Goflikicept

摘要背景 特发性复发性心包炎（IRP）是一种罕见的自身炎症性疾病。白细胞介素（IL）-1α 和 IL-1β 是急性心包炎及其复发病理生理学中的关键细胞因子。本研究针对 IRP 开展了一项 Ⅱ/Ⅲ 期临床试验，采用新型 IL-1 抑制剂 —— goflikicept进行治疗。目的 本研究旨在评估goflikicept治疗 IRP 患者的疗效与安全性。方法 本研究为一项两中心、开放标签研究，纳入了入组时处于复发期或缓解期的IRP 患者。研究分为 4 个阶段：筛选期、导入期（开放标签治疗期）、随机撤药期和随访期。在导入期对goflikicept产生临床应答的患者按 1:1 比例随机分配至安慰剂对照撤药期，主要终点为首次心包炎复发的时间。结果 共入组22 例患者，其中 20 例完成随机化。导入期内，患者的 C 反应蛋白水平较基线降低，同时胸痛症状缓解、心包积液减少。随机化后24 周内，安慰剂组 10 例患者中有 9 例出现心包炎复发，而goflikicept组无复发事件发生（P<0.001）。21 例患者（95.5%）共报告 122 起不良事件，无死亡病例，且未发现goflikicept相关的新安全性信号。结论 Goflikicept治疗可有效预防 IRP 复发并维持缓解状态，具有良好的风险 - 获益比。与安慰剂相比，goflikicept显著降低了复发风险。（评估RPH-104 治疗特发性复发性心包炎患者疗效与安全性的研究；临床试验注册号：NCT04692766） （《美国心脏病学会杂志》2023 年；82:30-40） 前言 复发性心包炎是一种心包炎症性疾病，其特征为症状严重程度交替出现，伴有缓解期（持续至少4 周）¹。经标准诊断后，大多数复发性心包炎的病因仍不明确，被归类为 “特发性”²³。近期研究已明确特发性复发性心包炎（IRP）是一种罕见的复杂性自身炎症性疾病，由 NLRP3 炎症小体异常激活引发⁴⁻⁶。这会导致 IL-1 家族促炎细胞因子过度合成：IL-1β 主要介导全身症状（如多浆膜炎、发热、急性期反应物升高）⁷，而 IL-1α 被认为会引发心包局部慢性炎症过程（纤维化的重要诱因，进而可能导致缩窄性心包炎）⁸⁹。 C 反应蛋白（CRP）是评估包括 IRP 在内的所有自身炎症性疾病活动度的传统生物标志物，但它并非总能反映疾病的实际活动状态，因此常需借助昂贵且有创的诊断方法。 根据欧洲心脏病学会2015 年心包疾病诊断和管理指南，一线和二线治疗为对 IRP 疗效显著的抗炎药物：非甾体抗炎药（NSAIDs）、秋水仙碱、糖皮质激素 ¹。约 22% 的患者因秋水仙碱疗效不佳或不耐受而产生激素依赖 ¹⁰。抗细胞因子生物制剂作为新一代抗炎靶向治疗药物，已彻底改变了自身炎症性疾病的治疗格局 ¹¹。关于 IL-1 抑制剂（阿那白滞素、利纳西普）治疗 IRP 的疗效和安全性，已积累了大量数据 ¹²⁻¹⁵。然而，目前仅有利纳西普获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于复发性心包炎治疗，且该药物在大多数国家尚未注册 ¹⁶。 Goflikicept（RPH-104）是一种新型异二聚体融合蛋白，临床前研究表明其能高亲和力结合人 IL-1β 和 IL-1α。已在食蟹猴中开展了goflikicept的毒性研究（4 周和 26 周重复给药）¹⁷。Ⅰ 期研究结果显示，健康志愿者对剂量高达 160mg 的goflikicept耐受性良好，安全性佳。goflikicept的半衰期为 10 天，因此可每 2 周皮下给药一次。目前，goflikicept已用于治疗多种与 IL-1 病理生理相关的疾病，包括 IRP、痛风（评估不同剂量 RPH-104 用于急性痛风发作患者的安全性、耐受性、药代动力学和药效学研究；临床试验注册号：NCT04067492）、家族性地中海热（评估 RPH-104 用于对秋水仙碱耐药或不耐受的成人家族性地中海热患者缓解和预防复发发作的疗效与安全性研究；临床试验注册号：NCT05092776）以及急性 ST 段抬高型心肌梗死（评估 RPH-104 对急性 ST 段抬高型心肌梗死患者全身炎症指标、疾病结局及安全性影响的研究；临床试验注册号：NCT04463251）。 