CD7 CAR-T(Guangzhou Bio-gene Technology)

在经历缓慢的患者入组后，Beam的碱基编辑疗法的首个临床数据终于姗姗来迟。 近日，碱基编辑技术先驱Beam披露了其将在美国血液学会（ASH）年会上报告其碱基编辑疗法BEAM-101首个临床数据的摘要。 该临床数据来自一项单臂、开放标签Ⅰ/Ⅱ期临床试验BEACON，该项临床主要评估了经单次注射BEAM-101在伴严重血管闭塞危像（VOCs）镰状细胞病（SCD）患者中的安全性和有效性。 首个临床数据 BEAM-101是一款体外碱基编辑疗法，通过腺嘌呤碱基编辑器（ABE）对SCD患者的自体造血干细胞HBG1/2启动子区域进行碱基编辑，使其能够持续表达胎儿血红蛋白（HbF），从而缓解镰状细胞病。 BEAM-101是Beam进度最快的项目，也是碱基编辑领域的首个IND，早在2021年11月，BEAM-101获得FDA的IND批准。 但是BEAM-101患者入组进度过于缓慢，迟迟没能招募到患者，而从Beam获得碱基编辑技术授权的Verve公司率先进行首次人体临床试验（VERVE-101：体内碱基编辑疗法），获得IND后的两个月后就完成了首例患者给药。 截至2024年7月2日，BEACON共计入组35名患者，其中8名患者完成给药。这次公布的临床数据来自该试验中的4名可分析患者，试验结果显示： 有效性： 随访≥1个月的4例患者均实现了中性粒细胞和血小板的植入，中位时间分别为17天（15–19天）和20天（11–34天）。 在1个月时，所有患者迅速且显著地诱导了胎儿血红蛋白（HbF）的生成（>60%），并降低了未输血血液中的镰状血红蛋白（HbS）水平（≤36%），并且其溶血指标均恢复正常或得到改善。 安全性: 安全性与使用busulfan进行骨髓清除和自体造血干细胞移植一致，所有给药的患者中（n=6），没有出现与BEAM-101有关的≥3级不良事件（ae）或严重ae。 不过出现了一例患者死亡事件，该名患者输注BEAM-101 4个月后死于呼吸衰竭亡，研究者认为与BEAM-101无关，该事件目前由数据安全监测委员会和美国食品和药物管理局调查。 管线重组 Beam是首个开发碱基编辑疗法的Biotech公司，由张锋、David Liu、J. Keith Joung等基因编辑大牛联合成立，2020年，Beam在纳斯达克上市。 2016年，David Liu团队率先开发出了胞嘧啶碱基编辑器（CBE），实现了在不依赖DNA双链断裂的情况下，对基因组中单个碱基的定向修改。此后，刘如谦团队发表了一系列研究，对碱基编辑技术进一步扩展和升级。 基于碱基编辑技术，Beam曾建立了十余条管线，去年为了预防寒冬的威胁，Beam进行了裁员重组，目前还有7条在研管线。 Beam的在研管线主要分为两大类—体内（LNP和AAV疗法）和体外（造血干细胞与T细胞疗法）碱基编辑疗法。 除了BEAM-101之外，BEAM-302是公司重点推进的管线，一种治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症的体内基因编辑疗法，其Ⅰ/Ⅱ期临床试验正在患者招募中，首个队列组已完成给药，初步临床数据预计2025年公布。 体外碱基编辑疗法BEAM-201（异体CD7-CAR-T）已在重组方案中被暂停内部开发，此前已经进入到了Ⅰ/Ⅱ期临床临床阶段，去年9月完成首位患者给药。 现金充足 Beam是少有现金流不算很急迫的基因编辑公司，根据公司2024年第三季度的财务报告，截至2024年9月30日，其现金、现金等价物以及有价证券还有约9.258亿美元，公司预计可以支持公司运营到2027年。 此外，公司依然有来自合作方的收入，去年11月，Beam还和礼来达成了一项合作协议，礼来以2亿美元预付款、5000万美元股权投资，以及3.5亿美元里程碑金额获得了前者心血管疾病碱基编辑疗法的开发权益。 在财报公告中，公司还提名了两款体外碱基编辑疗法候选人BEAM-103和BEAM-104，公司打算推进其在SCD和β-地中海贫血中的临床开发。 参考出处： https://investors.beamtx.com/news-releases/news-release-details/beam-therapeutics-present-data-across-hematology-franchise https://investors.beamtx.com/news-releases/news-release-details/beam-therapeutics-reports-third-quarter-2024-financial-results

