WVE-006

过去十多年，RNA药物经历了从技术探索到真正成为药物的过程。相比mRNA和siRNA，ASO（Antisense Oligonucleotide，反义寡核苷酸）是最早实现商业化验证的RNA药物技术之一。如今，随着越来越多ASO进入临床后期和商业化阶段，这一领域的竞争重点也正在发生变化：从最初的“ASO能不能成药”，逐渐转向能否精准调控RNA、能否实现更长的给药间隔、能否有效递送到目标组织，以及能否真正改变疾病自然史。 2026年9月3日，Ionis Pharmaceuticals的zilganersen（ZANVASTRO）获得美国FDA批准，用于儿童和成人Alexander病，成为该疾病首个疾病修饰治疗。该药靶向GFAP相关RNA，通过降低异常GFAP蛋白表达干预疾病机制。对于ASO行业而言，这再次验证了“针对致病RNA进行精准调控”的技术路径，也说明ASO的应用领域正在从传统遗传病、罕见病进一步向神经退行性疾病拓展。 目前，Ionis仍然是全球ASO领域最重要的产业化平台之一。从nusinersen、inotersen，到tofersen、olezarsen、eplontersen，再到最新获批的zilganersen，Ionis已经积累了从药物发现、化学修饰到临床开发和商业化的完整经验。更重要的是，ASO正在突破传统罕见病市场。例如针对严重高甘油三酯血症的olezarsen，使ASO进入更大的代谢性疾病领域。 ASO由此开始面对一个新的商业问题：它不仅需要证明“能够改变RNA”，还需要证明这种RNA层面的改变能够转化为患者真正关心的临床获益。 这一问题在心血管领域已经出现了一个非常典型的案例。Pelacarsen失败：降低了Lp(a)，为什么仍然没有降低心血管事件？ 2026年9月4日，诺华公布pelacarsen的III期Lp(a)HORIZON研究顶线结果。Pelacarsen是一款由Ionis开发、诺华获得全球权益的GalNAc-ASO，作用机制是抑制肝脏apo(a)的生成，从源头降低脂蛋白(a)，即Lp(a)。Lp(a)是一种具有明确遗传背景的心血管危险因素，全球约五分之一的人群存在升高。 Lp(a)HORIZON是一项超过8000人的大型III期心血管结局研究，共纳入8323例已经存在心血管疾病且Lp(a)升高的患者。研究的核心问题非常明确：降低Lp(a)，能不能进一步降低心肌梗死、卒中、心血管死亡以及紧急冠脉血运重建等重大心血管事件？ 结果令人意外。Pelacarsen确实降低了Lp(a)，但没有达到主要终点，没有证明能够显著降低上述主要心血管事件的综合风险。诺华表示，完整数据将在后续医学会议公布。 这个结果最值得关注的地方，并不是“ASO失败了”，而是它再次提醒整个RNA药物行业：靶点生物学成立、药物能够有效改变生物标志物，并不意味着最终一定能够改变临床结局。 Pelacarsen为什么会失败？目前完整数据尚未公布，因此不能把推测当成结论。但从现有信息看，至少有几个值得关注的可能因素。 第一，Lp(a)下降幅度是否足以产生临床获益，仍然是一个没有完全解决的问题。早期II期研究显示，pelacarsen最高可以使Lp(a)下降约80%，因此药物能够作用于靶点并不是问题。真正的问题是，在已经接受强化降脂、降压等标准治疗的高危患者中，剩余的Lp(a)风险是否能够通过这一幅度的下降被明显改变。Lp(a)HORIZON恰恰是在优化标准治疗的背景下观察“额外降低Lp(a)”的价值。 第二，Lp(a)与心血管事件之间的因果关系虽然有大量遗传学和流行病学证据支持，但“药物降低Lp(a)以后多快能够看到临床获益”仍然存在不确定性。Lp(a)是一个长期累积的危险因素，动脉粥样硬化可能已经形成。如果患者进入临床试验时已经存在比较严重的动脉粥样硬化，那么短期降低Lp(a)未必能够迅速逆转既有疾病。因此，疾病阶段、患者基线风险以及随访时间，都可能影响结局。 第三，生物标志物与临床终点之间并不是简单的线性关系。这是所有靶向生物标志物药物开发都必须面对的问题。一个药物可以非常有效地降低某项指标，但最终患者是否少发生心肌梗死、卒中或者死亡，需要经过真正的临床结局试验验证。Pelacarsen恰恰完成了这一步验证，但结果没有达到预期。 