Aprocitentan

*仅供医学专业人士阅读参考从新药到疫苗，这些突破正在走向临床！整理：医学界报道组审核专家：马志毅教授高血压作为心血管疾病的“头号危险因素”，其防治领域的每一步突破都牵动着临床医师与亿万患者的心。近日，医学界“年度盘点”栏目——砥砺前“心”特别邀请到四位高血压领域的顶尖专家，共话2025年度高血压诊疗的核心进展与未来航向。扫描二维码，观看直播回放~本次会议由北京大学人民医院孙宁玲教授全程主持，中国医学科学院阜外医院张宇清教授、上海瑞金医院许建忠教授、北京清华长庚医院马志毅教授分别从不同维度展开深度解析。其中，马志毅教授围绕“难治性高血压的药物治疗最新策略与循证解析”进行了重点分享，结合2025年最新临床研究数据，为大家带来了一场干货满满的学术盛宴。核心前提：从“难治性”到“未控制”，治疗关口前移近年来，高血压新药研发的关注人群已从传统的“难治性高血压”患者逐渐扩展至“未控制高血压”患者。这意味着，当患者在使用两种降压药后血压仍控制不佳时，即可被纳入相关研究范围，这实现了治疗干预的“关口前移”。为何新药研发常以这两类患者为切入点？马教授指出，这与临床伦理审批的要求密切相关。现行高血压指南对药物应用已有明确推荐，伦理审批需遵循指南规范，因此新药研究往往优先针对常规治疗效果不理想的人群。这种做法既符合伦理审查要求，也有助于更高效地验证新药的临床价值。四大核心进展：解锁高血压治疗新路径结合2025年最新研究成果，马志毅教授将高血压领域的新药进展归纳为四大方向，每一类都为临床治疗带来了新的思路与希望。一、醛固酮合酶抑制剂：突破选择性瓶颈，拓展治疗理念醛固酮合酶抑制剂的核心靶点是醛固酮合酶（由CYP11B2基因编码），其通过抑制醛固酮合成的最后三个限速步骤发挥降压作用。但长期以来，该类药物的研发面临一大核心挑战：醛固酮合酶编码基因与皮质醇合成相关的11β-羟化酶编码基因（CYP11B1）高度相似，如何在抑制醛固酮合成的同时不影响皮质醇水平，成为研发的关键。第一代醛固酮合酶抑制剂（如LCI699）因选择性较差，同时抑制两种酶的活性，副作用较明显，未能进入后期临床研究。而2025年备受关注的第二代醛固酮合酶抑制剂，凭借高选择性突破了这一瓶颈，可特异性针对醛固酮合酶发挥作用。其中，Lorundrostat和Baxdrostat的临床研究数据尤为亮眼。2025年4月公布的Advance-HTN Ⅱb期研究显示（图1），Lorundrostat无论是维持剂量还是调整剂量组，在12周时均能实现明显的血压降幅，且4周时便可见早期降压效果；2025年6月的Launch-HTN Ⅲ期研究进一步证实（图2），Lorundrostat 50mg治疗6周后，收缩压较安慰剂组降低近10mmHg，效果满意。图1 Advance-HTN Ⅱb期研究图2 Launch-HTN Ⅲ期研究此外，Baxdrostat的研究同样令人振奋。其2025年10月公布的BaxHTN Ⅲ期研究（纳入未控制及难治性高血压患者）显示（图3），1mg和2mg剂量组在12周时收缩压、舒张压均显著降低，且在难治性高血压亚组中效果与其他组别一致。更值得关注的是，该研究中2mg剂量组患者在24周停止随机化治疗后，降压效果仍能持续至32周（停药后8周），体现了长效降压特性。此外，两类药物的安全性均在可接受范围，血清钾、肾小球滤过率等指标的变化均处于临床可控水平。图3 BaxHTN Ⅲ期研究马教授强调，这类新药的问世，将醛固酮相关治疗从受体抑制推向了上游的合成抑制，有效解决了临床长期困扰的“醛固酮逃逸”问题，为高血压治疗理念的拓展奠定了基础。二、血管紧张素原抑制剂：新技术加持，长效降压有盼头血管紧张素原抑制剂以血管紧张素原为靶点，采用寡核苷酸策略或小干扰RNA（siRNA）策略发挥作用，其核心亮点在于新技术的创新应用。