点击蓝字 关注我们 编者按 因缺乏有效治疗手段，复发或难治性急性T淋巴细胞白血病（r/r T-ALL）患者的预后较差。尽管临床研究表明CD7嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗可能有效，然而相当一部分患者会出现CD7抗原丢失而复发，且后续挽救治疗的选择很少，因此迫切需要进一步的介入治疗研究，以造福患者。近日，国际顶级医学期刊Nature Medicine在线发表了由北京高博医院潘静教授与中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯晓明研究员共同担任通讯作者的一项研究，探讨了供者来源CD5 CAR-T治疗在r/r T-ALL中的初步应用，取得显著成效，有望为该领域带来新突破。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀潘静教授对该研究进行深入解读，并分享团队未来的研究计划。 01 《肿瘤瞭望-血液时讯》 近日，您在国际顶刊Nature Medicine上发表了一项重要研究，探讨了供者来源CD5 CAR-T在治疗r/r T-ALL中的初步结果。首先请您分享下开展该研究的背景和设计思路？ 潘静教授 自2019年起，我们启动了针对急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）和淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）的CAR-T治疗研究，初期使用的是CD7 CAR-T疗法，包括供者来源与自体来源两种类型。但随着研究的深入，我们发现靶点丢失导致的复发在r/r T-ALL患者中仍然很常见。作为一种靶向治疗，靶点丢失现象在各类CAR-T治疗中均有发生。针对丢失靶点的患者，实施新的CAR-T疗法进行挽救性治疗显得尤为重要。因此，自2021年起，我们开始尝试使用CD5 CAR-T疗法，CD5作为T-ALL和LBL的第二个较为通用的靶点，为我们提供了新的治疗途径。 整体研究设计而言，在入组人群的选择上，主要包括两类患者：一部分是天然肿瘤表面无CD7表达的患者，另一大部分是CD7 CAR-T治疗失败的患者。本研究沿用了我们之前CD7 CAR-T治疗的临床设计。在临床方案的选择上，采用供者来源的CAR-T细胞。具体而言，对于已经接受过移植的患者，采用移植时的供者T细胞；而对于未接受移植的患者，则采用后续即将进行移植的供者T细胞，即新供者来源的CD5 CAR-T进行治疗。在临床试验的设计上，采用了当前针对CAR-T治疗最为适宜的BOIN设计方式，旨在探索对患者既有效又安全的最佳剂量。总之，本研究是一项探索最佳生物剂量（OBD）的I期临床试验，致力于为患者提供最优化的治疗方案。 02 《肿瘤瞭望-血液时讯》 研究主要观察了CD5 CAR-T治疗在21天时的剂量限制性毒性和30天内的不良事件，能否请您介绍下在该方面的主要发现，以及根据这些数据是否确定了最佳的治疗剂量？ 潘静教授 我们的整个研究计划分为两个关键阶段。第一阶段，即当前的I期试验，主要目的是探索这种新治疗方案对患者是否会产生剂量限制性毒性（DLT）。我们设定的DLT观察期为21天，从整体入组的患者情况来看，尚未观察到明显的DLT。在此阶段，我们采用了BOIN的临床设计，因此没有在剂量上进行升降调整，而是维持了初始治疗剂量。第二阶段，即未来的II期试验，期望进一步探索在确保安全性的前提下，能带来更好疗效的最佳治疗剂量。 此外，整个临床试验的核心关注点还在于其长期毒性的评估，特别是那些在治疗结束后选择进行桥接移植或未选择桥接移植患者的长期安全性。因为在T-ALL和LBL治疗领域，存在一个独特的现象：由于治疗涉及T系CAR-T，若患者未接受桥接移植，则其体内将缺乏正常的T细胞。此时，患者体内可能会通过自我代偿机制产生新的T细胞，但这些新T细胞往往来源于我们在制备CAR-T细胞过程中产生的CD5阴性T细胞。