TNIK kinase(INSILICO MEDICINE)

2026年7月，抗纤维化药物Rentosertib正式进入III期临床。这款TNIK抑制剂的特殊之处在于：从靶点发现到分子设计再到临床推进，全程由AI主导完成，仅用18个月走完传统研发需要4年的路程，研发成本从数千万美元压缩至百万美元级。IIa期数据显示，该药在用力肺活量（FVC）等核心指标上呈现剂量依赖性改善，安全性与耐受性良好。这是AI制药从概念验证走向临床实证的关键节点，也标志着行业正从"单点工具"向"端到端实验闭环"的体系化阶段跃迁。一、药物发现：靶点与分子的双重突破 人类基因组约2万个蛋白编码基因中，仅716个靶点有获批药物。传统靶点发现高度依赖文献积累和专家经验，存在严重的路径依赖。AI通过多组学数据统一建模，将靶点发现升级为系统工程。英矽智能PandaOmics平台的靶点富集倍数为随机排序的15倍，成功发现TNIK等全新靶点并推进至III期临床，36%的AI赋能药物针对新型靶点，突破了原有靶点发现的局限。 在分子设计层面，生成式AI（RNN、VAE、Diffusion等架构）将化合物搜索空间从传统高通量筛选的百万级扩展至近乎无限的化学空间。英矽智能Pharma.AI平台已产出29条管线，平均12至18个月完成从立项到临床前候选分子确定，周期缩短50%至70%，成本降低80%至90%。这一效率提升并非简单的"加速"，而是通过AI对活性、选择性、溶解度、代谢稳定性等多维参数的联合优化，在分子设计阶段即嵌入成药性约束，从而系统性降低后期失败概率。 截至2025年7月，已有63家公司的117项AI赋能药物进入临床阶段，其中一期临床转化率达70%，显著高于传统制药约50%的水平。这一数据表明，AI在分子设计的成药性优化上已产生实质性价值。然而，二期成功率仍维持在约40%，与历史水平持平，说明在疾病生物学验证和患者疗效确认阶段，AI尚未形成突破性优势。二、临床前评价：NAMs驱动的范式转移 2026年4至5月，FDA与中国中检院相继明确以新方法学（NAMs）替代传统动物试验，监管风向发生根本性转向。这一变革的生物学基础在于：超过90%的临床失败源于动物模型无法复刻人类疾病的复杂性。NAMs的"三位一体"架构——干细胞解决物种差异根源、类器官与器官芯片复刻人体器官结构与功能、AI通过多组学挖掘敏感性决定因素并经类器官迭代验证——正在将临床前评价从经验驱动转向数据驱动。 AI在临床前的应用已从传统ADMET预测向更深方向延展。晶泰科技Xtalgazer平台以AI结合机器人7乘24小时驱动晶型筛选，通过计算化学提高筛选完备性，在更短周期内使用更少的活性药物成分完成更完备的结晶研究。剂泰科技NanoForge平台作为全球首个AI驱动纳米递送系统，拥有千万级LNP脂质库，实现从分子生成到剂型确定的完整闭环。这些进展表明，AI正从"预测分子性质"向"设计完整药物系统"演进。三、临床试验：从经验驱动到证据驱动 I至III期临床试验消耗总研发成本的60%至70%，耗时6至7年。约30%至40%的临床失败源于试验设计缺陷而非分子本身无效。全球临床试验已突破一百万项，但数据高度分散异构，专家个人经验无法驾驭百万级证据。 2026年4月，FDA启动实时临床试验（RTCT）实施计划，计划同年夏天推出AI优化早期临床试验试点。阿斯利康与安进已成功启动两项肿瘤药概念验证性RTCT，FDA已验证实时信号。这意味着沿用60年的"事后审查"模式正在向"实时连续审评"转变。AI在此环节的核心价值不在于替代专家判断，而在于将全球成功案例、失败教训与监管反馈进行系统级比对，为专家与监管提供可追溯的决策底座。 诺和诺德与AWS的战略合作是这一趋势的典型实践。双方依托Amazon Bio Discovery平台，向科研人员开放40余款生物专用AI模型，AI智能体可按需调度、组合各类模型适配不同研发任务。实验室实测数据回传计算仿真流程用于迭代优化模型，实现"计算虚拟药物设计+实体实验室试验"一体化科研链路。诺和诺德已将生成式AI用于临床试验文档编制，依托Bedrock接入Claude搭建的文档系统，将部分临床材料撰写时长缩短90%以上——以往需要40至50名工作人员耗时15周完成的文书工作，如今仅需3人、数分钟即可产出初稿。四、评测体系：从模型跑分到研发结果 AI制药赛道面临一个核心矛盾：模型在公开数据集上跑分漂亮，落地到真实研发项目却难以复现效果。公开数据集存在样本重复、数据污染、正负样本失衡等问题，模型高分有时来自对已有数据规律的记忆，而非对新问题的真正理解。更有价值的数据——药企长期积累的真实项目数据——属于核心资产，不可能大规模公开。 英矽智能在MMAI Gym训练框架中发布的DDD Benchmarks，尝试提供一种新的评估思路。