Aprocitentan

迪高替尼（delgocitinib，研发代号 JTE-052）是一款外用泛JAK抑制剂，由日本烟草（JT）研发，盐野义/鸟居制药在日本推广，LEO Pharma 负责日本以外全球权益并以商品名Anzupgo销售；日本商品名 Corectim。 基本信息 通用名：Delgocitinib（迪高替尼/德戈替尼） 靶点：JAK1/JAK2/JAK3/TYK2（泛JAK抑制） 机制：阻断JAK-STAT通路，抑制IL-4、IL-13、IL-31等促炎因子，缓解皮肤炎症与瘙痒。 规格：2%（20 mg/g），15 g/60 g支装。 用法：每日2次，薄涂于手部/手腕患处；单次≤5g，每周≤30g、每月≤60 g；避免接触黏膜；12周无效停药。 临床疗效（CHE，DELTA 1/2 Ⅲ期） 16周 IGA-CHE 清除/几乎清除率： DELTA 1：20% vs 10%（对照） DELTA 2：29% vs 7%（对照） 瘙痒/疼痛：第2周即显著改善，持续至16周。 优势与定位 First-in-class：全球首个外用泛JAK抑制剂，无激素相关副作用（皮肤萎缩、毛细血管扩张等）。 精准外用：局部浓度高、全身暴露低，安全性好。 填补空白：为激素无效/依赖的中重度手部湿疹提供新选择。 上市情况 日本（Corectim） 2020-01-23：0.5%软膏获批，用于成人特应性皮炎。 2021-03：0.25%软膏扩展至2–16岁儿童。 2022-09：0.25%/0.5%乳液获批，用于≥2岁特应性皮炎。 欧盟（Anzupgo） 2024-09-19：2%乳膏（20mg/g）获批，用于成人中重度慢性手部湿疹（CHE），适用于局部激素无效/不耐受者。 美国（Anzupgo） 2025-07-23：2%乳膏获批，为FDA首个专门用于CHE的外用药。 国内注册与受理情况 临床试验情况 专利情况 核心化合物专利 中国：CN102510865B（2010-07-30申请），2030-07-29（20年）到期。保护迪高替尼化合物、盐、立体异构体。 美国：US8609647（2013-08-19授权），2031-09-19（含PTE延长）到期。 欧盟/日本：同族专利，到期同中国（2030年）。 晶型专利：CN202511159370.4（2017-12-20申请），2037-12-19到期，保护优势晶型（晶型 A）、制备、制剂。 工艺/杂质专利 合成路线：CN201680040056.7（2016-07-01申请），保护关键中间体、缩合/环化工艺，2036-06-30到期。 杂质/质控：多项专利覆盖手性杂质、降解产物、检测方法。 制剂专利（LEO/鸟居） 日本（Corectim）：0.5%软膏、0.25%儿童软膏、乳液（鸟居/盐野义）； 欧美（Anzupgo）：2% 乳膏（20 mg/g）（LEO Pharma）。 US9877912、EP3248647（制剂配方、外用递送）：2034–2035年到期。 适应症/用途专利 特应性皮炎（日本）：CN107709337A（2018年）； 慢性手部湿疹（欧美）：US8609647（权利要求），保护中重度 CHE、激素无效/不耐受人群。 专利壁垒与竞争格局 核心壁垒：化合物 + 晶型双核心，2030年前无仿制药；晶型专利将独占延至2037年后。 国内现状：无企业挑战核心专利；多家申报505(b)(2)（晶型/工艺规避）。 授权链条：日本烟草（JT）→2014→LEO Pharma（全球除日本）；JT→2016→鸟居制药（日本） 其他药品分享链接如下，欢迎点击查看： Ormeloxifene OTF慢性体重管理的新型药物-Tirzepatide新型的非阿片类小分子镇痛药-Suzetrigine奥麦利昔芬口腔薄膜立项调研报告纳米技术双氯芬酸乳胶剂药学研究2025年9月药品批准信息快讯（八）——利斯的明透皮贴剂分享2025年9月药品批准信息快讯（九）——米托坦片分享CDE-《化学仿制药参比制剂目录（第一百批）》（征求意见稿）[附: 药品分享——阿达苏(洛沙平吸入剂)]药品分享-塞来昔布盐酸曲马多片药品分享——伐莫洛龙口服混悬液【药品分享】盐酸菲优拉生片【药品分享】拉坦噻吗滴眼液【药品分享】Baxdrostat 