Aprocitentan

高血压全景解码：从病因机制到靶器官损害，从经典五大类药物到全球II/III期创新管线，从饮食运动到睡眠社交心态的全维度防控。1 全球负担：为什么高血压是"头号可预防死因" 高血压被称为"沉默的杀手"——它在绝大多数时间里不产生任何症状，却在数十年间持续损害心、脑、肾、眼和全身血管。当症状终于出现时，往往已经是卒中、心梗或肾衰竭的终末期事件。 根据世界卫生组织（WHO）2025年9月发布的《全球高血压报告》，2024年全球30-79岁成年人中高血压患者已达14亿，但仅有约五分之一（约20%）的患者通过药物或生活方式干预将血压有效控制在目标范围内。在195个受分析国家中，99个国家的高血压控制率低于20%[6]。WHO数据同时显示，约46%的高血压患者并不知道自己患病，不足半数（42%）得到诊断和治疗[8]。 从1990年到2019年，全球高血压患病人数从6.5亿翻倍至13亿[7]。这一增长的驱动力包括人口老龄化、城市化进程、高盐高脂饮食的普及、久坐生活方式以及肥胖率的持续攀升。高血压是全球首要的可干预死亡风险因素，其归因死亡数超过吸烟、酒精以及除呼吸道感染外的所有传染病之和[7]。 中国现状：三率仍有巨大提升空间 中国是全球高血压患者人数最多的国家。WHO 2025年报告显示，2024年中国30-79岁成年人中约29%患有高血压，患者规模约2.7亿人；其中知晓率仅57%，治疗率43%，有效控制率仅18%[9]。根据《中国高血压防治指南（2024年修订版）》数据，中国18岁以上成年人高血压患病率为27.5%，知晓率、治疗率和控制率分别为51.6%、45.8%和16.8%[10]。《中国心血管健康与疾病报告2024》进一步揭示了性别和城乡差异：女性知晓率（48.2%）高于男性，城市控制率（16.9%）高于农村[11]。 ⚠️ 关键警示 高血压的"沉默"特性意味着：没有症状不等于血压正常。大量患者在发生卒中、心梗或肾功能衰竭之前从未测量过血压。国家卫健委明确建议所有成年人每年至少测量1次血压[12]。2 定义与诊断：标准之争与分级体系 2.1 诊断标准：中美差异 高血压的诊断标准在国际上存在两套主要体系，这一差异直接影响着数亿人的疾病标签和治疗决策。 测量方式 中国标准（2024指南）[2] 美国标准（2025 AHA/ACC）[1] 诊室血压 ≥140/90 mmHg ≥130/80 mmHg 家庭自测血压 ≥135/85 mmHg（连续5-7天） ≥130/80 mmHg 24小时动态血压均值 ≥130/80 mmHg ≥125/75 mmHg（参考） 白天动态血压均值 ≥135/85 mmHg ≥130/80 mmHg 夜间动态血压均值 ≥120/70 mmHg ≥110/65 mmHg 中国2024年修订版指南继续沿用≥140/90 mmHg的诊室血压诊断标准，强调"在未使用降压药的情况下，非同日3次测量诊室血压≥140/90 mmHg"方可诊断[2]。而美国2017年即已将诊断阈值下调至≥130/80 mmHg，2025年最新AHA/ACC指南维持了这一标准，并强调家庭自测血压和动态血压监测在诊断中的核心地位[1]。这一差异的核心争议在于：更低的诊断阈值能否在不造成过度医疗的前提下，更早地干预亚临床靶器官损害。 2.2 血压分级与心血管危险分层 根据诊室血压升高水平，中国指南将高血压分为1级、2级和3级： 分级 收缩压（mmHg） 舒张压（mmHg） 临床意义 正常血压 <120 <80 理想状态 正常高值 120～139 80～89 高血压前期，需生活方式干预 1级高血压 140～159 90～99 轻度，心血管风险较低至中等 2级高血压 160～179 100～109 中度，需积极药物干预 3级高血压 ≥180 ≥110 重度，心血管高危/很高危 单纯收缩期高血压 ≥140 <90 老年人常见，大动脉弹性减退 除血压水平外，指南还根据心血管危险因素（年龄、吸烟、血脂异常、肥胖、早发心血管病家族史）、靶器官损害（左心室肥厚、颈动脉内膜中层增厚、微量白蛋白尿、eGFR下降）、临床并发症（脑卒中、冠心病、心衰、CKD、糖尿病、外周血管病）进行综合心血管危险分层，分为低危、中危、高危和很高危四个层次[2]。危险分层直接决定药物治疗的启动时机和血压目标值。 2.3 治疗目标 🎯 血压控制目标（中国2024指南 + 国家卫健委）[12] ·大多数高血压患者（包括合并糖尿病、冠心病、心力衰竭或慢性肾脏病伴蛋白尿）：<130/80 mmHg ·80岁及以上老年患者：<140/90 mmHg（如能耐受可进一步降至<130/80） ·衰弱老年人：个体化设定，避免过度降压导致体位性低血压和跌倒3病因探秘：原发性与继发性高血压的全景图谱 3.1 原发性高血压（Essential Hypertension） 原发性高血压（又称高血压病或特发性高血压）占所有高血压病例的85%～90%[13]。其核心特征是没有单一可识别的病因，而是遗传易感性与环境因素长期交互作用的结果。MSD诊疗手册明确指出：原发性高血压患者的血流动力学和生理指标（如血浆容量、肾素活性）差异很大，提示它不太可能由单一机制导致[14]。遗传因素 高血压具有明显的家族聚集性。双亲均有高血压者，子女患病概率高达46%；约60%的高血压患者有高血压家族史[15]。全基因组关联研究（GWAS）已识别出数百个与血压相关的基因位点，每个位点的效应量通常很小（收缩压变化0.5～1.5 mmHg），但多基因风险评分的累积效应显著。单基因孟德尔形式高血压（如Liddle综合征、Gordon综合征、表观盐皮质激素增多症）虽罕见，却揭示了肾脏钠处理在血压调控中的核心地位[13]。环境与生活方式因素 2025年AHA/ACC指南系统总结了影响血压的主要环境因素：高钠摄入、低钾摄入（以尿排泄量衡量）、过量饮酒、膳食纤维/钙/镁/植物蛋白摄入不足、体重增加与肥胖、久坐生活方式、心理社会压力以及睡眠障碍[1]。从进化角度看，人类肾脏的"排钠程序"是为低钠高钾的史前饮食设计的；现代高盐低钾饮食使肾脏被迫通过升高血压来增加尿钠排泄，这一" maladaptation（不良适应）"被认为是原发性高血压的核心进化基础[16]。 3.2 继发性高血压（Secondary Hypertension） 继发性高血压占高血压病例的10%～15%，由明确的疾病或药物引起。识别继发性高血压至关重要，因为部分病因可通过手术或特异性治疗根治。NCBI Bookshelf的权威综述指出：各种继发性高血压的病因最终都通过心输出量增加和/或全身血管阻力增加这两条血流动力学共同通路导致血压升高[13]。 病因类别 具体疾病 占比/特点 关键筛查线索 原发性醛固酮增多症 醛固酮瘤、特发性醛固酮增多症 最常见的继发性病因，占难治性高血压的15-20%[17] 难治性高血压、低钾血症、肾上腺占位 肾实质性疾病 慢性肾小球肾炎、糖尿病肾病、多囊肾 最常见的继发性病因之一 蛋白尿、eGFR下降、肾脏超声异常 肾血管性疾病 肾动脉狭窄（动脉粥样硬化/纤维肌性发育不良） 约占高血压的1-2% 腹部血管杂音、难治性高血压、肾功能在ACEI/ARB后恶化 阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA） 睡眠中反复上气道塌陷 高血压的独立危险因素，约30-50%高血压患者合并OSA[18] 打鼾、白天嗜睡、夜间血氧下降、难治性高血压 内分泌疾病 嗜铬细胞瘤/副神经节瘤、库欣综合征、先天性肾上腺增生、甲状腺功能亢进/减退、肢端肥大症[19] 相对罕见但可根治 阵发性高血压伴头痛心悸多汗、向心性肥胖、代谢异常 药物诱导 非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素、口服避孕药、拟交感神经药、甘草、某些抗抑郁药、环孢素/他克莫司 常被忽视的可逆性病因 用药史与血压升高的时间关联 其他 主动脉缩窄、真性红细胞增多症、高钙血症 罕见 上下肢血压差异、红细胞增多 🔍 何时应积极筛查继发性高血压？ ·30岁以前或55岁以后新发的高血压 ·3级高血压（≥180/110 mmHg）或恶性高血压 ·使用3种及以上降压药物（含利尿剂）血压仍未达标（难治性高血压） ·血压控制良好后突然恶化 ·低钾血症（自发性或利尿剂诱导）、无诱因的肾功能恶化、肾上腺偶发瘤 ·OSA典型症状（响亮鼾声、呼吸暂停目击、白天过度嗜睡）4病理生理：血压升高的六大核心机制 血压（BP）= 心输出量（CO）× 总外周血管阻力（TPR）。任何导致心输出量增加、外周血管阻力升高，或两者兼有的机制，都会引发高血压。在大多数原发性高血压患者中，心输出量正常或轻度升高，而总外周血管阻力显著增加——这是原发性高血压以及原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、肾血管性疾病和肾实质性疾病所致高血压的共同血流动力学特征[14]。 4.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活 RAAS是血压调控的核心内分泌轴。肾脏灌注减少或远曲小管钠浓度下降时，球旁细胞分泌肾素，将血管紧张素原转化为血管紧张素I，再经血管紧张素转换酶（ACE）转化为强效缩血管物质血管紧张素II（Ang II）。Ang II通过AT1受体引起血管收缩、交感神经兴奋、促进醛固酮分泌（导致钠水潴留）和血管重构。醛固酮则通过盐皮质激素受体促进远曲小管钠重吸收和钾排泄，扩张血容量。RAAS的过度激活是高血压发生和维持的关键机制，也是ACEI、ARB、醛固酮受体拮抗剂和新型醛固酮合酶抑制剂的作用靶点[15]。 