本研究针对IRP 患者开展了goflikicept的临床试验，基于 IRP 的发病机制筛选了一系列生物标志物，分析其在goflikicept治疗前后的浓度变化，旨在寻找潜在的新型疾病活动度标志物。现将研究结果报告如下。 方法试验方案 本研究为一项具有开放标签导入期的双盲、随机撤药、安慰剂对照试验。研究遵循《赫尔辛基宣言》和药物临床试验质量管理规范（GCP）原则，经各参与研究中心的当地伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。 研究分为4 个阶段：最长 4 周的筛选期；接受 NSAIDs 和 / 或秋水仙碱治疗的患者导入期为 12 周，接受糖皮质激素治疗的患者导入期为 24 周；24 周的随机撤药（RW）期；8 周的安全性随访期。RW 期结束后，所有完成研究的患者可选择进入开放标签扩展研究（图 1）。 图1研究设计 在导入期，非甾体抗炎药（NSAIDs）/秋水仙碱/糖皮质激素被用作联合治疗。goflikicept单药治疗的持续时间为导入期的 10 周。*在 22 名入组患者中，10 名患者采用非负荷剂量方案，即每 2 周 80 毫克；12 名患者采用负荷剂量方案，即第 0 周 160 毫克，第 1 周 80 毫克，第 2 周 80 毫克，随后每 2 周 80 毫克。所有应答者在撤药期被随机分组。GCs ：糖皮质激素；PE ： 主要终点。 治疗应答标准定义为：数字评分量表（NRS）评估胸痛评分≤3 分、CRP 浓度≤5mg/L、超声心动图显示心包积液无或轻度（<10mm）。患者需在治疗第 14 天同时达到上述 3 项标准，方可被判定为应答者。 导入期患者在入组后前14 天需继续以入组时的剂量接受标准治疗。NSAIDs / 秋水仙碱组的应答者于第 14 天立即停用 NSAIDs / 秋水仙碱（无需逐渐减量），在导入期剩余 10 周内接受goflikicept单药治疗。糖皮质激素 / 秋水仙碱组的应答者于第 14 天立即停用秋水仙碱（无需逐渐减量），随后在 12 周内逐渐减少并停用糖皮质激素（期间联合goflikicept治疗），之后接受goflikicept单药治疗 10 周。 缩略语 CRP：C 反应蛋白；IL：白细胞介素；IL-1-R1：白细胞介素 - 1 受体 1；IL-1RA：白细胞介素 - 1 受体拮抗剂；IL-1-RAcP：白细胞介素 - 1 受体辅助蛋白；IRP：特发性复发性心包炎；NRS：数字评分量表；NSAID：非甾体抗炎药；RW：随机撤药 入排标准 入组标准：年龄≥18 岁的 IRP 成人患者，入组时可处于复发期或缓解期；入组前需接受标准治疗（NSAIDs、秋水仙碱和 / 或糖皮质激素）；至少有 1 次复发史（可在签署知情同意书前经门诊确认）。 排除标准：筛选时确诊为已知病因的心包炎患者。完整的合格标准详见补充附录。 试验方法 超声心动图检查遵循美国超声心动图学会推荐的标准方案，采用4 个标准切面以保证可重复性：剑突下切面、四腔心切面、胸骨旁长轴切面和短轴切面 ¹⁸。患者采用 11 分制 NRS（0-10 分）评估胸痛程度，其中 0 分代表无疼痛，10 分代表无法忍受的剧痛。采用 SF-36 健康调查量表（包含 36 个条目的简短健康评估工具）评估生活质量，患者在每次计划访视时、其他检查前完成该问卷。 检测的生物标志物包括IL-1α、IL-1β、白细胞介素 - 1 受体拮抗剂（IL-1RA）、IL-6、IL-18、肿瘤坏死因子 -α、S100A8/A9（钙卫蛋白）和 S100A12（钙粒蛋白）。 研究方案、统计分析计划和生物标志物检测相关信息详见补充附录。 疗效评估 主要终点为RW 期内首次心包炎复发的时间。次要终点包括：胸痛评分较基线的变化、CRP 及生物标志物水平变化、心包积液量变化、应答患者比例、12 周时糖皮质激素停用患者比例以及生活质量参数变化。 安全性评估 安全性评估包括不良事件收集与评估、体格检查和实验室检查。对于在导入期、RW 期、随机期结束时停用goflikicept且未进入开放标签扩展研究的患者，在末次给药后 8 周内持续收集安全性数据。 统计分析 假设安慰剂效应为20%，goflikicept效应为 80%，Ⅰ 类错误设为 0.05，经估算，20 例样本量可使研究效能达到 90%。所有数据以中位数（四分位数间距）表示，采用意向性治疗分析，缺失数据不进行填补。