A Phase I-II Trial of Acadesine in IPSS High and Int-2 SMD, LAM With 20-30% Marrow Blasts and CMML Type 2 Not Responding to Azacitidine or Decitabine for at Least 6 Courses or Relapsing After a Response

A phase I-II trial of Acadesine in IPSS high and int 2 myelodysplastic syndromes, acute myeloid leukemia with 20-30% marrow blasts and chronic myelomonocytic leukemia type 2 not responding to Azacitidine or Decitabine for at least 6 courses or relapsing after a response:
Patients will receive 6 treatment cycles unless disease progression, transformation, or unacceptable toxicity occurs, or the patient refuses to continue participating in the study.
Efficacy will be assessed at the end of the 2nd, 4th and 6th cycles. After 6 cycles, patients demonstrating a response (CR, PR, marrow CR, or HI) will be able to continue with cycles of Acadesine (at the same dose as in the preceding cycles, depending on their cohort) until progression.

开始日期2013-06-01

申办/合作机构

Groupe Francophone des Myélodysplasies

[+1]

NCT00872001

/ Terminated临床3期

The Effect Of Acadesine On Clinically Significant Adverse Cardiovascular and Cerebrovascular Events In High-Risk Subjects Undergoing Coronary Artery Bypass Graft (CABG) Surgery Using Cardiopulmonary Bypass (Protocol No. P05633): RED-CABG Trial (Reduction in Cardiovascular Events by AcaDesine in Subjects Undergoing CABG)

The purpose of this study is to determine whether acadesine is effective in reducing the cardiovascular and cerebrovascular adverse events in high-risk participants undergoing CABG surgery.

开始日期2009-04-01

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

[+1]

NCT00559624

/ Completed临床1/2期

A Phase I/II Open Label Dose Escalation Study to Investigate the Safety and Tolerability of Acadesine in Patients With B-cell Chronic Lymphocytic Leukemia

The main aim of this study is to test the safety of acadesine in patients with B-CLL and see what effects it has on patients and their leukaemia. The study also aims to examine the way acadesine is processed by the body. The study will look at the effects of acadesine in the body and the concentration of the drug and its main by-product (ZMP) in the blood to determine the dose and the frequency of dosing that is likely to be the most effective.

开始日期2007-12-01

申办/合作机构

Advancell Advanced In Vitro Cell Technologies SL

[+1]

100 项与阿卡地辛相关的临床结果

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100 项与阿卡地辛相关的专利（医药）

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2,299

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2026-01-01·Molecular Biology Research Communications

Wharton's jelly mesenchymal stem cell-derived conditioned media inhibits colon cancer cells via activating AMPK/mTOR-mediated autophagy.

Article

作者: Akbari-Jonoush, Zahra ; Dayer, Dian ; Keshavarz-Zarjani, Amirhesam ; Amari, Afshin ; Khorsandi, Layasadat ; Mahdavi, Roya

Prior studies have shown that conditioned media derived from Wharton's jelly mesenchymal stem cells (WJ-CM) have anti-cancer properties. This research investigated the impact of WJ-CM on HT-29 colorectal adenocarcinoma cells by examining autophagy biomarkers and the AMPK/mTOR pathway. The HT-29 cells were subjected to WJ-CM and an AMPK activator (AICAR). Autophagy and levels of AMPK and mTOR proteins were investigated. WJ-CM increased the expression of phosphorylated AMPK while reducing the level of phosphorylated mTOR in HT-29 cells. WJ-CM treatment elevated the LC3B/LC3A ratio and ATG7, ATG5, and Beclin-1 expression. However, there was a parallel drop in p62 expression, which indicates autophagy induction. AICAR increased the influence of WJ-CM on viability, as well as the levels of biomarkers associated with autophagy, phosphorylated AMPK, and phosphorylated mTOR in the HT-29 cells. WJ-CM inhibits colorectal cancer cell growth via activating AMPK/mTOR-mediated autophagy.

2026-01-01·PESTICIDE BIOCHEMISTRY AND PHYSIOLOGY

The AMPK-FOXO signaling regulates the transcriptional response of 4EBP to pesticide stress in Tribolium castaneum

Article

作者: Liu, Changpeng ; Qian, Kun ; Wang, Zhichao ; Ge, Huichen ; Fang, Shu ; Guan, Daojie ; Wang, Jianjun ; Zhou, Mi

The eukaryotic initiation factor 4E-binding protein (4EBP) regulates protein synthesis by suppressing cap-dependent translation, the most energy-consuming process in the cell. While transcriptional and post-translational modulation of 4EBP has been extensively studied in mammals, its roles in response to pesticide stress in insects remain poorly understood. In this study, we identified and cloned the Tc4EBP gene from Tribolium castaneum. RT-qPCR analysis revealed that the expression level of Tc4EBP increased with the development time during larval, pupal and adult stages. RNA interference (RNAi) experiment showed that silencing Tc4EBP through dsRNA injection decreased pupation and eclosion rates of the beetles. Additionally, the mRNA level of Tc4EBP was significantly induced by deltamethrin treatment, and knockdown of Tc4EBP significantly increased susceptibility of the beetles to deltamethrin and enhanced deltamethrin-induced ATP depletion. Notably, knockdown of TcFOXO and TcAMPKα significantly downregulated the expression level of Tc4EBP and attenuated its induction by deltamethrin. Furthermore, knockdown of TcFOXO prevented the induction of Tc4EBP by treatment with the AMPK activator AICAR. This study establishes Tc4EBP is involved in development of T. castaneum, and TcAMPK-TcFOXO signaling positively regulated Tc4EBP transcription in response to deltamethrin treatment, providing evidence of a survival strategy under pesticide stress via inhibition of translation.

2026-01-01·Molecular Metabolism

Common and distinct roles of AMPKγ isoforms in small-molecule activator-stimulated glucose uptake in mouse skeletal muscle

Article

作者: Brorson, Jonas ; Farup, Jean ; Treebak, Jonas T ; Sakamoto, Kei ; Ahwazi, Danial ; Schou, Agnete N ; Foretz, Marc ; Ehrlich, Amy M ; Espino-Gonzalez, Ever ; Biswas, Dipsikha ; Gondin, Julien ; Agerholm, Marianne ; Just, Jesper ; Jomard, Charline ; Freemantle, Jordana B

OBJECTIVES:

Small-molecule activators targeting the allosteric drug and metabolite (ADaM) site of AMPK enhance insulin-independent glucose uptake in skeletal muscle and lower glucose in preclinical models of hyperglycemia. The regulatory AMPKγ subunit plays a central role in energy sensing. While the skeletal muscle-selective γ3 isoform is essential for AMP/ZMP-induced glucose uptake, it is dispensable for ADaM site-binding activators. We hypothesized that the predominant γ1 isoform is required for ADaM site activator-stimulated glucose uptake in skeletal muscle.

