TNIK kinase(INSILICO MEDICINE)

近年来，AI驱动的药物研发已从概念验证进入临床验证阶段，发展迅猛。截至2025年，已有超过75个AI设计的分子进入临床试验，多个项目进展至II期，如Insilico Medicine（英矽智能）的ISM001-055（IPF适应症）和Schrödinger参与设计的TYK2抑制剂（已进入III期）。技术平台也趋向整合与成熟，例如Recursion与Exscientia的合并旨在融合表型筛选与生成化学，形成端到端平台。然而，该领域仍面临显著局限性：首先，AI设计的候选药物尚未有获批上市，且临床失败案例已出现（如BenevolentAI的BEN-2293在II期无效），表明AI在提升晚期临床成功率方面尚未得到验证；其次，AI模型高度依赖训练数据的质量和代表性，存在数据偏见和可解释性挑战；此外，多数平台仍专注于优化已知靶点或化学结构，在全新生物学机制发现方面能力有限；最后，高昂的算力与实验验证成本，以及尚在完善的监管框架，也制约了其广泛应用。 近日，国际顶级药理学期刊《Pharmacological Reviews》发表了一篇综述（https://doi.org/10.1016/j.pharmr.2025.100102），系统评估了人工智能（AI）驱动药物发现领域在2025年的发展格局与全球前景。文章重点剖析了Exscientia、Recursion Pharmaceuticals、Insilico Medicine、BenevolentAI和Schrödinger这五家领先平台的核心技术路径（2024-2025），对比了它们将AI候选药物推进至临床阶段的进展与挑战。文章还进一步概述了新兴力量（如Isomorphic Labs、中国AI生物科技公司）、监管与伦理框架的演进，以及机器人自动化实验室的兴起。最后，文章展望了多模态基础模型、机器人主导平台及混合物理-AI策略将如何加速转化、降低研发风险，并确立可信赖AI作为现代药物发现的基石。 本文将重点介绍几家公司在 2024-2025 年取得的重要进展。 01 Exscientia 结合生成式AI与人类专家知识的“Centaur Chemist”策略，进行从靶点选择到先导化合物优化的端到端小分子设计。 2024-2025关键进展 对管线进行战略优先排序，聚焦于两个核心内部项目：CDK7抑制剂 GTAEXS-617 （针对实体瘤，处于I/II期临床）和LSD1抑制剂 EXS-74539 （2024年启动I期临床）。 下一代MALT1抑制剂 EXS-73565 正在进行IND申报研究。 与默克（Merck KGaA）等公司达成新的合作。 重大变化：于2024年8月被Recursion Pharmaceuticals以约6.88亿美元收购，旨在整合其生成化学能力与Recursion的表型组学数据。 虽无AI设计的药物进入III期临床，但有几款已进入或即将进入I/II期。真正的考验将是这些化合物是否显示出优于传统发现药物的临床结果或成功率。其平台显著提升了发现效率（例如，某项目仅合成136个化合物即获得临床候选分子）。 02 Recursion Pharmaceuticals Recursion Pharmaceuticals于2013年在美国盐湖城成立，采用了一种独特的以表型组学为中心的AI方法。其基于高通量表型组学（Phenomics），通过自动化实验室对细胞模型进行大规模扰动，利用计算机视觉和机器学习分析图像数据，以无偏见的方式发现新的药物机会。 2024-2025关键进展 临床管线经历调整，早期项目 REC-994 （用于脑海绵状血管畸形）和 REC-2282 （用于2型神经纤维瘤病）因疗效不足而终止。 技术平台大幅升级，构建了拥有504个NVIDIA H100 GPU的 BioHive-2 AI超算，并发布了基于数十亿细胞图像训练的 Phenom 基础模型和用于蛋白质结构预测的生成模型 Boltz-2 。后者已经开源且达到了接近物理学的精度，但速度快了1000倍。 完成对Exscientia的收购，整合后管线包括肿瘤学（如CDK7抑制剂REC-617、RBM39降解剂REC-1245）和罕见病（如MEK抑制剂REC-4881）项目。 