4.2 交感神经系统过度激活 各种原因导致的中枢神经功能变化和神经递质异常，使交感神经兴奋性增高，释放去甲肾上腺素增多，导致阻力小动脉收缩、心率加快、心输出量增加和肾素分泌增加。交感神经过度激活在高血压早期（高动力循环状态）尤为突出，并贯穿疾病全程。压力感受器敏感性下降和颈动脉体化学敏感性增强（尤其在OSA中）进一步维持了交感张力的升高[20]。 4.3 肾脏钠水潴留 现代高盐饮食叠加遗传性或获得性肾脏排钠能力下降，是许多高血压患者的基本病理生理异常[15]。肾性水钠潴留增加血容量和心输出量，通过自体调节机制（autoregulation）引起全身血管收缩，最终表现为外周阻力升高。Guyton的"压力-利钠"理论指出：长期血压调控的最终通路是肾脏排钠能力——任何持续的血压升高都意味着肾脏需要更高的灌注压才能排出等量的钠。这一理论解释了为何利尿剂在几乎所有高血压亚型中都有效。 4.4 内皮功能障碍与血管重构 血管内皮通过释放一氧化氮（NO）介导血管舒张，同时分泌内皮素-1（ET-1）等缩血管物质。高血压时，氧化应激增加导致NO生物利用度下降，ET-1分泌增多，血管舒张/收缩平衡被打破。长期的血流动力学压力和Ang II、醛固酮等激素刺激引起血管壁重构——平滑肌细胞增殖、胶原沉积、管壁增厚、管腔狭窄，进一步增加外周阻力并降低血管弹性。这一过程是不可逆的，强调了早期干预的重要性[21]。 4.5 炎症与免疫机制 炎症现已被确认为高血压发病机制中的重要组成部分。研究表明，细胞因子和黏附分子等炎症标志物的升高可以预测血压正常者未来发生高血压的风险[16]。T淋巴细胞、巨噬细胞和先天免疫细胞浸润血管壁和肾脏，释放促炎细胞因子（IL-6、TNF-α、IFN-γ），导致氧化应激、内皮功能障碍和组织纤维化。这一发现为抗炎治疗在高血压中的潜在应用提供了理论基础。 4.6 内皮素系统激活 内皮素-1（ET-1）是体内最强的内源性缩血管物质之一，通过ETA受体介导血管平滑肌收缩和血管重构，通过ETB受体参与NO释放和钠排泄。高血压时ET-1系统过度激活，尤其在难治性高血压、慢性肾病和盐敏感性高血压中。2024年FDA批准的双重内皮素受体拮抗剂aprocitentan正是针对这一机制，成为近四十年来首个全新作用机制的降压药物[22]。5疾病病程：从无症状到靶器官损害的进展轨迹 高血压是一个连续的、进行性的疾病过程。即使血压仅轻度高于理想值（<120/80 mmHg），也会增加未来发生高血压和靶器官损害的风险[23]。疾病的进展并非线性，而是在数十年间悄然累积，最终以急性心脑血管事件的形式"突然"显现。 5.1 疾病分期的时间轴 第一阶段：血压正常高值/高血压前期 血压在120-139/80-89 mmHg范围。此阶段通常无任何症状，但可能已出现亚临床改变：交感神经活性增高、RAAS激活、内皮功能轻度受损、胰岛素抵抗。积极的生活方式干预可逆转或延缓进展。 第二阶段：确诊高血压（1-2级） 血压持续≥140/90 mmHg。多数患者仍无症状。此阶段心输出量可能正常或偏高，外周阻力开始升高。可能出现早期靶器官损害：左心室肥厚（LVH）、颈动脉内膜中层厚度（IMT）增加、微量白蛋白尿、eGFR轻度下降。 第三阶段：靶器官损害期 长期未控制的高血压导致明确的器官结构和功能改变：左心室肥厚伴舒张功能障碍、冠状动脉粥样硬化、脑白质病变和微出血、肾小球硬化伴蛋白尿、视网膜动脉硬化、主动脉扩张。此阶段心血管事件风险显著升高。 第四阶段：临床并发症期 出现明确的临床疾病：脑卒中（缺血性或出血性）、心肌梗死、心力衰竭（尤其是射血分数保留的心衰HFpEF）、慢性肾衰竭（ESRD）、主动脉夹层/动脉瘤破裂、视网膜出血/视乳头水肿。此阶段致残率和致死率极高。 高血压急症/亚急症 血压急剧升高（通常≥180/120 mmHg）伴（急症）或不伴（亚急症）急性进行性靶器官损害。高血压急症包括高血压脑病、颅内出血、急性冠脉综合征、急性心衰、主动脉夹层、子痫等，需静脉降压药物紧急处理。 5.2 各系统靶器官损害详解心脏：从左心室肥厚到心力衰竭 长期压力负荷增加导致左心室心肌细胞肥大和间质纤维化，形成左心室肥厚（LVH）。LVH初期是一种代偿机制，但随着病程进展，心肌僵硬度增加，舒张功能受损，最终发展为射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）——高血压是HFpEF最主要的病因[24]。高血压同时加速冠状动脉粥样硬化，增加心肌梗死风险。收缩压每升高20 mmHg或舒张压每升高10 mmHg，心血管死亡风险翻倍[23]。脑：卒中与认知衰退 高血压是脑卒中（包括缺血性卒中和脑出血）的首要可干预危险因素。长期高血压导致脑内小动脉玻璃样变和微动脉瘤形成，在血压波动时破裂引发脑出血；同时加速大动脉粥样硬化，导致缺血性卒中。高血压还引起脑白质病变、脑微出血和血管性认知障碍，是血管性痴呆和阿尔茨海默病的重要危险因素[25]。肾脏：从微量白蛋白尿到终末期肾病 肾脏既是高血压的受害者，也是高血压的维持者。长期高血压导致肾小球内高压、肾小球硬化和肾间质纤维化，最早表现为微量白蛋白尿（30-300 mg/24h），随后出现显性蛋白尿和eGFR进行性下降，最终发展为终末期肾病（ESRD）需要透析或肾移植。高血压是全球ESRD的第二大病因（仅次于糖尿病）[21]。眼：视网膜病变 高血压引起视网膜动脉痉挛、硬化、狭窄，进而出现视网膜出血、渗出、棉絮斑和视乳头水肿（高血压视网膜病变Keith-Wagener分级I-IV级）。严重的高血压视网膜病变可导致视力丧失。视网膜血管是人体唯一可直接观察的微血管，其改变可反映全身微血管病变程度。大血管：动脉粥样硬化与主动脉疾病 高血压加速全身动脉粥样硬化，导致冠心病、外周动脉疾病和颈动脉狭窄。在主动脉，长期高压可导致主动脉扩张、动脉瘤形成和主动脉夹层——后者是极其凶险的心血管急症，48小时内死亡率超过50%。 ⚠️ 关于"白大衣高血压"和"隐蔽性高血压" 现代研究表明，血压的时间模式和昼夜节律比单次诊室测量值更能预测靶器官损害风险：持续性高血压和隐蔽性高血压（诊室正常但诊室外升高）与左心室肥厚、微量白蛋白尿和脑血管病密切相关；非杓型高血压（夜间血压下降不足10%）和难治性高血压则不成比例地导致夜间器官损害和肾功能恶化。既往认为良性的"白大衣高血压"也被证实存在轻度但可测量的长期心血管风险[25]。6治疗方案与已上市药物：指南推荐与临床实践 6.1 治疗策略总览 高血压的治疗遵循"生活方式干预为基础，药物治疗为核心，个体化达标为目标"的原则。2025年AHA/ACC指南、2024年ESC指南、2023年ESH指南和中国2024年修订版指南在核心治疗策略上高度一致[26]： 📋 核心治疗策略（国际指南共识） ·所有高血压患者均应接受生活方式干预 ·2级及以上高血压（≥140/90 mmHg的中高危患者）应立即启动药物治疗 ·1级高血压低危患者可先予3-6个月生活方式干预，不达标则启动药物 ·2级高血压推荐初始即使用两种不同类别一线药物的单片复方制剂（SPC），以提高依从性、缩短达标时间[1] ·单药治疗不达标时，应优先加用另一类药物而非单纯加量 ·三药联合（通常为ACEI/ARB + CCB + 噻嗪类利尿剂）不达标者诊断为难治性高血压，应加用螺内酯（如耐受）并筛查继发性病因 6.2 一线降压药物五大类 2025年AHA/ACC指南明确推荐的一线药物包括：噻嗪类利尿剂、长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）[27]。β受体阻滞剂不再作为无合并症高血压的一线用药，仅在有强制性适应证（如心力衰竭、心肌梗死后、心绞痛、心率控制）时使用[26]。 药物类别 作用机制 代表药物 优势人群 主要不良反应 ACEI（普利类） 抑制ACE，减少Ang II生成，增加缓激肽 依那普利、贝那普利、赖诺普利、雷米普利、培哚普利、福辛普利 合并心衰、心梗后、糖尿病肾病、蛋白尿、CKD 干咳（10-20%）、血管性水肿、高钾血症、妊娠禁忌 ARB（沙坦类） 选择性阻断AT1受体，不影响缓激肽 氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、阿利沙坦 同ACEI，尤其适用于不能耐受ACEI干咳者 高钾血症、肾功能一过性恶化、妊娠禁忌；干咳罕见 长效二氢吡啶类CCB（地平类） 阻断L型钙通道，扩张动脉平滑肌，降低外周阻力 氨氯地平、硝苯地平控释片、非洛地平、拉西地平、乐卡地平、贝尼地平 老年高血压、单纯收缩期高血压、合并心绞痛/颈动脉粥样硬化、低肾素型 踝部水肿、头痛、面部潮红、心悸、牙龈增生 噻嗪类/噻嗪样利尿剂 抑制远曲小管NaCl重吸收，减少血容量，长期降低外周阻力 氢氯噻嗪、吲达帕胺、氯噻酮 老年高血压、单纯收缩期高血压、心衰、盐敏感性高血压、难治性高血压 低钾血症、低钠血症、高尿酸血症/痛风、血糖血脂轻度异常、勃起功能障碍 β受体阻滞剂（洛尔类） 阻断β1受体，减慢心率、降低心肌收缩力、抑制肾素分泌 美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔、卡维地洛（α+β）、奈必洛尔 合并心绞痛、心梗后、心衰、快速性心律失常、高交感张力 心动过缓、乏力、四肢发冷、支气管痉挛、掩盖低血糖症状、血脂异常 6.3 其他降压药物盐皮质激素受体拮抗剂（MRA） 螺内酯和依普利酮通过竞争性阻断醛固酮的盐皮质激素受体发挥作用。螺内酯是难治性高血压的首选加用药物（PATHWAY-2试验证实其疗效优于β受体阻滞剂和α受体阻滞剂），但可引起男性乳房发育和高钾血症。依普利酮对雄激素受体亲和力低，不良反应更少但降压效力稍弱。新型非甾体MRA esaxerenone已在日本获批用于原发性高血压[28]。