METHODS:

Single-nucleus RNA sequencing (snRNA-seq) was performed on mouse and human skeletal muscle mapping AMPK subunit isoform distribution across resident cell types. To determine γ isoform-specific requirements for activator-stimulated glucose uptake, skeletal muscle-specific inducible AMPKγ1/γ3 double knockout (imγ1^-/-/γ3^-/-) and single knockout (imγ1^-/- and imγ3^-/-) mice were generated. Ex vivo glucose uptake was measured following treatment with AICAR (AMP-mimetic) or MK-8722 (ADaM site activator), and in vivo MK-8722-induced blood glucose lowering was assessed.

RESULTS:

snRNA-seq revealed distinct AMPK isoform distribution: γ1 was ubiquitously expressed, whereas γ3 was enriched in glycolytic myofibers in both mouse and human skeletal muscle. Ex vivo, glucose uptake stimulated by either AICAR or MK-8722 was severely blunted in imγ1^-/-/γ3^-/- muscle, and MK-8722-induced blood glucose lowering was significantly blunted in vivo. AICAR but not MK-8722-stimulated muscle glucose uptake was abolished in imγ3^-/-, whereas both activators fully retained effects on glucose uptake and glucose lowering in imγ1^-/- mice.

CONCLUSIONS:

While γ1 predominates in stabilizing the AMPKα2β2γ1 complex, it is dispensable for AMPK activator-stimulated glucose uptake in skeletal muscle, whether mediated via the nucleotide-binding or ADaM site.