第四，还需要等待完整数据判断患者亚组、Lp(a)基线水平、实际下降幅度以及事件发生率。目前只有顶线结果，因此不能简单得出“降低Lp(a)无效”的结论。事实上，Amgen、Eli Lilly等公司仍在推进不同机制的Lp(a)药物开发，包括siRNA等技术路线。Pelacarsen的失败更准确地说，是对“目前这一具体药物、这一患者群体和这一治疗方案”的临床结局提出了质疑，而不是宣告整个Lp(a)靶点或者RNA药物技术失败。 从ASO产业角度看，pelacarsen提供了一个非常有价值的研发教训：未来ASO项目的评价不能停留在“RNA knockdown多少”“蛋白下降多少”，而必须进一步回答“这些变化能否转化成患者真正获益”。从神经退行性疾病到个体化ASO 在神经系统疾病领域，ASO仍然保持较高的研发热度。Biogen与Ionis合作开发的BIIB080（diranersen）针对MAPT RNA，希望通过降低Tau蛋白产生治疗阿尔茨海默病。2026年公布的II期CELIA研究虽然没有达到主要临床终点，但观察到了Tau相关生物标志物下降以及认知下降减缓的信号，因此项目仍在向注册性开发推进。 另一个值得关注的项目是Stoke Therapeutics与Biogen合作开发的zorevunersen，用于Dravet综合征。2026年公布的长期数据已经覆盖4年治疗时间，持续观察到癫痫发作减少以及部分认知、行为指标改善，全球III期EMPEROR研究预计2027年公布结果。如果最终III期成功，其价值不仅在于控制癫痫发作，更在于ASO能否通过提高SCN1A表达，改变这种遗传性神经疾病的自然病程。 与此同时，ASO正在进入一个更加精准的方向——个体化治疗。 2026年《Nature Medicine》发表的研究中，研究人员针对SCN2A相关发育性癫痫脑病患者设计了个体化、等位基因选择性ASO，其中一名患者的癫痫发作下降达到90%。另一项针对KCNT1相关严重癫痫的研究也探索了类似路径。 这类研究真正重要的并不是几个患者的疗效数字，而是它正在改变传统药物研发的基本模式：过去是“一个药物对应一个疾病”，未来可能出现“一个特定基因变异对应一个精准设计的RNA药物”。如果能够进一步建立标准化的测序、ASO设计、药效评价、CMC、毒理和监管流程，个体化ASO有望从少数病例探索逐渐发展为一种平台化治疗模式。ASO的下一个竞争核心：递送、长效化和RNA编辑 ASO产业正在经历的另一个变化，是竞争重点从“序列设计”逐渐向递送技术延伸。 传统ASO已经证明可以进入肝脏和中枢神经系统，但组织分布和细胞摄取仍然限制着其应用范围。Avidity的AOC技术就是一个代表：利用抗体识别目标细胞，再将寡核苷酸递送进入细胞。2026年，Novartis完成对Avidity的收购，进一步加强其在RNA药物和神经科学领域的布局。 Wave Life Sciences则代表了另一个方向——从传统RNA降解走向RNA editing。其WVE-006针对α1-抗胰蛋白酶缺乏症，通过RNA编辑恢复正常蛋白表达。2026年的临床数据已经观察到正常蛋白增加以及异常蛋白下降。与传统ASO“降低致病RNA或蛋白”不同，RNA editing更加接近“修复异常RNA”的逻辑。 与此同时，给药频率也正在成为ASO产品竞争的重要指标。早期ASO部分需要频繁给药，尤其是中枢神经系统药物往往需要反复鞘内注射。新一代ASO正在努力延长作用时间，从半年一次进一步向一年一次甚至更长周期发展。对于慢性疾病而言，给药频率的下降可能直接影响患者依从性和医疗资源使用。 因此，目前ASO已经逐渐形成几条技术路线：传统ASO继续向更高效、更长效发展；GalNAc-ASO扩大肝脏应用；抗体-寡核苷酸偶联技术解决组织和细胞递送；RNA editing尝试从“降解”走向“修复”；个体化ASO则探索遗传病的精准治疗。 而pelacarsen的失败恰好提醒行业，ASO真正的价值最终仍然要回到临床。 一个ASO可以精准结合RNA，可以显著降低目标蛋白，可以产生漂亮的药效学数据，但如果这些变化不能转化成患者功能、症状、生存或者疾病进程的改善，最终仍然无法成为成功的药物。 从这个角度看，ASO正在进入一个新的阶段。