2006年诺贝尔生理学或医学奖成果“RNA干扰机制”为该类药物的研发提供了理论基础，而N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送系统的结合，则解决了药物靶向递送的关键问题。GalNAc作为肝特异性跨膜糖蛋白（ASGPR）的靶向配体，可将siRNA精准递送至肝细胞内，通过抑制血管紧张素原的表达发挥降压作用。目前，采用该技术的Zilebesiran相关研究（KARDIA系列）持续推进，2025年公布的KARDIA-3 Ⅱ期研究尤为关键。KARDIA-3研究针对应用2-4种降压药物仍控制欠佳、且合并心血管高危因素或进展性慢性肾脏病的高血压患者，分为eGFR≥45mL/min/1.73m2（队列A）和eGFR 30-44mL/min/1.73m2（队列B）两组。结果显示（图4），队列A中Zilebesiran 300mg降压效果较安慰剂组显著，且安全性良好；队列B（肾功能不全更严重）中，药物虽未达到显著降压差异（可能与样本量较少等相关），但高钾血症、肾功能恶化、低血压等不良反应发生率均较低，安全性可接受。图4 KARDIA-3研究结果马教授指出，血管紧张素原抑制剂的发展，标志着生物技术革新已从降脂药物领域延伸至降压药物领域，其长效降压特性（一期研究证实疗效可长达6个月）有望改善患者依从性，未来Ⅲ期临床研究（以MACE事件为终点）值得期待。三、双重内皮素受体拮抗剂：传统研究焕新，破解难治性高血压困境双重内皮素受体拮抗剂的研发源于1988年日本学者对内皮素（强缩血管肽）的发现，经过数十年的探索，终于在2024年迎来突破——Aprocitentan获美国FDA批准上市，用于难治性或其他药物无法充分控制的高血压，这也是FDA近40年来批准的首个全新作用机制降压药。该类药物的研发并非一帆风顺。早期的Bosentan副作用明显，而Darusentan（ETA/ETB拮抗比例1000:1，主要拮抗ETA）因液体潴留问题，均未能在降压领域持续推进。研究发现，液体潴留可能与ETA单独抑制后ETB受体激活导致血管通透性增加相关，而平衡抑制ETA和ETB受体，可能减少这一不良反应。Aprocitentan（ETA/ETB拮抗比例60:1）恰好解决了这一问题。其Ⅲ期PRECISION研究（多中心、随机双盲）纳入服用3种降压药物（含利尿剂）后收缩压仍偏高的难治性高血压患者（图5），结果显示，活性药物组在治疗初期便显著降低血压，所有患者转为25mg维持治疗后，血压均维持在理想水平；而第二次随机化后，换用安慰剂的患者血压明显反弹，持续用药者血压则稳定控制，反复验证了其有效性。图5 PRECISION研究设计2025年公布的后续研究进一步拓展了其应用场景：针对CKD合并难治性高血压患者，Aprocitentan不仅降压有效，还能改善尿微量白蛋白肌酐比，肾功能恶化不明显；同时，王继光教授牵头的研究证实，其对勺型及非勺型高血压患者均有良好降压效果，尤其对夜间血压控制优良。马教授强调，Aprocitentan的成功，是数十年基础研究转化为临床成果的典型案例，为传统研究注入了新的活力。四、高血压疫苗：期待已久，开启长效治疗新可能高血压疫苗因能显著改善患者依从性（减少用药次数），一直是医患共同期待的治疗方向。2025年8月22日，由华中科技大学同济医学院附属协和医院廖玉华教授团队历经22年研发的HJY-ATRQβ-001注射液，获国家药监局批准开展轻、中度原发性高血压临床试验，这也是国际上首款进入临床研究的高血压疫苗，标志着我国在该领域取得了重大突破。