项与阿卡地辛相关的新闻（医药）

2025-11-23

·YeJC

2021-Pharmacol Ther-代谢组学、代谢流分析与癌症药理学

Liang L, Sun F, Wang H, Hu Z. Metabolomics, metabolic flux analysis and cancer pharmacology. Pharmacol Ther. 2021 Aug;224:107827. doi: 10.1016/j.pharmthera.2021.107827. Epub 2021 Mar 1. PMID: 33662451. 研究背景在癌症研究中，代谢重编程被认为是一个重要的特征，越来越多的证据表明，重编程的细胞代谢支持肿瘤的发生、发展、转移和耐药性。因此，理解代谢失调可能为癌症治疗提供新的治疗靶点，并促进药物研发。代谢组学作为一种高通量技术，能够对细胞、组织和生物体液中的小分子代谢物进行大规模表征，而代谢通量分析（MFA）则利用稳定同位素示踪方法跟踪动态代谢活动。近年来，代谢组学和MFA技术的进展使其成为强大的工具，能够在健康和疾病状态下进行代谢特征分析，尤其是在癌症研究中。本综述介绍了代谢组学和MFA分析技术的最新进展，并提供了最常用的同位素示踪方法的综合总结。此外，文章强调了代谢组学和MFA在癌症药理学研究中的应用，特别是在发现可靶向的代谢脆弱性、理解药物作用机制和耐药性、探索潜在的饮食干预策略、识别癌症生物标志物以及通过药物代谢组学实现精准治疗等方面的贡献。主要结果代谢组学和MFA技术:MS和NMR技术的进步极大地扩展了代谢物的检测范围。单细胞代谢组学技术的发展为理解生物学提供了新的视角。MFA通过同位素示踪方法揭示了代谢活动的动态变化。癌症中的代谢脆弱性：代谢组学和MFA揭示了癌症细胞对葡萄糖、谷氨酰胺、丝氨酸和脂质代谢的依赖性。例如，IDH突变产生的2-羟基戊二酸（2-HG）是一种致癌代谢物，促进了急性髓性白血病（AML）和胶质瘤的发展。药物作用机制：代谢组学和MFA帮助理解了药物如伊马替尼和甲氨蝶呤的作用机制。例如，伊马替尼通过抑制BCR-Abl激酶活性，减少了葡萄糖的利用和核酸及脂肪酸的合成。耐药机制：代谢组学揭示了耐药性与代谢重编程的关系。例如，铂类耐药卵巢癌细胞显示出改变的蛋氨酸降解途径，而AML细胞对venetoclax的耐药性与氧化磷酸化增加有关。饮食干预：饮食干预如丝氨酸和甘氨酸限制可以减缓肿瘤生长，通过诱导脱氧鞘脂的积累。生物标志物:代谢组学帮助识别了癌症的生物标志物，如前列腺特异性抗原（PSA）。精准治疗：药物代谢组学通过分析个体代谢谱，为精准治疗提供了可能。图片解读图1 LC-MS基础代谢组学的工作流程。来自不同来源的样本（生物液体、细胞和培养基或组织）需要被适当收集和储存。在样本准备后，可以提取代谢物，并通过色谱法进行分离。分离的代谢物可以通过质谱进行检测，以获取m/z比、MS2谱和保留时间数据。处理后的数据可以被分析并以热图和火山图的形式呈现。然后，可以使用代谢通路分析来揭示显著变化的通路。基于同位素追踪的代谢通量分析（可选）通常用于探究这些感兴趣通路的动态通量。此外，还可以使用体外和体内模型进行功能和机制验证。图2 同位素示踪剂在探测代谢途径活性中的图形解释。示踪剂被代谢为下游代谢物，进而在特定位置被标记。通过分析在一定时间内标记代谢物的数量，可以计算出感兴趣的代谢途径的活性。标记的同位素原子以颜色显示。一步反应用实线表示，而多步反应用虚线表示。催化反应的酶用箭头表示。[U-13C]-葡萄糖（这里U表示均匀标记）可以代谢为下游的糖酵解中间体和TCA循环中间体。葡萄糖还作为合成丝氨酸和五碳磷酸途径的底物，进一步贡献于核苷酸的合成。[U-13C]-葡萄糖通过PDH代谢生成M+2 TCA中间体，包括M+2苹果酸、柠檬酸和草酰乙酸，而同样的示踪剂通过PC代谢则生成M+3 TCA中间体。位置标记的葡萄糖示踪剂的联合使用揭示了OxPPP的活性。[1-14C]-葡萄糖通过TCA循环完全代谢为CO2，而[6-14C]-葡萄糖则通过OxPPP和TCA循环完全代谢为CO2。该推导反映了OxPPP的活性。[1-2H]-葡萄糖和[3-2H]-葡萄糖通过标记生成的NADPH来测量OxPPP活性。[4-2H]-葡萄糖通过一系列酶促反应测量ME1活性，并标记ME1生成的NADPH。[U-13C]-果糖代谢为下游的二碳代谢物，例如M+2乙酰辅酶A，并通过M+3丙酮酸进入TCA循环。[U-13C]-谷氨酰胺可以进入TCA循环。在正向TCA循环中，它被代谢为M+4琥珀酸；在反向TCA循环中，它被转化为M+5柠檬酸。[U-13C]-丝氨酸可以通过一碳代谢标记dTTP的合成。[3-13C]-丝氨酸可以生成M+1 dTTP。[2,3,3-2H]-丝氨酸可以区分细胞区室中1C单位的来源。当[2,3,3-2H]-丝氨酸在线粒体中代谢时，产生的M+1甲酸贡献于细胞质中的M+1 dTMP合成。当[2,3,3-2H]-丝氨酸在细胞质中代谢时，合成M+2 dTMP。[U-13C]-甘氨酸标记AMP和GMP的合成。[U-13C]-标记的必需氨基酸标记蛋白质的周转，包括合成和降解。[U-13C]-标记的脂肪酸示踪剂，例如棕榈酸、油酸或亚油酸，通过β氧化生成M+2乙酰辅酶A，随后进入TCA循环。[U-13C]-乙酸示踪剂代谢为M+2乙酰辅酶A，进入TCA循环或脂质生物合成。[U-13C]-甲酸标记AMP和GMP的合成。位置标记的丙酮酸示踪剂测量PC和PDH活性。[1-13C]-丙酮酸通过PDH失去其标记的碳原子作为CO2，并仅通过PC途径贡献于M+1 TCA中间体。[3-13C]-丙酮酸通过PC和PDH两条途径进入TCA循环。[1,2-13C]-BHB（红色）和[3,4-13C]-AcAc（蓝色）示踪剂可以代谢为下游的M+2乙酰辅酶A。[2H]-H2O示踪剂通过黄素酶催化的H-D交换标记脂肪酸合成。[2H]-H2O示踪剂标记非必需氨基酸的合成，从而标记蛋白质的合成。G6P，葡萄糖-6-磷酸；G3P，甘油醛-3-磷酸；3PG，3-磷酸甘油酸；α-KG，α-酮戊二酸；1,3-BPG，1,3-二磷酸甘油酸；F6P，果糖-6-磷酸；6PG，6-磷酸葡萄糖酸；R5P，核糖-5-磷酸；F1P，果糖-1-磷酸；THF，四氢叶酸；5,10-亚甲基THF，5,10-亚甲基-四氢叶酸；10-甲酰-THF，10-甲酰-四氢叶酸；dTMP，胸苷5'-磷酸；PRPP，5-磷酸核糖-1-焦磷酸；GAR，甘氨酰胺核苷酸；FGAR，甲酰甘氨酰胺核苷酸；AICAR，5-氨基咪唑-4-羧酰胺核苷酸；FAICAR，N-甲酰氨基咪唑-4-羧酰胺核苷酸；BHB，β-羟基丁酸；AcAc，乙酰乙酸；NEAA，非必需氨基酸；HK，己糖激酶；G6PD，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶；6PGD，6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶；PHGDH，磷酸甘油酸脱氢酶；PKM2，丙酮酸激酶M2；KHK，酮己糖激酶；ACSS2，乙酰辅酶A合成酶2；PDH，丙酮酸脱氢酶；PC，丙酮酸羧化酶；IDH，异柠檬酸脱氢酶；ME，苹果酸酶；SHMT，丝氨酸羟甲基转移酶；MTHFR，亚甲基四氢叶酸还原酶；TYMS，胸苷酸合成酶。图3 促进细胞生长的代谢途径。细胞通过相关的分解代谢和合成代谢途径生成生物分子。细胞外的葡萄糖通过GLUT1转运蛋白被摄取并进入糖酵解。糖酵解中间产物如G6P和3PG可以转化为R5P和丝氨酸，用于戊糖磷酸途径和核苷酸合成。通过厌氧糖酵解，葡萄糖可以被代谢为丙酮酸，然后通过LDH-A转化为乳酸。葡萄糖的有氧代谢在线粒体中通过TCA循环进行。谷氨酰胺通过ASCT2/SN2转运蛋白进入细胞，并可以转化为谷氨酸，然后转化为α-KG，经过还原代谢形成柠檬酸，参与脂肪酸的合成。乙酸可以进入细胞并被ACSS2转化为乙酰辅酶A。此外，丝氨酸和甘氨酸被纳入线粒体和细胞质中的叶酸代谢。叶酸代谢与蛋氨酸循环相耦合。NAD+和NADH以及NADP+和NADPH的转化是维持氧化还原平衡所必需的。重要的代谢酶被标记以供参考，并且是癌症治疗的有前景的代谢靶点。已在前瞻性临床研究中进行的靶向抑制剂被展示。酶以椭圆形显示，酶的抑制剂以矩形显示。细胞膜上的转运蛋白为圆柱形。一步反应用实线表示，而多步反应用虚线表示。细胞膜与线粒体膜之间的运输用较长的虚线表示，线粒体膜上的转运蛋白被省略。G6P，葡萄糖-6-磷酸；F6P，果糖-6-磷酸；G3P，甘油醛-3-磷酸；6PG，6-磷酸葡萄糖酸；3PG，3-磷酸甘油酸；R5P，核糖-5-磷酸；3PHP，3-磷酸羟基丙酮酸；PEP，磷酸烯醇丙酮酸；F1P，果糖-1-磷酸；α-KG，α-酮戊二酸；SAM，S-腺苷甲硫氨酸；SAH，S-腺苷同型半胱氨酸；THF，四氢叶酸；5,10-亚甲基-THF，5,10-亚甲基四氢叶酸；10-甲酰-THF，10-甲酰四氢叶酸；5-甲基-THF，5-甲基四氢叶酸；dTMP，胸苷5'-磷酸；GLUT，葡萄糖转运蛋白；HK2，己糖激酶2；ASCT2/SN2，谷氨酰胺转运蛋白；G6PD，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶；6PGD，6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶；PHGDH，磷酸甘油酸脱氢酶；PKM2，丙酮酸激酶M2；KHK，酮己糖激酶；ACSS2，乙酰辅酶A合成酶2；LDH-A，乳酸脱氢酶A；PDH，丙酮酸脱氢酶；PC，丙酮酸羧化酶；ACC，乙酰辅酶A羧化酶；ACLY，ATP-柠檬酸裂解酶；MCT，单羧酸转运蛋白；FASN，脂肪酸合成酶；IDH，异柠檬酸脱氢酶；ME，苹果酸酶；SDH，琥珀酸脱氢酶；FH，富马酸水合酶；GLS，谷氨酸酶；SHMT，丝氨酸羟甲基转移酶；MTHFR，亚甲基四氢叶酸还原酶；TYMS，胸苷酸合成酶。图4 代谢组学和代谢流分析在癌症药物发现和药理学中的应用。A. 通过代谢组学分析，可以识别差异代谢物和代谢通路，这可能导致潜在生物标志物和可靶向代谢脆弱性的识别。B. 生物标志物可以促进癌症的诊断和预后，以及抗癌药物疗效的预测。C. 代谢脆弱性可以作为新药研发的靶点，并促进其他癌症药理学研究，以优化治疗，包括理解药物的作用机制和规避药物耐药性。D. 基于预测生物标志物的药物代谢组学可以实现精准医学，而饮食干预可以作为补充医学。结论：所有这些研究最终可能有助于改善治疗结果，包括最大化疗效和最小化毒性。总结这篇论文综述了代谢组学和代谢通量分析在癌症药理学中的应用，强调了代谢重编程在肿瘤发生、进展、转移和耐药性中的重要性。研究表明，代谢组学能够高通量地表征细胞、组织和生物液体中的小分子代谢物，而代谢通量分析则利用稳定同位素示踪法追踪动态代谢活动。通过结合这两种技术，研究者能够更全面地理解癌症代谢的变化，识别可靶向的代谢脆弱性，揭示药物作用机制及耐药性，并探索饮食干预的潜在策略。论文还总结了代谢组学和代谢通量分析在癌症药物发现中的应用，包括发现可靶向的代谢酶、理解药物作用机制、探讨饮食干预策略、识别癌症生物标志物以及实现精准治疗。随着技术的进步，代谢组学和代谢通量分析为癌症研究提供了强大的工具，促进了对癌症生物学的深入理解，并为新药研发和治疗优化开辟了新的方向。