第一阶段解决的是“RNA能不能成为药物”；第二阶段解决的是“如何把RNA药物做得更精准、更长效、更容易递送”；而下一阶段真正需要回答的问题则是： RNA层面的改变，能否稳定、可重复地转化为患者真正的临床获益？ 这可能是未来几年ASO行业最核心的竞争。 对于创新药企业和投资者而言，评价一个ASO项目，也不能再简单看“靶点是否新颖、敲低效率是否高”。更重要的是看完整的链条： 靶点机制 → RNA调控 → 组织暴露 → 药效标志物 → 临床终点 → 给药频率 → 长期安全性 → 商业化可及性。 只有这条链条真正闭环，ASO才可能从一个优秀的RNA技术，成为真正具有长期商业价值的创新药平台。 可加微信交流更多ASO相关项目，微信号：Drdai888 参考文献Novartis.  Novartis announces Lp(a)HORIZON Phase III topline results for pelacarsen in patients with elevated Lp(a) and established cardiovascular disease. September 4, 2026. Tsimikas S, et al.  Lipoprotein(a) Reduction in Persons with Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine. 2020;382:244–255.Ionis Pharmaceuticals.  ZANVASTRO™ (zilganersen) Approved by FDA for the First and Only Disease-Modifying Treatment of Alexander Disease. September 3, 2026.Kim-McManus O, et al.  Individualized antisense oligonucleotides for SCN2A-related developmental epileptic encephalopathy. Nature Medicine. 2026.Nature Medicine.  Antisense oligonucleotide-mediated knockdown therapy in two infants with severe KCNT1 epileptic encephalopathy. 2026.Biogen.  2026 clinical updates for BIIB080 and zorevunersen.Novartis.  Acquisition of Avidity Biosciences and AOC platform. 2026.Wave Life Sciences.  WVE-006 clinical data update. 2026.

//   •RA Capital参与了多个中国资产的NewCo项目，近期还与RTW联手投资了Serapha Bio，核心资产来自基因编辑公司尧唐生物； •在RA Capital董事总经理Laura Tadvalkar博士看来，NewCo是在FDA监管下，将具有前景的中国原创分子快速推进至全球开发的最快路径； •投资机构评估资产时，通常会广泛审视整个市场，而跨国药企则根据自身情况动态调整关注的重点。 8月25日，海思科的第二笔NewCo交易浮出水面：凭借一款临床前自免口服小分子制剂，与Sentivera Therapeutics达成授权协议，Sentivera将支付约7589万美元首付款（含4000万美元现金及约3589万美元等值的Sentivera 17.5%股权），并获得资产在中国大陆、港澳台以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利。 至此，2026年已有10款中国资产以NewCo形式出海。 哪些类型的资产适合采用NewCo结构？在评估资产时，投资机构的筛选标准是什么？