α受体阻滞剂 哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪通过阻断突触后α1受体扩张血管。因ALLHAT研究显示多沙唑嗪组心衰风险高于氯噻酮，不再作为一线用药，但可用于合并良性前列腺增生的男性高血压患者。中枢性降压药 可乐定、甲基多巴、利美尼定通过激动中枢α2受体或咪唑啉受体降低交感输出。甲基多巴是妊娠高血压的安全选择。可乐定突然停药可引起反跳性高血压，需逐渐减量。直接血管扩张剂 肼屈嗪和米诺地尔直接扩张小动脉。米诺地尔降压效力极强，但可引起多毛症、水钠潴留和反射性心动过速，通常用于严重难治性高血压，需与利尿剂和β受体阻滞剂联用。血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI） 沙库巴曲缬沙坦（LCZ696）同时阻断AT1受体并抑制脑啡肽酶（增加利钠肽、缓激肽等血管活性肽水平）。在高血压患者中显示出优于缬沙坦的降压效果，尤其在重度高血压（诊室BP>180/110 mmHg）亚洲患者中安全有效[29]。目前已在中国获批高血压适应证。 6.4 全新机制已上市药物 阿普昔腾坦（Aprocitentan） 商品名：Tryvio™（美国）/ JERAYGO™（欧洲）| 研发：Idorsia / 强生 双重ETA/ETB受体拮抗剂FDA已批准（2024.3）难治性高血压 里程碑意义：2024年3月获FDA批准，与其他降压药物联合用于难治性高血压，是近四十年来首个全新作用机制的降压药物[22]。2025年获欧洲CHMP推荐批准[30]。 关键试验：PRECISION研究（NCT03541174）是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，纳入730例难治性高血压患者。12.5 mg剂量组24小时动态收缩压较安慰剂降低4.2 mmHg，各剂量组降幅为4.2-5.9 mmHg[31]。其优势在于不引起血钾升高、对肾功能中性影响，为难治性高血压和CKD患者提供了新选择[22]。主要不良反应为液体潴留和头痛。 苹果酸司妥吉仑片 研发：上海医药| 中国1类新药 | 口服非肽类小分子肾素抑制剂 口服非肽类小分子肾素抑制剂中国已获批（2026） 全球新一代口服非肽类小分子肾素抑制剂，通过直接抑制肾素阻断RAAS通路的起始环节。2026年2月开出首张处方。单药治疗可有效降低收缩压10-15 mmHg、舒张压5-10 mmHg，用药第一天即可见效[32]。 6.5 难治性高血压的处理流程 难治性高血压定义为：在改善生活方式的基础上，应用了足量且合理联合的3种降压药物（包括一种噻嗪类利尿剂）后，血压仍未达标，或至少需要4种药物才能达标。其患病率约占高血压患者的10-15%。处理流程包括：①确认治疗依从性（白大衣效应排除）；②优化利尿剂（如改用氯噻酮或吲达帕胺，评估eGFR后可考虑袢利尿剂）；③加用螺内酯（PATHWAY-2证实为最有效的第四线药物）；④筛查继发性高血压（尤其是原发性醛固酮增多症和OSA）；⑤考虑加用aprocitentan等新型药物；⑥评估肾动脉去交感神经消融术（RDN）的适应证。7  全球创新药管线：II/III期临床试验中的突破性疗法 在aprocitentan打破了近四十年无全新机制降压药的僵局之后，高血压药物研发迎来了新一轮爆发。当前全球II/III期临床管线主要聚焦三大突破性机制：醛固酮合酶抑制剂（ASI）、靶向血管紧张素原的小核酸药物（siRNA/ASO）以及内皮素受体拮抗剂的扩展应用。此外，利钠肽受体激动剂、脑氨肽酶A抑制剂等新机制也在探索中。 7.1 醛固酮合酶抑制剂（Aldosterone Synthase Inhibitors, ASI） 醛固酮合酶（CYP11B2）是醛固酮生物合成的最后一步关键酶。与传统盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）在受体层面阻断醛固酮作用不同，ASI从源头抑制醛固酮的合成，理论上可避免MRA常见的高钾血症和男性乳房发育等不良反应。ASI对CYP11B2的选择性远超同源的皮质醇合酶（CYP11B1），从而不影响皮质醇合成[33]。 Baxdrostat（CIN-107） 研发：CinCor Pharma → 阿斯利康（AstraZeneca）| 高选择性醛固酮合酶抑制剂 III期已完成（Bax24）难治性高血压口服，每日一次 II期 BrigHTN试验：多中心、随机、双盲、安慰剂对照，纳入275例已接受至少3种降压药物的难治性高血压患者。随机接受baxdrostat 0.5 mg、1 mg、2 mg每日一次或安慰剂，治疗12周。2 mg组诊室收缩压较安慰剂降低11.0 mmHg，呈剂量依赖性[34]。 III期 Bax24试验：2025年10月宣布达到主要终点。在难治性高血压患者中，baxdrostat治疗使24小时动态收缩压较安慰剂显著降低14.0 mmHg，具有统计学和临床双重意义[35]。I期研究显示baxdrostat给药后2-4小时达血药峰浓度，半衰期约26-30小时[36]。目前正作为单药治疗高血压和原发性醛固酮增多症的多个III期试验中推进。需监测高钾血症和皮质醇功能不全。 Lorundrostat（MLS-101） 研发：Mineralys Therapeutics | 口服高选择性醛固酮合酶抑制剂 III期已完成（Launch-HTN）未控制/难治性高血压CKD / OSA 选择性优势：Lorundrostat对醛固酮合酶（CYP11B2）的抑制选择性是皮质醇合酶（CYP11B1）的374倍，是目前选择性最高的ASI[37]。 II期 Advance-HTN试验（NCT05769608）：2025年1月完成。在已接受2-5种背景降压药物仍未控制的高血压患者中，lorundrostat有效降低24小时血压。50 mg→100 mg剂量递增策略并未比50 mg单剂量进一步降压，且不良事件更多[38]。 III期 Launch-HTN试验（NCT06153693）：全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照，纳入1083例已接受2-5种背景药物仍未达标的未控制或难治性高血压患者。Lorundrostat 50 mg每日一次组：第6周自动诊室收缩压降低16.9 mmHg（安慰剂校正-9.1 mmHg，p<0.0001）；第12周降低19.0 mmHg（安慰剂校正-11.6 mmHg，p<0.0001）[39][40]。亚组分析显示在黑人/非裔美国人、65岁以上老年人、女性等高危亚组中疗效一致[41]。 其他适应症：正在CKD 3b/4期合并未控制高血压患者中开展CLARION-CKD III期试验；在OSA合并高血压患者中开展NCT06785454 II期试验（预计2026年Q1完成）[42]。2025年ASN肾脏周公布了CKD亚组数据[37]。 7.2 靶向血管紧张素原的小核酸药物（siRNA / ASO） 这是高血压治疗中最具革命性的方向之一。通过GalNAc偶联的小干扰RNA（siRNA）或反义寡核苷酸（ASO）靶向肝脏表达的血管紧张素原（AGT）mRNA，从源头阻断RAAS通路所有活性肽的生成。其最大优势在于超长作用时间——可能实现每3个月甚至每6个月皮下注射一次，从根本上解决高血压治疗的依从性问题[43]。 Zilebesiran 研发：Alnylam Pharmaceuticals / 罗氏（Roche）| GalNAc偶联siRNA，靶向肝脏AGT mRNA III期进行中（KARDIA-3 / ZENITH）皮下注射，每半年一次高血压/ 心血管结局 II期 KARDIA-1试验：多中心、随机、双盲、安慰剂对照，纳入394例轻中度高血压患者。随机接受zilebesiran 150 mg、300 mg、600 mg每半年一次皮下注射或安慰剂。结果显示剂量依赖性的血压降低，单次给药后降压效果可持续24周以上，安全性和耐受性良好[44]。在与氨氯地平、吲达帕胺或奥美沙坦酯联用的研究中，也观察到显著的额外降压效应，其中与吲达帕胺联用降压最明显[45]。 III期临床计划：KARDIA-3试验正在评估zilebesiran在已接受2-4种降压药物患者中的降压能力。万人规模的心血管结局试验ZENITH于2025年9月启动[46]。如果成功，zilebesiran将成为全球首个"一年两针"的降压药物，彻底改变高血压的治疗范式。 Tonlamarsen 研发：Ionis Pharmaceuticals | 反义寡核苷酸（ASO），靶向AGT II期已完成（KARDINAL）每月一次皮下注射未控制高血压 II期 KARDINAL试验：2026年3月发表于《美国心脏病学会杂志》（JACC）。在已接受2种及以上降压药物（超过80%使用ACEI或ARB）的未控制高血压患者中，tonlamarsen 90 mg每月一次皮下注射、共5个月，比单次给药更显著地降低血浆AGT水平，显示出一致的疗效增益和更低的不良事件发生率[47]。2026年ESC大会公布了16-28周延长期观察结果，在难治性或未控制高血压患者中持续显示疗效[48]。 7.3 其他机制创新药 PL-3994 研发：Palatin Technologies | 利钠肽受体A（NPR-A）激动剂 II期临床利钠肽系统激活 PL-3994是一种合成的利钠肽类似物，通过激活NPR-A受体增加cGMP，产生血管舒张、利钠利尿和抗纤维化作用。利钠肽系统是机体天然的降压通路，长期以来因肽类药物需静脉给药而难以用于慢性高血压治疗。PL-3994的开发旨在探索该通路的慢性治疗潜力[49]。 