该体系由两个模块组成：药物研发基础套件包含300多套测试任务，覆盖疾病生物学、分子性质预测与优化、逆合成路线设计、基于结构的分子设计及临床开发等方向，并引入分布外检测数据集（ODD）检验模型泛化能力；候选药物核心套件则将模型放入从苗头化合物筛选、分子优化到候选药物提名的连续决策过程中，考察端到端研发决策能力。这一设计的核心逻辑是：不仅看模型能否给出正确答案，更要看这些答案能否通过实验验证、能否指向具有临床转化潜力的候选分子。五、产业生态：算力、数据与全链路协同 AI制药的规模化落地离不开底层基础设施的支撑。华为在CPIC 2026上展示了覆盖分子发现、分子动力学模拟、靶点调研、智慧临床等环节的全链路智能化方案，联合伙伴打造昇腾算力原生的蛋白质结构预测及设计套件、小分子药物研发平台等。某大型药企通过与华为合作，将小分子早期药物发现周期缩短至3至6个月。 产业链价值正向核心基建扩散。金斯瑞生物科技2025年CGT CDMO新签项目60个，同比增长82%，抗体蛋白药CDMO新签41个。作为AI制药从"干实验"向"湿实验"转化的关键基础设施供应商，上游"卖水人"率先兑现业绩。工信部等八部门联合印发的《"人工智能+制造"专项行动实施意见》明确提及AI制药、AI生物制造领域，政策层面的推动力正在加速形成。六、挑战与前瞻 尽管进展显著，AI制药仍面临结构性挑战。数据层面，数据孤岛与标准不统一导致模型训练精度和可解释性不足；流程层面，不同环节的AI系统之间缺乏有效的数据共享与协同机制，研发流程存在断点；验证层面，二期临床成功率未见显著提升，说明AI在疾病生物学理解上仍有根本性局限。 真正有价值的方向，不是证明某个模型创造了多少成功，而是建立模型能力与研发结果之间越来越清晰的联系。当AI模型的表现能够在真实项目中被持续记录、比较和验证，当干湿实验闭环的构建使数据测量成本持续降低并反哺模型迭代，AI制药才可能从概念展示进入稳定的研发应用阶段。Rentosertib的III期数据预计2029年读出，届时将为这场范式跃迁提供最终裁决。

这件事的关键，不只是“AI有没有生成出一个新分子”，而是： TNIK究竟是不是在2019年前后才被AI首次发现为抗纤维化靶点？ 公开材料之间，似乎存在一条值得核对的时间线。一、2019年专利已经写出了完整的抗纤维化逻辑 在公司2019年公开的专利中，已经出现了详细的Fibrosis Assay。 实验包括： HDF/TERT166细胞； TGF-β刺激； TNIK抑制剂处理； RNA提取； COL1A1 mRNA qPCR检测； 重复孔和基本培养条件。 专利第[0121]段报告称： “The data shows that this TNIK inhibitor decreased collagen type 1 alpha 1 (COL1A1) mRNA expression.” 也就是说，TNIK抑制剂能够降低COL1A1表达，并抑制TGF-β处理对COL1A1表达的影响。 而第[007]段进一步把TNIK放入了明确的机制框架： TGF-β激活的EMT，可以通过减弱Smad及非Smad信号通路受到抑制，包括： Wnt； NF-κB； FAK–Src–paxillin； MAPK。 专利随后明确指出，TNIK这类与EMT相关的治疗靶点，可以用于治疗或预防癌症转移和纤维化。 其逻辑链条是： TNIK抑制 ↓ Wnt/Smad及非Smad信号减弱 ↓ TGF-β诱导的EMT下降 ↓ COL1A1及细胞外基质沉积下降 ↓ 抗纤维化作用 专利最后甚至总结： “TNIK is a target for inhibition for therapies for treating and/or preventing EMT-based disorders, such as cancer metastasis and fibrosis.” 因此，按照专利文本本身，申请人在申请专利时已经： 将TNIK与EMT和纤维化联系起来； 设计了TGF-β诱导的纤维化细胞实验； 检测了COL1A1这一纤维化相关指标； 报告了TNIK抑制剂降低COL1A1表达的结果； 将TNIK明确描述为潜在抗纤维化治疗靶点。 这看起来并不只是把“fibrosis”列在适应症清单里，而是已经存在靶点—机制—细胞实验—结果之间的完整叙述。二、Nature论文呈现的是另一套“AI发现靶点”故事 后来，Rentosertib，也就是INS018_055/ISM001-055，被包装成英矽智能端到端AI药物发现平台的旗舰案例。 公司对外叙事大致是： PandaOmics从IPF患者多组学数据中发现TNIK； Chemistry42生成并优化出新的双咪唑小分子； 约18个月完成从靶点到PCC提名； 仅合成和测试不到80个分子。 