在2025年从赛诺菲获得了700万美元的里程碑付款，因为该合作在短短18个月内将4个项目推进到了发现里程碑。与罗氏/基因泰克（神经科学、肿瘤学）和拜耳（不可成药靶点）的合作也在继续，并产生了海量数据集。 Recursion的方法论体现了将人工智能与海量专有数据相结合的巨大潜力。该公司构建了生物技术领域规模最大的垂直整合数据集之一，由此形成的“数据引擎”，即通过更多实验训练出更优模型，进而驱动更多发现——可能会产生递增收益。然而，早期临床数据亦显示，AI发现的苗头化合物并不必然导致临床成功；考虑到人体生物反应的不可预测性，其体内疗效必须在具体个案中严格验证。 03 Insilico Medicine Insilico Medicine（总部位于香港和纽约，成立于2014年）是端到端AI驱动生物技术的典范，将AI整合到从靶点发现到临床试验设计的每个阶段。其全面的Pharma AI平台由相互连接的模块组成：用于AI驱动靶点识别的PandaOmics（挖掘组学数据和文献以发现新的疾病驱动因子）、用于生成式分子设计的Chemistry42，以及用于临床试验结果预测的InClinico。利用这套“工具包”，Insilico旨在既发现首创靶点，又针对这些靶点生成药物候选物 2024-2025关键进展 其领先药物 ISM001-055（Rentosertib），一种完全由AI发现的TNIK抑制剂（用于特发性肺纤维化），在2024年中国IIa期试验中显示出积极的疗效信号（高剂量组用力肺活量平均增加98 mL，而安慰剂组下降20 mL），结果于2025年6月发表在《自然·医学》上。该药物已获美国ANDA通用名批准，计划于2025年第四季度启动IIb/III期试验。 其他临床管线包括用于COVID-19/病毒感染的免疫调节剂 ISM3312（I期完成）和用于癌症的USP1抑制剂 ISM3091（已获IND批准，进入I期）。 该公司报告称其100%的IND成功率（所有AI设计的临床前候选药物均进入了临床试验）。 与赛诺菲（Sanofi）达成了价值高达12亿美元的多靶点合作。 Insilico现在拥有20多个临床前项目，涵盖纤维化、肿瘤学、免疫学等领域，其中许多项目瞄准首创靶点。 鉴于人类生物系统的固有复杂性（药物反应仍然难以预测），一些AI设计的药物可能在晚期临床试验（II/III期）中无法成功。此外，Insilico追求新生物学和新靶点的策略风险很高，因为历史上首创机制的药物成功率低于已验证的靶点。如果Rentosertib最终在晚期试验中取得成功，它可能成为首个上市的AI发现药物。 04 BenevolentAI BenevolentAI成立于2013年，总部位于伦敦，是将AI应用于靶点识别和药物再利用的先驱。其平台核心是一个庞大的知识图谱，整合了科学文献、生物医学数据库、组学数据和临床信息。通过应用自然语言处理和图机器学习，BenevolentAI的系统可以提出基因、疾病和化合物之间人类研究人员可能不明显的新的联系。一旦选定靶点，AI模型随后协助药物化学家设计或识别分子，包括扫描现有药物中能作用于该靶点的药物，从而实现快速再利用。 2024-2025关键进展 成功案例：其平台在2020年快速识别出已上市药物巴瑞替尼（baricitinib）对COVID-19的潜在疗效，该药后续获批用于COVID-19治疗。 挫折：其内部研发的泛Trk抑制剂 BEN-2293（用于特应性皮炎）在2023年的IIa期试验中未能显示疗效，项目被搁置。 另一项目PDE10抑制剂 BEN-8744（用于溃疡性结肠炎）已完成Ia期，进入Ib期。 公司进行了战略重组（裁员约30%，关闭美国办公室），更侧重于通过合作伙伴关系（如与阿斯利康、默克）提供AI能力，而非独立进行后期药物开发。 05 Schrödinger 作为计算化学软件领域的老牌力量，其将基于物理的分子模拟（如分子动力学、自由能微扰）与现代机器学习算法相结合，进行高精度的结构基药物设计。 2024-2025关键进展 合作成功：与Nimbus Therapeutics合作设计的TYK2抑制剂 NDI-034858在银屑病II期试验中显示出同类最佳效果，于2022年被武田（Takeda）以40亿美元收购，现已进入III期临床。 