片【药品分享】Omecamtiv Mecarbil缓释片【药品分享】曲地匹坦（Rolapitant）【药品分享】Zasocitinib 胶囊【药品分享】甲磺酸阿帕替尼片【药品分享】巴氯芬口服溶液【药品分享】奥德昔巴特胶囊【药品分享】扎维吉泮鼻喷雾剂【药品分享】左羟丙哌嗪糖浆【药品分享】利丙双卡因凝胶贴膏【药品分享】司来吉兰改良型新药（缓释片）【药品分享】复方甘菊利多卡因凝胶【药品分享】盐酸索安非托片【药品分享】地塞米松口溶膜【药品分享】盐酸来罗西利片【药品分享】马来酸噻吗洛尔凝胶【药品分享】褪黑素颗粒【药品分享】罗氟司特乳膏【药品分享】盐酸芬戈莫德胶囊【药品分享】示踪用盐酸米托蒽醌注射液【药品分享】美洛昔康纳米晶注射液【药品分享】Clascoterone 5%外用溶液【药品分享】马来酸依那普利口服溶液【药品分享】注射用双氯芬酸钠利多卡因【药品分享】马来酸依那普利叶酸片—复方降压药【药品分享】依曲帕米鼻喷雾剂—用于治疗成人阵发性室上性心动过速的可自行给药鼻喷雾剂【药品分享】奥卡西平口服混悬液—一款可用于儿童的钠通道调节类抗癫痫药【药品分享】泊沙康唑口服混悬液——一种常用的抗真菌药物【药品分享】舒沃替尼片【药品分享】依伏卡塞片——第二代口服拟钙剂【药品分享】西诺氨酯片——第三代抗癫痫发作药物【药品分享】匹妥布替尼片——非共价可逆 BTK 抑制剂（用于复发 / 难治套细胞淋巴瘤（MCL））【药品分享】贝美前列素【产品分享】达普司他片 【药品分享】水合氯醛糖浆——镇静催眠药 【产品分享】苏沃雷生（Suvorexant）——全球首个食欲素受体拮抗剂类催眠药 【药品分享】贝沙罗汀 【药品分享】地夫可特干混悬剂——一种糖皮质激素类药物 【药品分享】伊卢多啉片——治疗成人腹泻型肠易激综合征（IBS‑D）的首创口服阿片受体调节剂 【药品分享】卢美哌隆胶囊——一种新型的非典型抗精神病药物 【药品分享】奥氟格列隆片——口服非肽类小分子 GLP-1 受体激动剂 【药品分享】苯磺酸克利加巴林胶囊——一种新型的治疗神经病理性疼痛的药物 【药品分享】苯磺酸美洛加巴林片——治疗周围神经病理性疼痛（PNP）的第三代钙离子通道调节剂 【药品分享】Iberdomide胶囊——一款新一代cereblon（CRBN）E3连接酶调节剂（CELMoD）化合物 【药品分享】酒石酸伐尼克兰鼻喷雾剂——一种用于治疗干眼症的西药 【药品分享】赛沃替尼片——中国首个获批的高选择性 MET 酪氨酸激酶抑制剂 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一、引言：RAAS——血压调控的中枢 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-Angiotensin-Aldosterone System, RAAS）是哺乳动物体内调控血压、电解质平衡和体液容量的核心 hormonal cascade。该系统的过度激活与高血压、心力衰竭、慢性肾病及动脉粥样硬化等多种重大心血管疾病密切相关。 经典的 RAAS 级联反应始于肝脏合成的血管紧张素原（Angiotensinogen, AGT）在肾素（Renin）作用下裂解为血管紧张素 I（Ang I），随后经血管紧张素转换酶（Angiotensin-Converting Enzyme, ACE）催化生成血管紧张素 II（Ang II）——这一系统中最强的血管收缩因子。Ang II 通过 AT1 受体介导血管收缩、醛固酮释放、炎症反应及心肌纤维化，构成 RAAS 的"病理性臂"。 然而，过去二十余年的研究揭示，RAAS 远非一条简单的线性通路。除了经典的 ACE-Ang II-AT1 轴之外，RAAS 还存在多条分子旁路（bypass pathways）以及一条完整的保护性轴——ACE2-Ang-(1-7)-Mas 轴。这些旁路系统的发现，不仅深化了我们对 RAAS 生理病理机制的理解，也推动了新一代靶向药物的迭代研发。 二、旁路系统：当"主干道"被阻断时 2.1 ACE 逃逸（ACE Escape） 长期接受 ACE 抑制剂（ACEI）治疗的患者中，临床观察到一个令人困惑的现象：循环中的 Ang II 水平在治疗初期显著下降后，约 40% 的患者会逐渐回升至接近基线水平。