Nature Biotechnology论文进一步描述了PandaOmics的靶点发现流程。 1. 输入IPF患者多组学数据 PandaOmics分析了IPF患者和正常组织之间的： 基因表达差异； 表达变化幅度和统计显著性； 疾病相关通路； 转录因子网络； 蛋白互作网络； 与纤维化和IPF相关的基因集合。 2. 整合既有知识和数据库 PandaOmics并不只依赖新产生的患者组学数据，还整合了： 已发表文献； 临床试验信息； 研究资助申请； GWAS； 疾病—基因关联； Open Targets； 蛋白—蛋白互作网络； 已知疾病通路； 药物可成药性； 蛋白结构和结合口袋信息。 论文也说明，文本数据会被用于构建“prior evidence”，也就是既有证据背景。 因此，TNIK的最终排名并不是完全从零开始、只由新组学数据独立推导出来的，而是综合了大量此前已经公开的生物学知识。 3. 多种算法对候选靶点打分 TNIK在多个维度获得较高评分，包括： Network neighbors； Mutated submodules； Causal inference； Pathways； Interactome community； Expression； Heterogeneous graph walk； Matrix factorization。 4. 人为设置激酶和可成药性条件 研究者并没有让系统在全部人类基因中无条件搜索，而是预先设置了： “protein and receptor kinase” scenario 同时加入了： 小分子可成药性； 靶点新颖性； 蛋白结构可获得性； 可供小分子结合的口袋等条件。 在这些限定条件下，TNIK在候选靶点中排名第一，其他候选还包括GAK、MST1R、PKMYT1和STK26。 论文随后写道： “However, TNIK has not been studied as a therapeutic target in IPF and was thus selected by the AI algorithm.” 中文意思是： “然而，TNIK此前尚未被作为IPF治疗靶点进行研究，因此被AI算法选中。”三、真正需要解释的矛盾在哪里？ 如果按照“约18个月完成从靶点到PCC”的说法倒推，而项目在2020年12月官宣PCC，那么靶点发现和项目启动时间大约在2019年中。 但公司2019年的专利文本已经出现了： TNIK抑制剂； TGF-β纤维化模型； COL1A1 mRNA检测； TNIK与EMT和纤维化的机制联系； TNIK作为抗纤维化治疗靶点的明确表述。 于是就出现了一个核心问题： 如果2019年专利中已经存在TNIK抗纤维化的机制假设和实验结果，Nature论文为什么仍然把TNIK描述为“此前尚未被作为IPF治疗靶点研究”，并将其主要归因于AI从IPF多组学数据中的发现？ 这需要进一步区分： 专利优先权日是否等于实验实际开始时间； PandaOmics是否重新独立完成了IPF靶点排序； 论文中的“not been studied”究竟指“没有系统开展IPF药物开发”，还是指“没有任何TNIK—IPF相关研究”； 论文是否充分披露了此前已有的内部研究和专利证据。 但至少可以确认： “AI首次发现TNIK抗纤维化靶点”这一宣传，需要与2019年专利中已经公开的TNIK—TGF-β—COL1A1—纤维化证据进行逐项对照。四、问题的本质：发现、再发现，还是重新排序？ 这里至少有三种完全不同的情况： 情况一：AI首次发现 此前没有明确的TNIK抗纤维化机制或实验依据，PandaOmics首次从IPF数据中提出TNIK。 情况二：AI重新排序 此前公司内部或专利中已经存在TNIK与纤维化的研究，但PandaOmics利用IPF多组学数据重新评估了候选靶点，并把TNIK排到第一位。 情况三：AI包装或重新归因 TNIK及其抗纤维化方向在AI分析之前已经被确定，AI主要用于验证、排序、优化或提供新的叙事，但对外宣传将其描述成AI首次发现。 三者对“AI平台效率”“从零开始的研发周期”“平台创新性”和“端到端自动化能力”的证明力度，完全不同。 所以，真正需要问的不是： AI有没有参与？ 而是： AI在整个项目中到底完成了哪一步？ 它是首次提出TNIK，还是重新排序已有靶点？ 2019年专利中的纤维化实验，在论文叙事中是否被充分披露？ “18个月从靶点到PCC”的起点，究竟应该从哪里算起？ 这条时间线，值得公司、论文作者和期刊编辑给出更清晰的解释。 #AI制药 #药物研发 #NatureBiotechnology #科研诚信 #专利分析