在此情况下，我们面临一个新的问题，即这些由CD5阴性T细胞代偿而来的T细胞，在长期内是否能有效维持患者的正常生理功能？因此，这也是本研究旨在完成的第二个重要目标。 在本次发表的文章中，我们也提到尽管Ⅰ期临床试验已达到目标，即验证了CD5 CAR-T的短期安全性，但对于那些未接受桥接移植的患者而言，体内输入人为制造的CD5阴性T细胞在长期内显现出了较为明显的功能缺陷。针对这部分患者，要解决长期安全性的问题，可从两方面入手，一方面是进一步改良CAR-T细胞，增强其“开关”与“刹车”机制，确保其在人体内能够适时停止作用，另一方面是通过桥接移植作为当前可行的解决方案。 总体而言，Ⅰ期临床试验回答了部分问题，包括CD5 CAR-T短期安全性良好，且短期内疗效显著，完全缓解率高。然而，由于长期安全性尚未得到有效控制，因此我认为该疗法仍有待进一步的优化与改进。与其他任何临床试验一样，本研究更大的价值在于向广大读者和研究人员提供了一个重要的警示。 03 《肿瘤瞭望-血液时讯》 在疗效方面，研究显示CD5 CAR-T疗法在复发/难治性T-ALL患者中实现了100%的完全缓解率。请问您如何看待这一突破性结果，以及这对T-ALL治疗领域意味着什么？ 潘静教授 正如上面提到的，CD5 CAR-T治疗在r/r T-ALL中展现出了非常好的短期疗效，其完全缓解率几乎达到了100%。然而，我们仍需意识到，这一治疗手段仍有待进一步优化。与B系CAR-T相比，T系CAR-T治疗后存在一个显著的代偿问题，即患者体内的正常T细胞会被CAR-T治疗所剔除。这会导致患者长期处于T细胞缺陷的状态，从而面临更大的健康风险。 对于当前的T系CAR-T产品，我倾向于将其视为1.0版本，即它刚刚能够满足患者的迫切需求。对于难治复发的患者而言，由于尚无有效治疗方案，生存期非常短。而1.0版本的T系CAR-T治疗确实能够在短期内使患者达到完全缓解，从而为后续的移植治疗提供宝贵的窗口期。因此，我认为这种CAR-T产品目前主要扮演的是桥接移植治疗的角色。 当前，我们也正在进行积极的技术改造，旨在优化CAR-T的调控机制，特别是在其“刹车”或“开关”元件方面的研究。我们的目标是实现CAR-T在体内灵活的启停，从而使其能够在需要时发挥治疗作用，而在不需要时则停止工作。我相信，如果我们能够成功实现这一目标，那么2.0时代的CAR-T治疗将有望为T系肿瘤患者提供一个真正的治愈手段。 04 《肿瘤瞭望-血液时讯》 研究还显示，在接受移植的患者中，反应持续时间更长，而在未接受移植的患者中，反应持续时间有限，且毒性大，这对后续研究或未来的临床实践有哪些重要启示？ 潘静教授 如前所述，对于当前临床上急需治疗的难治复发T-ALL和LBL患者，由于缺乏有效的治疗方案，他们往往需要通过新型治疗手段达到暂时缓解。目前，无论是CD5还是CD7靶向的CAR-T产品，均已展现出稳定的疗效。然而，这些治疗都面临着一个共同的问题，即T系肿瘤患者在接受CAR-T治疗后，其T细胞功能会长期处于缺陷状态。而这种长期缺陷，会导致患者在后续的长期观察中出现严重的感染、病毒激活，甚至排异反应，严重时可能危及生命。因此，就当前而言，在临床实践中，我们更倾向于将CAR-T治疗与移植相结合，作为桥接治疗策略，以最大化患者的治疗效果和生存质量。从本研究中也可以看到，接受桥接移植的患者通常具有更高的生存率，并且能够维持更长的无病生存状态。 而对于那些已经历过两次移植的患者，第三次移植通常不再是可行的选择，这在一定程度上限制了CAR-T治疗在这类患者中的应用。因此，未来需要对CAR-T产品进行进一步的改进和优化。在临床前期和基础研究方面，我们一直在探索很多“开关”元件以优化CAR-T治疗。然而，目前已发表的开关元件在CAR-T治疗领域的效果并不理想。因此，我们正致力于研发更适合CAR-T的"开关"元件。如果这种新型开关元件能够成功研发，将能够更有效地控制CAR-T发挥作用。当患者出现感染时，我们可以暂时停止CAR-T细胞的功能，从而恢复患者的正常免疫功能，从有望使很大一部分患者摆脱对移植的依赖，这也是未来的研究方向。 05 《肿瘤瞭望-血液时讯》 基于目前的研究成果，您对CD5 CAR-T细胞疗法的未来应用有哪些展望？下一步您和团队还有哪些研究计划或针对该疗法的优化策略？ 潘静教授 针对CAR-T临床和转化医学的未来发展，我们将把重心放在T系和髓系两大领域上，这些领域相较于B系领域，存在着更为复杂的挑战。