Vasomera（PB1046） 研发：PhaseBio Pharmaceuticals | 血管活性肠肽受体2（VPAC2）激动剂 II期临床每周一次皮下注射 PB1046是一种重组融合蛋白，通过激活VPAC2受体发挥血管舒张和正性肌力作用。其长效剂型设计为每周一次皮下注射，在肺动脉高压和心力衰竭领域也有开发[49]。 Esaxerenone（CS-3150） 研发：第一三共（Daiichi Sankyo）| 非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA） 日本已获批原发性高血压 Esaxerenone是一种新型非甾体MRA，避免了甾体类MRA（螺内酯）的内分泌不良反应。II期试验（NCT02890173）显示剂量依赖性降压效果：1.25 mg、2.5 mg、5 mg每日一次分别使坐位收缩压降低10.7 mmHg、14.3 mmHg和20.x mmHg[28]。已在日本获批用于原发性高血压，在全球其他地区的开发仍在进行中。 7.4 研发失败的警示：Firibastat的教训 ⚠️ Firibastat：II期阳性但III期失败的典型案例 Firibastat（RB150/QGC001，Quantum Genomics）是首个脑氨肽酶A（APA）抑制剂，通过阻断脑血管紧张素II向血管紧张素III的转化，降低血管加压素释放和交感张力。II期NEW-HOPE试验（NCT03198793）纳入256例多种族高血压患者（54%为黑人和西班牙裔），8周治疗后自动诊室收缩压降低9.5 mmHg（p<0.001），在低肾素型和黑人患者中效果突出[50]。然而，III期FRESH试验在难治性高血压患者中未能显示显著的血压降低（2022年AHA公布），开发已终止[51]。这一案例提醒我们：II期阳性结果不能保证III期成功，高血压的异质性和试验设计的细微差异都可能影响最终结果。 7.5 创新药管线总览 药物 机制 研发公司 当前阶段 关键试验/编号 核心数据 Baxdrostat 醛固酮合酶抑制剂 阿斯利康/CinCor III期完成 Bax24 / BrigHTN (NCT05137002) 24h动态SBP -14.0 mmHg（安慰剂校正） Lorundrostat 醛固酮合酶抑制剂（374倍选择性） Mineralys III期完成 Launch-HTN (NCT06153693) / Advance-HTN (NCT05769608) 第12周AOSBP -19.0 mmHg（安慰剂校正-11.6） Zilebesiran siRNA靶向AGT（GalNAc） Alnylam/罗氏 III期进行中 KARDIA-1 / KARDIA-3 / ZENITH 单次给药降压持续≥24周 Tonlamarsen ASO靶向AGT Ionis II期完成 KARDINAL 每月一次，疗效持续16-28周 Aprocitentan 双重ETA/ETB受体拮抗剂 Idorsia/强生 已上市（FDA 2024.3） PRECISION (NCT03541174) 24h动态SBP -4.2~-5.9 mmHg PL-3994 NPR-A激动剂 Palatin II期 — 利钠肽系统激活 Esaxerenone 非甾体MRA 第一三共 日本已上市 NCT02890173 SBP -10.7~-20+ mmHg（剂量依赖） Firibastat 脑APA抑制剂 Quantum Genomics 开发终止（III期失败） NEW-HOPE / FRESH II期SBP -9.5 mmHg；III期阴性8  预防与控制：生活方式的七维干预框架 生活方式干预是高血压预防和治疗的基石，适用于所有高血压患者和血压正常高值人群，无论是否正在服用降压药物。国际高血压学会（ISH）2021年立场文件（获世界高血压联盟和欧洲高血压学会认可）系统总结了生活方式干预的循证证据[52]。2025年AHA/ACC指南再次强调了生活方式在高血压一级预防和早期干预中的核心地位[1]。 8.1 饮食：DASH饮食与限钠补钾 饮食是影响血压最重要的生活方式因素。2025年AHA/ACC指南明确指出：在所有饮食因素中，高钠摄入、低钾摄入和过量饮酒是影响血压的最主要因素；膳食纤维、钙、镁和植物蛋白摄入不足也会升高血压[1]。DASH饮食（Dietary Approaches to Stop Hypertension） DASH饮食是目前证据最充分的降压饮食模式，强调富含蔬菜、水果、全谷物、低脂乳制品、豆类、坚果和种子，包含瘦肉、禽肉、鱼类和非热带植物油，限制饱和脂肪、红肉、甜食和含糖饮料。DASH饮食单独可使收缩压降低8-14 mmHg，与低钠饮食联合时降压效果更显著（可达11 mmHg以上），远超单一限钠或单一DASH饮食[53]。地中海饮食也被广泛认可对降压和心血管健康有益[52]。限钠 WHO建议每日钠摄入<2000 mg（即食盐<5 g）。中国指南建议每日食盐摄入量<5 g（约一啤酒瓶盖）。将钠摄入从每日3500 mg降至1500 mg可使收缩压降低约5-6 mmHg。限钠的效果在盐敏感性人群（老年人、黑人、慢性肾病患者、高血压家族史者）中更为显著。需注意：过度限钠（<1000 mg/日）可能增加胰岛素抵抗和血脂异常风险，应个体化。补钾 钾通过促进尿钠排泄、舒张血管平滑肌和抑制RAAS来降低血压。WHO建议每日钾摄入≥3512 mg。富含钾的食物包括香蕉、橙子、土豆、菠菜、西红柿、牛油果、豆类和低脂乳制品。但CKD患者（eGFR<60）或服用保钾药物者需在医生指导下补钾，避免高钾血症。限制饮酒与戒烟 过量饮酒是高血压的明确危险因素。建议男性每日酒精摄入<25 g，女性<15 g，越少越好。戒酒可使收缩压降低约2-4 mmHg。吸烟（包括二手烟）急性升高血压并损伤内皮功能，加速动脉粥样硬化，强烈建议戒烟。 8.2 运动：有氧与抗阻的协同效应 规律运动是降压效果最确切的非药物干预之一。Mayo Clinic和多项指南一致推荐：每周至少150分钟中等强度有氧运动（如快走、游泳、骑车、园艺，心率达最大心率的50-70%），或75分钟高强度有氧运动，并每周增加2次抗阻训练（如举重、弹力带、自重训练）[54][55]。 🏃 运动降压的量化效果 ·规律有氧运动可降低收缩压约5-8 mmHg，舒张压约3-5 mmHg[54] ·抗阻训练可额外降低收缩压约2-4 mmHg ·运动还能帮助减轻体重、改善胰岛素敏感性、降低交感张力、改善内皮功能 ·对于血压正常高值人群，规律运动可预防其进展为高血压 ·注意事项：血压未控制（>160/100 mmHg）时应避免剧烈运动；晨峰血压高者应先服长效降压药将血压稳定在140/90以下再运动；运动前热身、运动后拉伸，避免憋气动作（Valsalva动作）[56] 8.3 睡眠：时长、质量与睡眠呼吸暂停 睡眠与血压的关系是近年来研究的热点。健康成年人每晚需要7-9小时高质量睡眠。睡眠不足（<6小时/晚）和睡眠质量差均与高血压风险增加相关。2025年AHA的科学声明指出，睡眠障碍通过自主神经失调、间歇性缺氧、炎症和代谢紊乱等机制升高血压[20]。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA） OSA是继发性高血压最常见的病因之一，约30-50%的高血压患者合并OSA，而难治性高血压患者中OSA患病率高达70-80%[18]。OSA的核心病理生理机制是：反复上气道塌陷导致间歇性缺氧和高碳酸血症→颈动脉体化学敏感性增强、压力反射敏感性降低→交感神经系统持续过度激活→去甲肾上腺素释放增加、血管平滑肌高反应性、肾脏钠潴留→RAAS进一步激活（包括醛固酮分泌增加）[20][57]。 持续气道正压通气（CPAP）是OSA的标准治疗。多项研究和荟萃分析显示，CPAP治疗可使OSA患者收缩压降低2-7 mmHg、舒张压降低2-5 mmHg，在难治性高血压和重度OSA患者中效果更显著（一项研究显示24小时血压降低10.5/5.7 mmHg）[58][59]。CPAP的依从性是疗效的关键预测因素——每晚使用时间越长，降压效果越好。对于打鼾、白天嗜睡、夜间憋醒或难治性高血压患者，应进行多导睡眠监测（PSG）筛查OSA。 8.4 学习与认知活动：脑-血管轴的保护 终身学习和认知活动对血压和脑血管健康的保护作用正受到越来越多的关注。认知储备（cognitive reserve）理论认为，持续的智力活动、教育和学习可以增加大脑的功能储备，延缓认知衰退。从血管角度看，学习和认知活动促进脑血流灌注、维持脑血管内皮功能、增加神经营养因子（如BDNF）的表达，这些都有助于维持血管健康。 反过来，高血压是血管性认知障碍和痴呆的重要危险因素。长期高血压导致脑白质病变、微出血和海马萎缩，影响学习记忆能力。因此，"学习-脑健康-血压控制"形成了一个正向循环：控制血压保护认知功能，而持续的认知活动通过脑-血管轴促进血管健康。建议中老年人保持阅读、学习新技能（如语言、乐器、数字技术）、解谜游戏等认知活动，同时控制血压以保护认知功能。 8.5 社交连接：孤独与社会隔离的心血管代价 社会隔离和孤独感是被低估的心血管危险因素。美国心脏协会2022年科学声明指出，社会隔离和孤独与冠心病、卒中、心力衰竭、痴呆和认知障碍的不良结局相关[60]。 具体到血压，多项前瞻性研究证实了孤独与高血压的关联：在芝加哥健康、老龄化与社会关系研究（CHASRS）中，50-68岁成年人的孤独感与收缩压升高显著相关；4年随访显示，持续性的特质性孤独加速了血压升高的速率[61]。中国的全国代表性纵向调查也发现，社会隔离和孤独增加中老年人高血压风险[62]。 生物学机制：孤独通过慢性应激通路影响血压——下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调导致皮质醇分泌节律紊乱，交感神经系统持续激活，全身炎症水平升高（IL-6、TNF-α），这些都导致血管收缩、内皮功能障碍和血压升高。