RA Capital Management（以下简称RA Capital）董事总经理Laura Tadvalkar博士在接受研发客采访时分享了他们的判断：“我们广泛覆盖各个治疗领域和给药方式，寻找与其他竞争对手相比具有显著差异化的资产。对于某些靶点和适应症，这种差异化可能基于临床前的数据就已明确，但我们通常更倾向于通过一些临床数据，以佐证管线的价值。” 海外基金寻找中国资产的标准 作为近年来在中国市场相当活跃的海外投资机构，RA Capital参与了多个中国资产的NewCo项目。 今年2月，达石药业与Slate Medicines达成独家授权合作，将自主研发的靶向PACAP的单克隆抗体DS009的全球（大中华区除外）临床开发及商业化权利独家许可给Slate Medicines，用于偏头痛防治。RA Capital领投了Slate的1.3亿美元A轮融资。 2025年6月，荣昌生物将泰它西普授权给Vor Bio。在交易达成的同时，包括RA Capital在内的几家顶级风投基金帮助Vor Bio完成了约1.75亿美元的私募股权融资。 在Laura看来，借助NewCo架构把源自中国的、经过临床风险验证的资产，与西方投资机构、经验丰富的管理团队以及公开市场融资渠道相结合——这一模式已成为在FDA监管下，将具有前景的中国原创分子快速推进至全球开发的最快路径。 “中国已经建立起真正高效、高质量的概念验证基础，包括更快的IND审批、更低的单例患者试验成本，以及顶尖医院中深厚的患者资源。然而，后期的全球开发仍然高度依赖资本和专业能力。NewCo的架构能让各方发挥各自优势，” Laura说，“中国拥有越来越多真正具有差异化的科学成果，投资者希望找到一座高效的桥梁，尽快将这些成果带给全球的患者。” 为什么是尧唐生物 就在两个多月前，RA Capital与RTW联手投资了Serapha Bio，其核心资产来自尧唐生物的体内碱基编辑疗法YOLT-202（SERP-01）。尧唐生物获得了Serapha支付的首付款和部分股权，总额超过20亿美元的潜在监管和商业里程碑付款，以及SERP-01净销售额的分级特许权使用费。 SERP-01是一种针对α1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的体内碱基编辑治疗方案。据Laura介绍，AATD 由单一的主导点突变引起，这使其特别适合精确的碱基编辑。SERP-01 采用尧唐生物专有的腺嘌呤碱基编辑器，早期数据显示，其产生的 AAT 蛋白几乎完全正常（野生型），且与一代碱基编辑器相比，意外的“旁观者”编辑显著减少。目前，在中国开展的由研究者发起的临床试验初步数据显示，SERP-01可能在疗效和安全性方面达到同类最佳水平。一名患者的肝活检结果显示未发现旁观者编辑。 当前，AATD临床唯一获批疗法为每周静脉输注血浆源性药物，仅可改善肺部症状，无法干预肝脏病变。而碱基编辑器则可同时影响肺部和肝脏，并能在感染期间帮助患者提升AAT水平，达到真正的治疗效果。 实际上，RA Capital多年来一直关注AATD领域，曾投资了Inhibrx，旗下INBRX-101是一款可每3周注射1次的α1抗胰蛋白酶（A1AT）-Fc融合蛋白。2024年，该资产在拆分后被赛诺菲收购。另一家研发AATD的公司Wave Life Sciences，RA Capital在其早期融资阶段已经进入，并且一直是该公司的重要股东。 对于Serapha未来的计划，Laura表示，目前正在积极招募领导团队和董事会成员，以确保公司拥有合适的管理能力。“预计今年夏季晚些时候任命首席执行官，随后将陆续引进其他关键人才，现阶段，RA capital的Blackbird 临床开发加速器将提供临床运营和CMC 方面的临时运营支持。之后，将完成CMC技术转移，并启动II期临床研究。”完成II期临床试验之后，将与FDA就注册路径达成一致——参照该适应症领域类似项目的路径推进，并启动III期临床试验。 长远来看，Serapha将成为一家独立上市企业，具备在全球范围内推动SERP-01获批并实现商业化的能力，以满足AATD患者在肺部和肝脏方面的治疗需求。 对于如何看待罕见病药物商业化方面的挑战，Laura表示，AATD是一种患者数量相对较大的罕见病，目前为止，尚没有一款获批的疗法可以全面解决该疾病给患者带来的多方面的影响，未满足的医疗需求显著。 