我经常用一个有趣的比喻来形容这些领域面临的挑战，以CD19为代表的B系CAR-T就像一辆速度较慢的玩具车，由于与地面的摩擦力较大，它可能行驶一段时间后就会停下来。因此，在B系CAR-T治疗领域，我们更多地是在讨论如何延长CAR-T的功能时间。这在美国或欧洲专家共识中也有所体现，即对于B系CAR-T治疗后的患者是否需要进一步桥接移植，需要进行分层决策，而CAR-T功能持续时间正是分层决策中的一个重要考量因素。 而T系与髓系CAR-T则犹如一辆装备了强大动力系统的真实汽车，不仅拥有迅猛的“油门”，更需配备可靠的“刹车”系统以确保安全行驶。在T系CAR-T领域的多年研究，让我深刻体会到，这一疗法已超越了简单依靠摩擦力就能停下来的状态，而是一旦启动后就很难使其停止。在此背景下，转化医学的作用显得尤为重要。它需要在基础研发阶段就设计出有效的“刹车”元件。但遗憾的是，尽管从早期的基础研究到现在已经历了多年的努力，但在CAR-T领域，所有尝试过的开关元件都未能成功实现这一目标。 目前，对于T系CAR-T疗法，包括在中国广泛研究的CD7 CAR-T和在美国也开始尝试的CD5 CAR-T，它们更像是只有“油门”没有“刹车”的汽车。在临床上，为了解决这个问题，我们目前只能依赖造血干细胞移植作为补救措施。但未来，CAR-T疗法应是一个能够治愈疾病的产品，因此，我们更需要强调的是为T系和髓系CAR-T疗法装上可靠的“刹车”装置。 为了实现这一目标，我们的团队将分为两类，其中一类是基础研究团队，他们正在尝试各种最新的改造方案，以设计出能够安全停止CAR-T作用的开关元件。我们期待在未来的几年里，能够在T系和髓系CAR-T疗法中研发出一个完善的启动与停止装置。只有这样，T系和髓系CAR-T疗法才有可能在临床上得到更好的应用，真正成为疗效好、安全性高的治愈性药物，从而真正造福患者。 专家简介 潘静 教授 副主任医师；医学/基础免疫学博士 北京高博医院血液肿瘤免疫治疗科主任 学术任职： 中国药科大学硕士研究生导师 中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会专业委员 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员 中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员 广东省临床医学学会小儿血液肿瘤专业委员会细胞免疫治疗学组顾问 北京市医药卫生科技创新成果转化专家库专家 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员 中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员 专业经历和特长简介： 从事血液科临床工作12年，积累了丰富的临床及科研经验，目前科室床位数：80张。专业：白血病CAR-T细胞免疫治疗及转化研究。2017年率先提出B- ALL的CAR-T的分层治疗，优化CAR-T治疗过程中的并发症处理，建立CAR-T治疗后的疗效监控体系，进行相关探索性研究。相关的CD19CAR-T临床研究、CD22CAR-T临床研究、CD19-22序贯CAR-T研究等，较早发表在国际血液病权威杂志期刊Lancet Oncology、blood和Leukemia。2019年率先在全球提出供者CD7 CAR-T治疗难治复发T-ALL/LBL患者的临床策略。同时进行治疗相关机制研究，优化难治复发T-ALL/LBL患者CAR-T治疗策略。2024年相关供者CD7 CAR-T细胞治疗难治复发T-ALL/LBL患者的长期数据；自体CD7 CAR-T、供者CD5 CAR-T治疗相关数据均在国际血液病权威杂志期刊Nature Medicine，JCO和JHO上。并多次在国内外学术会议（美国临床肿瘤大会ASCO、美国血液年会ASH、欧洲血液年会EHA、日本血液年会JSH）汇报团队免疫治疗的最新进展。其中，CD22CAR-T临床研究、CD19-22序贯CAR-T研究、CD7CAR-T临床研究的短期和长期随访数据的4篇文章被《ESI》高被引论文收录。 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。