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本文研究取得了重大发现，因为研究人员花费了数年时间在寻找缺失的调节子，重要的是，他们发现了这一关键的调节子，其能开启或关闭LRRK2 GTPase的功能。 LRRK2的突变是帕金森疾病发生最常见的遗传原因，LRRK2蛋白包括两种酶类结构域：一种是GTPase (Roc-COR)，另一种则是激酶结构域；致病突变在这两种结构域中都存在。近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“CalDAG-GEFI acts as a guanine nucleotide exchange factor for LRRK2 to regulate LRRK2 function and neurodegeneration”的研究报告中，来自康涅狄格大学医学院等机构的科学家们通过研究发现了帕金森疾病遗传原因的又一个新的谜题，这就为开发新型疗法策略提供了新的机遇。 如今，帕金森疾病影响着近100万美国人的健康，尽管多年来科学家们已经知道LRRK2突变对于理解帕金森疾病的发病原因非常重要，但突变是如何导致疾病发生的，以及其背后存在的分子机制，研究人员知之甚少。此前研究者Xiong及其团队发现，在DNA转录成RNA随后表达蛋白的过程中，一种称之为ATIC的酶类及其底物（AICAR）能在mRNA的水平上调节LRRK2的表达，ATIC在帕金森疾病患者中会表现地过度活跃，并能指示LRRK2制造过多称之为震颤素(dardarin)的蛋白。 基于此前研究工作，这项研究中，研究者Xiong等人发现了一种关键的调节子，其或能被用来抑制LRRK2的过度活性。LRRK2拥有两种酶类结构域，即激酶和GTPase结构域，激酶主要负责催化磷酸基团的转移，而GTPase则能在蛋白调节过程中与核苷酸鸟苷三磷酸（GTP）和鸟苷二磷酸（GDP）相结合；文章中，研究人员识别出了维持GTPase功能的关键调节子CalDAG-GEFI (CDGI)，其能控制LRRK2 GTPase结合GTP或GDP的开关。 CDGI与LRRK2之间的相互作用 目前大多数研究都集中在理解和靶向作用激酶结构域，因为其要比GTPase更容易成为一种新型的药物靶点，尽管LRRK2 GTPase是帕金森疾病研究的关键靶点，但研究人员很难利用药物来选择性地调节GTPases，此外，作为GTPases结构域的一部分，COR结构域并没有已知的药物能够附着的小分子结合位点。研究者Xiong说道，这或许是一个研究不足的领域，而这一方面的研究工作并不多，本文研究取得了重大发现，因为研究人员花费了数年时间在寻找缺失的调节子，重要的是，他们发现了这一关键的调节子，其能开启或关闭LRRK2 GTPase的功能。如果能抑制这种调节子，科学家们就能阻止震颤素的过度活性从而减缓帕金森疾病的进展。 随后研究人员利用细胞和小鼠模型完成了这项研究，下一步他们将会利用人类样本来继续深入研究；如今研究者Xiong还与一家公司合作基于本文研究结果，共同开发能够穿过血脑屏障从而运输潜在药物的特殊小分子，他们还在深入研究促使这种抑制剂更能靶向作用并调节LRRK2的活性，而研究人员此前发现的抑制剂也能靶向作用LRRK2蛋白的表达。 综上，本文研究中，研究人员识别出了LRRK2的生理性鸟苷酸交换因子（GEFs），并提供了有力的证据表明，LRRK2 GTPase能被GAPs和GEFs所调节，LRRK2 GTPase、GAP或GEF的活性或许能潜在作为治疗性靶点，而这与直接抑制LRRK2激酶不同。（生物谷Bioon.com） 参考文献： QINFANG LIU,BINGXU HUANG,NOAH GUY LEWIS GUIBERSON, et al. CalDAG-GEFI acts as a guanine nucleotide exchange factor for LRRK2 to regulate LRRK2 function and neurodegeneration, Science Advances (2024). DOI: 10.1126/sciadv.adn5417