而在今年的美国胸科学会年会上，赛诺菲、Wave Life Sciences、以及Beam Therapeutics同时公布了针对α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）治疗药物的临床数据。 其中，Wave Life Sciences 旗下的WVE-006的RestorAATion-2试验最新数据，证实了这款GalNAc偶联RNA编辑疗法，能够生成健康的野生型M-AAT，减少有害的Z-AAT，并恢复在需要时动态产生功能性α-1抗胰蛋白酶的能力； 赛诺菲的一项全球 ElevAATe Ⅱ期研究的数据表明，在研药物efdoralprin alfa在使成人AATD相关肺气肿患者达到并维持正常功能α-1抗胰蛋白酶水平方面，优于标准治疗； Beam Therapeutics在研候选药物BEAM-302是一种碱基编辑疗法，通过CRISPR碱基编辑技术对患者的致病突变（PiZ突变）进行一次性的修正，减少致病的Z-AAT蛋白，恢复功能性AAT蛋白。 显然，针对该疾病的创新治疗方案研发正在进入加速期。 风投机构与MNC之间的竞争 在NewCo之前，license-out一直是中国创新药资产出海的主要形式，跨国药企是本土biotech公司最主要的交易合作对象。而随着像RA Capital这样的基金积极投资创新的中国资产，似乎正在无形中与跨国公司形成竞争。 投资机构与跨国公司在目标选择和资产评估方面有何不同？ 对此，Laura认为，跨国公司的BD和机构投资者始终在寻找最佳资产，难免相互竞争。以RA Capital为代表的投资者，通常会广泛审视整个市场。相比之下，每家跨国公司都各有特色，他们各自拥有特定的战略重点领域和项目优先排序，并且这些重点可能随时间而变化。这也决定了它们每年所关注的发展阶段、模式以及治疗领域会有所不同。 “以NewCo形式新成立的公司，通常完全专注于开发其从中国生物技术公司获得授权的资产，这意味着相较于拥有多个研发管线项目的跨国公司，它们更有动力推动每个项目快速推进。这提高了未来里程碑达成的可能性，并显著提升了中国生物技术公司在未来支付中的净现值，相比与传统制药企业合作更具优势。更重要的是，NewCo交易使中国生物技术公司能够以股权形式保留这些资产的实质性共享收益——除了里程碑和首付款之外，这是传统制药授权协议所不具备的。该股权通常作为前期付款的一部分，而对于能快速进入美国公开市场的新型公司而言，这部分股权价值可迅速增长并实现流动性。”Laura说。 NewCo进入兑现期 实际上，除了交易数量的持续攀升之外，自2023年以来在中国兴起的这一交易模式，闭环雏形已经出现。 两周前，Braveheart Bio登陆纳斯达克，上市首日较发行价上涨逾65%。Braveheart的核心候选药物BHB-1893来自恒瑞医药，用于治疗梗阻性肥厚型心肌病和非梗阻性肥厚型心肌病，双方于2023年达成了NewCo交易。Braveheart上市之前，恒瑞医药持股11.3%，IPO之后，持股8.8%。 今年4月，同样来自恒瑞的另一位NewCo合作伙伴Kailera Therapeutics也实现了纳斯达克IPO。尽管股价表现不尽如人意，但据恒瑞不久前公布的中报显示，Kailera的上市为公司带来8.21亿元公允价值变动收益。 康诺亚的一笔NewCo也已经兑现。2024年，康诺亚将一款CD3/BCMA双抗产品CM336授权给Ouro Medicines。今年3月，吉利德以总交易额21.75亿美元将Ouro收购。 而追溯NewCo交易真正的开山者，艾力斯曾在2021年就将其研发的伏美替尼在全球除中国大陆及港澳台地区的独家开发及商业化许可权授予ArriVent，获得4000万美元的首付款以及ArriVent一定比例的公司股份。2024年1月，ArriVent在纳斯达克成功上市，IPO后艾力斯医药仍持有ArriVent约4.2%的股份。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com 总第3124期 访问研发客网站www.PharmaDJ.com 深度报道和每日新闻抢鲜看