这一现象被称为"ACE 逃逸"，其本质机制正是旁路系统的代偿性激活。 ACE 逃逸的发生涉及多种机制：包括肾素水平的反弹性升高（负反馈解除）、非 ACE 途径介导的 Ang II 持续生成，以及组织局部 RAAS 与循环 RAAS 的脱钩。 2.2 糜酶（Chymase）旁路 糜酶（Chymase）是一种储存于心脏肥大细胞颗粒中的丝氨酸蛋白酶，其在催化 Ang I 转化为 Ang II 的效率上，是 ACE 的约 20 倍。在健康及动脉粥样硬化的人主动脉组织中，超过 80% 的 Ang II 来源于糜酶依赖性途径。 糜酶的独特之处在于：它不受 ACE 抑制剂的影响，且在组织损伤或炎症状态下，肥大细胞脱颗粒会大量释放糜酶，形成一条完全绕过 ACE 的"暗道"。此外，糜酶还能直接裂解 Ang II 的前体分子，甚至将 Ang-(1-12) 直接转化为 Ang II，进一步丰富了底物来源。 2.3 其他旁路酶系 除糜酶外，多种蛋白酶参与了 Ang II 的非 ACE 依赖性生成： 组织蛋白酶 G（Cathepsin G）：中性粒细胞来源的丝氨酸蛋白酶，可在炎症局部催化 Ang I → Ang II。 组织激肽释放酶（Tissue Kallikrein）：在心血管组织中可直接从血管紧张素原生成 Ang II。 组织型纤溶酶原激活物（tPA）：兼具丝氨酸蛋白酶活性，参与局部 Ang II 生成。 胰蛋白酶（Tryptase）：肥大细胞分泌的另一类蛋白酶，与糜酶协同作用。 这些旁路酶系的存在意味着：即使完全抑制 ACE，机体仍可通过多条酶促途径维持组织局部的 Ang II 生成，这在一定程度上解释了 ACEI 治疗后残余心血管风险（residual cardiovascular risk）的来源。 2.4 ACE2-Ang-(1-7)-Mas 保护轴 2000 年，Donoghue 等和 Tipnis 等独立报道了 ACE 的同源酶——ACE2。ACE2 在 RAAS 中扮演与 ACE 相反的角色：它将 Ang II 裂解为血管紧张素-(1-7) [Ang-(1-7)]，同时将 Ang I 裂解为 Ang-(1-9)。 Ang-(1-7) 通过 G 蛋白偶联受体 Mas 发挥广泛的保护性生物学效应： 血管舒张：通过 Mas 受体激活一氧化氮（NO）/cGMP 信号通路 抗增殖：抑制血管平滑肌细胞和成纤维细胞的过度增殖 抗纤维化：减轻心肌纤维化和肾脏间质纤维化 抗炎作用：下调 IL-6、TNF-α 等促炎细胞因子 代谢调节：改善胰岛素敏感性，调节脂质代谢 值得注意的是，SARS-CoV-2 病毒正是通过其刺突蛋白与 ACE2 受体结合实现细胞入侵，这也使得 ACE2 在 2020 年后受到了空前的研究关注。然而，ACE2 的表达上调并不等同于 RAAS 失衡——慢性 Ang-(1-7) 输注可改善内皮功能，而 ACE 抑制剂和 ARB 的长期使用会增加血浆 Ang-(1-7) 水平，这被认为是上述药物发挥肾脏保护作用的机制之一。 三、靶向 RAAS 的药物研发历程 3.1 第一代：ACE 抑制剂与 ARB ACE 抑制剂（1981 年，Captopril） 卡托普利作为首个口服 ACE 抑制剂，开创了 RAAS 阻断治疗的先河。后续开发的 Enalapril、Lisinopril、Ramipril 等长效 ACEI 至今仍是高血压和心力衰竭治疗的基石药物。然而，ACEI 存在干咳、血管性水肿等不良反应，且无法阻断旁路系统介导的 Ang II 生成。 ARB（1995 年，Losartan） 氯沙坦作为首个血管紧张素 II 受体拮抗剂（Angiotensin Receptor Blocker, ARB），通过选择性阻断 AT1 受体发挥作用。与 ACEI 相比，ARB 不抑制缓激肽降解，不良反应更少。但 ARB 在阻断 AT1 的同时，可能通过反馈机制升高 Ang II 水平，理论上可能过度刺激 AT2 受体——其生物学意义至今仍在讨论中。 