采用 Kaplan-Meier 法估算无事件生存率，Log-rank 检验比较随机化后 24 周内的复发时间，Fisher 精确检验评估 RW 期的复发率，Mann-Whitney U 检验比较治疗组间连续变量的差异，Wilcoxon 符号秩检验分析基线与治疗后指标的变化差异。所有检验均为双侧检验，P<0.050 被认为具有统计学意义。统计分析采用 SAS 9.4 版本（SAS 研究所）。 结果 共30 例患者申请参与研究，5 例拒绝，25 例接受筛选，3 例被排除，最终 22 例患者入组导入期（表 1 列出了患者的人口统计学和基线特征）。入组时 9 例患者处于复发期，13 例处于缓解期。20 例患者完成导入期并进入 RW 期，2 例未完成导入期：1 例（4.5%）在第 14 天未达到应答标准，1 例（4.5%）自行决定退出研究（图 2）。表1 人口统计学及其他基线特征 注：数据以例（%）或中位数（四分位数间距）表示。CRP：C 反应蛋白；NSAIDs：非甾体抗炎药；RW：随机撤药 图2 研究参与者流程图 纳入导入期的患者中复发者（n = 9）和缓解者（n = 13）。导入期结束时，20 名患者以 1:1 的比例随机进入双盲撤药期的安慰剂组和goflikicept组。17 名患者完成了随机撤药期并转入开放标签扩展研究。*goflikicept的初始剂量方案在该事件后进行了修正。SAE = 严重不良事件。 核心插图 （上）随机分组后随机撤药期间首次心包炎复发事件的 Kaplan-Meier 曲线。安慰剂组中有 9 名患者（90%）出现复发事件，而goflikicept组中无复发事件。安慰剂组的复发中位时间为 49.5 天（95%置信区间：6 - 84 天），而goflikicept组未达到。（中）在所有患者均接受goflikicept治疗的导入期内，测量了胸痛（数字评定量表 [NRS] 评分）、C 反应蛋白（CRP）浓度（mg/L）和心包积液（超声心动图，mm）的变化情况。 （下）在所有患者均接受goflikicept治疗的导入期内，测量了白细胞介素（IL）-6（pg/mL）、白细胞介素-1 受体拮抗剂（IL-1RA）（pg/mL）和 S100A8/A9（钙卫蛋白，mg/mL）水平的变化情况。在导入期内，于基线、第 3 天、第 1 周、第 2 周和第 4 周以及此后每 4 周测量胸痛、心包积液大小以及 IL-6、IL-1RA 和 S100A8/A9 水平。CRP 在基线、第 3 天、第 1 周和第 2 周进行测量。此后每两周一次。I 条表示四分位距（IQR）。CLIA： 化学发光免疫测定法。 剂量探索 本研究采用两种给药方案。基于2 例患者（1 例来自导入期，1 例来自 RW 期）的goflikicept治疗应答情况，对初始给药方案（每 2 周 80mg）进行了重新评估（图 2）。随后采用goflikicept负荷剂量方案：第 0 周 160mg，第 1 周 80mg，第 2 周 80mg，之后每 2 周 80mg。RW 期内安慰剂组患者出现心包炎复发时，也采用该方案治疗。与初始剂量方案相比，负荷剂量方案在复发缓解方面无失败案例。值得注意的是，随机化后所有未复发的患者均接受每 2 周 80mg 的goflikicept治疗。 由于接受两种给药方案的患者群体存在异质性，难以直接比较两种剂量方案的疗效。在每2 周 80mg 组中，10 例患者中有 6 例入组时处于复发期；而负荷剂量组中，12 例患者中仅有 3 例入组时处于复发期。入组时复发患者比例的两倍差异导致两组基线指标存在差异，非负荷剂量组与负荷剂量组的基线指标中位数分别为：疼痛评分 4.0（3.0-7.0）分 vs 2.5（0.0-3.5）分；CRP 7.95mg/L（1.90-11.00mg/L）vs 1.70mg/L（1.0-5.60mg/L）；心包积液量 0.0mm（0.0-7.0mm）vs 3.0mm（0.0-14.00mm）。 导入期 22 例入组患者中 21 例（95.5%）达到治疗应答，9 例入组时处于复发期的患者中 8 例（88.9%）达到应答。所有入组时处于缓解期的患者在第 14 天仍维持缓解状态。尽管导入期内停用了 NSAIDs / 秋水仙碱 / 糖皮质激素，但接受goflikicept治疗期间未出现新的复发事件。