内部管线：拥有三个临床阶段肿瘤学项目：MALT1抑制剂 SGR-1505（用于淋巴瘤）、CDC7抑制剂 SGR-2921（用于急性髓系白血病）和WEE1/MYT1双重抑制剂 SGR-3515（用于实体瘤），均处于I期，预计2025年末读出数据。 与百时美施贵宝（BMS）、诺华（Novartis）、礼来（Eli Lilly）等公司有持续的合作。 财务稳健，软件许可业务收入增长强劲。 凭借在计算化学领域数十年的深耕，其构建AI模型积累了可靠的数据。这种深厚的积淀极有可能促成了其在生成可行临床候选药物方面的高成功率。目前，其众多合作项目研发进展顺利，尽管内部管线尚处早期阶段，但至今未在临床试验中遭遇失败。然而，Schrödinger的技术路径亦存在局限：其优势主要集中在结合位点明确的靶点，而在新靶点挖掘及表型探索等领域的应用则相对有限。 06 Insitro Insitro由Daphne Koller于2018年创立，率先将人类干细胞疾病模型与机器学习技术深度融合，树立了行业标杆。该公司利用CRISPR编辑的诱导多能干细胞衍生模型生成高通量功能基因组数据，并应用人工智能精准识别能够预测患者疗效的靶点，重点攻克非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等复杂疾病。 尽管Insitro尚未推出自主开发的临床靶向化合物，但其独特的“AI+实验室”模式赢得了资本市场与制药巨头的双重青睐。2021年，公司完成了4亿美元的C轮融资；同时，它建立了一系列重磅合作伙伴关系，包括与吉利德（自2019年起针对NASH）、百时美施贵宝（自2020年起针对ALS，因发现新靶点已获2500万美元里程碑付款）以及礼来（2023年起针对代谢疾病）的长期合作。 07 Isomorphic Labs 依托Alphabet（谷歌）的雄厚实力，Isomorphic Labs作为其专用AI药物发现子公司于2021年底正式成立。凭借DeepMind在人工智能领域的突破性成果，特别是革命性的蛋白质折叠技术AlphaFold，公司迅速占据了行业前沿地位。Isomorphic Labs将深度学习、强化学习等先进AI技术应用于生物学模拟，致力于解决“生物学和化学中最棘手的挑战”。2023年，Isomorphic Labs与DeepMind联合推出了AlphaFold2的继任者——AlphaFold3，并通过开源提供了更精准的蛋白质3D预测。2024年初，公司宣布与礼来和诺华达成两项里程碑式的合作，潜在里程碑付款总额接近30亿美元。随后在2025年7月，Isomorphic进一步扩展了与诺华的联盟，新增了三个研发项目，这些合作均致力于利用其AI技术针对选定靶点发现全新小分子药物。 08 Atomwise 专注于基于结构的深度学习（AtomNet平台），利用卷积神经网络预测小分子与蛋白质靶点的结合，进行虚拟筛选。2023年末提名了其首个内部开发候选药物——一种AI发现的TYK2抑制剂（用于自身免疫性疾病），计划于2024年进入临床试验。与赛诺菲（Sanofi）等公司有合作。 09 中国公司及重大交易 代表公司：XtalPi（从AI辅助晶型预测发展为全流程AI药物发现平台）、华深智药（Helixon）（专注于生物制剂的生成式AI）。 中国AI生物科技公司发展迅速，在2025年第一季度占据了全球生物技术许可交易价值的近三分之一。石药集团（CSPC）与阿斯利康（AstraZeneca）达成超50亿美元的AI发现肿瘤学资产合作；XtalPi与礼来（Eli Lilly）和DoveTree达成数十亿美元的合作；华深智药（Helixon）与赛诺菲（Sanofi）达成17亿美元的抗体疗法许可协议。 END JCIM | 从百万天然产物到体外验证：AI 如何加速缺血性脑卒中候选分子发现？ 2025-12-14