放射疗法

2025-11-19

·一颗药的诞生

从“致命拮抗剂”到“医学多面手”：甲氨蝶呤的发现与传奇

在现代医学的药物宝库中，甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX）无疑是一颗璀璨而独特的明星。它诞生于上世纪中叶的“化疗黎明”，最初作为一种凶险的白血病治疗药物登上历史舞台，其作用机理近乎于“杀敌一千，自损八百”。然而，凭借科学家和医生们不懈的探索，这款原本被视为“最后手段”的细胞毒药物，竟成功转型，如今已成为全球范围内治疗风湿性关节炎、牛皮癣等自身免疫性疾病的基础药物，并在滋养细胞肿瘤、淋巴瘤等多种实体瘤的治疗中占据一席之地。甲氨蝶呤的历程，是一部人类对生命微观世界认知不断深化、将致命武器巧妙转化为生命守护神的医学传奇。 1 叶酸的“双面人生”—发现的科学前奏要理解甲氨蝶呤的故事，必须先了解它的“靶点”——叶酸。 20世纪30至40年代，生物化学家们正热衷于研究一种被称为“维生素M”或“肝脏斯-林格因子”的物质，它被发现能治疗猴子和人类的营养性贫血。最终，这种物质被分离、结晶并命名为“叶酸”（Folic Acid），因其在绿叶蔬菜中含量丰富而得名。随后的研究证实，叶酸在体内转化为活性形式的四氢叶酸，作为“一碳单位”的载体，在嘌呤、胸苷酸等DNA关键组分的合成过程中扮演着不可或缺的角色。简言之，叶酸是细胞分裂和增殖的必需维生素。这一发现很快引发了癌症研究者的极大兴趣。既然癌细胞的特性是无限制的疯狂增殖，那么它们对叶酸的依赖必然远超正常细胞。一个直观的、看似矛盾的设想被提了出来：能否通过“过度”补充叶酸，来“催肥”并最终杀死癌细胞？早期的动物实验似乎支持这一想法，但当波士顿儿童医院的病理学家西德尼·法伯博士将叶酸用于治疗罹患白血病的儿童时，结果却是一场灾难——叶酸不仅没有抑制病情，反而像“燃料”一样，加速了癌细胞的增殖，导致患儿的病情急剧恶化。法伯的这次“失败”实验，在科学上具有里程碑式的意义。它清晰地证明，癌细胞确实在贪婪地摄取和利用叶酸。这次失败关闭了一扇门，却打开了另一扇窗：如果补充叶酸会助长癌症，那么反过来，如果能够阻断叶酸的功能，是否就能“饿死”癌细胞呢？此时，战争催生的科学成果为这一设想提供了可能。在第二次世界大战期间，科学家们为了对抗化学武器，研究了叶酸的结构。以此为基础，法伯与生化专家苏巴拉奥·耶拉普拉格达等人合作，委托莱德利实验室合成了第一批叶酸类似物——即结构与叶酸相似，但功能相拮抗的物质。他们希望这些“分子间谍”能冒充叶酸，潜入细胞内的代谢通路，从而阻断其正常功能。 2 氨基蝶呤的曙光与甲氨蝶呤的诞生在合成的多个叶酸拮抗剂中，第一个展现出惊人效果的是氨基蝶呤。 1947年，法伯进行了一项划时代的临床试验。他选择了16名对任何现有疗法均无反应的晚期急性淋巴细胞白血病患儿，给予了氨基蝶呤。在当时，白血病几乎等同于死刑判决。然而，奇迹发生了：部分患儿的病情得到了前所未有的缓解——他们的高热退了，出血停止了，肿大的肝脏和脾脏缩小了，骨髓中猖獗的癌细胞暂时消退了。虽然这些缓解都是短暂的，最终所有患儿均不幸复发离世，但这是人类历史上第一次通过化学药物，实现了对癌症的诱导缓解。它无可辩驳地证明了化学物质可以治疗恶性肿瘤，从而开创了现代化学治疗的新纪元。然而，氨基蝶呤的毒性非常剧烈。为了寻找疗效相当但更安全的药物，科学家们对叶酸拮抗剂的结构进行了持续优化。很快，一个在氨基蝶呤结构基础上进行微小修饰的化合物被合成出来：将其中一个氢原子替换为甲基。这个看似微不足道的改变，却带来了巨大的临床差异。这个新化合物被命名为甲氨蝶呤。与氨基蝶呤相比，甲氨蝶呤在体内更稳定，与靶点的结合力更强，且其剂量反应曲线更为平缓，意味着医生有更宽的窗口去调整剂量，在保证疗效的同时更好地管理毒性。因此，甲氨蝶呤迅速取代了氨基蝶呤，成为临床首选的叶酸拮抗剂，并一直沿用至今。 3 精准的“分子伪装”—甲氨蝶呤的作用机制甲氨蝶呤的作用机制，是教科书级的“竞争性抑制”范例，其过程精巧而致命。 1. 进入细胞甲氨蝶呤在结构上与叶酸高度相似，因此它能“欺骗”细胞膜上的叶酸受体和转运蛋白，通过“还原叶酸载体”被主动运输进入细胞内部。 2. 活化与蓄积进入细胞后，甲氨蝶呤需要在酶（叶酰聚谷氨酸合成酶）的催化下，连接上多个谷氨酸残基，变成甲氨蝶呤聚谷氨酸。这一“聚谷氨酸化”是甲氨蝶呤发挥持久作用的关键。因为聚谷氨酸化的甲氨蝶呤带有大量负电荷，无法轻易穿透细胞膜排出，从而在细胞内大量蓄积，使其作用时间延长数十倍。 3. 核心打击：抑制二氢叶酸还原酶这是甲氨蝶呤最经典、最主要的作用靶点。细胞内在利用叶酸时，需要通过二氢叶酸还原酶将二氢叶酸还原为有活性的四氢叶酸。甲氨蝶呤及其聚谷氨酸产物对DHFR具有极高的亲和力，其结合力比天然底物二氢叶酸高出上千倍。它们牢牢地占据DHFR的活性中心，使其完全失活。这一抑制导致了一系列灾难性后果： • 胸苷酸合成受阻：胸苷酸是合成DNA的四种核苷酸之一，其合成需要四氢叶酸衍生物提供甲基，DHFR被抑制后四氢叶酸枯竭，生产线中断； • 嘌呤合成受阻：嘌呤是DNA和RNA的碱基原料，其合成的两个关键步骤需四氢叶酸携带的一碳单位； • 氨基酸代谢紊乱：间接影响丝氨酸和甘氨酸的代谢。最终结果：由于无法合成新的DNA，正在分裂增殖的细胞（癌细胞、免疫细胞、口腔黏膜细胞、骨髓造血细胞等）在S期被强行“卡住”，最终走向程序性死亡（凋亡）。 4. 其他作用后续研究还发现，甲氨蝶呤聚谷氨酸还能抑制其他多个与叶酸代谢相关的酶，如胸苷酸合成酶、氨基咪唑羧酰胺转甲酰基酶等，从多个通路协同阻断DNA的合成。在自身免疫病中的特殊机制当用于治疗类风湿关节炎等疾病时，甲氨蝶呤采用低剂量、脉冲式的给药方案（通常每周一次）。在此情况下，其作用机制并非直接杀死细胞，抗炎和免疫调节作用可能与以下因素有关： • 促进腺苷释放：抑制氨基咪唑羧酰胺转甲酰基酶，导致细胞内AICAR物质累积，促进抗炎介质腺苷大量释放，抑制免疫细胞活性、减少促炎因子产生； • 抑制T细胞和B细胞活化； • 促进凋亡抵抗的CD4+ T细胞。