2 例接受糖皮质激素治疗的患者在 12 周内成功停用激素，导入期结束时仅接受goflikicept单药治疗。 入组患者（n=22）在导入期治疗期间（第 12 周或 24 周），CRP 水平迅速降低，同时胸痛症状缓解、心包积液量减少（与基线相比）（核心插图）。入组时处于复发期的患者（n=9），其 CRP、NRS 评分和心包积液量较基线的下降更为显著。该组患者基线时的胸痛评分中位数最高（NRS 评分 4.0 分，四分位数间距：4.0-7.0 分），与基线相比，第 3 天疼痛评分即出现统计学显著下降（P=0.03），并持续逐渐降低，至导入期结束时（第 12 周或 24 周）中位数降至 1.0 分（四分位数间距：0.0-2.0 分；P=0.009）。 入组时处于复发期的患者基线CRP 中位数最高（9.70mg/L，四分位数间距：7.70-11.20mg/L），第 3 天 CRP 中位数降至 3.70mg/L（四分位数间距：2.80-5.20mg/L；P=0.001），8 周内 CRP 中位数持续显著下降，至导入期结束时（第 12 周或 24 周）降至 1.10mg/L（四分位数间距：0.80-4.80mg/L；P=0.028）（核心插图）。 导入期内心包积液量持续减少，与基线相比，第3 天（P=0.027）和第 14 天（P=0.002）即出现统计学显著差异，且从第 4 周起至导入期结束（第 12 周或 24 周）均维持正向改善（P=0.020）。入组时处于复发期的患者，基线心包积液量中位数为 4.0mm（四分位数间距：0.0-7.0mm），至第 12 周和 24 周时降至 0.0mm（四分位数间距：0.0-0.0mm）。 导入期内，IL-1RA、IL-6 和 S100A8/A9 水平均有所下降，证实了goflikicept的抗炎作用。在全体患者中，IL-1RA 水平较基线下降，至导入期结束时（第 12 周或 24 周）所有患者的 IL-1RA 水平均出现统计学显著下降（P<0.001）。入组时处于复发期和缓解期的患者，其 IL-1RA 水平变化趋势相似（两组与基线相比均 P=0.05）。 IL-6 水平较基线下降，至导入期第 4 周时与基线相比差异具有统计学意义（P<0.05）。入组时处于复发期的患者，IL-6 水平从第 3 天起至第 4 周持续显著下降（P<0.05）。 S100A8/A9 水平较基线下降，基线时中位数为 2.86mg/mL（四分位数间距：1.64-4.19mg/mL），第 12 周或 24 周时降至 2.18mg/mL（四分位数间距：1.59-2.78mg/mL）。入组时处于复发期的患者，钙卫蛋白水平从导入期第 1 周开始下降（P<0.05），并持续降至导入期结束，至第 12 周或 24 周时下降差异具有统计学意义（P=0.001）（核心插图）。其他生物标志物与基线相比未显示出明显差异。 随机撤药期 20 例患者完成随机化。安慰剂组 10 例患者中有 9 例出现心包炎复发，而goflikicept组在随机化后 24 周内无复发事件发生（P<0.001）（核心插图）。安慰剂组患者首次复发的中位时间为 49.5 天（95% 置信区间：6-84 天）。经goflikicept再治疗后复发缓解，未出现新的复发事件。复发的联合标准分布情况见表 2。 表2 基于联合标准的复发定义分布 注：CRP 单位为 mg/L；NRS：数字评分量表；其他缩略语同表 1 次要终点方面，goflikicept组与安慰剂组相比，生理功能量表评分和 IL-1RA 水平的变化存在统计学显著差异。goflikicept组基线和第 56 天的生理功能量表评分中位数分别为 75.00（95% 置信区间：60.00-85.00；n=10 例患者）和 79.99（四分位数间距：75.00-90.00；n=10 例患者）；安慰剂组基线和第 56 天的生理功能量表评分中位数分别为 80.00（四分位数间距：65.00-95.00；n=10 例患者）和 77.50（四分位数间距：57.50-90.00；n=4 例患者）。数据显示，goflikicept组 SF-36 量表该维度较安慰剂组有统计学显著改善（P<0.02）。第 56 天，goflikicept组和安慰剂组较基线的中位变化分别为 4.99（四分位数间距：-5.00 至 9.99）和 - 15.00（四分位数间距：-17.51 至 - 7.50）。 