3.2 第二代：直接肾素抑制剂（DRI） Aliskiren（阿利吉仑，2007 年） 阿利吉仑是首个直接肾素抑制剂（Direct Renin Inhibitor, DRI），作用于 RAAS 级联反应的最上游，抑制肾素将 AGT 转化为 Ang I。然而，ALTITUDE 试验显示，在 ACEI/ARB 基础上加用阿利吉仑并未带来额外的肾脏或心血管获益，反而增加了低血压和高钾血症的风险。此后，阿利吉仑的临床地位逐渐边缘化，仅作为三线降压药物使用。 3.3 第三代：ARNI 与 SGLT2 抑制剂 Sacubitril/Valsartan（沙库巴曲缬沙坦，2015 年） 沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制剂（Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor, ARNI）。Valsartan 阻断 AT1 受体，而 Sacubitril 抑制脑啡肽酶（Neprilysin）——一种降解利钠肽（ANP、BNP）的酶。ARNI 的双重机制同时抑制 RAAS 的有害效应并增强利钠肽系统的保护作用。PARADIGM-HF 试验证实，ARNI 较 ACEI 显著降低 HFrEF 患者的死亡率和心衰住院率，使其成为当代射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）治疗的核心药物之一。 SGLT2 抑制剂（2020 年，Dapagliflozin HF 适应症获批） 钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂最初作为降糖药开发，但其心血管获益远超降糖效应。DAPA-HF 试验证实，Dapagliflozin 可在标准治疗（ACEI/ARB/ARNI + β 受体阻滞剂 + MRA）基础上进一步降低 HFrEF 患者的心血管死亡和心衰恶化风险。SGLT2 抑制剂将心衰治疗从"三联疗法"推向"四联疗法"时代。其机制涉及：激活 AMPK 信号通路、减轻钠氢交换、降低心脏前后负荷，以及将 RAAS 平衡推向保护性的 ACE2/Ang-(1-7)/Mas 受体轴。 非甾体类 MRA：Finerenone（非奈利酮，2021 年） Finerenone 是新一代非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（Mineralocorticoid Receptor Antagonist, MRA），对盐皮质激素受体的选择性更高，对血钾和肾功能的影响较传统 MRA（Spironolactone、Eplerenone）更小。FIDELIO-DKD 试验证实其在糖尿病肾病患者中的肾脏保护作用。 3.4 第四代：新兴靶点与 RNAi 疗法 双效内皮素受体拮抗剂：Aprocitentan（阿普昔腾坦，2024 年） Aprocitentan 是双效内皮素 A/B 受体拮抗剂（Dual Endothelin Receptor Antagonist, ERA）。PRECISION 试验证实，在至少三种降压药物基础上加用阿普昔腾坦，可显著降难治性高血压（Resistant Hypertension）患者的收缩压。其机制涉及阻断内皮素-1（ET-1）介导的血管收缩，并与 RAAS 形成互补的降压通路。阿普昔腾坦于 2024 年获得 FDA 批准，为难治性高血压提供了首个新型口服药物选择。 氨基肽酶 A 抑制剂：Firibastat Firibastat 是首个中枢性氨基肽酶 A（Aminopeptidase A, APA）抑制剂，靶向脑内 RAAS。在中枢神经系统中，Ang II 经 APA 催化转化为 Ang III，后者通过 AT1 受体介导交感神经激活和血压升高。Firibastat 通过抑制脑内 APA，减少 Ang III 生成，从而降低交感输出。FRESH 试验虽未达到主要终点，但在高肾素活性的特定人群中显示出降压趋势，提示中枢 RAAS 可能是一个有前景的亚组治疗靶点。 血管紧张素原 siRNA：Zilebesiran Zilebesiran 是靶向 AGT 的 GalNAc 偶联 siRNA（small interfering RNA）疗法，由 Alnylam 公司开发。