近期，强生宣布已向FDA提交TAR-200的新药申请，用于对卡介苗治疗无反应的高风险非肌层浸润性膀胱癌伴原位癌（可伴或不伴乳头状肿瘤）患者。 此前，强生在膀胱癌领域还有一个更大的突破，其泛FGFR抑制剂厄达替尼（Erdafitinib）正式获NMPA批准，用于治疗携带易感型FGFR3基因变异，且既往接受至少一线含抗PD-1或抗PD-L1期间或之后出现疾病进展的手术不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）成人患者。 长期深耕男性泌尿肿瘤的强生，在前列腺癌领域凭借阿比特龙和阿帕他胺两款重磅产品牢牢占据了前列腺癌市场领先地位。如今，又强势入局膀胱癌领域，有意巩固其泌尿肿瘤霸主地位的野心昭然。 1 新颖的药物形式 TAR-200最初由Taris Biomedical公司开发，强生于2019年底收购了这家公司。该公司致力于开发用于治疗包括膀胱癌在内的泌尿系统疾病的新型药物递送技术，自主研发了TARIS系统。TARIS系统是一种基于硅酮的药物输送装置，可使用微创方法植入体内并从膀胱中取出。这个系统可以将药物直接释放到膀胱肿瘤，评估针对膀胱癌和其他类型癌症患者的新型局部治疗方法。膀胱癌基因容易激活突变，异常基因型的长期积累会导致恶性表型的出现。TARIS系统以一种量身定制的方法提供联合治疗，可以治疗多种膀胱癌类型。 TAR-200是第一个也是唯一个针对膀胱癌的膀胱内药物释放系统，可以通过一根5厘米长的硅胶管，利用其渗透性将化疗药吉西他滨持续、可控地释放到膀胱中，与传统的2小时膀胱灌注时间相比，它可以实现连续几周到几个月向膀胱输送药物。吉西他滨是膀胱癌化疗的首选药物。 图片来源：EtudeImpromptu ImpromptuThoughts 作为一种新的膀胱内递送系统，TAR-200能够使肿瘤持续暴露于药物中，并且对比其他化疗或其他药物，TAR-200使肿瘤暴露于药物的总时间更长。同时，TAR-200通过局部给药产生的疗效强大，与标准吉西他滨膀胱内灌注相比，TAR-200的给药剂量明显较低，还不易发生常规化疗导致的患者全身性药物暴露，能够大幅降低毒副作用。此外，比较方便的是，TAR-200易于安装，安装过程仅需3～5分钟，无需麻醉即可完成。 这一创新膀胱内药物释放系统的提交，得到了来自2b期SunRISe-1注册研究的数据支持，已在2024 ESMO年会上作为临时口头报告呈现。TAR-200单药治疗显示出83.5%的完全缓解率（CR），并且CR具有高度耐久性，无需重新诱导治疗——在中位随访9个月时，82%的反应者维持了反应。这个数据目前看起来是所有HR-NMIBC在研产品里面单药CR率最高的。 2 竞争进入白热化 膀胱癌作为全球高发的恶性肿瘤之一，分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC，占70%）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC，占30%）两大类。非肌层浸润性膀胱癌包括膀胱的原位癌、非浸润性乳头状癌，以及侵犯上皮下结缔的膀胱癌，肌层浸润性膀胱癌是指侵犯浅肌层以上的膀胱癌。 NMIBC是早期阶段膀胱癌，肿瘤的浸润深度尚未超过尿路壁的浅表层。同时，NMIBC也是最常见的膀胱癌类型，约占膀胱肿瘤新发病例的75%。根据弗若斯特沙利文分析，中国NMIBC市场规模在2015-2019年的复合年增长率为14.4%，中国NMIBC市场将继续保持增长，预计于2024年达到26亿元，2030年预计达到88亿元。 NMIBC的标准治疗方式是经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），微创手术之后临床指南推荐化疗灌注和卡介苗（BCG）膀胱灌注作为辅助治疗，但仍有部分患者对BCG治疗无反应，约50%的患者在5年内发生肿瘤复发。传统上针对复发患者是采用根治性膀胱切除术，但该项手术会使患者失去正常的储尿和排尿功能，严重影响患者的生活质量。因此，对于化疗和BCG无应答NMIBC患者而言，二线治疗的新药研发十分关键。 截至目前，全球仅批准三款可用于NMIBC患者的二线疗法，分别是默沙东的K药、Ferring Pharmaceuticals的Adstiladrin和去年4月份刚获得FDA批准的ImmunityBio的Anktiva。