正是这种在不同剂量下表现出不同主导机制的独特性质，使得甲氨蝶呤既能作为化疗武器，又能成为免疫调节的基石。 4 从血液肿瘤到实体瘤与自身免疫病的华丽转身甲氨蝶呤的成功并未止步于儿童白血病。它的应用范围在随后的几十年里不断拓展，书写了一个又一个医学传奇。 1. 征服绒毛膜癌：首个通过化疗治愈的实体瘤 20世纪50年代，李敏求医生在治疗一种罕见的、发生于妊娠妇女的恶性肿瘤——绒毛膜癌时，勇敢地尝试使用甲氨蝶呤。结果令人震惊：一些已经发生肺转移的晚期患者，在治疗后肿瘤完全消失，并且获得了长期生存，甚至保留了生育功能。这是人类历史上第一次单纯通过化学药物治疗，治愈了恶性实体瘤，极大地鼓舞了整个癌症治疗领域的士气。 2. 在高剂量化疗与救援疗法中的突破甲氨蝶呤的骨髓抑制毒性是其剂量限制性因素。然而，科学家发现，如果在给予大剂量甲氨蝶呤后的特定时间点，给予亚叶酸钙，可以“救援”正常细胞。亚叶酸钙是四氢叶酸的衍生物，可直接进入叶酸代谢循环，绕过被甲氨蝶呤封锁的DHFR环节，挽救骨髓、口腔黏膜等增殖较快的正常组织。而肿瘤细胞由于摄取甲氨蝶呤更多、代谢更慢，且缺乏将亚叶酸转运入细胞的机制，无法被有效救援，从而被选择性杀死。这一“高剂量MTX-亚叶酸钙救援”方案，极大地提高了甲氨蝶呤在治疗骨肉瘤、中枢神经系统淋巴瘤等难治性肿瘤中的疗效。 3. 意外之喜：进军自身免疫病领域甲氨蝶呤在皮肤病和风湿病领域的应用，同样源于一次敏锐的临床观察。20世纪50年代，医生们注意到，用甲氨蝶呤治疗伴有银屑病（牛皮癣）的白血病患者时，他们的皮肤病变也奇迹般地改善了。这一现象促使皮肤科医生古贝尔曼等人开始尝试用甲氨蝶呤治疗严重的、常规治疗无效的银屑病，并获得成功。基于在银屑病（一种与免疫系统异常活化相关的疾病）中的成功，风湿病学家在80年代开始将其用于治疗传统药物无效的类风湿关节炎。经过大规模、严格的临床试验证实，低剂量甲氨蝶呤能显著缓解关节肿痛、延缓骨质破坏，且长期耐受性良好。如今，它已成为全球公认的类风湿关节炎治疗的“锚定药”，是几乎所有联合治疗方案的基础。此外，它还广泛应用于其他自身免疫病，如皮肌炎、天疱疮、血管炎等。 5 挑战、优化与未来展望尽管甲氨蝶呤功勋卓著，但其应用仍面临挑战。 • 个体差异与毒性：其疗效和毒性（如肝毒性、肺毒性、骨髓抑制）存在显著的个体差异，与患者的肾功能、遗传多态性（如编码转运蛋白和代谢酶的基因差异）密切相关； • 耐药性：肿瘤细胞可能通过多种机制对甲氨蝶呤产生耐药，如减少药物摄入、增加外排、DHFR基因扩增或突变等； • “甲氨蝶呤不耐受”：部分风湿病患者会出现与剂量无关的恶心、疲劳等主观不适，影响用药依从性。面对这些挑战，现代医学正在通过一系列策略进行优化： • 治疗药物监测：通过检测患者血液中甲氨蝶呤的浓度，指导亚叶酸钙救援的时机和剂量，实现个体化用药； • 基因检测：筛查与甲氨蝶呤代谢和转运相关的基因型，有助于预测疗效和毒性风险； • 联合用药：在肿瘤治疗中，甲氨蝶呤与其他作用机制不同的药物（如长春新碱、环磷酰胺、利妥昔单抗等）组成联合方案，协同增效；在风湿病中，它与生物制剂或靶向合成药物联用，达到更深层次的病情控制。甲氨蝶呤的故事，是一个关于科学洞察力、临床勇气和持续创新的典范。它从一次“失败的”叶酸实验起步，凭借对其作用机制的深刻理解，从一个令人望而生畏的化疗药物，演变为一个用途广泛的医学多面手。它见证了现代肿瘤学从无到有的诞生，推动了自身免疫病治疗的革命。时至今日，这款已过“古稀之年”的老药，依然是全球范围内处方量最大的疾病改善抗风湿药之一，并且在肿瘤化疗方案中继续发挥着不可替代的作用。甲氨蝶呤的传奇，正如它所抑制的微观生化过程一样，仍在不断书写新的篇章，持续为全球数以百万计的患者带来生命的希望与质量的改善。向下滑动查看参考文献： 1. Farber, S., et al. (1948). Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid (aminopterin). New England Journal of Medicine, 238(23), 787-793. 2. Chabner, B. A., Roberts, T. G. (2005). Timeline: Chemotherapy and the war on cancer. Nature Reviews Cancer, 5(1), 65-72. 3. Cronstein, B. N. (2005). Low-dose methotrexate: a mainstay in the treatment of rheumatoid arthritis. Pharmacological reviews, 57(2), 163-172. 4. Hagner, N., & Joerger, M. (2010). Cancer chemotherapy: targeting folic acid synthesis. Cancer Management and Research, 2, 293–301. 5. Li, M. C., et al. (1958). Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and chorioadenoma. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 93(2), 361-366. 6. Weinstein, G. D. (1977). Methotrexate. Annals of internal medicine, 86(2), 199-204. 7. Weinblatt, M. E., et al. (1985). Efficacy of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis. New England Journal of Medicine, 312(13), 818-822. END 温馨提醒：本账号所有内容仅为科普分享，不能代替任何专业医疗建议。封面图片为AI生成，请注意甄别。