其通过肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）特异性进入肝细胞，沉默 AGT mRNA 的表达，从而从源头阻断 RAAS 级联反应。KARDIA-2 试验显示，Zilebesiran 每半年一次皮下注射，可在标准降压治疗基础上额外降低收缩压 10-15 mmHg，且疗效可持续至 6 个月。这一"半年一针"的治疗模式有望革命性地改变高血压的慢病管理模式，尤其适用于依从性不佳的患者群体。 选择性醛固酮合酶抑制剂：Baxdrostat Baxdrostat 是首个高选择性醛固酮合酶（Aldosterone Synthase, CYP11B2）抑制剂，可精准抑制肾上腺皮质球状带的醛固酮合成，而不影响糖皮质激素途径中的 11β-羟化酶（CYP11B1）。这一选择性优势避免了传统 MRA 导致的皮质醇合成干扰。Phase II 试验显示，Baxdrostat 在难治性高血压患者中可有效降低血浆醛固酮水平，同时不引起显著的低血压或肾功能恶化。 反义寡核苷酸：IONIS-AGT-LRx IONIS-AGT-LRx 是 Ionis Pharmaceuticals 开发的反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotide, ASO），通过靶向肝脏 AGT mRNA 降低血浆 AGT 水平。其 2.5 期试验显示，在基础降压治疗之上，IONIS-AGT-LRx 可持续降低 AGT 达 80% 以上，为未来联合 siRNA/ASO 策略提供了理论基础。 Ang II 治疗性疫苗：Cyt006-AngQb性疫苗Cyt006-AngQb 是靶向 Ang II 的治疗性疫苗，旨在通过诱导抗 Ang II 抗体实现长期的 RAAS 抑制。尽管其 Phase II 试验因免疫应答个体差异过大而中止，但这一概念验证了"主动免疫"作为慢病管理策略的可行性，未来可能通过改进的疫苗平台重获关注。 四、临床启示与未来方向 当前的国际指南推荐，在 RAAS 阻断治疗（ACEI/ARB/ARNI 联合 MRA）基础上加用 SGLT2 抑制剂，构成 HFrEF 的标准"四联疗法"。然而，约 10-20% 的患者在使用 ACEI/ARB 后仍出现 ACE 逃逸，提示旁路系统的持续激活可能是残余风险的重要来源。 未来的研究方向聚焦于： 1. RNAi 疗法与传统药物的联合：Zilebesiran 与标准降压方案的联合应用正在多项 Phase III 试验中评估，有望实现"去方案化"的灵活降压策略。 2. 糜酶抑制剂的开发：鉴于糜酶在组织 Ang II 生成中的主导地位，开发口服糜酶抑制剂以阻断 ACE 逃逸通路，是填补残余风险空白的关键策略。目前尚无糜酶抑制剂进入晚期临床试验，但早期化合物显示出良好的体外活性。 3. 保护性轴的激活：通过外源性给予 Ang-(1-7) 类似物或 ACE2 激活剂，增强 ACE2/Ang-(1-7)/Mas 轴的保护功能，可能成为心衰和肾脏疾病的新型辅助治疗。 4. 精准分层治疗：基于肾素活性、AGT 水平和基因型的精准医学策略，有望识别从不同 RAAS 靶向药物中获益最大的患者亚群。 五、结语 肾素-血管紧张素-醛固酮系统是一个具有高度冗余性和代偿能力的复杂网络。旁路系统的存在使得单一的酶抑制往往不足以完全消除 RAAS 的病理效应，而保护性轴的发现则为"扶正祛邪"的治疗理念提供了分子基础。 从 ACE 抑制剂到 siRNA 疗法，四十年来围绕 RAAS 的药物研发史，本质上是一部人类对这一系统认知不断深化的历史。随着 RNAi 技术、精准医学和旁路靶向策略的不断成熟，我们正站在 RAAS 治疗学新时代的门槛上。 参考文献概述：本文内容综合引自 ACC/AHA/HFSA 心衰管理指南（2022）、European Heart Journal 相关综述（2024-2025）、以及 PARADIGM-HF、DAPA-HF、FIDELIO-DKD、PRECISION、KARDIA-2 等关键临床试验的公开发表数据。