导读 《A generative AI–discovered TNIK inhibitor for idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized phase 2a trial》发表于《Nature Medicine》。该研究采用随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱa期临床试验设计，纳入71例特发性肺纤维化患者，系统评估由生成式人工智能发现并设计的TNIK抑制剂rentosertib的安全性、耐受性及初步疗效。 一 研究背景和目的 特发性肺纤维化（IPF）是一种进行性、致死性间质性肺病，当前标准治疗（吡非尼酮、尼达尼布）只能延缓肺功能下降，无法逆转疾病进程，临床急需能修复肺功能、改变疾病进程的创新治疗方案。TNIK（Traf2- and Nck-interacting kinase）被生成式 AI 平台 PandaOmics首次识别为IPF 关键致病调控靶点，参与成纤维化、炎症及衰老相关通路。Rentosertib（ISM001-055）是全球首个由生成式 AI 完成“靶点发现 + 小分子设计”的 TNIK 抑制剂，此前 0/1 期试验证实其在健康人群中安全、耐受性良好。 本研究主要目的是评估 rentosertib 在 IPF 患者中的安全性和耐受性，其次是探索其对肺功能（尤其 FVC）、药代动力学（PK）、生活质量及生物标志物的影响。 二 研究设计 研究类型：Ⅱa 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验 研究人群：71个确诊 IPF 患者（允许合并或不合并现有抗纤维化治疗） 给药方案与分组：（12周治疗）治疗组Rentosertib 30mg QD（n=18），30mg BID（n=18），60mg QD（n=18），安慰剂组 (n = 17) 主要终点：治疗期间出现 ≥1 次治疗相关不良事件（TEAE）的比例 次要终点：肺功能（FVC、DLCO、FEV1），生活质量（LCQ、6MWD），急性加重（AE-IPF），药代动力学参数（Cmax、Ctrough、AUC、t1/2） 探索性终点：血清蛋白组学变化及其与 FVC 的相关性 三 研究结果 本研究共纳入 71 例 IPF 患者，大多数患者完成了 12 周治疗并进入分析。总体来看，研究结果可以概括为以下三点： 1. 安全性结果总体可接受，未发现新的严重安全性信号； 2. 在多个剂量组中，60 mg QD 组显示出明确的肺功能改善趋势； 3. 探索性生物标志物变化与临床疗效方向一致，为 TNIK 作为抗纤维化靶点提供了机制支持。 1 安全性相关结果 各治疗组不良事件发生率与安慰剂组总体相近，提示药物在 IPF 患者中的总体耐受性良好。治疗相关严重不良事件发生率低，无显著组间差异。最常见的停药相关不良事件为肝毒性和腹泻，多发生于同时使用尼达尼布的患者中，提示该结果可能与药物相互作用有关，而非 rentosertib 单药的固有毒性。 2 次要终点结果 60mg QD 组肺活量（FVC，肺功能评估金标准）出现显著上升，平均增加98.4ml，而安慰剂组平均下降 20.3ml。未合并标准抗纤维化治疗的患者，改善FVC幅度更大，达187.8ml。60mg QD 组莱斯特咳嗽问卷（LCQ）评分较安慰剂组显著改善（P=0.0495），提示咳嗽相关生活质量提升。 3 探索性生物标志物结果 在机制层面，血清蛋白质组学分析显示，rentosertib 可下调 MMP10、COL1A1、FAP 等纤维化相关蛋白表达，且这些蛋白的下调与 FVC 改善呈负相关。这一结果为  TNIK 抑制→分子通路变化→肺功能改善  提供了生物学连贯性。 四 总结 1 科学层面 本研究是首个由生成式 AI 发现靶点并成功推进至 Ⅱa 期的临床试验，证明 AI 驱动药物研发具有真实的临床转化潜力。 2 临床层面 Rentosertib 在 IPF 患者中：安全性良好，60 mg QD 剂量显示 改善肺功能的信号，有望成为首批可能“改善”而非仅“延缓”IPF 的小分子药物。 文献信息 标题:A generative AI-discovered TNIK inhibitor for idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized phase 2a trial 期刊：Nature Medicine 2025 Aug;31(8):2602-2610. DOI:https://doi.org/10.1038/s41591-025-03743-2