生物类似药

2025-11-14

·博士德BOSTER

文献是产品最好的口碑 | BOSTER 10月高分精选文献

2025年10月，生命科学大数据权威平台——知了窝数据显示：博士德（BOSTER）产品SCI引用文献共329篇，总影响因子高达3648分，其中最高单篇影响因子达30.9，影响因子≥10的文献共计37篇。我们特别甄选高分文献，提炼核心研究内容，帮助科研人员快速了解靶标蛋白产品在各个研究领域的应用，加快对博士德产品的熟悉和掌握，助力科研高效推进。特别关注：热烈祝贺【复旦大学附属妇产科医院】在国际顶尖期刊《Cell Metabolism》（IF=30.8）发表高水平研究成果，文章中引用了博士德PEK/PERK Colorimetric Cell-Based ELISA Kit(EKC1451)。这一成果不仅彰显了该院卓越的科研实力，也验证了博士德始终秉持“质量高于一切”的初心与使命。32年来，博士德始终致力于为生命科学研究提供高品质、可信赖的科研试剂与技术服务。未来，我们将继续携手广大科研工作者，助力生命科学迈向新高度！ Top 1 Selected Literature AMPKα2信号氨基酸不足，抑制蛋白质合成 AMPKα2 signals amino acid insufficiency to inhibit protein synthesis IF=30.9 发表期刊：Cell Metabolism 作者单位：复旦大学附属妇产科医院 DOI：10.1016/j.cmet.2025.09.004 研究摘要 AMPK复合物中α1与α2功能不同。本研究发现 AMPKα2 特异感应氨基酸不足并调控蛋白合成：低氨基酸通过 GCN2 磷酸化α2-T172 抑制蛋白合成；其缺失导致蛋白过度合成和AD样病理。AMPK激活剂（二甲双胍、AICAR）或BCAA/蛋白质限制可通过α2-p-T172通路防止AD样症状，揭示α2是蛋白合成的氨基酸感应器。文中引用BOSTER产品 PEK/PERK Colorimetric Cell-Based ELISA Kit(EKC1451) 点击查看产品详情 ▷ Top 2 Selected Literature ccl20 -整合素α5β1相互作用增强TGF-β/Smad信号，促进肺纤维化成纤维细胞活化 The CCL20–integrin α5β1 interaction enhances TGF-β/Smad signaling to promote fibroblast activation in pulmonary fibrosis IF=15.7 发表期刊：Nature Communications 作者单位：中南大学湘雅二医院1 DOI：0.1038/s41467-025-64211-6 研究摘要肺纤维化中 CCL20 明显上调，主要由 AEC2 产生，其升高源于转录因子 JUN 下调。缺失AEC2中的CCL20可保护小鼠免受博莱霉素诱导的纤维化。机制上，CCL20 通过结合整合素α5β1（而非CCR6）激活 TGF-β/Smad 通路，促进成纤维细胞向肌成纤维细胞分化。阻断CCL20或其与α5β1的结合可逆转既有纤维化。因此，CCL20-α5β1-TGF-β 轴是肺纤维化的潜在治疗靶点。文中引用BOSTER产品 Anti-a-SMA/ACTA2 Antibody(BM0002) 点击查看产品详情 ▷ Top 3 Selected Literature 在临床前模型中，靶向VGLL4维持细胞外基质稳态并减轻骨关节炎 Targeting VGLL4 maintains extracellular matrix homeostasis and mitigates osteoarthritis in a preclinical model IF=15.7 发表期刊：Nature Communications 作者单位：上海交通大学附属第六人民医院 DOI：10.1038/s41467-025-64361-7 研究摘要透明软骨的细胞外基质稳态依赖精确调控。本研究发现 VGLL4 在软骨细胞中高表达，但在损伤或衰老后下降。缺失VGLL4会破坏胶原/弹性蛋白生成，导致ECM紊乱并促发或加重骨关节炎。机制上，VGLL4–TEAD–SMAD3 复合物通过特异性结构互作维持ECM稳态。关节内递送 SMAD3 或 VGLL4 可显著改善OA，而互作缺陷突变体无效。结果表明 VGLL4 及其复合体是软骨修复与OA治疗的潜在靶点。文中引用BOSTER产品 Anti-Collagen Type II/COL2A1 Antibody(BA0533) 点击查看产品详情 ▷ Top 4 Selected Literature Munc13-4通过外泌体调节PD-L1的分选和分泌，介导肿瘤免疫逃避 Munc13-4 mediates tumor immune evasion by regulating the sorting and secretion of PD-L1 via exosomes IF=15.7 发表期刊：Nature Communications 作者单位：分子生物物理教育部重点实验室 DOI：10.1038/s41467-025-64149-9 研究摘要肿瘤外泌体中的 PD-L1 会抑制 T 细胞免疫，但其分选机制未明。本研究发现 Munc13-4 是外泌体 PD-L1 分选与分泌的核心调控因子。缺失 Munc13-4 可增强 T 细胞抗肿瘤免疫、抑制肿瘤生长并提升免疫检查点治疗效果。机制上，Munc13-4 与 HRS、Rab27、SNAREs 协同形成由 Munc13-4–PD-L1–HRS 构成的三元复合物（受 IFNγ 调控），决定 PD-L1 的外泌体分选。破坏 Munc13-4 与 PD-L1 互作的设计肽可阻断PD-L1分选并增强抗肿瘤免疫，展现出治疗潜力。文中引用BOSTER产品浓缩型正常山羊血清(AR1009) 点击查看产品详情 ▷ Top 5 Selected Literature 无环鸟苷的局限性和使用3D生物打印的人体皮肤等效物鉴定有效的HSV抗病毒药物 Limitations of acyclovir and identification of potent HSV antivirals using 3D bioprinted human skin equivalents IF=15.7 发表期刊：Nature Communications 作者单位：美国国立卫生研究院 DOI：10.1038/s41467-025-64245-w 研究摘要单纯疱疹病毒（HSV）感染普遍且可终身持续，阿昔洛韦疗效有限且易在免疫低下患者中产生耐药性。本研究发现阿昔洛韦在角质形成细胞中的效力明显弱于成纤维细胞，或解释其临床效果不足。利用 3D 生物打印人皮肤模型（HSE），我们筛选了 738 种化合物，确定多种有效抗病毒药物，其中针对 HSV 解旋酶/引物酶或宿主复制通路的药物在不同细胞类型与供体来源间表现稳定。3D HSE 平台为早期整合患者来源细胞、提升HSV药物发现的生理相关性提供了有力工具。