊替尼（Tepotinib）是由德国默克开发的一种口服小分子Met抑制剂，最早于2020年3月由日本厚生劳动省批准上市，于2021年2月获得美国FDA加速批准上市，用于治疗Met外显子14（Metex14）跳跃突变的转移性NSCLC成年患者，这是首个被批准用于治疗这类肺癌患者的口服Met抑制剂。临床数据显示，特泊替尼在初治患者和经治患者中均达到43%的客观缓解率，中位缓解持续时间（DOR）分别为10.8个月和11.1个月。谷美替尼谷美替尼是一款口服强效、高选择性小分子Met抑制剂，由海和药物和上海药物所合作开发，于2023年3月获批用于具有间质-上皮转化因子（Met）外显子14跳变的局部晚期或转移性NSCLC的治疗。临床数据显示，谷美替尼的ORR为66%，DCR为84%，中位总生存期为17.3个月。从以上获批的诸多药物我们也可以发现，目前c-Met靶点药物均为小分子抑制剂，在大分子研发方面似乎有些逊色，但是不着急，诸多正在路上的项目似乎有望实现突破。多条技术路线齐发强生的Amivantamab（埃万妥单抗，商品名：Rybrevant）很早就展现出备受瞩目的特质，2021年5月，埃万妥单抗就获得美国FDA的加速批准，用于治疗患有EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。这是全球范围内首个获批上市的EGFR/c-Met双抗。2023年下半年以来，埃万妥单抗的多个临床试验相继得到积极成果，包括联合化疗（卡铂-培美曲塞）治疗新诊断的EGFR外显子20插入突变的晚期或转移性NSCLC患者的验证性III期PAPILLON研究、联合Lazertinib与化疗治疗奥希替尼耐药的III期MARIPOSA-2研究、联合Lazertinib头对头奥希替尼治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者的III期MARIPOSA研究。Amivantamab作用机制来源：强生官网这些积极的成果展示了EGFR/c-Met双抗在肺癌领域的潜力，也为国内外参与布局的药企注入了强心剂，一扫罗氏的c-Met单抗Onartuzumab和安进Rilotumumab临床失败的阴霾。国际方面，手握第一代和第三代EGFR-TKI的阿斯利康走在最前面，布局有EGFR/c-Met双抗ADC药物AZD9592、靶向EGFR/c-Met的放射偶联药物FPI-2068等；双抗以外，c-Met ADC药物正在成为下一个研发热点，全球已有15款靶向c-Met ADC药物在研，艾伯维研发的Teliso-v进度最快，已进入临床III期阶段。国内方面，包括岸迈生物、贝达药业、瀚森制药、豪森制药、嘉和生物对EGFR/c-Met展开了双抗甚至是三抗的布局；单抗方面，复宏汉霖的HLX55目前处于临床Ⅰ期；ADC方面，恒瑞医药的SHR-A1403是国内首个进入临床阶段的c-Met ADC在研新药，荣昌生物的c-Met ADC RC108也于2022年12月获得美国FDA临床试验许可。C-Met靶点部分药物全球研发格局来源：德邦研究所研报结语如果从全球范围内c-Met靶点的研发格局看，中国不管从种类的丰富程度，还是研发进度来看，都走在了第一梯队，这点非常值得欣慰。然而，由于c-Met基因的扩增和过表达、c-Met突变以及旁通路激活等耐药机制的出现，以及存在严重不良反应等诸多问题，也成了c-Met前进路上必须克服的障碍，各大药企的研发之路仍然十分漫长。后续发展如何，药渡还将持续关注。参考资料鞍石生物官网、各大上市公司官网、年报、公告等《c-Met靶点阻击战》，医曜，2023-09-07《c-Met靶点历久弥新：挑战者与被挑战者》，氨基观察2023-05-29《制药大厂纷纷押注，c-Met究竟有什么魔力？》，梦想家聊生活，2023-01-22《全球首款！强生EGFR/cMet双抗埃万妥单抗注射液（amivantamab）在华申报上市》，掌上药店，2023-10-26