孤独还通过行为途径间接影响血压：孤独者更可能久坐、饮食不健康、睡眠障碍、吸烟饮酒，这些都是高血压的危险因素[63]。 👥 社交处方建议 ·每周至少与亲友进行2-3次有意义的面对面交流 ·加入兴趣团体（运动俱乐部、读书会、志愿者组织、社区活动） ·老年人应主动维持社会角色，避免退休后社交网络急剧缩小 ·使用数字技术（视频通话、社交平台）补充但不替代面对面交流 ·养宠物可提供陪伴感和日常活动结构，有研究显示与降低血压相关 8.6 心态与压力管理：心理-血压轴 心理社会压力、焦虑、抑郁和愤怒/敌意等人格特质均与高血压的发生和维持相关。急性压力通过"战斗或逃跑"反应急性升高血压；慢性压力则通过持续的交感激活、HPA轴失调、炎症和不健康行为（暴饮暴食、酗酒、吸烟、久坐）导致持续性高血压。抑郁与高血压存在双向关联：抑郁增加高血压风险（HR约1.3-1.5），而高血压患者中抑郁的患病率也显著高于普通人群。循证有效的压力管理技术 干预方式 方法描述 降压效果（收缩压） 证据等级 正念冥想 专注呼吸、身体扫描、正念行走，每日10-30分钟 约-4 to -5 mmHg 中等 渐进性肌肉放松 逐组肌肉紧张-放松训练，每日15-20分钟 约-3 to -5 mmHg 中等 呼吸训练 慢呼吸（6次/分钟）、腹式呼吸，每日10-15分钟 约-3 to -4 mmHg 中等 认知行为疗法（CBT） 识别和重构负性思维，问题解决训练，8-12周 约-4 to -8 mmHg（在焦虑/抑郁患者中） 较高 瑜伽/太极拳 结合呼吸、体式和冥想的身心运动 约-4 to -9 mmHg 中等 生物反馈 通过仪器监测心率/皮温/肌电，学习自主调节 约-3 to -5 mmHg 低-中等 需要强调的是，压力管理技术应作为药物治疗和生活方式干预的辅助手段，不能替代降压药物。对于合并焦虑抑郁的高血压患者，应同时进行心理评估和必要的精神科治疗，因为untreated 的心理障碍会显著影响血压控制和治疗依从性。 8.7 体重管理：减重的降压效应 超重和肥胖是高血压的重要危险因素。BMI每增加1.7 kg/m²或腰围每增加2.5 cm，高血压风险增加约20%。减重是最有效的降压生活方式干预之一：每减轻1 kg体重，收缩压约降低1 mmHg；减重5-10%可使收缩压降低5-8 mmHg。建议目标BMI为18.5-24.9 kg/m²，腰围男性<90 cm、女性<85 cm（中国标准）。对于严重肥胖（BMI≥35）且血压难以控制的患者，代谢手术可显著改善甚至"治愈"高血压。 📊 生活方式干预降压效果汇总[52][55] 干预措施 收缩压降低幅度 关键要点 减重（每减10 kg） 5-20 mmHg 最有效的非药物干预 DASH饮食 8-14 mmHg 高蔬果、低脂乳、限饱和脂肪 限钠（<1500 mg/日） 5-6 mmHg 盐敏感者效果更显著 有氧运动（150 min/周） 5-8 mmHg 中等强度，持之以恒 限酒 2-4 mmHg 男性<25g/日，女性<15g/日 补钾（3500 mg/日） 2-5 mmHg CKD患者需谨慎 压力管理/冥想 2-5 mmHg 辅助手段，不能替代药物 CPAP（OSA患者） 2-7 mmHg 难治性高血压中效果更显著9  总结与展望 高血压是全球最大的可干预心血管危险因素，影响着14亿人的健康。它的"沉默"特性——数十年无症状却持续损害心脑肾——使得早发现、早干预成为降低全球疾病负担的关键。中国2.7亿患者中仅18%实现有效控制，这一巨大的"控制缺口"既是挑战，也是通过公共卫生措施和规范化管理可以快速弥补的机遇。 在治疗层面，经典五大类降压药物（ACEI/ARB、CCB、利尿剂、β受体阻滞剂）经过数十年验证，安全有效且价格低廉，是全球高血压管理的基石。单片复方制剂（SPC）的推广和"一开始就联合治疗"的策略正在缩短达标时间、提高依从性。2024年aprocitentan的获批打破了近四十年无全新机制降压药的僵局，标志着高血压药物研发的复兴。 在创新管线中，三大方向最值得关注：醛固酮合酶抑制剂（baxdrostat、lorundrostat）在III期试验中显示出远超传统药物的降压幅度（安慰剂校正11-14 mmHg），有望为难治性高血压和原发性醛固酮增多症带来突破；靶向AGT的小核酸药物（zilebesiran、tonlamarsen）可能实现"一年两针"的超长给药间隔，从根本上解决依从性问题；内皮素受体拮抗剂则为不引起高钾血症的难治性高血压提供了新选择。 在预防层面，生活方式干预的价值无论如何强调都不为过。DASH饮食、规律运动、限钠补钾、体重管理、优质睡眠、压力管理、社交连接和终身学习构成了高血压预防和控制的"七维框架"。这些措施不仅能降低血压5-20 mmHg（相当于1-2种降压药物的效果），还能改善整体心血管健康、预防糖尿病和肥胖、提升生活质量。 🌟 核心信息 高血压可防、可控、可治，但不可忽视。每一位成年人都应定期测量血压；每一位高血压患者都应在医生指导下实现血压达标（<130/80 mmHg）；每一个家庭都应将健康饮食和规律运动融入日常生活。在药物创新和精准医学的时代，我们比以往任何时候都更有能力战胜这个"沉默的杀手"——但前提是，我们首先要听见它的警告。📚 参考文献 1.2025 AHA/ACC/AANP/AAPA/ABC/ACCP/ACPM/AGS/AMA/ASPC/NMA/PCNA/SGIM Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults. JACC, 2025. https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2025.05.007 2.《中国高血压防治指南（2024年修订版）》正式发布. 新华网, 2024-08-12. http://www.news.cn/health/20240812/32ac2d4a596d4efa91f468040022103d/c.html 3.国家基层高血压防治管理指南2025版. 基层高血压管理办公室. https://hbp-office.nccd.org.cn/files/国家基层高血压防治管理指南2025版.pdf 4.Targets for treatment and optimal strategies for managing hypertension in 2025. European Journal of Preventive Cardiology, 2026. https://academic.oup.com/eurjpc/article/33/7/1033/8262114 5.Hypertension Editors' View of the 2025 Guideline. Hypertension (AHA), 2025. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HYPERTENSIONAHA.125.25467 6.世卫组织：全球高血压患者达14亿 仅20%有效控制病情. 中国新闻网, 2025-09-24. http://www.chinanews.com.cn/sh/2025/09-24/10488388.shtml 7.Global report on hypertension: the race against a silent killer. World Health Organization / UN Digital Library, 2021 (updated 2025). https://digitallibrary.un.org/nanna/record/4022066/files/1384062_EN.pdf 8.WHO UHC Communicable and NCDs Dashboard — Hypertension. World Health Organization. https://data.who.int/dashboards/ucn/overview 9.年轻人请注意，小心高血压"盯上"你！ 新华网, 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pressure and heart failure. Clinical Hypertension, PMC, 2020. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6939331/ 25.Hypertension Phenotypes and Target Organ Damage: A Modern Clinical Perspective. J Clinical Research and Reports, 2025. https://auctoresonline.org/uploads/articles/1767163239JCRR-25-RW-589-Galle_y_proof__.pdf 26.A trans-Atlantic perspective on the 2025 AHA/ACC Guidelines. PMC, 2025. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12356496/ 27.Approaching Drug Choices and Challenges for the Management of Hypertension. Hypertension (AHA), 2025. https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/HYPERTENSIONAHA.125.25462 28.Emerging therapeutic frontiers in hypertension management. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 2025. https://www.frontiersin.org/journals/cardiovascular-medicine/articles/10.3389/fcvm.2025.1550181/full 29.Interventional procedures and future drug therapy for hypertension. PMC, 2017. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5400047/pdf/ehw303.pdf 30.JERAYGO (aprocitentan) recommended for approval in Europe. Idorsia, 2025. https://www.idorsia.com/media/news/news-archive/media-release-details?id=3218721 31.Schlaich MP, et al. A randomized controlled trial of the dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension. The Lancet, 2022;400(10367):1927-1937. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)01759-5/fulltext 32.70+国产心血管创新药管线最新进展（上篇）. CPHI制药在线, 2026. https://m.cphi.cn/news/show-365798.html 33.Residual risk in cardiovascular and renal diseases and the potential role of aldosterone synthase inhibitors. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 2026. https://www.frontiersin.org/journals/cardiovascular-medicine/articles/10.3389/fcvm.2026.1845339/full 34.The Global Burden of Resistant Hypertension and Potential Treatment Options. PMC, 2024 (BrigHTN trial data). https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11231817/ 35.Baxdrostat met the primary endpoint in Bax24 Phase III trial in patients with resistant hypertension. AstraZeneca US, 2025-10-07. https://www.astrazeneca-us.com/media/press-releases/2025/Baxdrostat-met-the-primary-endpoint-in-Bax24-Phase-III-trial-in-patients-with-resistant-hypertension.html 36.Baxdrostat在Bax24 III期试验中对难治性高血压患者24小时动态收缩压显示出显著降低. 阿斯利康中国, 2025-11-11. https://www.astrazeneca.com/content/az-cn-zh/media/press-releases/2025/11-11-01.html 37.Data for Lorundrostat in CKD and Hypertension Presented at ASN Kidney Week 2025. Mineralys Therapeutics, 2025-11-07. https://ir.mineralystx.com/news-events/press-releases/detail/85/data-for-lorundrostat-in-chronic-kidney-disease-and 38.Lorundrostat Efficacy and Safety in Patients with Uncontrolled Hypertension (Advance-HTN). Mineralys Therapeutics, ACC 2025. https://mineralystx.com/wp-content/uploads/2025/03/ACC-2025_ADVANCE-HTN-LBCToral-25MARCH2025.pdf 39.Mineralys Therapeutics Announces Positive Topline Results from Launch-HTN and Advance-HTN Pivotal Trials. Mineralys SEC Filing, 2025. https://ir.mineralystx.com/sec-filings/all-sec-filings/content/0001628280-25-011459/0001628280-25-011459.pdf 40.Lorundrostat in Participants With Uncontrolled Hypertension and Treatment-Resistant Hypertension. NEJM / PMC, 2025. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12210145/ 41.Mineralys Therapeutics Presents Subgroup Analyses of Phase 3 Launch-HTN Trial. Mineralys, 2025-09-05. https://ir.mineralystx.com/news-events/press-releases/detail/80/mineralys-therapeutics-presents-subgroup-analyses-of-phase 42.Lorundrostat for Hypertension in CKD: Results From the LAUNCH-HTN Trial. Mineralys, ESH 2026. https://mineralystx.com/wp-content/uploads/2026/06/ESH_2026_Launch-HTN_CKD_Oral_2026-06-01.pdf 43.Hypertension — Global Competitive Landscape Report 2026. Patsnap Eureka, 2026. https://eureka.patsnap.com/blog/life-science/hypertension-competitive-landscape-2026/ 44.半年打一针的降压药物，走到哪一步了（KARDIA-1试验详解）. 南方医院郑萍药师, 2024. http://m.toutiao.com/group/7355049420964446746/ 45.降压药物"后浪推前浪"！Circulation文章展望未来降压治疗. 中国循环杂志, 2024. http://m.toutiao.com/group/7449798045446849076/ 46.别人退场他重注，二十年蛰伏小核酸的孤勇者（Zilebesiran ZENITH III期启动）. 新浪财经, 2026. http://m.toutiao.com/group/7626311621807309331/ 47.Efficacy of Tonlamarsen in Patients With Uncontrolled Hypertension: The KARDINAL Phase 2 Randomized Clinical Trial. JACC, 2026. https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2026.03.034 48.ESC 2026现场专访丨孙宁玲教授：RAAS新药三箭齐发. 梅斯医学, 2026-09-06. https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=c3ab949992b1 49.New Approaches in the Treatment of Hypertension. Circulation Research (AHA). https://www.ahajournals.org/res/doi/pdf/10.1161/CIRCRESAHA.116.303603 50.Efficacy and Safety of Firibastat in Hypertensive Overweight Patients of Multiple Ethnic Origins: A Phase 2 Study (NEW-HOPE). Circulation (AHA), 2019. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040070 51.New Kids on the Hypertension Block: Novel Agents With New Mechanisms of Action. American Journal of Hypertension, 2024. https://academic.oup.com/ajh/article/37/9/651/7730176 52.Lifestyle management of hypertension: International Society of Hypertension position paper. PMC, 2023. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10713007/ 53.Management of arterial hypertension: Challenges and opportunities (DASH diet data). PMC, 2023. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9707556/ 54.10 ways to manage high blood pressure without medicine. Mayo Clinic, 2026. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/high-blood-pressure/in-depth/high-blood-pressure/art-20046974 55.The integral role of lifestyle in the prevention and management of hypertension. PMC, 2025. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12702696/ 56.高血压患者夏日如何运动？专家支招科学运动. 新华网, 2025-08-08. http://www.news.cn/health/20250808/f959b0ffffdc4221833ab2573397c2f1/c.html 57.阻塞性睡眠呼吸暂停相关高血压的研究进展. 解放军医学院学报. https://xuebao.301hospital.com.cn/cn/article/id/541cbbbb-16d5-4cc6-9e18-e61c119cadb7 58.Use of Continuous Positive Airway Pressure for Sleep Apnea in the Treatment of Hypertension. PMC. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4227307/pdf/nihms638706.pdf 59.Obstructive sleep apnea-related hypertension: a review of the literature and clinical management strategy. PMC, 2024. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11534699/ 60.Effects of Objective and Perceived Social Isolation on Cardiovascular and Brain Health: A Scientific Statement From the AHA. JAHA, 2022. https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/JAHA.122.026493 61.Loneliness Matters: A Theoretical and Empirical Review of Consequences and Mechanisms. PMC, 2014. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3874845/ 62.Testing a conceptual framework of loneliness, social isolation and health outcomes in older adults. PMC, 2025. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12997808/ 63.Loneliness as a driver of allostatic load: mechanisms linking social disconnection to physiological dysregulation. Taylor & Francis, 2025. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10253890.2025.2594067 本文为基于权威文献的循证医学深度综述，仅供健康科普和学术参考，不构成个人诊疗建议。

高血压的用药选择已经比较成熟：常用的有五类降压药——ACEI、ARB、钙通道阻滞剂、利尿剂与 β 受体阻滞剂，多数人用一两种就能控制住；控制不理想时可以联合用药或加量，仍然不达标的就是「未受控制的高血压」，其中用了 3 种（含利尿剂）仍不达标的一类叫难治性高血压。本期在招的 5 项研究覆盖两条路：口服新机制降压药 3 项，以及作用可持续数月的注射类长效降压药 2 项；5 项全部是随机、双盲设计。 这 5 项都按血压水平与在用药物划线，而不是按有没有症状：有的面向还没开始治疗或只用 1–2 种药的人（项目 1、5），有的专门面向用 2 种以上、甚至 3 种以上仍不达标的患者（项目 2、3），项目 4 还要求已经确诊心血管疾病或属于心血管病高风险人群。报名前先看清两件事：自己现在用着几种降压药（ACEI 与 ARB 不能同时用），以及近期的血压记录够不够——多项要求收缩压 ≥140 mmHg 且有规范测量记录。 本期 5 个项目，先看哪个跟您有关 轻度至中度原发性高血压、未用药或可安全停药 → 项目 1：盐酸奈必洛尔片，III 期，7 省 19 家医院 用 2 种及以上降压药血压仍未控制（含难治性高血压） → 项目 2：QLS1410 片，II 期，26 省 62 家医院 难治性高血压、已用 3 种及以上降压药 → 项目 3：阿普昔腾坦片，III 期，26 省 50 家医院 血压控制不佳、已确诊心血管疾病或属高风险人群 → 项目 4：Zilebesiran 注射液，III 期，26 省 116 家医院 轻中度原发性高血压、在用 0–2 种降压药 → 项目 5：SYH2062 注射液，II 期，24 省 38 家医院 一、口服降压药1 · 盐酸奈必洛尔片 轻度至中度原发性高血压成人、未用药或可安全停用现有治疗 · III 期 · 7 省 在做什么 评估盐酸奈必洛尔片在治疗轻度至中度原发性高血压成人患者中的有效性，同时评估安全性。研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床研究。 谁能报名 18 至 70 岁；体重指数（BMI）<32 kg/m² 诊断为轻至中度原发性高血压：双臂平均坐位舒张压 ≥90 且 <110 mmHg，同时平均坐位收缩压 ≥140 且 <180 mmHg（筛选前 4 周内用过降压药者，筛选时不限定血压，但基线期访视需满足上述标准） 既往未诊断过高血压、未接受过治疗者可以参加；既往治疗过、经研究者判断停用现有治疗安全者也可以参加 哪些情况不适合 继发性高血压、恶性高血压或重度原发性高血压（收缩压 ≥180 mmHg 或舒张压 ≥110 mmHg）；双臂平均坐位血压差值过大（收缩压相差 20 mmHg 以上或舒张压相差 10 mmHg 以上） 筛选前 6 个月内有缺血性心脏病（不稳定性心绞痛、心肌梗死）、脑血管疾病发作、心力衰竭（左室射血分数 ≤50%）或血流动力学紊乱的瓣膜疾病 心电图异常（房室传导阻滞、病态窦房结综合征、窦房阻滞）或仰卧位静息心率 <60 次/分；既往或目前患哮喘、支气管痉挛、慢阻肺、重度外周循环障碍、重度外周动脉阻塞性疾病、雷诺氏综合征 血钾 >5.5 或 <3.5 mmol/L；显著甲状腺疾病；肌酐 >2.2 mg/dL；研究期间计划使用其他降压药，或针灸、推拿、刮痧等可能影响血压的治疗 在哪些省份 安徽、山东、江苏、河北、河南、辽宁、陕西 CTR20260928 ｜ 申办方：浙江花园药业有限公司 2 · QLS1410 片 用 2 种及以上降压药血压仍未控制的成人（含难治性高血压） · II 期 · 25 省 在做什么 评价用 2 种及以上降压药治疗且血压未受控制的高血压（uHTN）患者，服用不同剂量 QLS1410 片与安慰剂 12 周后平均诊室坐位收缩压的变化；同时评价安全性与耐受性。研究为随机、双盲、安慰剂对照、多中心 II 期临床研究。 