文中引用BOSTER产品组织固定液(不含DEPC)(AR1068) 点击查看产品详情 ▷ Top 6 Selected Literature 在一项雄性小鼠的研究中，抑制PGK1通过使PKM2/ALOX12/ferroptosis通路失活来改善急性肾损伤 Inhibition of PGK1 ameliorates acute kidney injury through inactivating the PKM2/ALOX12/ferroptosis pathway in a study with male mice IF=15.7 发表期刊：Nature Communications 作者单位：江南大学 DOI：10.1038/s41467-025-64480-1 研究摘要研究发现 PGK1 在肾小管上皮细胞（RTECs）中促进急性肾损伤（AKI）进展。敲除PGK1可减轻AKI，而过表达PGK1或补充其代谢物 3-PG 会加重损伤。机制上，PGK1通过激活并促使 PKM2 核转位，增强 Pknox1–ALOX12 轴，从而诱导铁凋亡。筛选得到的 PGK1抑制剂 L7DG 可显著保护缺血/再灌注肾损伤，提示基因或药理抑制PGK1是有前景的AKI治疗策略。文中引用BOSTER产品 Anti-Beta Actin/ACTB Antibody(BM0627); Anti-BCL2 Antibody(A00040-2) 点击查看产品详情 ▷ 文中引用BOSTER产品 Mouse IL1B/IL6/TNFA ELISA Kit(EK0394/EK0411/EK0527) 点击查看产品详情 ▷ Top 7 Selected Literature 在阿尔茨海默病小鼠模型中，星形胶质细胞窘迫通过诱导δ分泌酶触发脑病理 VAstrocytes distress triggers brain pathology through induction of δ secretase in a murine model of Alzheimer’s disease IF=15.7 发表期刊：Nature Communications 作者单位：马克斯-德尔布吕克分子医学中心 DOI：10.1038/s41467-025-65536-y 研究摘要星形胶质细胞在AD中至关重要。本研究发现，当其应激反应受损时，即便低水平Aβ也会触发异常反应，导致脑炎症并促进Aβ和Tau病变。该过程由应激诱导蛋白酶 δ-分泌酶驱动，加速病理性蛋白加工。结果揭示：星形胶质细胞应激失衡是Aβ与Tau共病的早期诱因，也是AD中一种关键的非典型分泌酶介导病理途径。文中引用BOSTER产品 Mouse YKL-40/CHI3L1 ELISA Kit(EK0975);Mouse IL33 ELISA Kit(EK0930) 点击查看产品详情 ▷ Top 8 Selected Literature CircAASS通过调节小管上皮细胞的线粒体稳态来减轻肾损伤和纤维化 CircAASS alleviates renal injury and fibrosis by regulating mitochondrial homeostasis in tubular epithelial cells IF=14.3 发表期刊：Autophagy 作者单位：广东医科大学附属医院 DOI：10.1080/15548627.2025.2581212 研究摘要急性肾损伤（AKI）伴随肾小管上皮细胞（TEC）功能障碍，其后常发展为肾纤维化。本研究发现 circAASS 在多种AKI模型中显著下调，并通过维持线粒体稳态保护TEC、减轻炎症。机制上，细胞质 circAASS 作为 ceRNA 吸附 MIR324-3p，提升 PINK1 表达以促进线粒体自噬；核内 circAASS 则结合 PGC-1α，抑制其降解并促进线粒体生物发生。RNA结合蛋白 IGF2BP2 抑制 circAASS 生成。恢复 circAASS 可改善线粒体功能、缓解AKI并抑制后续纤维化。在患者样本中，circAASS降低与线粒体损伤和更严重纤维化相关。综上，circAASS 是维持线粒体稳态、预防AKI的潜在治疗靶点。文中引用BOSTER产品免疫染色通透液(Triton X-100)(AR0205) 点击查看产品详情 ▷ Top 9 Selected Literature RLCKs磷酸化ropgef以控制生长素依赖性拟南芥的发育 RLCKs phosphorylate RopGEFs to control auxin-dependent Arabidopsis development IF=13.6 发表期刊：Nature Plants 作者单位：华南农业大学 DOI：10.1038/s41477-025-02111-9 研究摘要生长素通过激活 ROP 信号调控多种发育过程，但其上游调控机制尚不完整。本研究发现，生长素诱导 RopGEF1 被四个受体样细胞质激酶 RAK1/2/3/4 磷酸化。RAKs 特异性磷酸化 RopGEF1 的 S488 位点，提升其稳定性与膜定位，并增强 ROP 激活。敲除RAKs会阻断RopGEF1磷酸化与ROP激活，导致生长素分布（PIN介导）及多种发育表型异常。磷酸模拟突变 S488D 能恢复表型，证实 RLCK–RopGEF 是生长素–ROP 信号传导中关键的缺失环节。文中引用BOSTER产品 HRP-羊抗小鼠IgG(BA1050) 点击查看产品详情 ▷ Top 10 Selected Literature 青霉胺基手性氧化锌纳米颗粒：抗菌和免疫调节双重作用机制 Penicillamine-based chiral ZnO nanoparticles: A dual mechanism for infected wound healing via antibacterial activity and immune regulation IF=13.2 发表期刊：CHEMICAL ENGINEERING JOURNAL 作者单位：南昌大学 DOI：10.1016/j.cej.2025.169284 研究摘要细菌感染及持续炎症会延迟伤口愈合。本研究制备了手性 D-ZnO 纳米粒，其对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌表现出强效抑菌活性，可破坏细菌细胞壁、诱导蛋白泄漏与ROS产生。同时，D-ZnO 还能抑制炎症、促进巨噬细胞向 M2 极化。体内实验显示其可显著加速感染创面愈合，10天愈合率达 100%。该工作展示了手性纳米材料在抗菌与免疫调控中的潜力。文中引用BOSTER产品 Anti-CD206/MRC1 Antibody(A02285-2) 点击查看产品详情 ▷ 文中引用BOSTER产品 DyLight 594-山羊抗小鼠(H+L）(BA1141);DyLight 488-山羊抗兔IgG(BA1127) 点击查看产品详情 ▷ BOSTER 博士德32年品牌信赖之选 | 开学Buff加满…… BOSTER 博士德生物 32年只研发了20000多种抗体 32年却收获了80000篇引用文章 32年只研发了1800多种精品ELISA 32年却服务了10000所全球院校和医院 32年销售了二百多万支抗体 32年却没有一份假货投诉或曝光拒绝假货，追求探索的快乐拒绝应付，追求卓越的科研原谅我们从不随大流博士德期待与坚持探索的你共同创造科研的崇高价值! | 抗体 | ELISA | 细胞培养 | 免疫印迹 | 免疫组化 | | 原位杂交 | 细胞凋亡 | 专项定制武汉博士德生物工程有限公司地址：武汉市东湖高新区光谷生物医药加速器C21栋3-5层电话：027-67845390/1/2 网址：www.boster.com 邮箱：boster@boster.com