goflikicept组基线和第 56 天的 IL-1RA 水平中位数分别为 169.97pg/mL（四分位数间距：113.43-213.37pg/mL）（n=10 例患者）和 152.37pg/mL（四分位数间距：15.00-283.78pg/mL）（n=10 例患者）；安慰剂组基线和第 56 天的 IL-1RA 水平中位数分别为 145.14pg/mL（四分位数间距：15.00-429.14pg/mL）（n=10 例患者）和 875.60pg/mL（四分位数间距：423.41-1231.46pg/mL）（n=4 例患者）。数据显示，goflikicept组与安慰剂组相比，该指标存在统计学显著差异（P<0.009）。第 56 天，goflikicept组和安慰剂组较基线的中位变化分别为 - 9.13pg/mL（四分位数间距：-55.40 至 59.39pg/mL）和 765.53pg/mL（四分位数间距：408.41-967.78pg/mL）。 goflikicept组的其他指标与安慰剂组相比，未显示出统计学显著差异。 安全性 整个研究期间，21 例患者（95.5%）共报告 122 起不良事件。导入期内，22 例患者中有 15 例（68%）出现不良事件。RW 期内，安慰剂组、goflikicept组和goflikicept再治疗组的不良事件发生率分别为 5/10 例（50%）、9/10 例（90%）和 8/9 例（89%）。表 3 列出了整个研究期间发生的重点关注不良事件。4 例患者报告了 5 起严重不良事件，均发生在 RW 期：goflikicept组 1 例患者出现新冠病毒相关肺炎；安慰剂组 1 例患者出现心包炎复发；安慰剂组接受goflikicept再治疗后，1 例患者出现新冠病毒相关肺炎，1 例出现败血症，1 例出现严重双侧肺炎。研究期间无死亡病例。 22 例患者中有 3 例（13.6%）检测出抗药抗体阳性，其中 1 例为中和抗体阳性。这些患者中，治疗失败原因各不相同：1 例在导入期撤回知情同意书，2 例在 RW 期被随机分配至安慰剂组并出现复发。这些患者入组时均处于复发期，接受的是每 2 周 80mg 的非负荷剂量方案。接受负荷剂量方案的 12 例患者中未检测出抗药抗体。 表3 治疗期间出现的重点关注不良事件 注：a 导入期首次给药至随机化前 1 天的不良事件；bRW 期随机分配至goflikicept组的患者，从首次给药至研究末次访视的不良事件；cRW 期随机分配至安慰剂组的患者，从首次给药至开始使用goflikicept前的不良事件；dRW 期随机分配至安慰剂组后转换为goflikicept治疗的患者，从开始使用goflikicept至研究末次访视的不良事件；e 导入期首次给药至研究末次访视的所有不良事件；AE：不良事件；MedDRA：医学词典；PT：首选术语；SOC：系统器官分类；RW：随机撤药 讨论 由于缺乏敏感的疾病活动度生物标志物且治疗选择有限，IRP 的管理具有一定挑战性。基于此，本研究针对 IRP 患者开展了新型 IL-1 抑制剂goflikicept的临床试验。目前市场上的 IL-1 抑制剂包括抗 IL-1β 单克隆抗体卡那单抗、重组人 IL-1RA 阿那白滞素以及融合蛋白利纳西普 ¹²。goflikicept是一种融合蛋白，其结构与利纳西普存在差异。 与安慰剂相比，goflikicept治疗显著降低了心包炎复发率，且允许患者停用其他 IRP 治疗药物（包括开放标签治疗期的糖皮质激素）。IRP 患者在开始治疗后 14 天内即可达到缓解状态，2 例接受糖皮质激素治疗的患者成功完全停用激素，且无复发风险。该疗法耐受性良好，不良事件与药物作用机制相关，与其他 IL-1 抑制剂的类别特异性副作用无差异。18.2% 的患者出现注射部位局部反应。本研究始于新冠疫情初期，1 例接受goflikicept治疗的患者因该严重不良事件退出研究。 接受80mg 给药方案的患者中，3 例（13.6%）检测出抗药抗体，而接受负荷剂量方案的患者未检测出抗体。 利纳西普为同源二聚体，每个多肽链包含两个相同的功能单位：依次克隆的IL-1 受体 1（IL-1-R1）胞外域和 IL-1 受体辅助蛋白（IL-1-RAcP）胞外域，因此每个利纳西普分子含有 2 个 IL-1-R1 域和 2 个 IL-1-RAcP 域。