谁能报名 18 岁及以上，男女不限 筛选时平均诊室坐位收缩压 ≥140 mmHg 随机前背景降压治疗的药物种类及剂量均无变化 哪些情况不适合 平均诊室坐位收缩压 ≥180 mmHg 和／或平均诊室坐位舒张压 ≥110 mmHg 筛选前同时接受 ACEI 和 ARB 治疗；筛选前 4 周内接受过醛固酮受体拮抗剂或保钾利尿剂且不愿意或不能停用；筛选时使用钾补充剂且不能停用 存在已知的继发性高血压原因：肾动脉狭窄、未控制或未治疗的甲状腺功能亢进症或减退症、嗜铬细胞瘤、库欣综合征、主动脉缩窄 筛选前 6 个月内发生急性冠脉综合征、心肌梗死、冠状动脉介入治疗或搭桥手术、脑卒中、心力衰竭住院 在哪些省份 上海、云南、北京、吉林、四川、宁夏、安徽、山东、山西、广东、广西、新疆、江苏、江西、河北、河南、浙江、海南、湖北、湖南、甘肃、贵州、辽宁、陕西、黑龙江 CTR20260959 ｜ 申办方：齐鲁制药有限公司 3 · 阿普昔腾坦片 难治性高血压成人、已用 3 种及以上降压药 · III 期 · 25 省 在做什么 评价阿普昔腾坦片治疗难治性高血压参与者的有效性。研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床试验。 谁能报名 18 岁及以上，性别不限 签署知情同意前至少 4 周接受稳定剂量的、≥3 种不同药理学分类的降压药治疗，并维持到随机前，预计试验期间剂量不变 筛选期和随机前坐位收缩压 ≥140 mmHg（伴或不伴坐位舒张压 ≥90 mmHg），且坐位收缩压 <180 mmHg、坐位舒张压 <110 mmHg 哪些情况不适合 继发性高血压 签署知情同意前 12 个月至随机前存在短暂性脑缺血发作、卒中、不稳定型心绞痛或急性心肌梗死；签署知情同意前 6 个月至随机前存在不稳定的心脏疾病 既往或随机前任意时间接受过透析；1 型糖尿病 筛选期或随机前检查出现以下任一情况：体重指数 ≥37.5 kg/m²、血红蛋白 <100 g/L、NT-proBNP ≥500 pg/mL、QTcF 男性 >450 ms 或女性 >470 ms、估算肾小球滤过率 <15 mL/min/1.73 m²、谷丙或谷草转氨酶 >3 倍正常上限、糖化血红蛋白 >8.0% 签署知情同意前 4 周至随机前使用过内皮素受体拮抗剂、背景药物以外的降压药，或 1 年内使用过寡核苷酸类降压药；平均每周夜班 ≥2 次 在哪些省份 上海、内蒙古、北京、吉林、四川、天津、安徽、山东、山西、广东、新疆、江苏、江西、河北、河南、浙江、海南、湖北、湖南、甘肃、贵州、辽宁、重庆、陕西、黑龙江 CTR20261684 ｜ 申办方：石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 二、注射类长效降压药4 · Zilebesiran 注射液 血压控制不佳、已确诊心血管疾病或心血管风险较高的成人 · III 期 · 27 省 在做什么 评估在标准治疗基础上加用 Zilebesiran，与安慰剂相比能否降低心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心力衰竭事件的风险。研究为 III 期、全球、随机、双盲、安慰剂对照研究；属事件驱动型设计，将持续到主要终点事件数达到要求。 谁能报名 已确诊心血管疾病的患者：18 岁及以上；心血管疾病风险较高的患者：55 岁及以上 已确诊心血管疾病（冠状动脉、脑血管或外周动脉疾病），或心血管疾病风险较高 患有高血压，并且正在使用至少 2 种抗高血压标准治疗药物稳定治疗，其中一种必须是噻嗪类、噻嗪样或髓袢利尿剂 哪些情况不适合 已知的继发性高血压病史；患有症状性直立性低血压 谷丙或谷草转氨酶 >3 倍正常上限；总胆红素 >1.5 倍正常上限；国际标准化比值（INR）>1.5 血清钾 >4.8 mEq/L；估算肾小球滤过率（eGFR）<30 mL/min/1.73 m² 在哪些省份 上海、云南、内蒙古、北京、吉林、四川、天津、宁夏、安徽、山东、山西、广东、新疆、江苏、江西、河北、河南、浙江、海南、湖北、湖南、甘肃、福建、辽宁、重庆、陕西、黑龙江 CTR20261053 ｜ 申办方：百时益医药研发（北京）有限公司 5 · SYH2062 注射液 轻中度原发性高血压成人、在用 0–2 种降压药 · II 期 · 26 省 在做什么 评价 SYH2062 注射液治疗后第 12 周 24 小时动态血压平均收缩压较基线的变化，并观察对动态血压均值与诊室血压的影响，以及药代动力学、药效动力学、生物标志物与免疫原性特征。研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照 II 期临床试验。 谁能报名 18 岁及以上，男性或女性；体重指数（BMI）18.0–37.5 kg/m² 未接受降压治疗，或正在接受 1–2 种降压药治疗 筛选期或随机前诊室血压：收缩压 130–170 mmHg、舒张压 <110 mmHg；筛选期动态血压 24 小时平均收缩压 ≥130 mmHg 哪些情况不适合 特殊人群高血压和继发性高血压；既往有体位性低血压 筛选前 6 个月内发生严重心脑血管疾病，或筛选前 6 个月内发生严重心律失常病史 筛选前 5 年内患有恶性肿瘤（经治疗后预期可痊愈的肿瘤，如完全切除的原位皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌等除外） 筛选时谷丙或谷草转氨酶 >2 倍正常上限，或总胆红素与直接胆红素 >1.5 倍正常上限；估算肾小球滤过率（eGFR）<30 mL/min/1.73 m²；血钾 >5 mmol/L 在哪些省份 上海、云南、内蒙古、北京、吉林、四川、天津、安徽、山东、山西、广东、广西、江苏、江西、河北、河南、浙江、海南、湖北、湖南、甘肃、福建、贵州、辽宁、陕西、黑龙江 CTR20262801 ｜ 申办方：石药集团中诺药业（石家庄）有限公司、石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 除上述 5 个项目外，平台上另有多项高血压研究在招，包括复方制剂、合并超重／肥胖人群的血压控制与其他作用机制的药物，可在小程序卡片中按治疗方向查看。 报名前要准备的病历资料 血压记录与测量条件：近期的诊室血压（方案要求连续测量 2 次、间隔 1–2 分钟取平均值，两次差值超过 10 mmHg 时测第三次）、有条件的带 24 小时动态血压报告——项目 4、5 按动态血压划线，本期多项要求收缩压 ≥140 mmHg。 用药清单：现在用几种降压药、分别属于哪一类（ACEI、ARB、钙通道阻滞剂、利尿剂、β 受体阻滞剂等）、剂量与用了多久——项目 3 要求 ≥3 种并稳定 4 周，项目 4 要求 ≥2 种且其中一种是利尿剂，项目 5 面向 0–2 种。ACEI 与 ARB 不能同时使用（项目 2 明确排除）。 心血管与靶器官评估：心电图（多项限定心率、QTc 与传导异常）、心脏超声（左室射血分数）、肾功能与尿蛋白、血钾、血糖与糖化血红蛋白、NT-proBNP、甲状腺功能。 既往病史：有无卒中、短暂性脑缺血发作、心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、外周动脉疾病；有无做过继发性高血压相关检查（肾动脉、肾上腺、甲状腺等）；项目 3 还排除平均每周 ≥2 次夜班者。 其他：过敏史（项目 3 排除对试验药物辅料或内皮素受体拮抗剂过敏者）、育龄期女性的妊娠情况。 几个会反复出现的词 原发性高血压与继发性高血压：原发性指找不到明确单一病因的高血压，占绝大多数；继发性指由肾脏、内分泌等疾病引起的高血压。本期项目都不收继发性高血压。 难治性高血压：在改善生活方式的基础上，用了 3 种及以上降压药（通常包含利尿剂）血压仍未达标。项目 3 正面向这类患者。 未受控制的高血压（uHTN）：正在用药但血压仍高于目标值。项目 2 面向这一类。 ACEI 与 ARB：两类作用于肾素—血管紧张素系统的常用降压药（如依那普利、缬沙坦）。两者通常不联用，项目 2 把它列为排除条件。 诊室血压与动态血压：诊室血压是就诊时测的血压；动态血压是佩戴设备连续记录 24 小时的血压，能反映全天水平。项目 4、5 按动态血压划线。 内皮素受体拮抗剂：通过扩张血管降低血压的一类新机制药物，项目 3 的阿普昔腾坦属于这一类。 醛固酮合酶抑制剂：抑制醛固酮生成、从而降压的一类药，项目 2 的 QLS1410 属于这一类。 长效注射类降压药：以皮下注射给药、作用可维持数周至数月的一类在研降压药（多为小干扰核酸或单抗类），项目 4、5 属于这一类。 随机双盲：参与者被随机分到不同治疗组，患者和研究者都不知道用的是哪一种。本期 5 项都是双盲设计。 报名方式 点击本文中的小程序卡片，进入「全国高血压临床试验」搜索结果列表。也可以直接点击某一项下方的链接，进入该项目的详情页。 在详情页中点击「申请入组评估」。 在「试验入组服务」页面填写姓名、疾病和联系电话。「更多信息」为选填，填得越全，匹配越快。 点击「提交报名」。 提交后，医学团队将与您取得联系。 试验参与者权益保障与伦理声明 上述研究均已在国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）药物临床试验登记与信息公示平台公开登记（登记号见各项目）。在中国大陆开展的药物临床试验还须经开展医院的伦理委员会审查同意后实施。试验参与者在试验任何阶段均可自愿退出，无需说明理由，且不影响后续常规诊疗。上述研究的具体入组条件、随访安排与相关约定，以研究中心提供的知情同意书为准。各项目的中心名单与招募状态可能调整，请以研究中心和登记平台的公示为准。 本文仅提供信息指引，不构成诊疗建议。是否适合参加某项临床试验，需由研究医生根据具体病情评估决定。