临床1期临床结果临床终止

100 项与阿卡地辛相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D02742	阿卡地辛	C01EB13	DB04944

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
认知障碍	申请上市	美国	SICOR, Inc.	-
眼部疾病	申请上市	美国	SICOR, Inc.	-
再灌注损伤	临床3期	美国	Merck & Co., Inc.	2009-11-03
再灌注损伤	临床3期	加拿大	Merck & Co., Inc.	2009-11-03
再灌注损伤	临床3期	欧洲	Merck & Co., Inc.	2009-11-03
缺血性卒中	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme LLC	2009-04-01
心肌梗塞	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme LLC	2009-04-01
左心室功能不全	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme LLC	2009-04-01
慢性淋巴细胞白血病	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	-
套细胞淋巴瘤	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	-

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00872001 (P05633 \| RED-CABG, CTgov)	临床3期	脑卒中 \| 左心室功能不全 \| 心肌梗塞 ... 更多	3,080	Acadesine (Acadesine)	蓋網淵構衊構襯顧願醖 = 齋鹽鏇鹹網繭淵膚顧範築夢築餘淵艱簾夢鬱願 (遞糧蓋憲蓋顧蓋鑰夢遞, 餘積鏇壓窪壓廠齋窪蓋 ~ 餘淵顧簾鏇積齋餘蓋夢) 更多	-	2012-12-20
				Normal Saline (Placebo)	蓋網淵構衊構襯顧願醖 = 廠憲蓋糧築鬱簾築膚範築夢築餘淵艱簾夢鬱願 (遞糧蓋憲蓋顧蓋鑰夢遞, 願構製構襯蓋蓋獵網觸 ~ 鏇鏇積範構積築壓膚蓋) 更多