而goflikicept为异二聚体蛋白，其中1 个 IL-1-R1 域位于 1 条多肽链，1 个 IL-1-RAcP 域位于另 1 条多肽链。因此，goflikicept的分子量显著更小（约 150kDa，而利纳西普约为 250kDa），生产工艺更简单、成本更低。表面等离子体共振实验显示，goflikicept与 IL-1β 的解离常数（Kd）为 11.8fM，而据报道利纳西普与IL-1β 的 Kd 为 1-2pM¹⁹。goflikicept的半衰期比利纳西普更长，因此给药频率更低（每 2 周一次）。 正如RHAPSODY 研究（评估利纳西普治疗复发性心包炎患者疗效与安全性的研究）所示，IL-1 阻断是治疗复发性心包炎的有效方法，该研究中利纳西普显著降低了复发风险。与 RHAPSODY 研究类似，本研究也采用导入期和随机撤药期评估疗效，但两项研究存在以下差异：本研究纳入了复发期和缓解期患者，而 RHAPSODY 研究仅纳入复发期患者；本研究中应答者于第 14 天立即停用 NSAIDs / 秋水仙碱（无需逐渐减量），而 RHAPSODY 研究中 NSAIDs / 秋水仙碱剂量需维持至第 4 周，之后在导入期 6 周内逐渐减量；本研究中goflikicept单药治疗持续 10 周，而 RHAPSODY 研究中利纳西普单药治疗为导入期的 2 周；本研究中心包炎复发的预定义标准由研究者和主要研究者评估临床应答情况，而 RHAPSODY 研究中复发由独立审查委员会根据预定义标准判定；RHAPSODY 研究的核心研究包含开放标签扩展期，而本研究正在开展单独的goflikicept开放标签扩展研究（评估 RPH-104 预防特发性复发性心包炎患者复发的安全性和有效性研究；临床试验注册号：NCT05673902）¹⁵。 两项研究结果均表明IL-1 抑制剂治疗复发性心包炎具有高疗效。本研究中goflikicept组无复发事件，RHAPSODY 研究中利纳西普组仅出现 2 例复发事件，且均因暂时中断试验药物治疗导致 ¹⁵。 疾病活动度生物标志物 本研究将一系列候选炎症生物标志物作为次要终点，这些标志物在其他自身炎症性疾病中已得到充分研究²⁰²¹。研究发现，与 IRP 发病机制相关的潜在生物标志物（IL-6、IL-1RA、S100A8/A9）在治疗期间显著降低。 肿瘤坏死因子-α 浓度无变化，这进一步证实 IRP 是一种 IL-1 驱动的疾病。血清中未检测到IL-1α，表明该细胞因子仅在局部发挥作用，不会进入全身循环 ²²。研究组中IL-1β 水平未升高，考虑到该细胞因子作用浓度极低、代谢迅速，且在血浆中比血清中更易检测到，因此该结果并不否定其与疾病发病机制的关联，而是证实了其分析的方法学难度 ²³。此外，IL-1β 的产生可通过 IL-1RA 浓度升高反映，本研究中所有 CRP 水平高低不同的患者均检测了 IL-1RA 浓度。IL-1RA 检测简便、半衰期长且作用浓度高，是潜在的疾病活动度指标之一。 在其他自身炎症性疾病中，S100A8/A9 和 S100A12 通常反映亚临床炎症 ²⁰。本研究中，S100A12 浓度无显著变化，而 S100A8/A9 在治疗第 3 天即降至正常水平。值得注意的是，与 IL-1RA 类似，CRP 浓度较低的患者中 S100A8/A9 水平也高于正常范围。 这些生物标志物（包括CRP）的局限性在于其对感染事件的特异性较低：任何激活先天免疫系统的触发因素均可导致其升高。这可能在一定程度上解释了 S100A8/A9 随时间升高的趋势，因为本研究开展于新冠疫情期间。因此，这些生物标志物不能单独作为评估依据，而应结合临床症状，作为确认或排除疾病活动状态的辅助指标。 现有数据表明，对于NSAIDs / 秋水仙碱联合治疗失败的患者，可在使用糖皮质激素前选择 IL-1 抑制剂，以避免糖皮质激素的副作用。goflikicept的研究结果证实了 IL-1 的核心作用，并丰富了可有效治疗 IRP 的药物种类。 研究局限性 本研究样本量较小，但鉴于治疗效果显著，仍具有足够的统计学效能验证初始研究假设。另一个局限性是研究持续时间相对较短（大多数患者为36 周），而 IRP 为慢性疾病，目前开放标签长期扩展研究正在进行中。此外，缺乏独立审查委员会和常规心脏磁共振评估也可能被视为研究局限性。