该疫苗的靶目标是血管紧张素Ⅱ受体1（AT1R）第二胞外域，动物实验证实，其不会反馈性激活肾素-血管紧张素系统（RAS），且能实现长效平稳降压（抗体滴度维持6周以上，药效周期1-2个月），同时具有靶器官保护作用，可延缓糖尿病肾病进展、抑制动脉粥样硬化。马教授表示，虽然高血压疫苗目前仍处于临床研究初期，但相信随着研究的推进，未来将为高血压患者带来全新的治疗选择。总结与展望：多维度突破，助力血压精准管控孙宁玲教授在会议总结中强调，2025年高血压领域的进展令人振奋，无论是醛固酮合酶抑制剂的选择性突破、血管紧张素原抑制剂的技术革新，还是双重内皮素受体拮抗剂的临床应用、高血压疫苗的初步探索，都为临床治疗提供了更多元的路径。这些新药与新技术的发展，不仅解决了临床中的实际难题，更体现了基础研究与临床转化的深度融合。未来，随着更多临床研究数据的积累，相信会有更多高效、安全的治疗手段问世，为实现高血压的有效管控、降低心血管疾病风险提供坚实保障。审核专家医学界心血管领域交流群正式开放！加入我们吧！责任编辑：银子*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。

导语： 高血压作为全球重大的公共卫生问题之一，其防治成效直接关系到全民健康水平的提升。近年来，随着医学技术的不断革新，高血压防治已从传统的对症治疗迈向精准化、多维度干预的新阶段。创新药物的迭代升级、器械治疗的突破性应用、继发性高血压的精准筛查，为破解临床困境提供了全新路径。其中，醛固酮失调作为高血压发病的核心机制之一，其相关治疗的创新探索尤为引人注目，从传统受体拮抗剂到新一代合成酶抑制剂的研发突破，正重塑高血压精准治疗的格局。在2025年高血压年会（CHM 2025）期间，上海交通大学医学院附属瑞金医院王继光教授及中南大学湘雅三医院袁洪教授分别进行了以《高血压治疗的创新和发展》和《醛固酮路径创新解读：机制探索与临床应用新进展》为主题的讲座，系统梳理高血压治疗的创新进展，深入解析醛固酮相关机制与治疗新进展，为临床实践与学科发展提供参考。 高血压治疗的创新和发展 作为全球范围内的重大公共卫生挑战之一，高血压防治目前正从平台期迈向全新的创新阶段。根据我国不同年份的流行病学数据，1991年至2012年间，高血压的知晓率、治疗率和控制率虽呈逐步上升趋势，但截至2012年，仍有半数左右患者未接受规范治疗，大量患者的血压未能达标，亟需创新手段破解。 近年来，在高血压治疗领域取得了诸多进展，主要集中在创新药物研发、器械治疗突破和继发性高血压精准筛查三方面。 创新药物研发 （1）血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI ） ARNI类药物的应用拓展是近年来高血压领域取得的重要突破之一。 2021年，原本用于心衰治疗的沙库巴曲缬沙坦被拓展应用于高血压治疗。作为一款强效降压药物，其可显著降低收缩压与舒张压，且疗效确切。目前，沙库巴曲缬沙坦已在国内普遍应用，不仅推动了ARNI类药物在高血压领域的发展，更带动了日本、马来西亚及越南等亚洲国家ARNI类药物的临床应用。 沙库巴曲阿利沙坦是我国自主研发的首款ARNI类降压药，2026年经中国国家药品监督管理局（NMPA）审批通过，正式获批用于原发性高血压治疗，且已于2025年12月被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险》。 （2）Aprocitentan Aprocitentan是一种双重内皮素（ET）A/B受体（ETA/ETB）拮抗剂，可抑制ET-1与ETA和ETB受体的结合，从而降低血压。基于PRECISION试验结果，美国食品和药物管理局（FDA）已于2024年3月批准Aprocitentan用于治疗其他药物无法充分控制的成年难治性高血压（联合其他降压药物），尤其是在夜间高血压控制方面的疗效显著。 （3）Baxdrostat 醛固酮合成酶抑制剂Baxdrostat的突破同样值得关注。2025年，其Ⅲ期临床试验BaxHTN研究的结果已于ESC年会重磅公布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》。 该药对醛固酮合成酶选择性达普通合成酶的100倍，能强效抑制醛固酮合成且不影响皮质醇水平，规避了传统药物相关副作用。 研究共纳入796例未控制/难治性高血压患者，经12周治疗后，1mg、2mg组坐位收缩压经安慰剂校正后分别降低了8.7mmHg和9.8mmHg，降压效果稳定且亚组获益一致，24h及夜间血压控制优异，血清醛固酮降幅达60%-65%。安全性良好，高钾血症发生率低且多为轻度。目前亚洲人群试验（BaxAsia）正在推进，未来有望成为难治性高血压新疗法。 （4）Zilebesiran 除传统小分子药物外，小干扰RNA类药物为高血压治疗开辟了新赛道。作为代表药物，Zilebesiran可利用小分子RNA技术沉默特定基因表达，影响细胞功能和代谢，从而发挥降低血压的作用。此类药物的最大优势在于单次注射即可实现3个月甚至6个月的长效降压效果，显著提高患者的治疗依从性。尽管部分二线临床试验结果存在差异，但明确的作用机制为其发展奠定了基础。目前，国内企业已启动相关研发工作，预计未来1-2年将取得重要进展。 器械治疗突破 在高血压器械治疗领域，肾动脉交感神经消融术（RDN）的获批与临床应用成为重要诊疗突破。2024年下半年，该技术在我国正式获批，上海等多地已率先将其纳入医保支付范围。 SPYRAL HTN-OFF MED PIVOTAL国际多中心试验证实，与假手术对照组相比，RDN可显著降低患者24h动态血压水平；且亚组分析及次要终点数据显示，RDN治疗对夜间和清晨这两个血压高峰时段的降压疗效尤为突出。Symplicity RDN 中国单臂多中心临床试验结果也显示，54例高血压患者接受RDN治疗后，诊室血压与 24h动态血压均实现有效控制；术后6个月，78%的患者收缩压控制在140 mmHg以下，50%的患者收缩压降至130 mmHg以下，同时患者的药物治疗负荷（药物种类及剂量）也显著降低。 RDN技术的稳步推广，不仅为难治性高血压患者提供了全新的治疗策略，更推动了高血压学科专业人才队伍的建设，为我国高血压领域的高质量发展注入了新动力。 继发性高血压精准筛查 继发性高血压的精准诊疗已成为我国高血压防治的重要创新方向，推动常见病因的系统性筛查、建立标准化诊断流程，更是提升临床治疗效果的核心举措。 ChinaPAPS研究证实，规范筛查可提升原发性醛固酮增多症治疗成功率。目前肾素和醛固酮化学发光法检测技术已逐步普及，临床可通过四步判断法实现原发性醛固酮增多症的精准筛查，助力高血压的精准管理。 与此同时，阻塞型睡眠呼吸暂停综合征（OSA）合并高血压的规范化诊断与治疗推广也在全国稳步推进，《高血压患者阻塞性睡眠呼吸暂停筛查诊治流程》的发布，为临床开展OSA系统性筛查与针对性治疗提供了权威指南依据。通过完善继发性高血压精准筛查诊治体系、推进OSA合并高血压的规范化管理，以期通过不懈努力实现高血压患者的个体化精准控压，最终将我国高血压整体控制率提升至较高水平。 降压醛固酮靶点相关机制及药物研发新进展 醛固酮在高血压发生发展中的核心作用机制 醛固酮在血压调节体系中的作用至关重要，且并非仅局限于肾脏，而是贯穿全身多个器官与系统，直接影响高血压的发生与进展。在肾脏，醛固酮通过促进钠离子与钾离子的排泄交换，导致钠潴留，进而引发血压升高，这是其最经典的作用路径。