不过从其获批适应症上来看，K药以及Adstiladrin仅限于原位癌（CIS），其在NMIBC中占比仅有10%，意味着目前现有获批的二线疗法覆盖的患者群体始终有限。 2024年，可以说是NMIBC治疗领域加速突破的一年。 4月，Anktiva作为ImmunityBio推出的首个基于IL-15的免疫疗法治疗NMIBC，获得了FDA的批准。 8月，UroGen Pharma宣布其丝裂霉素灌注疗法UGN-102已向FDA提交了NDA，用以治疗低级别中等风险非肌层浸润性膀胱癌（LG-IR-NMIBC）患者。试验中，首次使用UGN-102的患者在三个月后，接近80%的人实现了肿瘤完全消失，且12个月后82.3%的患者依然维持无瘤状态。 12月，Protara Therapeutics宣布，其试验性细胞疗法在六个月内对18名对携带高风险原位癌的NMIBC患者的CR率高达72%，在这项积极数据的推动下，公司股价从3.54美元飙升至6.76美元，暴涨119%。 同样在12月份，CG Oncology公布了其溶瘤病毒疗法Cretostimogene用于治疗对BCG无应答的高风险NMIBC患者的3期BOND-003试验的主要结果。接受Cretostimogene（CG0070）单药治疗后，近75%的患者在任何时间点达成完全缓解（CR），已计划在2025年下半年向FDA提交上市申请。值得一提的是，2019年，乐普生物获得Cretostimogene（CG0070）中国内地、香港和澳门的开发和商业化权益，目前正在国内开展单药治疗NMIBC临床试验。 而国内进展最快的，则是亚虹医药的全球首个进入关键性3期临床试验的NMIBC口服可逆性MetAP2抑制剂APL-1202。在该药物二线NMIBC适应症折戟后，目前正在开展APL-1202另外两项临床试验，分别为APL-1202单药治疗未经治疗的中、危NMIBC的3期临床试验（一线NMIBC适应症）以及APL-1202口服联合PD-1替雷利珠单抗作为MIBC新辅助治疗的2期临床试验。 在接二连三的突破性进展之下，NMIBC领域的竞争将愈发激烈。因此对于强生而言，从NMIBC到MIBC深入布局膀胱癌全程化诊疗是其必由之路，目前也初见成效。 以TAR-200为例，除了此次提交NDA的单药治疗NMIBC适应症外，强生还设计了一系列研究探索TAR-200单药或联合Cetrelimab（PD-1单抗）治疗NMIBC和MIBC的安全性和有效性，这些研究大都已进行到2/3期，展示出优秀的临床应用前景。 此外，强生还有意将厄达替尼拓展到NMIBC领域。厄达替尼虽然在NMIBC患者中显示出了疗效，但全身给药的副作用很大。利用TARIS系统强生如法炮制以膀胱内药物输送系统将厄达替尼在较长时间内、以非常低的剂量持续局部释放到膀胱（TAR-210），完美解决了全身毒性的问题。 根据在2024年美国泌尿外科协会年会上报告的一项1期研究的结果显示：TAR-210对具有FGFR基因突变的高风险和中风险非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者显示出非常积极的临床活性。在队列1中，90%的患者在12个月时无复发，中位随访时间为8.9个月；在队列3中，31名患者的反应可评估，CR率90%。 参考来源 1.https://www.onclive.com/view/fda-approval-sought-for-tar-200-in-bcg-unresponsive-high-risk-nmibc-with-cis. 2.https://www.investor.jnj.com/news/news-details/2025/New-Drug-Application-initiated-with-U.S.-FDA-for-TAR-200-the-first-and-only-intravesical-drug-releasing-system-for-patients-with-BCG-unresponsive-high-risk-non-muscle-invasive-bladder-cancer/default.aspx. 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