结论 本研究表明，IL-1 抑制剂goflikicept治疗 IRP 患者具有良好的疗效和安全性。goflikicept治疗可使患者停用其他 IRP 治疗药物（包括开放标签治疗期的糖皮质激素），且与安慰剂相比，在随机撤药期显著降低了复发风险。 观点患者护理与操作技能素养 goflikicept单药治疗可缓解复发、维持缓解并预防后续复发事件，这支持了 IL-1α 和 IL-1β 是 IRP 关键细胞因子的观点，且当 NSAIDs 和秋水仙碱一线治疗无效时，临床医生可在使用糖皮质激素前选择抗 IL-1 药物。转化前景 IL-1 抑制剂（如goflikicept）可预防 IRP 复发，但患者的最佳治疗持续时间尚不清楚。 关键词 自身炎症性疾病、生物制剂、炎症、白细胞介素- 1 抑制剂 引用原文： Myachikova VY, Maslyanskiy AL, Moiseeva OM, Vinogradova OV, Gleykina EV, Lavrovsky Y, Abbate A, Grishin SA, Egorova AN, Schedrova ML, Samsonov MY. Treatment of Idiopathic Recurrent Pericarditis With Goflikicept: Phase II/III Study Results. J Am Coll Cardiol. 2023 Jul 4;82(1):30-40. doi: 10.1016/j.jacc.2023.04.046                                                                                                                                                                                    . PMID: 37380301.

Moscow, January 21st, 2021. R-Pharm announces first patients enrolled in international double blind placebo-controlled clinical trial of RPH-104 in acute ST-Elevation Myocardial Infarction (STEMI). The study will enroll 102 patients in Russia and the USA receiving single subcutaneous injection. Thereafter patients will stay under cardiologist supervision for one year in order to evaluate the effect on parameters of systemic inflammation and disease outcomes. Mikhail Samsonov, Chief Medical Officer, R-Pharm: “Acute myocardial infarction is the most prevalent form of coronary heart disease characterized by high mortality. Interleukin-1 (IL-1) plays important role in inflammatory response after myocardial infarction and is involved in cardiac remodeling. Inflammatory response contributes to further cardiac damage and is a predictor of increased risk of death or heart failure. We believe that inhibition of IL-1 by RPH-104 could lead to better