而在心肌组织中，醛固酮会诱导心肌纤维化，损害心脏结构与功能；在血管层面，它加速血管老化、硬化进程，增加血管僵硬度，加剧血压升高；在中枢神经系统，其可促进外周交感神经兴奋，进一步推动血压上升。 临床数据明确证实，醛固酮水平与高血压严重程度呈显著剂量依赖性正相关。多中心研究显示，血清醛固酮水平与收缩压、舒张压均呈正相关，随醛固酮浓度升高，血压呈平稳递增趋势。2025 ESC年会上发表的研究显示，在接受两种降压药物治疗的患者中，若醛固酮/肾素比值（ARR）＞27.7pmol/mlU，该人群的ARR水平会进一步升高，且肾功能快速下降、主要心血管事件（MACE）发生率随ARR值升高呈上升趋势，凸显了醛固酮失调在高血压并发症进展中的关键作用。 此外，醛固酮的作用机制还涉及经典与非经典两类受体。经典醛固酮受体激活后的不良效应已被临床广泛认知，而非经典受体体系（以GPER和EGFR为核心）在生理状态下具有心血管保护作用，可维持心血管系统稳态；但当醛固酮水平异常升高时，该体系的保护作用会转化为有害效应，进一步加重血管、心脏及肾脏的靶器官损伤。 醛固酮相关降压药物的发展与现状 （1）醛固酮受体拮抗剂：优势与局限并存 醛固酮受体拮抗剂的发展核心聚焦于高选择性优化，其目的是减少性激素相关副作用，避免对性激素受体的非特异性影响。但该类药物仍面临两大关键挑战：一是降压效应有限；二是存在醛固酮水平反跳上升的问题，尽管高选择性药物减少了副作用，但未能从根本上解决醛固酮水平增高的核心矛盾，且无法阻断非经典受体激活带来的不良影响。 （2）醛固酮合成酶抑制剂：降压治疗新突破 醛固酮合成酶抑制剂已历经50年的研究历程，早期药物因作用靶点CYP11B缺乏完全选择性（CYP11B2为醛固酮合成关键酶，CYP11B1为皮质醇合成关键酶），长期未能实现突破性进展。新一代高选择性醛固酮合成酶抑制剂的选择性明显升高，仍可能对CYP11B1有轻度影响，但总体无明显不良效应，且展现出显著优势：其一，降压效果突出，如Baxdrostat在1 mg、2mg剂量下均能实现强效降压，远超传统受体拮抗剂；其二，可同时降低血压与生物标志物水平，在有效控制24h血压的同时，显著改善醛固酮与肾素水平，从源头解决醛固酮失调问题。值得一提的是，目前该类药物的临床证据不断积累，二期与三期临床试验均取得积极结果，已成为众多专家/学者认可的高血压治疗新靶点。 两类药物的临床应用展望 综合现有研究证据与药物特性，醛固酮合成酶抑制剂凭借其强效降压、源头调控醛固酮水平的优势，在高选择性研发持续推进与更多临床证据积累的背景下，有望成为高血压治疗的主要药物之一，尤其适用于醛固酮水平异常增高的高血压患者及合并心血管并发症风险的人群。 醛固酮受体拮抗剂虽存在一定局限，但仍具临床应用价值。其作用靶点相对精准，在部分特殊病例中可发挥补充治疗作用，如对合成酶抑制剂不耐受或存在使用禁忌的患者，仍能提供有效的血压控制选项。不过，两类药物目前缺乏头对头直接比较研究，临床应用中仍需基于循证医学证据，结合患者个体情况与临床经验谨慎选择，并开展进一步研究以明确最优适用人群与治疗方案。 结 语 近年来，高血压治疗领域呈现出诸多创新突破，从ARNI类药物、醛固酮合成酶抑制剂等创新药物的迭代，到RDN器械治疗的临床普及，再到继发性高血压的精准筛查，逐步推动高血压防治从传统对症治疗迈向精准化、多维度干预新阶段。其中，醛固酮靶点相关研究的深入突破尤为关键，新一代合成酶抑制剂破解了传统药物的局限，与受体拮抗剂形成互补。未来，随着更多临床证据积累、技术与药物的推广应用，将进一步完善高血压精准治疗体系，助力提升全民高血压控制率，为高血压防治事业注入新动力。 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。