outcomes in patients with STEMI.” RPH-104 is an original biological drug developed at the R-Pharm laboratory in the USA, which is a new heterodimeric protein inhibiting IL-1. The drug is developed for the treatment of a number of socially significant and orphan diseases characterized by systemic inflammation, including acute myocardial infarction, Schnitzler syndrome, COVID-19, recurrent pericarditis, familial Mediterranean fever, and gout. The United States Food and Drug Administration (US FDA) has designated RPH-104 as orphan for the treatment of Schnitzler syndrome. There are currently no drugs approved by the FDA for the treatment of Schnitzler syndrome. ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) is a clinical syndrome of acute myocardial ischemia and necrosis associated with high risk of in-hospital and long-term morbidity and mortality. According to the European Register, mortality among patients with STEMI can exceed 12% over 6 months, during the first year is about 10% and over 5 years can reach 20%. About R-Pharm Group Headquartered in Moscow, Russia, R-Pharm Group is an integrated specialty pharmaceutical company, focused on research and development, manufacturing and commercialization of pharmaceuticals, laboratory equipment and medical devices. R-Pharm was founded in 2001 and occupies leading positions in the Russian healthcare market ever since. Operating in more than 30 countries and having a big number of production facilities in Russia and CIS, a plant in Germany and a research lab in the USA, R-Pharm succeeds in manufacturing and distributing of medicines to treat cancer, viral infections, autoimmune and other severe diseases to meet patients` needs. Media Contact: Valeria Andronenkova – Global Communications Specialist, R-Pharm Group andronenkova@rpharm.ru Mobile: +7 9166249614